Differensiële Dopamien Release Dynamics in die Nucleus Accumbens Kern en Shell Reveal Aanvullende Signalen vir Fout Voorspelling en aansporingsmotivering (2015)

  1. Regina M. Carelli 2

+Wys affiliasies

Skrywer bydraes: MPS en FC ontwerp navorsing; MPS en FC het navorsing gedoen; MPS en FC ontleed data; MPS, RMW, en RMC het die koerant geskryf.

Abstract

Mesolimbiese dopamien (DA) word faseel vrygestel tydens eetlusse gedrag, hoewel daar substantiewe meningsverskil is oor die spesifieke doel van hierdie DA seine. Byvoorbeeld, voorspellingsfoutmodelle (PE) stel 'n rol van leer voor, terwyl aansporingsvermoë (IS) -modelle beweer dat die DA-seinimbole met waarde stimuleer en sodoende gemotiveerde gedrag stimuleer. In die nucleus accumbens (NAc) patrone van DA-vrystelling kan egter opvallend verskil tussen subregio's, en as sodanig is dit moontlik dat hierdie patrone differensieel bydra tot aspekte van PE en IS. Om dit te evalueer, het ons DA-vrylating in subregio's van die NAc gemeet tydens 'n gedragstaak wat spatio-temporaal geskei sekwensiële doelgerigte stimuli geskei het. Elektrochemiese metodes is gebruik om subkondens NAc dopamien vrylating in die kern en dop te meet tydens 'n goed geleerde instrumentale ketting skedule waarin rotte opgelei is om een ​​hefboom te druk (soek; SL) om toegang tot 'n tweede hefboom te verkry (neem; TL) gekoppel aan voedsellewering, en weer tydens uitsterwing. In die kern was phasic DA vrylating die grootste ná aanvanklike SL-aanbieding, maar minimaal vir die daaropvolgende TL en beloning. In teenstelling hiermee het fasiese dop DA robuuste vrystelling by alle taakgebeure getoon. Signalering het tussen die begin en einde van sessies in die dop afgeneem, maar nie kern nie. Tydens uitsterwing het piek-DA-vrylating in die kern 'n gegradeerde afname vir die SL en pouses in vrystelling getoon, terwyl die verwagte belonings weggelaat is, terwyl skulp-DA-vrylating hoofsaaklik tydens die TL afgeneem het. Hierdie vrystelling dinamika stel parallelle DA seine voor wat in staat is om verskillende teorieë van eetlusgedrag te ondersteun.

BETEKENISVERSLAG Dopamien sein in die brein is belangrik vir 'n verskeidenheid kognitiewe funksies, soos leer en motivering. Tipies word aanvaar dat 'n enkele dopamien sein voldoende is om hierdie kognitiewe funksies te ondersteun, hoewel mededingende teorieë nie saamstem oor hoe dopamien bydra tot beloningsgebaseerde gedrag nie. Hier het ons gevind dat real-time dopamien vrylating binne die kern accumbens ('n primêre teiken van midbrain dopamiene neurone) wisselvallig wissel tussen kern en dop subregions. In die kern is dopamien-dinamika in ooreenstemming met leergebaseerde teorieë (soos beloningsvoorspellingsfout), terwyl dopamien in die skaal ooreenstem met motivering-gebaseerde teorieë (bv. Aansporingsvermoë). Hierdie bevindinge toon dat dopamien verskeie en komplementêre rolle speel, gebaseer op diskrete stroombane wat diere help om lonende gedrag te optimaliseer.

Inleiding

Om die rol van dopamien (DA) sein in verband met leer, gedrag en verslawing te verstaan, is 'n sentrale kwessie in gedrags neurowetenskap. Hedendaagse teorieë stem ooreen met die anatomiese organisasie van die mesolimbiese DA-stelsel, waarin 'n relatief klein populasie DAergiese neurone in die ventrale tegmentale area (VTA) collaterale dwarsdeur die brein stuur om stroombane vir leer en aksie breedvoerig te moduleer. Nuwe bewyse dui egter daarop dat DA seinering heterogener kan wees as wat voorheen oorweeg is. Byvoorbeeld, phasic DA vrylating na beloning-voorspellende leidrade skale met die verwagte subjektiewe beloningswaarde in die kern-accumbens (NAc) kern, maar nie dop nie (Dag et al., 2010; Sugam et al., 2012). In teenstelling hiermee word motiverende verskuiwings in die heoniese verwerking van dwelm-voorspellende smaakmiddels gelokaliseer tot fasiese veranderinge in DA-vrystelling in die NAc-dop, maar nie kern nie (Wheeler et al., 2011). Verder, ons en ander het getoon dat DA vrygestel tydens geleerde take gekodeerde stimuli anders tussen kern en dop (Aragona et al., 2009; Owesson-White et al., 2009; Badrinarayan et al., 2012; Cacciapaglia et al., 2012). In plaas van 'n globale DA-sein, dui hierdie bevindings daarop dat DA differensiaal en diskreet ingestel kan word op spesifieke teikengebiede om plastisiteit binne gedefinieerde stroombane wat verband hou met leer, motivering en aksie te ondersteun.

Die presiese funksies van hierdie heterogene DA seine word egter nie goed verstaan ​​nie. Een invloedryke model het geplaas dat DA 'n onderrigsein bied om assosiatiewe verwagtinge van toekomstige uitkomste te genereer en of daardie voorspellings akkuraat is [voorspellingsfout (PE)]. DA neurone vertoon hierdie tipe enkodering (Schultz et al., 1997; Schultz en Dickinson, 2000; Waelti et al., 2001; Tobler et al., 2003), hoewel onlangse bevindinge bevestig dat in wese alle optogeen-geïdentifiseerde DA neurone in die VTA-show PE-tipe seinering (Cohen et al., 2012). In teenstelling hiermee dui aanmoedigingslewering (IS) modelle aan dat DA dade stimuleer met waardevolle versterkers, wat motiverende dryf vir daardie uitkomste skep (Berridge en Robinson, 1998; Robinson en Berridge, 2008; Zhang et al., 2009; Berridge, 2012). Alhoewel soortgelyke, PE en IS-modelle sterk uiteenlopende voorspellings vir DA-funksie maak ten opsigte van die noodsaaklikheid daarvan in leer, motivering en dwelmverslawing (Rooi, 2004; Tindell et al., 2009; Bromberg-Martin et al., 2010; Berridge, 2012).

In eenvoudige kondisioneringstake, is dit moeilik om te weet watter fasiese DA-vrystelling kodering is (dws, is dit voorspelling van beloning, of cue salience?). Deur spatiotemporally isolerende voorspellende en opvallende stimuli binne dieselfde taak te isoleer, is dit egter moontlik om spesifieke eienskappe van leer en aksie te ontleed om komponente te isoleer, soos aanvanklike voorspelling, verbruiksgedrag, motivering en selfs uitsterwing. Om dit aan te spreek, gebruik ons ​​'n instrumentele ketting skedule taak waar druk op een hefboom [soek hefboom (SL)] toegang tot perse op 'n tweede hefboom (TL) toegedien en druk op die TL het voedsellewering tot gevolg gehad. Verder, met behulp van vinnige scan sikliese voltammetrie (FSCV) om real-time DA-vrystellingpatrone in die NAc-kern of -skulp in goed opgeleide rotte te meet, het ons gedifferensieerde hoe taak-selektiewe kenmerke van DA-kodering verskil oor NAc-subregio's. Ten slotte het ons ondersoek ingestel na hoe hierdie seine dinamies verskuif het toe aspekte van motivering (hongervlak) en voorspelling (uitsterwing) verander is. Ons het differensiële patrone van DA-vrystelling in die kern en dop waargeneem wat sterk ooreenstem met onderskeidelik PE en IS-modelle, en ondersteun die idee van verskeie mesolimbiese DA seine wat aanvullende, maar duidelike aspekte van doelgerigte gedrag ondersteun.

Materiaal en metodes

Diere.

Twaalf manlike Sprague-Dawley rotte wat 280-330 g weeg, is as vakke gebruik. Rotte is individueel gehuisves met 'n 12 h lig / donker siklus en ligte kos beperk tot nie minder nie as 90% vrygewig gewig (10-15 g Purina laboratorium chow elke dag, bykomend tot ~2.7 g sukrose wat gedurende daaglikse sessies verteer word ). Voedselbeperking was in plek vir die duur van gedragstoetsing, behalwe tydens die herstel-periode van postoperasie, toe voedsel ad libitum gegee is. Alle prosedures is uitgevoer in ooreenstemming met die Universiteit van Noord-Carolina by Chapel Hill Institusionele Diereversorgings- en Gebruikskomitee.

Gedragsopleiding: kettingskedule.

Toetskamers bevat twee intrekbare hefbome met 'n brandlicht bokant elke hefboom en 'n voedselhouer wat gelyke afstand tussen die hefbome geplaas het soos voorheen beskryf (Cacciapaglia et al., 2012). Vir elke vak is een hefboom (bv. Links) aangewys as die TL en die ander hefboom (bv. Regs) as die SL vir die duur van alle toetssessies. Die kant van die TL en SL was teenwaarts oor vakke.

Rotte is eers opgelei om sukrose pellets (45 mg, Purina) van die kosbeker te verkry. Tydens 'n enkele oefensessie is 50-pellets ewekansig ongeveer een keer per 30 s gelewer. Rotte is dan opgelei om sukrose pellets self te administreer tydens enkele daaglikse sessies. Om instrumenteel te reageer, is diere eerste opgelei om die TL te druk. Elke verhoor tydens die vorming het begin met die verligting van 'n ligte kuier direk bokant die TL tesame met die verlenging van die TL in die toetskamer [hef hefboom uit (TLO)]. Elke hefboom druk [TLP; vaste verhouding 1 (FR1)] binne 15 s van verlenging het gelei tot die lewering van 'n enkele sukrose pellet (45 mg) in die houer, terugtrekking van die TL, en beëindiging van die lig. As diere nie die TL binne 15 s druk nie, is die hefboom teruggetrek, die kaklig geblus, en die verhoor is as 'n versuim beskou. Proewe is geskei deur 'n veranderlike interproefinterval met 'n gemiddelde van 15 s (reeks: 5-25 s; vorm dae 1 en 2) en dan verhoog tot 'n gemiddelde van 45 s op vormende dae 3-4 (reeks: 30-60 s).

Na die vestiging van stabiele reaksie op die TL (dws nie meer as 2 weglatingsfoute in 'n sessie nie) is die kettingskedule bekendgestel (Fig 1 A), aangepas van Olmstead et al. (2000). Proewe tydens kettingskedule-sessies het begin met die uitbreiding van die SL en die gelyktydige verligting van die kakligte reg bokant dit (SLO). Elke SLP (FR1) het gelei tot die terugtrekking van die SL en die blus van die cue, gevolg deur die aanbieding van die TLO (hefboom uitbreiding, koulig). Soos hierbo het die TL-druk gelei tot die terugtrekking van die TL, die blus van die kaklig en die aflewering van 'n sukrose-korrel na die kosbeker. Proewe is geskei deur 'n veranderlike 45 s interproefinterval (reeks: 30-60 s), en elke sessie het bestaan ​​uit 30-proewe. Vir dag 1 van die kettingskedule was daar geen vertraging tussen terugtrekking van die SL en verlenging van die TL nie. Op die daaropvolgende dae is 'n veranderlike interval (VI) van 3-5 s ingestel tussen die terugtrekking van die SL pers en uitbreiding van die TL. Daarbenewens is 'n VI 1-3 s ingestel tussen TL pers en die lewering van die sukrose versterking. Veranderlike vertragings is tydens die opleiding gebruik (dws alle sessies voor FSCV-opnames) om die vermoë vir rotte uit te skakel om die aflewering van gebeurtenisse voorspelbaar te maak. Ratte is opgelei vir 5 d op hierdie kettingskedule of totdat hulle stabiel vertoning van twee opeenvolgende sessies getoon het sonder om te verlaat op die SL of TL, waarna hulle chirurgies voorberei is vir voltammetriese opname.

Gedragsopleiding: uitwissing.

Na die laaste opnamesessie het 'n deel van die diere uitsterwing ondergaan (kernopnames: n = 3; dop opnames: n = 7). Tydens uitsterwing, SLO aanbiedings het die begin van 'n nuwe verhoor aangedui. Proewe was identies aan dié in die toetssessie, waar SL-perse tot voorleggings van die TL gelei hetO 4 s later, maar druk op die TL is nie versterk nie. Uitwissing sessies het voortgegaan totdat rotte gestop reageer op die SL vir 10 opeenvolgende proewe (Fig 1 B).

Vorige studies (Schoenbaum et al., 2003; Saddoris et al., 2005) het getoon dat neurale korrelate van limbiese aktiwiteit hoogs sensitief is vir veranderinge in leer- en motiveringsstatus, en dus gebruik ons ​​reaksie-latensie-merkers om blokke vir elke vak te definieer (Fig 1 B). Die eerste blok was vroeë uitwissing, in watter reaksie latensie vir 'n SLP reaksie was soortgelyk aan die beloonde sessie. Volgende, die eerste SLP reaksie latensie wat ten minste 2 SD langer was as tydens die voorheen beloonde kettingsessie wat die begin van die uitstel van uitstel was. Uiteindelik was alle proewe wat gevolg het die eerste weggelaat reaksie in die laat uitsterwing blok, en is gegroepeer deur of die rat 'n SL verlaat hetP reaksie (laat geen druk) of hervat reageer (laat druk). Alle uitsterfgedrag is vergelyk met die onmiddellike voorafgaande versterkte ketting skedule.

Chirurgiese prosedures.

Na gedragsopleiding is diere chirurgies voorberei vir voltammetriese opnames soos voorheen beskryf (Cacciapaglia et al., 2012). Kortliks, rotte is narkoseer met 'n intramuskulêre inspuiting van mengsels van ketamienhidrochloried (100 mg / kg, im) en xylazienhidrochloried (20 mg / kg). 'N Gidskanaal (Bioanalytiese Stelsels) is bo die OFc-skulp geïmplanteer (+ 1.7 mm AP, + 0.8 mm ML) of kern (+ 1.3 mm AP, + 1.3 mm ML) en 'n bipolêre stimulerende elektrode (Plastics One) is in die VTA (-5.2 mm AP, + 1.0 mm ML en -7.8 DV). Nog 'n leiderkanaal vir die verwysing Ag / AgCl-elektrode is in die kontralaterale halfrond geplaas. Komponente is met skroewe en kranioplastiese sement aan die skedel bevestig.

Voltammetriese opname.

FSCV opname tegnieke wat hier gebruik word, was soos voorheen beskryf (Cacciapaglia et al., 2012; Sugam et al., 2012). Kortliks, na die operasie, is rotte toegelaat om hul liggaamsgewig (ten minste 5 d van herstel) te herstel. Op die dag van die eksperiment is 'n koolstof-vesel-mikroelektrode in die NAc-skulp of -kern met 'n lokaal gekonstrueerde mikrodrive (Chemie Departement Elektroniese Fasiliteit, Universiteit van Noord-Carolina, Chapel Hill, NC) verlaag, nadat 'n Ag / AgCl verwysingselektrode in die kontralaterale halfrond. Die koolstofvesel-mikroelektrode is by -0.4 V versus Ag / AgCl-verwysingselektrode gehou. Periodiek word 'n sikliese voltammogram verkry (100 ms intervalle) deur 'n driehoekige golfvorm te gebruik wat die potensiaal na 1.3 V en terug na -0.4 V gedraai het. Voor die aanvang van elke opnamesessie het ons elektriese opgewek DA-vrystelling-gebeure verkry deur die bipolêre stimulerende elektrode in die VTA en die gevolglike DA-vrystelling in die NAc aangeteken. As 'n stimulasie onsuksesvol was om DA-vrylating uit te lok, is die elektrode na 'n nuwe plek verlaag en die proses is herhaal. Sodra elektriese stimulasie suksesvol die DA-vrylating in die NAc opgerig het, is 'n oefenstel van opgewekte DA-vrystelling geskep met behulp van 'n kombinasie van stimulerende frekwensies (tussen 10 en 60 Hz) en aantal bifasiese pulse (van 4 tot 25) van die bipolêre VTA-elektrode. In 'n deelversameling opnames is 'n addisionele opleidingsstel geskep na afloop van die gedragsessie om elektrode stabiliteit oor die sessie te verseker. In 'n deel van rotte (n = 9), na die opname van 'n volledige sessie van 30 proewe, is die elektrode nog ∼300 μm laat sak totdat 'n ander vrystellingsplek gevind is, waarop 'n ander opname geneem is vir nog 'n sessie van 30 proewe. Analise van die FSCV-data (HDCV-analise) het chemometriese hoofkomponentanalise gebruik om veranderinge in die stroom as gevolg van DA te onttrek met behulp van elke vak se elektries-gestimuleerde opleidingsstel uit die verwante opnamesessie wat voor toets versamel is, soos voorheen beskryf (Heien et al., 2005; Keithley et al., 2010). Vir elke streek (kern en dop) is 'n gemiddelde DA konsentrasiespoor in lyn gebring met elke gedragsgebeurtenis en vergelyk met die gemiddelde DA konsentrasie oor 'n 5 s basislyn onmiddellik voor SLO begin met die gebruik van 'n tweerigting gemengde model ANOVA (faktore: gebeurtenis, streek) oor vakgemiddeldes.

Vir uitwissingsessies is DA-spore ook in lyn gebring met die gedragsgebeurtenisse. Maar omdat baie SLO aanbiedings is nie gevolg deur enige druk in uitwissing nie, twee verskillende ontledings is gebruik. Vir die eerste is DA spore in lyn gebring met SLO en gegroepeer deur uitwissing fase (sien Fig 6), en ontleed met behulp van 'n tweerigting herhaalde maatreëls wat uitsterffase en stimulusgebeurtenis gebruik as faktore. Vir die tweede analise was slegs proewe waarin die rot die TL gedruk hetP is gebruik en piek DA konsentrasies (dws maksimum DA vrystelling binne 300 ms na die gebeurtenis) is vir beide TL verkryP en beloon, en ook ontleed met 'n tweerigting-herhaalde-maatstaf ANOVA met uitwissing en taakstimulus as faktore. Almal post hoc paarsgewyse vergelykings is gemaak met behulp van Tukey se HSD, reggestel vir ongelyk N wanneer toepaslik. Alle statistiese ontledings is uitgevoer met Prism 4.0 vir Windows (GraphPad Software) of Statistica for Windows (StatSoft).

Histologie.

Na elke eksperiment was rotte diep narkose met 'n mengsel van ketamien (100 mg / kg) / xylazine (20 mg / kg) (im). 'N Wolframelektrode wat in dieselfde eksperimentele mikrofoon gehuisves is, is na die eksperimentele opnamesite verlaag en 'n klein elektrolytiese letsel is gemaak (50-500 μA, 5 s) om die posisie van die elektrodepunt te merk. Veelvuldige letsels waar gemaak is wanneer verskeie opnames gedoen is. Elke brein is verwyder, vasgestel in 4% formaldehied, en dan gevries tot -80C voordat dit gesny is in 40 μm koronale afdelings met 'n cryostat. Artikels is op skyfies gemonteer, met helderveldmikroskopie en digitaal afgebeeld (Fig 1 C).

Vergelyking van gestimuleerde en gebeurtenisgeskepte DA-vrystelling in kern en dop.

Dit was moontlik dat die verskille tussen kern en dop DA-vrystelling vir gedragsgebeure nie verskille in vrylatingdinamika was nie, maar eerder aan verskille in die kinetika van DA-speling tussen die streke. Byvoorbeeld, striatale DA-vrystelling en opname-dinamika is stadiger in die dop as die kern as gevolg van 'n laer digtheid van die dopamien-vervoerder in die dop (Jones et al., 1996; Budygin et al., 2002). As sodanig word verskille tussen kern en dop by latere gebeurtenisse (bv. TLO, beloning) kan verklaar word deur die volharding van residuele DA in die sinaptiese streek in die dop.

Om hierdie probleem aan te spreek, vergelyk ons ​​DA-vrylating en opnamepatrone wat deur gedragsgebeure ontlok is (bv. SLO) tydens die kettingskedule-taak aan DA ontlok deur 'n kort sarsie elektriese stimulasie van VTA-afleiers. Oorspronklik is elektriese stimulasie (2 ms bifasiese pulse) van VTA-vesels uitgevoer oor 'n wye verskeidenheid stimuleringsfrekwensies (10–60 Hz) en polsgetalle (4-25 pulse) om 'n volledige spektrum vrystellingsdinamika te verkry vir die bou van chemometriese opleidingsstel. As sodanig was 'n groot aantal elektriese stimulasies aansienlik groter (bv. 2000 nm) as wat gesien word by natuurlike oorgange (tipies 40-150 nm). By uiters groot konsentrasies van DA-vrystelling is dit moontlik dat die DA-vervoerder versadig kan raak, wat kan lei tot stadiger opruimingskinetika as wat in die normale omvang gesien sou word. Om dit direk aan te spreek, het ons slegs 'proewe' vir elektriese stimulasie gekies waarin die maksimum DA-vrystelling <200 nm was. Net so het ons slegs gedragsproewe gekies waar die piek DA-vrystelling in lyn is met die SLO was ten minste 100 nm. Vir elke vak, was alle kwalifiserende proewe gemiddeld vir analise. Met behulp van hierdie metrieke het ons 23 elektriese stimulasies en 15-sogenaamde sessies in die kern verkry, en 14-elektriese stimulasies en 11-sogenaamde sessies in die dop.

Vergelykings van cue-versus elektries-toegewyde DA-vrylating is gedoen met behulp van verskeie statistieke. Eerstens is piek DA afgelei van die gedragsgebeure by SLO (dws die grootste DA konsentrasie binne 1.5 s SLO aanvang), TLO (grootste DA konsentrasie tussen 4 en 5.5 s volg SLO aanvang) en beloning (grootste DA konsentrasie tussen 6.5-8 s volg SLO aanvang) vir cue gebeure, en op die ooreenstemmende tydspunte vir elektries gestimuleerde gebeurtenisse (dws dieselfde tyd punte, maar na aanleiding van stimulasie begin eerder as SLO aanvang). Vervolgens is klankdinamika ondersoek deur gebruik te maak van voorheen gepubliseerde statistieke (Yorgason et al., 2011). Spesifiek, ons kyk na latensie tot halfleeftyd (konsentrasie helfte van piek konsentrasie) volgende piek, T 20 (die tyd vir 20% verval van piek) en T 80 (tyd vir 80% verval van piek). Hierdie waardes is vergelyk met 'n gemengde model ANOVA wat streek (kern, dop), stimuleringstipe (SLO gebind, elektries gestimuleer) as tussenvakke en DA konsentrasie by elke gebeurtenis tipe (basislyn, SLO, TLO, en beloning) of verval maatreël (latensies om te piek, T 20, halfleeftyd en T 80, onderskeidelik) as herhaalde maatreëls. Post hoc vergelykings is gedoen met behulp van Tukey se HSD vir ongelyk N.

Results

Versterkte ketting skedule gedrag

Rotte het vinnig die kettingskedule-taak geleer. Op die finale presurgery sessie het rotte gemiddeld 99.8% van die proewe akkuraat voltooi. Gedurende daardie sessies het rotte gemiddeld 783 ± 253 ms geneem om die volgende SL te drukO, en 588 ± 298 ms om na TL te drukO, 'n verskil wat byna beduidend was, t (17) = 1.77, p = 0.085 Op die posturgurgiese opname-dae het rotte egter byna geen weglatings (99.5%) gemaak nie, maar het aansienlik vinniger reageerlatings vir TL vertoon.P (999 ± 64 ms) as SLP (444 ± 39 ms), t (29) = 7.48, p <0.0001. Wat belangrik is, was dat daar op die dae van opname geen verskille was in reaksie-latensie vir diere wat in die dop teenoor die kern aangeteken is nie, t (29) = 0.78, p = 0.48. Dus, rotte in beide groepe (kern en dop) was ewe bekwaam om die kettingskedule te voltooi wanneer die taak versterk is.

Differensiële DA-vrystelling in NAc-kern en dop tydens versterkte kettingskedule

Daarna het ons FSCV gebruik om real-time DA opnames te verkry van óf die NAc-kern (n = 13) of dop (n = 12) tydens prestasie op die goed geleerde kettingskedule (Fig 1 C). By rotte waar veelvuldige opnames geneem is, is die elektrodespeltjie minstens 300 μm tussen sessies verlaag om te verseker dat die 100 μm koolstofvesel-elektrodtip volkome in vars weefsel vir elke opname was. Konsekwent met albei PE en IS modelle, het ons robuuste fasiese DA-vrylating gevind wat begin het met die aanvang van die SL en die lig (SLO) in beide kern en dop. Voorbeelde van hierdie sein vanaf verteenwoordigende opnamesessies (gemiddeld oor 30-proewe) word vir die kern getoon (Fig 2 A) en dop (Fig 2 B), met kleurplotte van 'n individuele dier. DA-signalering het opvallend tussen subregio's verskil. Oor al die rotte, in die kern (Fig 2 C-E, swart spore), DA het vinnig bereik by die aanvang van die mees voorspellende aanwysing (SLO aanvang) en dan vinnig geweier om die basislyn te wees teen die tyd van die TLP. In teenstelling, in die dop (Fig 2 C-E, grys spore), was vinnige toenames in DA konsentrasie saam met SLO voorstelling en bly verhef vir ander motiverende opvallende stimuli met diskrete pieke by TLO en beloon aflewering voordat u aan die einde van die verhoor terugkeer na die basislyn.

Figuur 1. 

A , Skematiese van taakontwerp. Tydens die kettingskedule is een hefboom (SL) gelyktydig in die toetskamer uitgebrei, aangesien 'n brandlig bokant die hefboom (SLO). SLP het die lig uitgeblus en die hefboom ingetrek. Na 'n vertraging, is die ander hefboom in die kamer (TL) verleng en die gepaardgaande kaklig verlig (TLO). Na aanleiding van 'n pers op die TL (TLP) rotte het voedselversterking na 'n vertraging (R) ontvang. B , Uitsterwingsgedrag by diere met FSCV-opnames in die kern of dop. Gedrag en analise in uitwissing is gegroepeer volgens blok gebaseer op die gedrag van die rot. Proewe in die onmiddellike voorafgaande kettingtaak is gebruik om gebeure in uitwissing te vergelyk. Vroeë uitsterwing was alle proewe tot die eerste aansienlike vertraging op die SL, terwyl die uitstel van uitstel alle proewe tussen die eerste vertraagde SL was.P en die eerste weggelaat pers volgende SLO voorlegging. Binne die laat uitsterwing blok is onderskeid gemaak tussen die vraag of die onderwerp 'n pers gemaak het of 'n reaksie uitgelaat is. C , Histologie van elektrodeposisies binne die kern (swart sirkels) en mediale dop (grys sirkels).

Figuur 2. 

Prestasie van die gekettingskedule het verskillende DA-vrystellingdinamika binne die NAc geproduseer. Dopamien vrystelling dinamika in die kern ( A ) en dop ( B ) van die NAc in lyn met die tyd van SL verlenging in die kamer (SLO). Kleurplotte toon gemiddeldes van onderskeidelik 'n verteenwoordigende onderwerp in die kern en dop. Gemiddelde tyd (▴) van die TL-uitbreiding (TLO) en beloning (R) en omvang (± 2 SD) relatief tot SLO word aan die onderkant getoon. C - E , Oorkoepelende gemiddelde DA-vrystelling oor alle opnames in kern (swart) en skulp (grys) relatief tot ( C ) SLO, ( D ) SLP, en die uitbreiding van die TLO 4 s later, en ( E ) TLP, en die beloning (R) voedselpille het 2.5 s na pers verskaf. Stippellijn toon SEM van die gemiddelde vir elke streek. Onderste ry ( F - H ) toon gemiddelde piek-DA-vrystelling vir elke gedragsgebeurtenis. *p <0.05 versus basislyn; †p <0.05 kern teenoor dop.

Ons het hierdie waarnemings gekwantifiseer deur al die opnames wat in die kern of dop geneem is, te gemiddeld, in lyn met elk van die gedragsgebeurtenisse in die kettingskedule (Fig 2 C-H). In die FSCV opnamesessies, die tyd tussen SLP en TLO is vasgestel (4 s) soos die tyd tussen TL wasP en beloning aflewering (2.5 s) om voorsiening te maak vir beter belyning van taakstimuli vir DA-analise. Dus, in lyn met SLO, SLP/ TLO, en TLP/ beloon toelaatbare belyning van alle gedragspunteerders en toelaatbare analise van piek-DA-vrystelling relatief tot hierdie gebeurtenisse.

'N Tweerigting-ANOVA-vergelykingspiek (maksimum DA-konsentrasie binne 300 ms volgende gebeurtenis) DA konsentrasies oor streek (kern, dop) en gebeurtenis (basislyn, SLO, SLP, TLO, TLP, beloning) het aangedui dat die dop meer DA algehele as die kern vrygestel het, F (1,24) = 13.63, p <0.002. Wat belangrik is, is 'n belangrike interaksie van streek × gebeurtenis, F (5,120) = 9.88, p <0.0001, het onthul dat DA-sein in die kern en dop op verskillende gedragsgebeure gereageer het (Fig 2 F-H). Spesifiek, kern-DA-vrylating het aansienlik by SL verhoogO, relatief tot basislyn (p <0.0001), en het ten tye van SL bo die basislyn geblyP (p <0.0001), alhoewel dit aansienlik laer is as by SLO (p <0.05). Daar was egter geen verskille in die piek DA in die kern vergeleke met die basislyn vir enige TL-gebeurtenis (TLO vs basislyn, p = 0.59; TLP vs basislyn, p = 1.0), en geen verskil vanaf basislyn ten tyde van beloning ontvangs (p = 1.0).

In teenstelling hiermee toon piek DA konsentrasies in die skulp beduidende DA-vrystelling vir al die gebeure. Alle gebeure is geassosieer met groter DA-vrylating as basislyn (alle vergelykings teenoor BL, p <0.0002), terwyl geen van die gebeure beduidend van mekaar verskil het nie (almal paargewys SLO, SLP, TLO, TLP, en vergelyk vergelykings, p > 0.96).

Direk vergelyking van kern en dop, ons het belangrike verskille in DA sein tussen streke gevind. Alhoewel daar geen verskille in DA-vrystelling was gedurende enige basislyn nie (p = 1.0) of die SL gebeure (SLO, p = 1.0; SLP, p = 0.22), dop DA was aansienlik verhef in vergelyking met kern vir beide TL gebeure (TLO, p <0.01; TLP, p <0.001) en beloning (p <0.0005; Fig 3 D-F).

Figuur 3. 

Veranderinge in DA sein tussen die begin van die sessie (vroeë, eerste 5-toetse van die kettingskedule) teenoor die einde van die sessie (laat, laaste 5-toetse). A Gemiddelde DA-konsentrasies in die NAc-kern van die gemiddeldes van die eerste vyf proewe (ligblou) en laaste vyf proewe (elke pers) van elke proefpersoon. B In die kern was binne-vakke se piek-DA-sein onveranderd tussen die begin van die sessie en die einde. C Gemiddelde DA-konsentrasies in die NAc-dop van die gemiddeldes van die eerste vyf proewe (rooi) en laaste vyf proewe (oranje) van elke proefpersoon. D , Het Shell DA 'n beduidende verlaging binne die vakke by beide die SL gehadP en TLP aanwysings en beloning (**p <0.01), terwyl die afname by die SLO cue was byna beduidend (#p = 0.073). Foutstawe wys SE van die verskil (vroeg teen laat).

Streekspesifieke veranderinge in DA-vrystelling tussen begin en einde van sessie

Vervolgens vergelyk ons ​​DA-vrystelling in die kern en dop tydens die versterkte ketting skedule taak aan die begin van die sessie (eerste 5 proewe) teenoor die einde van die sessie (laaste 5 proewe; Fig 3). Dit was belangrik om te toets om te verseker dat die elektrode stabiel was gedurende die sessie (dws dat die elektrode nie mettertyd sensitiwiteit verloor het nie), en ook om te bepaal of DA enige subtiele veranderinge in motiveringsstatus volg (byvoorbeeld as gevolg van enige effekte van verminderde honger nadat die kos geëet is) na aanleiding van die verskillende stimuli.

In die kern (Fig 3 A), het 'n tweerigting-ANOVA 'n beduidende hoof-effek van gebeurtenis aangedui (BL, SLO, SLP, TLO, TLP, Rew; F (5,65) = 35.03, p <0.0001), maar geen effek van die sessiefase nie (vroeg teen laat; F (1,13) = 3.55, p = 0.08), of interaksie tussen gebeurtenis × sessie fase (F (5,65) = 0.82, p = 0.54). Post hoc vergelykings tussen vroeë en laat blokke het aangedui dat piek-DA-vrystelling relatief tot die gedragsgebeurtenisse in die kern dieselfde gebly het tussen die begin en einde van die sessie (Tukey: alle vroeë versus laat paarse vergelykings vir BL, SLO, SLP, TLO, TLP, en beloon, p > 0.50; Fig 3 B).

Fasiese DA-vrystelling aan taakstimuli het egter gewoonlik oor die sessie in die dop afgeneem (Fig 3 C,D), met beduidende hoof-effekte van gebeurtenis (F (5,55) = 13.52, p <0.0001), sessiefase (F (1,11) = 6.95, p = 0.02), en 'n interaksie tussen gebeurtenis en sessie fase (F (5,55) = 3.74, p = 0.006). Soos in die kern, post hoc toetse het geen verskil by BL aangedui nie, maar beduidende afname in piek-DA-vrystelling na die SLP, TLP, en beloning (Tukey: almal p <0.0005), 'n neiging tot betekenisvolheid by die SLO cue (p = 0.060), maar geen verskil by die TL nieO cue (p = 0.36). Veranderinge in die dop (maar nie die kern nie) was dus hoofsaaklik beperk tot gemotiveerde aksies en beloon die verbruik met differensiële (alhoewel beskeie) effekte. Hierdie verskuiwings gedurende die sessie in DA-vrylating was nie as gevolg van algemene veranderinge in elektrodesensitiwiteit nie, maar dui daarop dat stimulus- en dop-spesifieke veranderinge in DA-vrystellingspatrone inligting aandui oor die veranderde belang van taakstimuli in herhaalde proewe. Aangesien diere gemiddeld ten minste 25 korrels aan die einde van elke opnamesessie verbruik het (dws 1144 mg, of 7.6% van die gewig van die daaglikse voedselbeperkingsprogram van die rotte), dui hierdie bevindings daarop dat die inname van die voedsel verhoog moet word. die gemotiveerde hongertoestand by die dier suksesvol verminder, wat deur die verandering van die dop, maar nie deur die loop van die sessie, manifesteer is nie.

Cue-evoked teenoor elektries gestimuleerde DA dinamika in kern en dop

Een van die gevolgtrekkings vir hierdie bevindings kan wees dat die kern en dop verskillende DA-klaringdinamika het as gevolg van laer digtheid van DA-vervoerder in die dop in vergelyking met die kern (Jones et al., 1996; Budygin et al., 2002). Dus, dit is moontlik dat skulp DA wat by TL gesien word en gebeurtenisse beloon, te wyte is aan die res van DA-vrylating ten tye van SLO, maar kan nie uit sinaptiese oorloop so doeltreffend as in die kern verwyder word nie. Om dit aan te spreek, vergelyk ons ​​elektrisiteit gestimuleerde DA-vrylating op dieselfde elektrode-plek as tydens die kettingskedule opnames om te sien of elektrisiteit gestimuleerde dinamiek ooreenstem met cue-evoked dinamika in die kern en dop (Fig 4 A). Ons het voorspel dat indien die stadiger klaringskinetika in die dop verantwoordelik was vir die verskille in die daaropvolgende gebeurtenis sein (bv. TLO) tussen die kern en die dop, dan moet elektrisiteit gestimuleer word en in die onderskeie subregio's word die byna identiese patrone van vrystelling en klaring gevolg. In teenstelling hiermee sal beduidende afwykings van elektriese stimulasies voorstel dat die DA-vrylating in daardie gebied die taakverwante gebeure opspoor op 'n manier wat nie alleen deur sinaptiese klaringdinamika verduidelik kan word nie.

Figuur 4. 

Vergelyking van elektries gestimuleerde versus cue-geroep DA sein in die NAc kern en dop. A , Gemiddelde konsentrasie van DA in lyn met óf die SLO cue of elektriese stimulasie van VTA vesel aanvang. Die tydsberekening van die aanvang van die TLO cue en beloning is geskat op 'n reeks reaksie tye vir die uitkomste wat volg op SLO (gemiddelde reaksie tyd aangedui met driehoek; breedte dui ± 95% vertrouensinterval aan). B , Vergelyking van gemiddelde basislyn (BL) DA konsentrasies tot piek DA konsentrasie binne 1 s van SLO of elektriese stimulasie (Stim / SLO), en binne die 95% -vertrouensintervalreeks vir die tye wat ooreenstem met die TLO of beloon tydperke. C , Latency tot piek konsentrasie na SLO of elektriese stimulasie (Peak Lat) en daaropvolgende verval (klaring) na vrystelling in die kern en dop. T20 en T80 is die tye waarteen die sein 20% en 80% afwyk van onderskeidelik piek, terwyl die halfleeftyd die latente piek tot die bereik-halfpiek konsentrasie is. *p <0.0001, elektriese stimulasie / SLO teenoor die basislyn; †p <0.0001, Shell: Cue groter [DA] as alle ander stimulasie tipes; ‡ p <0.0001, dop: gee 'n groter vertraging om vanaf piek te verval as alle ander tipes stimulasie. Foutstawe toon SE van die verskil (cue versus electric).

Algehele het ons gevind dat kern en dop skerp verskil in hul verhouding tussen cue-gerookte en elektries toegewyde DA-vrystelling (Fig 4 B). As jy na piek konsentrasies by taakgebeure kyk, was daar beduidende verskille in DA konsentrasies as 'n interaksie van streek (kern / dop) × stimulasie tipe (elektriese versus cue) × gebeurtenis (BL, SLO, TLO, Rew; F (3,174) = 12.31, p <0.0001). In die kern was die piek DA-konsentrasies vir spore wat geïgnoreer word en elektries gestimuleer, amper dieselfde; daar was geen statistiese verskille tussen hierdie stimulasietipes by die basislyn, SL nieO, TLO, of beloon tydperke (Tukey: almal p > 0.80). In teenstelling hiermee het die dop 'n ander patroon van dinamika getoon tussen DA-vrystellingspatrone wat elektries en aangewakker is. Alhoewel daar geen verskil in konsentrasie op basislyn of SL was nieO (Tukey: albei p > 0.98), was DA aansienlik groter vir die TLO en beloon tydperke in die cued proewe in vergelyking met die elektriese stimulasies (albei p <0.0001).

Net so het die tempo van vrylating en daaropvolgende klaring uit die sinaps 'n soortgelyke patroon vertoon (Fig 4 C). As u opruimingsyfers beskou as 'n funksie van verval van piek, was daar 'n beduidende interaksie tussen streek × stimulasie tipe × vervalparameter (piek tyd, T20, halfleeftyd, T80; F (3,174) = 80.23, p <0.00001). Soos hierbo, het kernvryhoogte en vervaldinamika nie verskil tussen tipes aangewese en elektries ontlokte stimulasies nie. Die latensie tot piek, T 20, halfleeftyd en T 80 was almal statisties soortgelyk ongeag stimulasie tipe (elektries vs cue; alles p > 0.95). Daarenteen het DA-vlakke in die dop aansienlik vertraagde verval tot basislyn na SL getoonO aanbiedings relatief tot elektries gestimuleerde proewe. Terwyl latensie om te piek en T 20 was soortgelyk tussen cue-gerookte en elektries-gestimuleerde stimulasies (p > 0.98), latency tot halfleeftyd (p <0.0001), en T 80 (p <0.0001) was aansienlik vertraag in die ondersoeke in verhouding tot die elektriese stimulasie. Gesamentlik demonstreer hierdie bevindings dat intrinsieke verskille in opruimingskinetika in die dop en kern onvoldoende is om verskille in DA-sein tydens gedragsprestasie te verklaar.

Uitwissing gedrag

Rotte het tydens die sessies uitwissingsgedrag getoon toe die voedselbeloning weggelaat is deur die vertraging geleidelik te verhoog om die verskillende hefbome in die loop van die uitsterfsessie te druk. Ons het gedragsgedefinieerde fases gegenereer op grond van hierdie latensieverskuiwings in verhouding tot persvertraging op die SL en TL gedurende die onmiddellik voorafgaande versterkte ketting-sessie. Die vroeë fase is gedefinieer as die proewe waar die latensies dieselfde was as tydens die versterkte sessie. Toe die rotte die hefboom aansienlik stadiger gedruk het (dws> 2 SD) as normaal, word dit die vertragingsfase genoem wat geduur het vanaf die eerste vertraagde reaksie totdat die onderwerp 'n reaksie weggelaat het. Alle proewe na hierdie eerste weglating is 'n laat fase genoem, gebaseer op of die rot gedruk het (laat pers) of 'n reaksie weggelaat het (laat geen pers).

Eerstens het ons die aantal toetse beoordeel voordat die rotte uit die vroeë tot vertragingsfase 'n latente verskuiwing uitgestal het, sowel as die aantal proewe na die eerste weggelaat verhoor (dws skof na laat fase) vir die SL en TL onderskeidelik (Fig 5 A). Rotte vertraag reageer op die TL aansienlik voordat hulle dit gedoen het vir die SL, gepaar t toets: t (7) = 2.49, p = 0.04, wat daarop dui dat die TL (miskien op grond van sy onmiddellike verhouding met die beloning) meer sensitief was vir beloning as die SL. In teenstelling hiermee was die aantal proewe voor die eerste weglating byna identies vir beide SL en TL hefbome (p > 0.9), wat miskien aandui dat weggelaatde reaksies eers uitgesaai is toe die voorspelling van beloning akkuraat by die aanvang van die verhoor tot nul opgedateer is. In ooreenstemming hiermee het ons selde proewe gevind waar diere 'n SL uitgevoer hetP maar het 'n daaropvolgende TL weggelaatP reaksie (slegs 4 / 140 totale laatfase-proewe, 2.9%), wat daarop dui dat rotte bykans uitsluitlik die hele kettingvolgorde uitgevoer het of glad nie. As sodanig was weglatings waarskynlik meer gekoppel aan inligting beskikbaar by die SL as TL.

Figuur 5. 

Uitwissing gedrag by diere met FSCV opnames in die kern of dop. A , Die aantal proewe voor rotte het eers 'n beduidende toename in respons latensie getoon om te verskuif van die vroeë vertraagde fase van uitwissing (links) en reaksieverlies (regs) vir die SL (liggrys) en TL (donkergrys). Rotte het 'n latensie verskuiwing vir die TL in aansienlik minder proewe as die SL gehad, alhoewel die aantal proewe voor 'n verhoor uitgelaat is, was dieselfde tussen soek en antwoorde. *p <0.05 SL versus TL. B , Response latensie om te reageer op die SL (links) en die TL (regs) oor fases van uitwissing. Response latensie het oor blokke toegeneem, en was aansienlik langer in die vertraging en laat uitwissing blokke vir die SL persen. Persone op die TL was betroubaar vinniger as dié op die SL binne elke blok. *p <0.05, **p <0.01 vs vroeë Uitbreiding

Vervolgens ondersoek ons ​​die gemiddelde latensies vir die SLP en TLP in elke fase gebaseer op die bogenoemde kriteria. 'N Tweerigting-herhaalde maatstaf ANOVA wat die reaksie latensie op die verskillende hefbome (SL, TL) tydens verskillende fases van die taak vergelyk het (ketting, vroeë uitwissing, vertraagde uitsterwing, laat pers) het 'n belangrike hoof-effek van hefboom getoon (F (1,4) = 45.7, p = 0.003), wat te wyte was aan aansienlik vinniger reaksies op die TL as die SL (Fig 5 B), in ooreenstemming met prestasie tydens tipiese versterkte sessies, en 'n beduidende hoof-effek van uitwissing fase (F (3,12) = 14.5, p <0.001). Vir die SL, SLP Antwoorde tydens vroeë uitsterwing was soortgelyk aan dié tydens die versterkte ketting sessie (Tukey: p = 1.0), maar beduidend vertraag deur die vertraging (p = 0.02 vs vroeg) en laat pers (p = 0.003 vs vroeë) fases. Persdrukkings op die SL was egter soortgelyk tussen die vertraging en laat fase (p = 0.89). Vir TL druk was reaksie latensie verskuiwings meer subtiel, met die Laat fase aansienlik stadiger as die vroeë fase (p = 0.04). 'N Lineêre kontras het egter die grootste deel van die variansie in die TL-latensieverskuiwing getoon (F (1,4) = 11.08, p = 0.03; 86% van hoof effek afwyking), terwyl vir die SL 'n kontras wat die ketting vergeleke het en vroeër teenoor die vertraag- en laatfases verantwoordelik was vir die grootste deel van die effekafwyking (F (1,4) = 15.42, p = 0.02; 97% van hoof effek afwyking).

Uitwissing: uitgelaat uitkoms verhoog die kern- en dop DA-signalering differensieel

Gebeurtenisverwante DA-sein in die NAc verskuif as die rot vorder deur die gedrags-gedefinieerde fases van uitsterwing. Die manier waarop DA-enkodering deur uitsterwing geraak is, het opvallend wissel tussen kern en dop (Fig 6).

Figuur 6. 

DA-vrystelling in die kern ( A - C ) en dop ( D - F ) tydens uitsterwing. A , Belyning na die SLO In die kern het 'n deurlopende afname in die kern-DA-vrylating aan die lig gebring oor iteratiewe uitwissingproewe (blou lyne) relatief tot beloonde kettingsessies (swart lyn). BvCore DA vrylating vir operante reaksies en beloning tydens die versterkte ketting skedule (swart) en vroeë uitwissing (blou) in lyn met die TLP gebeurtenis. Grys ​​staaf toon omvang van maksimum en minimum konsentrasies van DA gedurende die basislynperiode. C , Peak DA relatief tot die SLP, TLP, en beloning in die versterkte skedule en vroeë uitwissing. D , Belyning na die SLO in die dop (rooi lyne) het meer diskrete afname in fasiese DA-vrylating aan die kaak oor iteratiewe uitwissingproewe ten opsigte van beloonde kettingsessies (swart lyn) voorgekom. E , DA sein in lyn met die TLP In die dop in die vroeë uitwissing (rooi) en die versterkte kettingskedule (swart). F , Peak DA in die dop was onveranderd by SLP, maar toon beduidende afname by TLP en beloon. *p <0.05, **p <0.01, ketting versus vroeë uitsterwing; †p <0.05, weglating minder as die basislyn.

Ons het eers DA se ondersoek in die kern ondersoek tydens uitsterwing. In verhouding tot die SLO, Het DA beduidend en lineêr afgeneem oor die verskillende uitwissingsfases relatief tot die beloonde kettingsessie (interaksie: fase × cue; SLO vs basislyn; F (4,157) = 33.19, p <0.0001; Fig 6 A. Post hoc Paryse vergelykings het die piek DA tot die SL gewysO vinnig afgeneem tussen die ketting en vroeë uitwissing fases (Tukey: p <0.0001), en weer tussen vroeë uitsterwing en laat uitwissing (p <0.0001). DA tydens die uitstel van uitstel was egter nie anders as in die laat persblok nie (p = 0.64) en piek DA het nie in die laat fase verskil nie, gebaseer op of die rat 'n reaksie gemaak het of nie (laat druk vs laat geen druk, p = 0.99). Verder word DA vrygestel tydens die SLO was aansienlik groter as die basislyn in die ketting (p <0.0001), vroeë uitsterwing (p <0.0001), en vertraag uitsterwing (p <0.001) fases, maar nie in die laat pers of laat geen persfases (albei p > 0.5). Hierdie paargewyse bevindings ondersteun 'n beduidende negatiewe lineêre neiging (F (1,157) = 94.77, p <0.0001), wat 'n meerderheid (71%) van die effekafwyking uitmaak.

Vervolgens is een kenmerk van PE seine in die brein die teenwoordigheid van negatiewe voorspellingsfoute ten tyde van 'n weggelate verwagte beloning (Schultz et al., 1997). Ons het verwag dat hierdie seine sterkste uitsterf sou wees toe die vak volle verwagting gehad het dat die beloning gelewer sou word. In die kern (Fig 6 B), 'n tweerigting-ANOVA dui op 'n beduidende interaksie van gebeurtenis × fase (ketting versus vroeë uitwissing; F (3,57) = 3.24, p = 0.029). Spesifiek, hoewel piek DA-vrystelling relatief tot die voorafgaande SLP is aansienlik verminder in vroeë uitsterwing relatief tot die versterkte ketting sessie, (Tukey: p = 0.019), DA vrygestel aan die TLP was onaangeraak (p = 0.41). Kritiek het kern DA bewyse van 'n negatiewe voorspellingsfout tydens uitsterwing getoon (Fig 6 B) sodanig dat DA vrygelaat is gedurende die tyd van die verwagte maar weggelaat beloning was aansienlik laer as gedurende die versterkte sessie (p = 0.003). Inderdaad, terwyl die piek-DA-vrystelling vir die beloning nie anders was as die basislyn tydens die versterkte kettingsessie nie (p = 0.99), verskuif dit na aansienlik minder as die basislyn tydens beloning weglatings (p = 0.03). Dus het DA seine in die kern tydens vroeë uitsterwing beide dinamiese verskuiwings in vrylating tot voorspellende SL stimuli en aksies vertoon, geen verandering ten opsigte van 'n TL-cue nie, en 'n negatiewe voorspellingsfout om die versuim te beloon.

Die dop het 'n ander patroon van DA-vrystelling in vergelyking met die SL vertoonO cue (Fig 6 D). Hier, vak-gemiddelde cue-geroep DA aan die SLO dinamies verander oor fases, (interaksie: fase × cue; F (2,24) = 7.95, p <0.0005), maar in teenstelling met die kern, het shell DA nie verander tussen die kettingfase en vroeë uitwissing nie, (p = 0.74), maar DA meld aan die SLO was aansienlik afgeneem tydens die vertraagde uitsterffase relatief tot beide die versterkte kettingfase (p = 0.041) en die vroeë uitwissing fase (p = 0.02), val saam met die motiveringsverskuiwing van die rotte (Fig 5). DA-sein het weer aansienlik afgeneem tussen die vertragingsfase en laatfases (laatpers, p = 0.03; laat geen pers, p = 0.004), maar daar was geen verskil in DA vlakke tussen die laat fases nie (pers teenoor geen druk, p = 0.43). Soos in die kern, laat DA vry tydens die SLO was aansienlik bo basislyn tydens die ketting, vroeë uitwissing en vertraag uitwissing fases (Tukey: almal p <0.001), maar nie een van die laat fases was betekenisvol van die basislyn verskil nie. Dus laat die kern-DA vinnig veranderings in die voorspelling vir die voorspellendste aanwysings vinnig en deurlopend nagespoor word, terwyl DA-patrone vir dieselfde aanduiding in die dop vrygestel word, maar eerder die veranderinge in die motiveringstoestand tussen die uitsterwingsfases.

Op soek na druk en beloning sein, verskil skulp DA vrystelling van die patroon in die kern (Fig 6 E,F). 'N Tweerigting-ANOVA ondersoek DA op individuele proewe volgens stimulus tipe (BL, SLP, TLP, beloning) en uitsterffase (ketting, vroeë uitwissing) het 'n beduidende interaksie tussen stimulus × uitwissing (F (3,108) = 11.5, p <0.0001; Fig 6 D). In teenstelling met die kern was daar geen verskil in piek dop DA vrystelling aan die SLP vroeg in uitwissing (p = 0.44). In plaas daarvan het uitsterwing 'n beduidende afname in DA-vrystelling vir beide die TL tot gevolg gehadP (p = 0.01) en ten tye van beloningverlof relatief tot vergoedingskwitansie (p <0.0001) relatief tot die ooreenstemmende tyd gedurende die versterkte kettingskedule. Tydens die beloonde ketting-sessie was DA aansienlik hoër as die basislyn (p <0.0001), maar tydens die weglaat van beloning, was DA numeries groter as, maar nie statisties anders as die basislyn nie (p = 0.07). So, in teenstelling met die kern, het ons beperkte bewyse gevind vir vroeë uitwissingvoorspellingsfoute, en eerder 'n afname in DA-vrystelling relatief tot die TL (maar nie SL) pers nie, sowel as die uitskakeling van DA-vrylating teen die beloning wat tydens die versterkte skedule gesien is.

Bespreking

Phasic DA-vrystellingspatrone het stimuli opgevolg wat opvallend verskil tussen NAc-subregio's op 'n manier wat in ooreenstemming is met kontrasterende teorieë van DA-funksie. In 'n goed-geleerde kettingskedule-taak het DA in die NAc-kern selektief die hoogtepunt bereik van die mees voorspellende aanwysing, en die veranderinge in voorspellingswaarde en foute tydens die uitsterwing is lineêr gemeet. In teenstelling het Phasic DA-vrylating in die NAc-dop al die belangrike stimuli opgespoor toe die taak beloon is. Albei binne sessie en tydens uitsterwing het gewysigde veranderinge in sein in ooreenstemming met verskuiwings in motivering getoon. As sodanig stel ons voor dat hierdie DA seine gelyktydig beskikbaar is vir die dier tydens gedrag, wat beide voorspellende en motiverende inligting moontlik maak om leer en aksie te lei.

Kern DA-vryspoorvoorspellingsfout

In die kern het DA phasically toegeneem ten tye van SL cue aanbieding en geweier om die basislyn vir ten volle voorspelde later gebeure (bv. TL, beloning), soortgelyk aan vorige bevindinge (Roitman et al., 2004; Cacciapaglia et al., 2012). Hierdie patroon van aktiwiteit is in ooreenstemming met foutvoorspellingsmodelle, wat daarop dui dat die maksimale voorspellende aanwysers die hoogste DA-vrystelling (dws voorspelling) moet oplewer, terwyl akkurate voorspelde gebeure wat volg, minimale DA-vrylating moet oplewer (dws voorspellingsfout). Dus, aangesien die TL en beloning akkuraat deur die SL voorspel is, het hulle geringe fout op hul aflewering gegenereer en min fout-verwante DA-vrystelling veroorsaak (Schultz et al., 1997; Schultz en Dickinson, 2000).

Ons laboratorium en ander het getoon dat DA seine in die kern sensitief is vir verskille in voorspelde waarde, en word gemoduleer deur subjektiewe faktore soos risiko-voorkeur en vertragings tot versterking (Dag et al., 2010; Gan et al., 2010; Sugam et al., 2012; Saddoris et al., 2013, 2015). Byvoorbeeld, by rotte wat 'n riskante besluitnemingstaak verrig, het die kern DA geskaal met aanwysings wat die voorkeuropsie van die rot voorspel het, en vinnig onder die basislyn geval toe verwagte belonings weggelaat is, wat dui op 'n negatiewe voorspellingsfout (Sugam et al., 2012). Net so, het kern DA beide die waarde van voorspelde uitkomste nagegaan, en dinamies verskuif gebaseer op die opgedateerde voorspelde waarde tydens uitsterwing. Inderdaad, DA vrylating aan die SLO was nie verskillend van die basislyn teen die tyd dat die rat begin met die uitwissing van antwoorde tydens die uitsterf nie, ongeag of daar 'n reaksie gemaak is of nie, wat daarop dui dat DA die verwagte waarde van reaksie aangedui het, eerder as die motivering om te druk. Verder, beloning weglatings vroeg in uitwissing uitgedaag robuuste pouses in DA vrylating, in ooreenstemming met negatiewe voorspellings fout signalering.

Shell DA volg motiverende, opvallende stimuli

DA-vrylating in die dop het ongetwyfeld alle belangrike stimuli opgespoor (SLO, TLO, R). Hierdie patrone kan nie verklaar word deur stadiger heropname kinetika nie, en in plaas daarvan blyk real-time kodering van voorwaardelike gebeurtenisse te weerspieël (Pan et al., 2005) en verkry aansporing salience (Berridge en Robinson, 1998; Berridge, 2012; Wassum et al., 2012). Dus, DA vrystel gebeurtenisse wat beide voorspellende aanwysings en belonings in die dop inskryf, maar slegs voorspellende leidrade in die kern (Cacciapaglia et al., 2012).

Ons het bewyse gevind vir hierdie motiverende komponent van dop DA sein. Eerstens was DA sein in die dop na stimuli afgeneem tussen die begin en einde van sessies, wat nie in die kern gesien is nie. Een verduideliking is dat rotte aan die einde van die sessie eenvoudig meer geplaas is (per definisie het hulle meer kos geëet as by die aanvang van die sessie), en as sodanig het leidrade wat die voedsel voorspel het, die verminderde motiverende toestand van die dier weerspieël. . In teenstelling hiermee het die aanwysers steeds akkuraat die aflewering van die sukrose-korrel voorspel, sodat die PE-tipe kodering in die kern relatief minder geraak is deur hierdie motiveringsverskuiwing.

Tweedens, tydens uitwissing, laat DA in die dop na die SLO het stabiel gebly terwyl die rot die taak op dieselfde motiveringsvlak uitgevoer het (soos aangedui deur responslatensie en akkuraatheid), maar het aansienlik afgeneem nadat die rotte se motivering afgeneem het (dws responslatensie) in die loop van uitwissing. Daarenteen het ons vinnige afname in fasiese DA-vrystelling tydens die TL-stimuli gesien. IS-modelle voorspel dat leidrade wat onsekerheid verminder, groter motivering en aansporing moet skep (Zhang et al., 2009; Smith et al., 2011), wat hier in die rigting van die TL bevooroordeeld is, aangesien dit maksimaal voorspelbaar is van naderende beloning. Inderdaad, intra-NAc dop infusies van amfetamien selektief potensifiseer die kodering van die leidrade mees nabye tot die lewering van beloning in 'n geketting pavlovian taak, maar het minder effek op die eerste leidraad in die volgorde (Smith et al., 2011). Dus, DA-kodering van die TL was veral sensitief vir die voorspelde verlies van beloninglewering in uitwissing. Verrassend genoeg het beloningverlatings nie tot DA-vrystelling onder die basislyn gelei nie, wat daarop dui dat dop DA minder geneig was om 'n negatiewe voorspellingsfout as die kern te koder. Gesamentlik is hierdie patroon van sein in die NAc-dop duidelik verskil van die kern, en is dit 'n aanduiding van IS-tipe kodering.

Ter ondersteuning word die NAc-dop geïmpliseer in 'n verskeidenheid motiveringsgedrewe gedrag. Byvoorbeeld, soutappetite, waar 'n soutoplossing gewoonlik afgryslik is, kan beloon as die dier sout beroof word. In albei gevalle is die voorspelde uitkoms (sout) dieselfde, maar die motivering om die uitkoms te verkry, verskil tussen die normale en soutbevooroordeelde diere (Tindell et al., 2009). NAc neurale enkodering vir die sout oplossing word gemoduleer in die dop gebaseer op die mate van soutmotivering, terwyl kernneurone nie staatgebaseerde verskille vertoon nie (Loriaux et al., 2011). Net so, intra-NAc-skulp mikroinfusies van amfetamien versterk die motiverende krag van die hefboom sterk in die teenwoordigheid van 'n kuier tydens die pavlovia-tot-instrumentale oordrag (PIT), asook die chroniese pretransfer-ervaring met kokaïen (Wyvell en Berridge, 2000; Saddoris et al., 2011; LeBlanc et al., 2013). Trouens, die ervaring met self-geadministreerde kokaïen wat PIT-gedrag versterk, verhoog ook die NAc-shell neurale enkodering eerder as die kern (Saddoris et al., 2011).

Hierdie patroon van IS en PE in die dop en kern blyk om beide aptitiewe en aversive toestande op te spoor. In pavlovian vrees kondisionering, verhoog fasiese DA in die NAc-dop vir die vernaamste aversive aanwysers, terwyl kern DA-vrylating gesien verminder en pouses in vrystelling dui op PE-tipe voorspelling van 'n negatiewe uitkoms (Badrinarayan et al., 2012). So, selfs negatiewe (maar belangrike) gebeure kan met 'n IS-tipe model in die dop verreken word, terwyl kern DA-vrylating sterk gekoppel word aan voorspellings van uitkomswaarde.

Kompleksiteit van PE en IS sein in kondisionering

Een van die voorbeelde is dat in pavlovian kondisionering diere wat verkieslik met voorspellende aanwysers kommunikeer, 'n groter DA-vrystelling in die NAc-kern toon in vergelyking met dié wat dadelik na die kosbeker gaan. Flagel et al., 2011). Hierdie verhoogde tekenopsporing word beskryf as ondersteunende IS, aangesien die cue 'n belangrike stimulus geword het wat in staat is om as 'n motiverende "magneet" te funksioneer en ooreenkomste met soortgelyke bevindings in die kern (Aragona et al., 2009; Peciña en Berridge, 2013; Wassum et al., 2013; Ostlund et al., 2014). Dit blyk te wees in stryd met ons opdrag van PE bevooroordeeld tot die kern en IS aan die dop.

Dit is belangrik om daarop te let dat die onderskeie rolle van DA sein in die kern en dop waarskynlik kompleks is. Byvoorbeeld, min van die bogenoemde studies het onafhanklik die rol van dop en kern in hierdie take ondersoek, dus verhoogde DA in die kern van diere wat die teken volg, kan bloot 'n algemene toename in aansporing DA seine in die mesolimbiese baan weerspieël. Verder bepleit ons nie 'n absolute verdeling nie; ons het 'n paar DA-vrylating aan die TL gevindO in die kern, alhoewel DA na die SLO In die dop het voortgegaan ondanks veranderinge in motivering tydens uitsterwing, wat daarop dui dat eienskappe van IS in die kern en PE in die dop teenwoordig kan wees (alhoewel op laer vlakke en / of minder reageer op taakdinamika). Ons stel eerder voor dat kern en dop 'n kritiese voorspanning vir PE- en IS-tipe enkoderingpatrone verteenwoordig, wat in ooreenstemming is met die meer gegradeerde samestelling van striatale anatomie (Haber, 2014).

Implikasies vir verslawing

Modelgebaseerde verskille in kern en dop DA seinering het belangrike implikasies bo natuurlike beloning. Byvoorbeeld, hoewel dwelms van mishandeling aanvanklik beloon word, kan dwelmverwante stimuli gevoelens van intense aversive drang veroorsaak, wat 'n negatiewe affektiewe toestand impliseer wat dwelm-soekend dryf (Koob en Le Moal, 1997). Langdurige onthouding van dwelms verhoog die impak van dwelmverwante stimuli alhoewel 'n proses bekend staan ​​as inkubasie van drang (Grimm et al., 2001; Hollander en Carelli, 2005; Pickens et al., 2011). Die voorspelde uitkoms (geneesmiddel) is onveranderd in die onmiddellike en onvermydelike toestand, maar die motivering om dwelmgebruik by die onthoudende proefpersone te hervat, is sterk toegeneem. Dit dui op 'n beduidende verandering in die aansporing van daardie stimuli en sal voorspel dat veranderinge wat verband hou met onthouding verkieslik in die dop gesien moet word. Verwante, wanneer dwelmself-toedienende rotte aangebied word met kokaïenvoorspellende aanwysings wat 'n aversiewe motiveringstoestand veroorsaak, spoor veranderinge in DA-sein die aversiewe toestand van die dier in die dop, maar nie die kern nie (Wheeler et al., 2011). Gesamentlik ondersteun hierdie bevindings dat die kern en dop DA-bydraes tot leer en motivering konsekwent is oor beide natuurlike en dwelmbelonings.

voetnote

  • Ontvang Junie 18, 2015.
  • Hersiening ontvang Julie 8, 2015.
  • Aanvaar Julie 15, 2015.
  • Hierdie werk is ondersteun deur die Nasionale Instituut vir Dwelmmisbruikstoelae DA028156 en DA035322 vir MPS en DA017318 en DA034021 tot RMC, en DA010900 tot RMW. Ons bedank dr. Elizabeth Wes vir kommentaar op 'n vroeër konsep van hierdie werk.

  • Die outeurs verklaar geen mededingende belange.

  • Korrespondensie moet gerig word aan dr. Michael Saddoris, Departement Sielkunde en Neurowetenskap, Universiteit van Colorado Boulder, Muenzinger, UCB 345, Boulder, CO 80309-0345. [e-pos beskerm]

Verwysings

    1. Aragona BJ,
    2. Dag JJ,
    3. Roitman MF,
    4. Cleaveland NA,
    5. Wightman RM,
    6. Carelli RM

    (2009) Streekspesifisiteit in die real-time ontwikkeling van fasiese dopamien-oordragpatrone tydens die verkryging van 'n cue-cocaine-assosiasie by rotte. Eur J Neurosci 30: 1889-1899.

    1. Badrinarayan A,
    2. Wescott SA,
    3. Vander Weele CM,
    4. Saunders BT,
    5. Couturier BE,
    6. Maren S,
    7. Aragona BJ

    (2012) Aversive stimuli differensieel moduleer real-time dopamien transmissie dinamika binne die kern accumbens kern en dop. J Neurosci 32: 15779-15790.

    1. Berridge KC

    (2012) Van voorspellingsfout tot aansporingsvermoë: mesolimbiese berekening van beloningsmotivering. Eur J Neurosci 35: 1124-1143.

    1. Berridge KC,
    2. Robinson TE

    (1998) Wat is die rol van dopamien in beloning: hedoniese impak, beloning leer, of aansporing salience? Brain Res Rev 28: 309-369.

    1. Bromberg-Martin ES,
    2. Matsumoto M,
    3. Hikosaka O

    (2010) Dopamien in motiveringskontrole: beloonend, afkeerend en waarskuwend. Neuron 68: 815-834.

    1. Budygin EA,
    2. John CE,
    3. Mateo Y,
    4. Jones SR

    (2002) Gebrek aan kokaïen-effek op dopamienopruiming in die kern en dop van die nukleusbolletjies van dopamien-verskaffer-knock-out-muise. J Neurosci 22: RC222.

    1. Cacciapaglia F,
    2. Saddoris LP,
    3. Wightman RM,
    4. Carelli RM

    (2012) Differensiële dopamien vrystelling dinamika in die kern kern accumbens kern en dop spoor duidelike aspekte van doelgerigte gedrag vir sukrose. Neuro Farmacologie 62: 2050-2056.

    1. Cohen JY,
    2. Haesler S,
    3. Vong L,
    4. Lowell BB,
    5. Uchida N

    (2012) Neuron-tipe-spesifieke seine vir beloning en straf in die ventrale tegmentale area. Aard 482: 85-88.

    1. Dag JJ,
    2. Jones JL,
    3. Wightman RM,
    4. Carelli RM

    (2010) Phasic nucleus accumbens dopamien vrystelling enkodeer inspanning- en vertragingsverwante koste. Biolpsigiatrie 68: 306-309.

    1. Flagel SB,
    2. Clark JJ,
    3. Robinson TE,
    4. Mayo L,
    5. Czuj A,
    6. Willuhn Ek,
    7. Akers CA,
    8. Clinton SM,
    9. Phillips PE,
    10. Akil H

    (2011) 'n Selektiewe rol vir dopamien in stimulus-beloning leer. Aard 469: 53-57.

    1. Gan JO,
    2. Walton ME,
    3. Phillips PE

    (2010) Dissociable koste en voordeel kodering van toekomstige belonings deur mesolimbiese dopamien. Nat Neurosci 13: 25-27.

    1. Grimm JW,
    2. Hoop BT,
    3. Wise RA,
    4. Shaham Y

    (2001) Neuro-aanpassing: inkubasie van kokaïen-verlange na onttrekking. Aard 412: 141-142.

    1. Haber SN

    (2014) Die plek van dopamien in die cortico-basale ganglia-kring. Neurowetenskap 282C: 248-257.

    1. Heien ML,
    2. Khan AS,
    3. Ariansen JL,
    4. Moed JF,
    5. Phillips PE,
    6. Wassum KM,
    7. Wightman RM

    (2005) Real-time meting van dopamien skommelinge na kokaïen in die brein van gedrag van rotte. Proc Natl Acad Sci VSA 102: 10023-10028.

    1. Hollander JA,
    2. Carelli RM

    (2005) Onttrekking uit kokaïen-selfadministrasie verhoog neurale enkodering van doelgerigte gedrag in die accumbens. Neuropsigofarmakologie 30: 1464-1474.

    1. Keithley RB,
    2. Carelli RM,
    3. Wightman RM

    (2010) Rangberaming en die meerveranderlike analise van in vivo vinnige scan sikliese voltammetriese data. Anal Chem 82: 5541-5551.

    1. Koob GF,
    2. Le Moal M

    (1997) Dwelmmisbruik: hedoniese homeostatiese dysregulering. Wetenskap 278: 52-58.

    1. LeBlanc KH,
    2. Maidment NT,
    3. Ostlund SB

    (2013) Herhaalde kokaïenblootstelling fasiliteer die uitdrukking van aansporingsmotivering en veroorsaak gewone beheer in rotte. PloS One 8: e61355.

    1. Loriaux AL,
    2. Roitman JD,
    3. Roitman MF

    (2011) Nucleus accumbens dop, maar nie kern nie, spore motiveringswaarde van sout. J Neurophysiol 106: 1537-1544.

    1. Olmstead MC,
    2. Parkinson JA,
    3. Miles FJ,
    4. Everitt BJ,
    5. Dickinson A

    (2000) Kokaïen-soek deur rotte: regulering, versterking en aktivering. Psigofarmakologie 152: 123-131.

    1. Ostlund SB,
    2. LeBlanc KH,
    3. Kosheleff AR,
    4. Wassum KM,
    5. Maidment NT

    (2014) Fasiese mesolimbiese dopamien seinkode kodeer die fasilitering van aansporingsmotivering wat voortspruit uit herhaalde kokaïenblootstelling. Neuropsigofarmakologie 39: 2441-2449.

    1. Owesson-White CA,
    2. Ariansen J,
    3. Stuber GD,
    4. Cleaveland NA,
    5. Moed JF,
    6. Wightman RM,
    7. Carelli RM

    (2009) Neurale kodering van kokaïen-soekende gedrag is saam met fasiese dopamien vrystelling in die accumbens kern en dop. Eur J Neurosci 30: 1117-1127.

    1. Pan WX,
    2. Schmidt R,
    3. Wickens JR,
    4. Hyland BI

    (2005) Dopamien selle reageer op voorspelde gebeurtenisse tydens klassieke kondisionering: bewyse vir geskiktheidspore in die beloning-leer-netwerk. J Neurosci 25: 6235-6242.

    1. Peciña S,
    2. Berridge KC

    (2013) Dopamien of opioïde stimulasie van nucleus accumbens vergelyk ook cue-triggered "wil" vir beloning: hele kern en mediale dop toegemaak as substrate vir PIT verbetering. Eur J Neurosci 37: 1529-1540.

    1. Pickens CL,
    2. Airavaara M,
    3. Theberge F,
    4. Fanous S,
    5. Hoop BT,
    6. Shaham Y

    (2011) Neurobiologie van die inkubasie van dwelmmisbruik. Neigings Neurosci 34: 411-420.

    1. Rooi AD

    (2004) Verslawing as 'n berekeningsproses verkeerd gegaan. Wetenskap 306: 1944-1947.

    1. Robinson TE,
    2. Berridge KC

    (2008) Hersiening: die aansporing sensibilisering teorie van verslawing: sommige huidige kwessies. Philos Trans R Sos Lond B Biol Sci 363: 3137-3146.

    1. Roitman MF,
    2. Stuber GD,
    3. Phillips PE,
    4. Wightman RM,
    5. Carelli RM

    (2004) Dopamien werk as 'n subsekondemoduleerder van voedsel soek. J Neurosci 24: 1265-1271.

    1. Saddoris LP,
    2. Gallagher M,
    3. Schoenbaum G

    (2005) Vinnige assosiatiewe kodering in basolaterale amygdala hang af van verbindings met orbitofrontale korteks. Neuron 46: 321-331.

    1. Saddoris LP,
    2. Stamatakis A,
    3. Carelli RM

    (2011) Neurale korrelate van Pavlovia-tot-instrumentale oordrag in die nukleus-skedel word selektief versterk na die kokaïen-selfadministrasie. Eur J Neurosci 33: 2274-2287.

    1. Saddoris LP,
    2. Sugam JA,
    3. Cacciapaglia F,
    4. Carelli RM

    (2013) Vinnige dopamien dinamika in die accumbens kern en dop: leer en aksie. Front Biosci (Elite Ed) 5: 273-288.

    1. Saddoris LP,
    2. Sugam JA,
    3. Stuber GD,
    4. Witten IB,
    5. Deisseroth K,
    6. Carelli RM

    (2015) Mesolimbiese dopamien dinamies spore, en word oorsaaklik gekoppel aan diskrete aspekte van waardegebaseerde besluitneming. Biolpsigiatrie 77: 903-911.

    1. Schoenbaum G,
    2. Setlow B,
    3. Saddoris LP,
    4. Gallagher M

    (2003) Kodering voorspelde uitkoms en verworwe waarde in orbitofrontale korteks tydens die steekproefneming hang af van insette van basolaterale amygdala. Neuron 39: 855-867.

    1. Schultz W,
    2. Dickinson A

    (2000) Neuronale kodering van voorspellingsfoute. Annu Rev Neurosci 23: 473-500.

    1. Schultz W,
    2. Dayan P,
    3. Montague PR

    (1997) 'n Neurale substraat van voorspelling en beloning. Wetenskap 275: 1593-1599.

    1. Smith KS,
    2. Berridge KC,
    3. Aldridge JW

    (2011) Disentangling plesier van aansporing salience en leer seine in die brein beloning circuit. Proc Natl Acad Sci VSA 108: E255-E264.

    1. Sugam JA,
    2. Dag JJ,
    3. Wightman RM,
    4. Carelli RM

    (2012) Phasic nucleus accumbens dopamine koder risiko-gebaseerde besluitneming gedrag. Biolpsigiatrie 71: 199-205.

    1. Tindell AJ,
    2. Smith KS,
    3. Berridge KC,
    4. Aldridge JW

    (2009) Dinamiese berekening van aansporing salience: "wil" wat was nooit "graag." J Neurosci 29: 12220-12228.

    1. Tobler PN,
    2. Dickinson A,
    3. Schultz W

    (2003) Kodering van voorspelde beloningverlies deur dopamienneurone in 'n gekondisioneerde inhibisieparadigma. J Neurosci 23: 10402-10410.

    1. Waelti P,
    2. Dickinson A,
    3. Schultz W

    (2001) Dopamienreaksies voldoen aan basiese aannames van formele leerteorie. Aard 412: 43-48.

    1. Wassum KM,
    2. Ostlund SB,
    3. Maidment NT

    (2012) Fasiese mesolimbiese dopamien sein voorafgaan en voorspel die verrigting van 'n self-geïnisieerde aksie volgorde taak. Biolpsigiatrie 71: 846-854.

    1. Wassum KM,
    2. Ostlund SB,
    3. Loewinger GC,
    4. Maidment NT

    (2013) Fasiese mesolimbiese dopamien-vrylatingspore beloning soek tydens die uitdrukking van pavlovian-tot-instrumentale oordrag. Biolpsigiatrie 73: 747-755.

    1. Wheeler RA,
    2. Aragona BJ,
    3. Fuhrmann KA,
    4. Jones JL,
    5. Dag JJ,
    6. Cacciapaglia F,
    7. Wightman RM,
    8. Carelli RM

    (2011) Kokaïen leidrade dryf teenstrydige konteks-afhanklike verskuiwings in beloningverwerking en emosionele toestand. Biolpsigiatrie 69: 1067-1074.

    1. Wyvell CL,
    2. Berridge KC

    (2000) Intra-accumbens amfetamien verhoog die gekondisioneerde prikkelbaarheid van sukrose-beloning: verbetering van beloning "wil" sonder verbeterde "hou" of reaksie versterking. J Neurosci 20: 8122-8130.

    1. Yorgason JT,
    2. España RA,
    3. Jones SR

    (2011) Demon voltammetrie en analise sagteware: analise van kokaïen-geïnduceerde veranderings in dopamien sein met behulp van verskeie kinetiese maatreëls. J Neurosci Metodes 202: 158-164.

    1. Zhang J,
    2. Berridge KC,
    3. Tindell AJ,
    4. Smith KS,
    5. Aldridge JW

    (2009) 'n Neurale berekeningsmodel van aansporingsvermoë. PLoS Comput Biol 5: e1000437.

  •