Dopamien D1 reseptor moduleer hippocampale voorstelling plastisiteit tot ruimtelike nuwigheid (2008)

J Neurosci. 2008 Dec 10; 28 (50):13390-400. doi: 10.1523/JNEUROSCI.2680-08.2008.

Tran AH1, Uwano T, Kimura T, Hori E, Katsuki M, Nishijo H, Ono T.

Abstract

Die menslike hippokampus is van kritieke belang vir leer en geheue. By knaagdiere brand hippocampale piramidale neurone op 'n plekspesifieke manier, wat relasionele voorstellings van omgewingswyses vorm. Die belangrikheid van glutamatergiese stelsels in leer en in hippokampale neurale sinaptiese plastisiteit is getoon. Die rol van dopaminerge stelsels in die respons van hippokampale neurale plastisiteit aan nuwe en bekende ruimtelike stimuli bly egter onduidelik. Om hierdie belangrike kwessie te verduidelik, het ons hippocampale neurone van dopamien D (1) -receptoruitslag (D1R-KO) -muise en hul wildtipe (WT) -strooiers aangeteken onder die manipulasie van afsonderlike ruimtelike leidrade in 'n bekende en 'n nuwe omgewing. Hier berig ons dat in WT-muise die meeste selle van selle gereageer het op die manipulasies van distale en proximale aanwysings in beide bekende en nuwe omgewings. In teenstelling hiermee is die invloed van distale leidrade op ruimtelike afvuur in D1R-KO-muise afgeskaf. In die D1R-KO-muise is die invloed van proximale leidrade in 'n bekende omgewing gefasiliteer, en in 'n nuwe omgewing was die meeste selle minder geneig om te reageer op veranderinge van ruimtelike aanwysings. Ons resultate toon dat hippocampale neurone in muise vinnig en buigsame inligting oor die ruimte van beide distale en proksimale aanwysings kan kodeer om 'n nuwe omgewing te herken. Hierdie vermoë is nodig vir baie tipes leer, en as die D1R ontbreek, kan hierdie leerverwante neurale aktiwiteit radikaal verander. Ons stel voor dat D1R wesenlik betrokke is by die kodering van ruimtelike inligting in nuwe omgewings, en beïnvloed die plastisiteit van hippocampale voorstellings, wat belangrik is in ruimtelike leer en geheue.

Inleiding

Hippocampale vorming (HF) in menslike en ander primate is krities vir episodiese geheue (Maguire et al., 1998; Eichenbaum et al., 1999; Rolls, 2005; Rolls and Xiang, 2005). Lesies of manipulasies van die HF in knaagdiere veroorsaak ruimtelike leerdekorte (Gasbarri et al., 1996; Whishaw et al., 1997; Wilkerson en Levin, 1999), en opnames van hippocampale neurone in knaagdiere het aan die lig gebring dat hulle op 'n plek-spesifieke manier brand (O'Keefe en Dostrovsky, 1971; Wilson en McNaughton, 1993; O'Keefe en Burgess, 1996) in samewerking met eksterne en interne aanwysers (Muller en Kubie, 1987; Wiener et al., 1989; Gothard et al., 1996; Hetherington en Shapiro, 1997; Shapiro et al., 1997; Knierim et al., 1998; Zinyuk et al., 2000; Lever et al., 2002; Leutgeb et al., 2005a,b) of kontekstuele inligting (Gill en Mizumori, 2006), wat 'n rol in ruimtelike geheue aandui (Wilson en McNaughton, 1993; Leutgeb et al., 2005). Daarbenewens lyk die HF 'n neurale voorstelling van fisiese ruimte te bied, hoewel breër funksies ook voorgestel is (Maguire et al., 1998; Eichenbaum et al., 1999). Die plek-sel-voorstelling van die ruimte word gedink om sekere vorms van ruimtelike leer te onderlê (McHugh et al., 1996, 2007; Cho et al., 1998; Kentros et al., 1998; Eichenbaum et al., 1999; Rotenberg et al., 2000; Dragoi et al., 2003). Daar is bevind dat dopamien D1 reseptoruitslag (D1R-KO) muise het gestremde ruimtelike leer en veranderde ruimtelike aktiwiteit in die kernklemmatuur (El-Ghundi et al., 1999, Tran et al., 2005). Aangesien dopamien modulêre hippocampale sinaptiese plastisiteit (Otmakhova en Lisman, 1996; Matthies et al., 1997; Swanson-Park et al., 1999; Li et al., 2003), word veronderstel dat die verkryging van ruimtelike voorstellings in die hippokampus in D1R-KO-muise verswak. Die huidige studie het hierdie hipotese getoets deur plek-selaktiwiteit in D1R-KO en wild-tipe (WT) -muise te vergelyk in reaksie op ruimtelike manipulasies in bekende en nuwe omgewings.

Materiaal en metodes

Diere.

Tien manlike WT muise (26-33 g) en 7 manlike D1R-KO muise (24-29 g) is in die huidige neuronale opname eksperiment gebruik. Muise is gereproduseer by 'n samewerkende laboratorium (Nasionale Instituut vir Basiese Biologie, Nasionale Instituut van Natuurwetenskappe).

Generasie van D1R-KO muise.

Die muis dopamien D1 reseptor geen is geïsoleer uit 'n 129 / Sv-muis genomiese DNA-biblioteek (Stratagene) deur hibridisasie met 'n 884 bp PCR produk, waarvan die primêre pare 5'-TCC AAG GTG ACC AAC TTC TTT GT-3 'en 5'-CTA TAG CAT CCT AAG AGG GT CGA-3 '. Die teikenvektor is opgestel om die hele koderingsvolgorde uit te vee deur die volgende DNA-fragmente te gebruik: 'n 1.2 kb MC1-promotor-difteri-toksien-A-fragment geen (DT-A) vir negatiewe seleksie, 'n 2.8 kb BGLI-AvrII fragment wat die stroomopstreek van die muis D1R geen bevat, 'n 2.3 kb PGK promotor-Escherichia coli xanthien-guanien fosforibosiel transferase geen (gpt), 'n 1.1 kb MC1 promotor-neomycien geen (neo), 'n 6.5 kb AvrII-BamHI-fragment wat die 3'-onvertaalde streek en die flankerende streek bevat, en die plasmid pBluescript (Fig 1A). Gekweek E14TG2a IV ES selle (2.5 × 107 selle) is getransfecteer met 50 μg van die gelineariseerde teikenvektor deur elektroporasie 500 μF kapasitansie, 270 V / 1.8 mm (ECM600, BTX Elektro Cell Manipulator), gevolg deur seleksie met G418 behandeling (250 μg / ml) na die transfeksie. Altesaam, 120-dwelm-weerstandige kolonies is opgetel, en die genomiese DNA is onderworpe aan Southern blot-analise vir die bevestiging van homoloë rekombinasie. Die D1R-KO-muise is gegenereer deur gebruik te maak van die homoloë rekombinante ES-selle in wese soos voorheen beskryf (Yamaguchi et al., 1996; Koera et al., 1997). Die D1R-KO-muise is teruggekeer na 'n C57BL / 6J (B6 / J) stam vir 10 generasies en onderhou in 'n genetiese agtergrond van B6 / J. Stert DNA van nageslag is geanaliseer deur PCR met vier primers: (primer a) D1TET-1, 5 'CAG AAG ACA GGT GGA AAG CA 3', (primer b) mD1Rexon2.seq, 5 'TCC ATG GTA GAA GTG TTA GGA GCC 3 ', (primer c) neo10, 5' ATC AGA GCA GCC GAT TGT CTG TTG 3 'en (primer d) D1R3'60R, 5' GTT GGA GAA GTT CTG TAA CTG TCC 3 '. Die PCR-toestand was soos volg: denaturasie by 94 ° C vir 4 min, gevolg deur 30 siklusse van 1 min by 94 ° C, 1 min by 60 ° C, 1 min by 72 ° C, 'n finale verlenging by 72 ° C vir 5 4 min en berging by 234 ° C. Die wildtipe en mutante allele stem ooreen met PCR produkte van 460 en XNUMX bp (Fig 1B), onderskeidelik. Al die eksperimente is uitgevoer in ooreenstemming met die riglyne van die Universiteit van Toyama en die Nasionale Instituut vir Basiese Biologie.

Figuur 1. 

Generasie van die D1R-KO muise en uitdrukking van die D1R proteïen in die brein van WT en D1R-KO muise. A, Skematiese voorstelling van die WT-allel, die teikenvektor en die mutante allel van die muis D1R-geen. Die kodering en onvertaalde streke word onderskeidelik as geslote en oop bokse aangedui. Primers vir PCR genotipering (primers a, b, c en d) word aangedui as klein pylkoppe aangedui deur a, b, c en d, onderskeidelik. A BamHI-webwerf word met hakies aangedui wanneer dit relevant is. Die difteri-toksien A-subeenheid (DT-A), E. coli xanthien-guanienfosforibosieltransferase (gpt) en neomisienbestande (neo) gene word as oop bokse aangedui. B, PCR genotipering van wild-tipe (D1R + / +), heterosigoties (D1R +/-), en homosigotiese (D1R - / -) mutante muise. PCR produkte van die WT allel en die mutant (KO) is onderskeidelik 234 bp en 460 bp. C, Western blot met behulp van 'n D1R-spesifieke teenliggaam, het getoon dat D1R proteïen heeltemal afwesig was van D1R - / - muise.

Westerse vlek analise.

Die brein is gehomogeniseer in 'n buffer wat 100 mm Tris-HCl, pH 6.7, 1% SDS, 143 mm 2-mercaptoethanol en 1% protease inhibeermengsel vir soogdier selle (Nacalai Tesque) bevat. Totale lysates (200 μg proteïene elk) is op 'n 10% SDS-poliakrylamiedgel geelkoorbeer en oorgedra na 'n Immobilon-P-membraan (Millipore). Die membraan is geblokkeer in PBS wat 10% afgeroomde melk (BD Biosciences) by kamertemperatuur vir 30 min bevat en opeenvolgend met ratmonoklonale teenliggaampies teen D1R (Sigma, 1: 1000-verdunning) geïnkubeer, gevolg deur inkubasie met peperwortelperoksidase-gekonjugeerde bok-teenliggaam teen rat IgG (Sigma, 1: 1000 verdunning), of met konyn-antilichaam teen aktien (Sigma, 1: 1000 verdunning), gevolg deur inkubasie met peperwortelperoksidase-gekonjugeerde bokantikstof teen konyn-IgG (Sigma, 1: 1000 verdunning). Immunoreaktiewe proteïenbande is opgespoor volgens die protokol van die ECL-opsporingskit (GE Healthcare).

Elektrode inplanting.

Muise is individueel gehuisves met 'n 12 h ligsiklus (ligte aan by 8: 00 AM) en het ad libitum toegang tot kos en water. Muise is ten minste 1 week by aankoms gegee om aan die laboratorium omgewing voor eksperimentele prosedures te akklimatiseer. Op die operasie dag is muise verdoving (pentobarbital, 40 mg / kg, ip) en geïmplanteer bilateraal met monopolêre stimulerende elektrodes (100 μm-diameter, vlekvrye staal) vir intrakraniale selfstimulasie in die mediale voorhoofbundel op die vlak van die posterior laterale hipotalamiese gebied (Franklin en Paxinos, 1997) (anterior, -2.3 mm, mediolaterale, ± 0.70-0.75 mm, en dorsoventraal, -5.3-5.4 mm). 'N Roerende opname-samestelling bestaande uit 2-tetrodes van gedraaide 17 μm-nichroomdraad (California Fine Wire Company) of 'n bundel 8-drade is in die dorsale deel van die hippokampale CA1-streek geïmplanteer (Franklin en Paxinos, 1997) (1.8 mm posterior tot bregma, 1.8 mm lateraal tot bregma en 1.4 mm onder die skedeloppervlak) tydens dieselfde operasie. 'N Juweliersskroef wat aan die skedel vasgemaak is, het as grondelektrode in alle muise gedien. Die mikroskyf is met juweliersskroewe en tandheelkundige sement aan die skedel vasgemaak. Elektrodepunte is voor die operasie vergul om impedansies tot 100-300 kΩ teen 1 kHz te verminder.

Eksperimentele apparaat en ruimtelike taakopleiding.

Die apparaat vir ruimtelike taakopleiding was 'n sirkelvormige oop veld (80 cm deursnee, 25 cm hoë muur); dit was verhef 80 cm bokant die vloer op 'n kar met wiele wat toegelaat het om te draai en die oop veld handmatig te beweeg (Fig 2A). Die oop veld is binnekant swart geverf en deur 'n swart gordyn (180 cm deursnee en 200 cm hoogte) omhul. Die plafon van die behuizing bevat vier klein luidsprekers wat naby die omtrek gemonteer is, 90 ° uitmekaar geplaas is, 4 gloeilampe wat individueel naby die binnekant van elke luidspreker gemonteer is, en 'n videokamera in die middel. Gewoonlik is 'n gloeilamp in die drie-uur-posisie aangesteek, en 'n luidspreker het in die nege-uur-posisie wit geluid voortdurend afgegee. Die brandende gloeilamp en die luidspreker wat uitgestraal is, was 'n distale aanwysing. 'N Klein gloeilampie van 6 V is op die kop van die muis aangebring. Die videokamera (CinePlex, Plexon) het 'n werklike videobeeldsein na 'n binêre sein omgeskakel en die horisontale beweging van die klein gloeilampie opgespoor. 'N Laboratoriumrekenaar (Dell, Precision 380) ontvang die x en y koördinate van die posisie van die muiskop by 33-rame / s. Muise is opgelei in 'n ewekansige voedsame taak in die oop veld (Fig 2B). Vir die oordragtaak, is 'n program geskei sirkelgebiede (beloningsterreine) met hul sentrums wat ewekansig gekies is binne 'n vierkant wat om die oop veld omskryf is. Dit het die lewering van breinstimulasiebelonings (BSR) tot gevolg gehad toe die muis die beloningswerf ingeskryf het. Na 'n 5 s interval, is die beloning plek verskuif na 'n ander plek en geaktiveer

Figuur 2. 

Eksperimentele opstelling, ruimtelike take en eksperimentele manipulasies. A, Eksperimentele opstelling. 'N Oop veld met 'n muis is vanaf die middelste middel bekyk deur 'n CCD-kamera wat die posisie van die muis aangedui het. As distale aanwysings is die gloeilampe en luidsprekers vir wit geraasemissies op die vier randposisies van die plafon aangebring. 'N Rekenaar het die spoor van die muis geteken en die beloning van 'n stimulator beheer. B, Willekeurige vervalsingstaak: 'n Rekenaarprogram het 'n sirkelvormige beloningsplek (klein dik rooi sirkel) willekeurig afgebakend. Die muis is beloon toe hy die beloningsplek betree, wat dan inaktief gemaak is (klein dun rooi sirkel). BEGIN, Ligging van die muis by die begin van die sessie. Rooi kolletjies, plekke van beloning aflewering. C, Manipulasies in die bekende oop veld. In die standaard-sessie (basislyn 1) is 'n gloeilamp in die 3-uur-posisie aangeskakel, en 'n luidspreker het voortdurend wit geraas by die 9-uur-posisie uitgestuur. In die distale rotasiesessie is die posisie van die distale leidrade 180 ° geroteer met die kamer konstant. In die proksimale rotasiesessie is die oopveldkamer 180 ° gedraai, terwyl die distale leidrade onveranderd gebly het. D, Manipulasies in die roman oop veld. 'N Vierkantige kamer het die omsendbrief oop veld vervang. Alle manipulasie toetse was soortgelyk aan dié wat in die bekende oop veld gebruik is. 'N Tydskaal toon die duur van opnamesessies en intersessieintervalle.

Eenheid isolasie en opname.

Die opname-elektrode-samestelling is gevorderd in die HF by ~20 μm / d. Neurale aktiwiteite is aangeteken deur gebruik te maak van 'n konvensionele opname prosedure wanneer muise verrigting uitgevoer is. Kompleks-spikeselle is bepaal met kriteria wat in vorige studies beskryf is (Ranck, 1973; Foster en Wilson, 2006). Data-insameling het begin toe die sein-tot-ruisverhouding ~4 keer op een van die elektrodes oorskry het. Seinversterking, filtering en digitalisering van spykgolfvorms deur gebruik te maak van 'n beginsel-analise platform is bereik met behulp van 'n Plexon stelsel. Opgesette seine is 10,000-tye versterk, gefiltreer tussen 0.6 en 3 kHz, gedigitaliseer met 'n 40 kHz sampling rate, en gestoor op 'n rekenaar hardeskyf vir off-line spike sorteer. Die gedigitaliseerde neuronale aktiwiteite is geïsoleer in enkele eenhede deur hul golfvorm komponente deur gebruik te maak van 'n off-line sorter program (OfflineSorter, Plexon). Oorkoepelende golfvorms van die geïsoleerde eenhede is getrek om die onafwendbaarheid deur die opnamesessies na te gaan. Elke groep is dan manueel nagegaan om te verseker dat die groeperingsgrense goed geskei was en dat golfvorms in ooreenstemming was met aksiepotensiale. Vir elke geïsoleerde groep is 'n interspike interval histogram gebou en 'n absolute vuurvaste tydperk van minstens 1.0 ms is gebruik om vermeende meervoudige eenhede uit te sluit. 'N Voorbeeld van 'n tetrode opname word getoon in Figuur 3.

Figuur 3. 

'N voorbeeld van 'n multi-eenheid opname met 'n tetrode geïsoleer deur 'n off-line sorter. A, Oorgeplaasde golfvorms van 4-neurone (a, b, c, d) aangeteken deur elke elektrode (E1-E4) van 'n tetrode wat ooreenstem met clusteranalise in B. B, Cluster analise. Die x- en y-aksisse verteenwoordig piekwaardes van seine in onderskeidelik elektrode 2 en 1 van die vier tetrode-elektrodes. Elke punt verteenwoordig een neuronale spike wat die gedefinieerde drempel oorskry het. Vier omringde groepe (a, b, c, d) is geïdentifiseer. Wit trosse versprei in die middel en links en regs hoeke verteenwoordig onderskeidelik baseline geraas en stimulasie seine. Kalibrasie: 0.8 ms, 0.5 mV.

Manipulasies in die omsendbrief oop veld (bekende omgewing).

Plekselaktiwiteit is in 'n sirkelvormige silindriese kamer oor verskeie 10-sessies nagegaan, waartydens muise ewekansig BSR uitgevra het. Neurone is in opeenvolgende sessies aangeteken om die stabiliteit van plekvelde tussen sessies en die hoeveelheid ekstramaze (distale) en intramaze (proximale) beheer te bepaal. Figuur 2C toon die diagram van die toets van opeenvolgende sessies. In die standaard sessie (prerotasie, basislyn 1), is neuronale aktiwiteit gemonitor terwyl muise in die sirkelvormige oop veld gevoer is met 'n luidspreker wat voortdurend wit geraas uitstuur op 'n 9-uur posisie en 'n gloeilamp is aangeskakel by 'n 3 o ' klokposisie. Neurone is dan aangeteken in distale aanwysingsrotasie en proksimale aanwysingsrotasiesessies. In die distale aanwysingsrotasiesessie is die posisie van die distale aanwysings 180 ° geroteer, terwyl die kamer konstant gehou is. In die proksimale aanwysingsrotasie is die kamer 180 ° gedraai terwyl die distale aanwysings onveranderd gebly het. Na elke manipulasie van die distale of proksimale sessies is 'n addisionele sessie opgeneem met die distale en proksimale leidrade wat na die standaardtoestande terugbesorg word. Aangesien verskeie sessies opeenvolgend opgeneem is, is die muis tussen sessies gewoonlik nie van die opnamekabel ontkoppel nie. Ons het geen manipulasie uitgevoer om die ruimtelike oriëntasie van die dier in te meng nie. Voor en na elke opnamesessie het die muis vir 5 min op 'n boks buite die opnamekamer geplaas.

Manipulasies in die vierkant oop veld (nuwe omgewing).

Plek selle is dan aangeteken in 'n nuwe oop veld waaraan die muis vir die eerste keer blootgestel is. Die nuwe oop veld was 'n vierkantige kamer (grootte 55 × 55 cm, 25 cm hoogte) wat die bekende oop veld vervang het. Twee identiese vierkante kamers is alternatief gebruik. Die volgorde van manipulasies in die nuwe omgewing was soortgelyk aan dié wat in die bekende omgewing gebruik word (Fig 2D). Voor elke sessie in die bekende of nuwe omgewing is die vloer skoongemaak met 'n 0.5% Hibitan oplossing (Sumitomo Company).

Plaas veld afbakening.

Die verdeling van die totale aantal spykers deur die kumulatiewe bewoningstyd in elke pixel vir die hele sessie het 'n vuurkoerskaart opgelewer. Die verspreidingskaart van die pixel-vuurkoers is verteenwoordig deur 'n kleurskaal met 'n pixelgrootte van 2.4 × 2.4 cm. Pixels wat die muis nie in die oop veld besoek het nie, word grys vertoon, en die waar die muis besoek het, maar die sel het nooit afgevuur nie, is met wit pixels. 'N Skietsnel groter as nul is op 'n stygende skaal gegradeer, met die kleurskale wat sian, blou, groen, geel en rooi is. Pixels met vuurspoed groter as twee keer die gemiddelde word as rooi pixels vertoon. Plekvelde is afgebeeld as trosse van pixels met vuurpryse wat meer as twee keer die gemiddelde van die sessies wat pryse vermeerder. 'N Plekveld kan voortgegaan word deur enige rand wat gedeel word deur twee pixels wat aan die kriterium voldoen, maar nie deur hoeke nie. As een of meer naburige pixels aan die kriterium voldoen het, is die veld uitgebrei om die pixels in te sluit. Elke bygevoegde pixel is dan getoets vir die teenwoordigheid van 'n naburige pixel wat aan die kriterium voldoen het. Wanneer geen naburige pixels aan die kriterium voldoen nie, is die limiet van die veld geïdentifiseer. Die minimum veld grootte van 'n plek-verwante sel is ingestel op 9 pixels. Nie-kontinue kolle van aangrensende pixels wat 'n beduidende verhoogde vuursnelheid bevat, is gedefinieer as "subvelde" as hulle voldoen aan die bostaande kriterium van plekvelde.

Standaard sessie analise.

Vir elke plekverwante neuron is die skietgrafiek gedurende die standaard sessie gebruik om (1) die plekveldgrootte te bepaal; (2) die gemiddelde algehele vuurkoers; (3) die gemiddelde infield skiet koers; (4) die gemiddelde buiteveldspoedkoers; (5) die maksimum infield skiet koers; (6) ylheid; (7) ruimtelike tuning; (8) ruimtelike koherensie; en (9) die ruimtelike inligtinginhoud (bisse / spike). Hierdie ontledings is uitgevoer met behulp van voorheen beskryf metodes (Wiener et al., 1989; Skaggs et al., 1993; Jung et al., 1994; Hetherington en Shapiro, 1997; Shapiro et al., 1997). Die waardes van hierdie parameters is vergelyk tussen die twee groepe muise met behulp van 'n student t toets. Kortliks is die grootte van die plekveld beraam as die persentasie van die plekveld oor die besoekende arena. Die gemiddelde algehele vuurkoers is bereken as die totale aantal spykers wat in 'n sessie verdeel is, gedeel deur die sessie tyd. Die gemiddelde infield- en gemiddelde buiteveldspoed is bepaal as die gemiddelde vuurkoers van die sel binne en buite die plekveld. Die maksimum infield-vuurkoers was die hoogste vuursnelheid van al die pixels met die plekveld. Ruimtelike afstemming van die sel is bepaal as die verhouding van die gemiddelde vuurspoed van die plekveld tot die gemiddelde buiteveldspoed (Wiener et al., 1989). Die ruimtelike koherensie is bereken deur z-transform te verrig na die korrelasie tussen die tempo in 'n pixel en die gemiddelde tempo in die aangrensende pixels. Die ruimtelike inligting (Inf) wat deur elke eenheid aangedui word (Skaggs et al., 1993) is bereken deur die volgende vergelyking: Formule waar R is die sessie gemiddelde vuurkoers, ri is die tempo in pixel i, en Pi is die waarskynlikheid dat die muis in pixel opgespoor is i.

Distale rotasie, proximale rotasie en herbepaling ontledings.

Om die rotasie van plekvelde tussen verskillende sessies met omgewingsmanipulasie ('n rotasie van die distale of proksimale leidrade) te kwantifiseer, is 'n rotasiekorrelasietelling vir elke pleksel gemeet. Die asblikke is glad gemaak deur die vuurtempo van elke asblik weer te bereken as die gemiddelde op sigself en aangrensende asblikke. Vir elke sel (1) is die korrelasie van die Pearson-produk-oomblik-korrelasie tussen die skiet-tempo-skikking in die oorspronklike sessie en die tweede sessie met omgewingsmanipulasie gemeet, en dan (2) is die hoeveelheid hoekrotasie van die skiet-tempo-kaarte gekwantifiseer tussen die paar sessies. Laasgenoemde waarde is bepaal deur die skietkaart van die tweede sessie in 5 ° rotasie-inkremente te draai om die posisie te bepaal waarop die geroteerde skietkaart maksimaal gekorreleer is met die skietkaart van die oorspronklike sessie. Die rotasiehoek wat die hoogste korrelasie gelewer het, is geneem as die hoeveelheid wat die plekveld tussen die twee sessies geroteer het, en 'n sel is geregverdig as gevolg van die aanwysings as die plekvelde verskuif> 50% van die hoek wat geroteer is vir die gegewe aanwysingsrotasie sessie in vergelyking met die vorige basislynsessie. Die maatstawwe vir die afwyking van vuurvelde (herkaart) in die twee kamers is ook bereken. 'N Sel word geag om te herformuleer as dit aan een van die volgende voorwaardes voldoen: (1) die sel stop met skiet nadat dit aan die nuwe kamer blootgestel is, (2) die sel sterker in die nuwe kamer aktief geraak het as in die bekende kamer, of (3) die veld beweeg na 'n plek wat nie in posisie en rigting oorvleuel met die vorige plek in die bekende kamer nie.

Visuele skerpte toets.

'N Gemodifiseerde visuele kliftoets (Fox, 1965; Crawley, 2000) is gebruik om die visuele skerpte van ons muise te toets. 'N Houtkas (46 cm × 46 cm) met 'n horisontale vlak wat aan 'n vertikale druppel (48 cm) gekoppel is, wat op sy beurt gekoppel is aan 'n laer horisontale vlak by die nadir van die vertikale druppel. 'N Swart en wit tjekbordpatroonpapier het die oppervlak van die horisontale vlakke en die vertikale druppel bedek. 'N Laken deursigtige pleksiglas het die krans bedek. 'N Rif van aluminium (2.54 cm wyd en 3.8 cm dik) is aan die rand van die krans geplaas. Beide kante van die apparaat was hoogs verlig. Die snorke is verwyder voor die visuele rots toets om tasbare inligting uit te skakel. Twee groepe met elk van 10 volwasse mans uit die D1R-KO- en WT-muise is gebruik. Die muis is aan die begin van elke 10-opeenvolgende proewe op die middelrif geplaas. (Na 5-toetse is die apparaat 180 ° en 5 gedraai. Toe die muis gekies het om af te steek op die horisontale geruite oppervlak, is dit as 'n positiewe reaksie beskou, terwyl die muis wat op die krans val kant af was, beskou is as 'n "negatiewe" reaksie. Die tyd wat die muis geneem het om van die middelste rif af te stap, is aangeteken as 'n latensie van reaksie.

Histologie.

Nadat die opname-elektrodes na raming onder die piramidale sellaag van die hippocampale CA1 gevorder is, is die plekke van die opname-elektrodes histologies geverifieer. Muise was diep narkose met pentobarbital natrium (40 mg / kg ip). 'N Elektrolitiese letsel (30 μA negatiewe stroom vir 15 s) is deur die opname-elektrodes toegedien. Die muis is geperfumeer met 0.9% soutoplossing gevolg deur 10% gebufferde formele sout. Die brein is verwyder vir 'n week in 30% formele-sout. Die brein is koronaal gesny (50 μm) op 'n vries mikrotoom en gekleur met cresylviolet.

Results

Generasie en karakterisering van D1R-KO muise

Om die D1R-geen in muis ES-selle te ontwrig deur homoloë rekombinasie te maak, het ons 'n teikenvektor gebou om die hele koördinasie-volgorde te skrap (Fig 1A). Vier klone met die ontwrigte D1R-geen uit 120 G418-weerstandige kolonies is verkry deur transfeksie van E14TG2a IV ES-selle met die teikenvektor deur Southern blot-analise (data nie getoon nie) en chimeras afgelei van die klone het die mutasie deur die kiemlyn oorgedra. Heterosigotiese nageslag is oorgebreek om homosigotiese mutantmuise te genereer. Figuur 1B toon die PCR-analise vir die genotipes van nageslag uit heterosigotiese matings. Totale lysates van volwasse muisbrein is ondersoek deur Western blot analise. Die uitdrukking van D1R was heeltemal afwesig in die D1R-KO-muise wanneer dit vergelyk word met dié in die WT-muise (Fig 1C). In teenstelling hiermee is β-aktien gewoonlik in die striatum van beide D1R-KO en WT-muise uitgedruk (Fig 1C).

histologie

Die posisies van die opname-elektrodes is mikroskopies geverifieer en op die toepaslike weefsekseksies gekarteer, en die afdelings is vergelyk met die muisbreinatlas van Franklin en Paxinos (1997). Al die opname webwerwe was in die CA1 streek vir beide tipes muise (Fig 4).

Figuur 4. 

Verifikasie van elektrode posisies. Plek van opname elektrode wenke (swart gevulde sirkels) vir WT muise (A) en D1R-KO muise (B) wat gebruik word vir die eenheidsopname-eksperiment. Plate is verander om te lyk soos dié van Franklin en Paxinos (1997). Getalle langs elke afdeling stem ooreen met millimeter van bregma.

Hippocampale selle in D1R-KO en WT muise in 'n bekende omgewing

Ons het neuronale aktiwiteit van die CA1-streek in D1R-KO en hul WT-rommelmaats aangeteken. Een honderd drie en tagtig selle is van WT muise en 82 selle van D1R-KO muise aangeteken. Van daardie selle het 99 van WT-muise plekverwante aktiwiteit vertoon (deur tetrodes, 77 / 99, 77.8%; deur enkele elektrodes, 22 / 99, 22.2%) en 52 van D1R-KO-muise het plekverwante aktiwiteit (deur tetrodes, 42 / 52, 80.8%; deur enkele elektrode, 10 / 52, 19.2%). Daar was geen verskil in die aantal opgeneemde selle wat plekverwante aktiwiteit tussen die twee groepe muise vertoon nie (WT, 99 / 183, 54.1% versus KO, 52 / 82, 63.4% p = 0.156, x2 toets). Dus, die uitskakeling van die D1R verminder nie die aantal plek selle nie. Vir plek selle het ons die basiese afbrand eienskappe in die standaard sessie in die bekende omgewing gekenmerk (Tabel 1). Daar was geen beduidende verskille in enige ruimtelike vuurparameters tussen die twee groepe muise nie (in alle vergelykings, p > 0.05), wat daarop dui dat die gebrek aan D1R nie die basiese vureienskappe van plek-selle in 'n stabiele en goed ondersoekte omgewing in gevaar stel nie.

Tabel 1. 

Vergelykings van hippocampale plek-selontbrandingseienskappe in WT- en D1R-KO-muise in 'n bekende omgewing.

D1R-KO verminder plek selle wat op distale leidrade reageer in 'n bekende omgewing

Ons het gevolglik die neurale plastisiteit van hippokampale plek selle ondersoek onder rotasie manipulasies van distale en proximale leidrade in die bekende sirkelvormige opname kamer. Die response van plek selle tot die manipulasies van omgewingswyses is gekategoriseer as beheer deur distale aanwysers, proksimale aanwysers, beide cue tipes, en nie cue tipe (Tabel 2). In WT-muise het die effekte van die distale leidrade oorheers oor die proximale leidrade (Tabel 2), omdat die meerderheid van die plek selle (52 / 91, 57.1%) die rotasie van die distale leidrade gevolg het (Fig 5A, 1-5), minder plek selle (15 / 91, 16.5%) volg die rotasie van die proksimale aanwysings (Fig 5B, 1-5), en 'n vyfde (18 / 91, 19.8%) volg die rotasie van beide distale en proksimale aanwysers (Fig 5C, 1-5). Opvallend, in D1R-KO muise (Tabel 2), het geen plek selle (0 / 50, 0%) die rotasie van die distale aanwysers gevolg nie, maar die meeste van die aangetekende plek selle (40 / 50, 80%) het die rotasie van die proximale aanwysers gevolgFig 6A,B, 1-5). Die aantal neurone wat geraak is deur die rotasie van die rotasie (gevolg van die distale + proximale + beide aanwysers) in D1R-KO-muise was minder as in WT-muise (KO, 40 / 50, 80% vs WT, 85 / 91, 93.4% , p <0.05). Hierdie resultate toon dat hoewel die aantal neurone wat hul aktiwiteit in reaksie op proksimale leidrade verander het in D1R-KO-muise toegeneem het, hierdie toename steeds nie vir alle reaksies vergoed het nie, soos waargeneem by WT-muise.

Tabel 2. 

Getalle hippocampale plek selle in WT en D1R-KO muise getoets vir hul response op veranderinge in distale en proximale aanwysings in beide bekende en nuwe omgewings.

Figuur 5. 

Die effekte van veranderinge in die ruimtelike verhoudings tussen die distale en proksimale aanwysings op die hippocampale plekverwante aktiwiteit in WT-muise in die bekende 1-5 en nuwe omgewings (6-10). A, In die bekende omgewing het 'n pleksel 'n vuurveld gehad rondom die 9-uur posisie (1) in die standaard sessie, en die plek-veld het na die 3-uur posisie (2) in die distale rotasiesessie , teruggekeer na dieselfde posisie (3) as in die standaard sessie in die basislyn 2 sessie, geen verskuiwing (4) in die proksimale rotasiesessie nie, en geen verandering (5) in die retour sessie waarin die opname kamer na die normale posisie. In die nuwe omgewing het die ligging-spesifieke afvuur van hierdie sel ook die distale leidrade gevolg (6-7), maar nie die proksimale leidrade nie (8-9). B, 'N Pleksel het 'n plekveld gehad wat nie die rotasie van die distale leidrade (1-2) gevolg het nie, maar die proximale leidrade (3-4) in die bekende omgewing gevolg. Die plekveld van hierdie sel is in die romanomgewing hermerk toe sy plekveld teenoor dié in die bekende omgewing verskyn het, maar steeds die rotasie van die proximale leidrade (8-9) gevolg. C, 'N Pleksel het 'n plekveld gehad wat gevolg het dat die distale aanwysers (1-2) en proksimale aanwysers (3-4) in die bekende omgewing gevolg is. Interessant genoeg, in die roman omgewing, volg die plekveld van hierdie sel slegs die distale leidrade (5-6), nie die proximale leidrade nie. Prente van gloeilampe en sprekers langs die vuurkaarte dui hul reëlings aan onder die manipulasie-toestande van die distale en proksimale aanwysings. Die rotasiepyle dui op die rotasie van die opname kamer in die proksimale rotasie sessie. Kleurskaaltafels regs van die vuurkaarte dui op die kalibrasie vir die vuurkoers. Die getalle in vetdruk en tussen hakies regs van die vuurkoerskaarte dui onderskeidelik die infield- en buiteveldspoedkoerse aan. Die groen oop vierkante sluit die vuurkoerskaarte in om die sessies waarin die plekveld van die sel draai, te beklemtoon.

Figuur 6. 

Die effekte van veranderinge in die ruimtelike verhoudings tussen distale en proksimale aanwysings op die hippocampale plekverwante aktiwiteit in D1R-KO-muise in die bekende 1-5 en nuwe omgewings (6-10). A, 'N Tipiese plek sel het 'n plekveld gehad wat nie die rotasie van die distale leidrade (1-2) gevolg het nie, maar die rotasie van die proximale leidrade (3-4) in die bekende omgewing gevolg. In die roman omgewing is die plekveld van hierdie sel nie verander deur óf die distale of die proksimale keus manipulasies nie. B, Nog 'n voorbeeld van 'n pleksel wie se plekverwante aktiwiteit nie die rotasie van die distale leidrade (1-2) gevolg het nie, maar die rotasie van die proximale leidrade (3-4) in die bekende omgewing gevolg het en hierdie sel het op soortgelyke wyse gereageer. in die roman omgewing (6-10). Let daarop dat geen plek selle in D1R-KO muise die verandering in die distale aanwysers gevolg het nie. Ander beskrywings is soos dié vir Figuur 2.

Veranderde reaksies van plek selle in D1R-KO muise in die roman omgewing

Ons het verdere eksperimente uitgevoer om die buigsaamheid van hippocampale plek selle te verduidelik in die verwerking van omgewingsprikkel in nuwe omgewings, en om vas te stel of die D1R-stelsel by hierdie proses betrokke is. Toe 86-selle aanvanklik blootgestel was aan die nuwe vierkante kamer, van 38-plek selle wat in WT-muise getoets is, het 7-selle herrangskik, met 31-selle afgeskakel en 26-selle wat hul vuurvelde verander. Van die 1-selle wat getoets is in D8R-KO-muise, is 3-selle heraangesmeer, met 5-selle afgeskakel, en 37-selle het hul vuurvelde verander. Daar was geen duidelike verskille in die aantal selle wat in die nuwe omgewing tussen die twee groepe muise (WT, 86 / 44.2, 8% versus KO, 26 / 30.8, XNUMX% p = 0.223), alhoewel meer selle hul brandvelde in WT-muise verander het (WT, 31 / 86, 36.1% versus KO, 5 / 26, 19.2% p = 0.107). Hierdie resultate dui daarop dat blootstelling aan 'n nuwe omgewing beïnvloed op 'n aantal selle in beide WT en D1R-KO muise. Om die neuronale response van plek selle in beide bekende en nuwe kamers te toets, moes diere oor 10 sekwensiële sessies uitgevoer word. In D1R-KO muise, vir verskeie selle, het die prestasie van muise tydens die opname agteruitgegaan ná 4-5 sessies, aangesien hulle gereeld stop en minder lukraak loop, soos in sirkels (Tran et al., 2005), en hul trajekte het slegs 'n klein area van die opname-arena bedek, wat onvoldoende was om plekvelde te ontleed. Om die betroubaarheid van die data oor neuronale voorstellings in beide bekende en omgewings te handhaaf, het ons in die huidige studie slegs selle ingesluit wat oor 10-sessies aangeteken is, met voldoende gedragsverrigting, wat beteken dat 'n beperkte aantal selle in D1R-KO-muise in die roman getoets is. omgewing.

In WT-muise gebruik die neiging om plek selle voorkeur te gee aan die distale aanwysers om hul plekvelde op te spoor (Fig 5A, 6-10) oor die proksimale aanwysings (Fig 5B, 6-10) was meer uitgespreek in die roman omgewing (Fig 7E,G; Tabel 2). Interessant genoeg, het 'n klein fraksie neurone voorheen gereageer op beide distale en proximale leidrade in die bekende omgewing (Fig 5C, 1-5); In die roman omgewing is hul liggingspesifieke vuur egter geanker na distale maar nie proximale leidrade nie (Fig 5C, 6-10). Daarbenewens het die totale aantal plek selle wat op omgewingswyses gereageer het, nie verskil tussen die bekende en nuwe omgewings nie (Tabel 2). Hierdie resultate dui daarop dat hippocampale plek selle in WT muise omgewing inligting kan gebruik om hul ligging in die omgewing te verteenwoordig. Die feit dat kodering van inligting uit die distale leidrade oorheersend was oor die proximale leidrade in beide bekende en nuwe toestande in WT-muise, dui daarop dat die gebruik van hierdie inligting effektief is om die dier in staat te stel om 'n voortdurend veranderende omgewing te hanteer. Daarbenewens het sommige van die eerste selle wat getoets is, eerste gevolg van distale leidrade in die nuwe omgewing en dan aangepas by die proksimale inligting in die bekende omgewing, of omgekeerd. Hierdie resultaat is in ooreenstemming met 'n bekende idee dat daar verskillende verwysingsisteme vir hippocampale neurone is, en dat hulle onder sekere toestande buigbaar kan wissel of gedeeltelik oorvleuel (Gothard et al., 1996; Knierim et al., 1998; Zinyuk et al., 2000).

Figuur 7. 

Scatterplots van ruimtelike korrelasie waardes teenoor rotasiehoeke wat maksimale korrelasiewaardes tussen pare sessies vir hippokampale plek selle in WT- en D1R-KO-muise geproduseer het. Rotasiehoeke word op die abskis voorgestel, en ruimtelike korrelasie waardes tussen pare sessies word op die ordinaat voorgestel; Blou gevulde diamante is vir WT muise, en rooi oop blokkies vir D1R-KO muise. A-DIn die bekende omgewing was daar twee subpopulasies van plek selle in WT muise waarin die plek velde beïnvloed is deur distale aanwysers (versprei rondom 180 °, standaard sessie vs distale rotasie sessie) (A) en proksimale aanwysers (versprei rondom 180 °, basislyn sessie 2 teenoor proksimale rotasiesessie) (C), met die invloed van die distale leidrade oorheersend oor die proximale leidrade. Vir D1R-KO muise het geen plek selle hul plekvelde verskuif deur rotasie van die distale leidrade (rondom 0 °) nie (A), en die meeste selle verskuif hul plekvelde deur rotasie van die proximale leidrade (C). E-HIn die roman omgewing is die oorheersende effek van die distale leidrade (E) oor proksimale aanwysings (G) was nog steeds gesien en was meer uitgespreek in WT-muise. In D1R-KO-muise het slegs 'n paar selle gereageer op die rotasie van die distale leidrade (E) en proksimale aanwysings (G), en baie selle het nie distale of proksimale veranderings in die nuwe omgewing gevolg nie.

In D1R-KO muise was daar geen plek selle beïnvloed deur die distale aanwysers in die nuwe omgewing nie (Fig 6A,B, 6-10; Fig 7E; Tabel 2). Hierdie resultaat kan wees as gevolg van sekere veranderinge in kognitiewe funksies in verhouding tot die eksterne omgewing wat veroorsaak word deur 'n gebrek aan D1R (Kentros et al., 2004). Interessant genoeg, in D1R-KO-muise, het 'n kleiner breuk van plek selle die rotasie van die proximale leidrade in die nuwe omgewing gevolg, hoewel die meeste selle die rotasie van die proximale leidrade in die bekende omgewing gevolg het. Dit is opmerklik dat die aantal plek selle wat nie reageer in die roman omgewing verhoog het nie (Tabel 2). Hierdie resultate dui daarop dat plek selle in die D1R-KO muise lyk minder geneig om te reageer op die manipulasies van distale aanwysers, en dat voldoende kodering van proksimale aanwysers 'n langer blootstelling aan die omgewing benodig om hierdie inligting aan te pas by hippocampale aktiwiteit.

Die bestaan ​​van dopamienreseptore in die retina is voorheen gerapporteer (Djamgoz et al., 1997; Nguyen-Legros et al., 1999; Courtière et al., 2003). Hul teenwoordigheid maak 'n besorgdheid ten opsigte van die visuele skerpte van D1R-KO-muise. Ons het dus 'n visuele skerpte toets vir muise uitgevoer (Fox, 1965; Crawley, 2000). Geen verskille is gevind in die aantal positiewe response en latensies in reaksie tussen die twee soorte muise (Tabel 3) (positiewe reaksie: WT, 90 / 100 vs KO, 87 / 100, p = 0.51; latensie: WT, 170.1 ± 12.8 vs KO, 181.8 ± 11.8 s, p = 0.49), wat toon dat visuele waarneembaarheid in die D1R-KO-muise nie merkbaar gebrekkig was in vergelyking met dié in WT-muise nie.

Tabel 3. 

Resultate van die visuele rots toets in WT en D1R-KO muise

Bespreking

Om die hipotese te toets dat D1R ruimtelike voorstellings in die hippokampus modelleer in reaksie op omgewingsveranderings, het ons hippokampale plek selle aangeteken in D1R-KO en WT-muise met manipulasies van omgewingswyses. Die D1R-KO-muise kan 'n aantal hippokampale plek selle hê met ongeskonde basiese afbrandingseienskappe in 'n standaard sessie wat vergelykbaar is met dié van WT-muise. Ons het voorheen 'n verlaging gevind in die gemiddelde plekveldgrootte van plekverwante aktiwiteit in die nucleus accumbens (NAc) in D1R-KO muise (Tran et al., 2005). Dus, alhoewel die HF en NAc onderling verbind is en albei deur dopaminerge sisteme geïnkorporeer word, kan die effekte van D1R modulasie op ruimtelike voorstellings in hierdie twee strukture eenduidig ​​verwerk word. Farmakologiese manipulasies van die D1R-stelsel (Gill en Mizumori, 2006) het getoon dat die betroubaarheid en spesifisiteit van rat-hippokampale plek selle slegs ontwrig word deur 'n D te kombineer1 antagonis met 'n verandering in konteks. In die standaard sessie in ons eksperiment was daar 'n skrapping van D1R, maar die konteks was stabiel, met die gevolg dat die basiese vuur eienskappe van HF neurone in D1R-KO muise onveranderd was, wat in ooreenstemming met daardie bevinding in rotte was. In die bekende omgewing het muise aansienlike vorige ervaring gehad, wat die betroubaarheid van plek selle gestabiliseer het, en dit kan belangriker wees vir ruimtelike navigasie as die grootte van die plekvelde per se. Maar toe die omgewingswyses gemanipuleer is, het ons intrige veranderings in konteks-afhanklike plastisiteit in D1R-KO-muise gevind, soos beskryf.

Die hippocampale verteenwoordiging kan verander word deur die verandering van langtermyn potensiering (LTP) (Rotenberg et al., 2000; Dragoi et al., 2003), en hierdie sinaptiese plastisiteit kan deur dopamien gemoduleer word (Otmakhova en Lisman, 1996; Matthies et al., 1997; Swanson-Park et al., 1999; Li et al., 2003) en ruimtelike nuwigheid (Li et al., 2003). Die omvattende kodering van ruimtelike leidrade kan van kritieke belang wees vir plek selle om die omgewing se uitleg vinnig te herken, wat op sy beurt kan bydra tot die integrasie met idiotiese inligting. Hierdie vermoë kan belangrik wees vir ruimtelike leer, veral in nuwe omgewings. Die afwesigheid van D1R belemmer die integrasie van ruimtelike cue-inligtingvloei, wat lei tot 'n afname in die aantal plek-selle wat reageer op veranderinge in ruimtelike aanwysings in die nuwe omgewing. Die voorstelling van die omgewing deur hippocampale plek selle kan egter steeds gestabiliseer word deur ander inligtingstrome wat uit ander bronne afkomstig is, soos idiotetiese aanwysers (Gothard et al., 1996; Whishaw et al., 1997; Knierim et al., 1998; Zinyuk et al., 2000; Stuchlik et al., 2001) wat gebruik word in pad integrasie (Gothard et al., 1996; Whishaw et al., 1997; McNaughton et al., 2006), met die betrokkenheid van ander neurotransmitterstelsels soos glutamatergiese stelsels (McHugh et al., 1996; Cho et al., 1998; Kentros et al., 1998; McHugh et al., 2007). Hierdie neurale plastisiteit kan 'n langer blootstelling aan die omgewing verg. Met 'n gebrek aan D1 modulasie, kan hierdie neurale plastisiteit in D1R-KO-muise voorkeur verleen word aan idiotetiese leidrade (bv. die padintegrator) in vergelyking met distale leidrade uit die omgewing. Hippokampale plek selle is deel van 'n breër stroombaan vir dinamiese voorstelling van self-lokasie (Moser et al., 2008), en is nou bekend om interaksie met roosterselle in die entorhinaale korteks (Brun et al., 2002; Hafting et al., 2005; Sargolini et al., 2006; Fyhn et al., 2007). Die roosterselle kan die elemente van 'n padintegrasie-gebaseerde neurale kaart voorsien (McNaughton et al., 2006; Moser et al., 2008). Miskien sonder D1R sal die selle terugkeer op 'n standaardkaart wat hoofsaaklik gebaseer is op padintegrasie. Dit veroorsaak dat die aantal plek selle volgende proksimale aanwysings oorheers in die bekende omgewing.

Ruimtelike nuwigheids kodering van hippocampale neurone, 'n verskynsel wat ooreenstem met wat baie ander outeurs noem 'remapping' (vgl.Leutgeb et al., 2005b) en dit word beskou as 'n D1R-afhanklike vermoë (Li et al., 2003), kan sinaptiese afhanklike plastisiteit beïnvloed (Li et al., 2003) nie net deur die direkte effek van D1R-uitputting nie, maar ook deur die effek hiervan op ander neuromodulatoriese stelsels (Levine et al., 1996; Mele et al., 1996; Swanson-Park et al., 1999). Sulke veranderinge kompromieer die voorstelling van hippocampale neurone, wat lei tot 'n verandering in ruimtelike kognisie (Kentros et al., 2004; Stuchlik en Vales, 2006) of gebreke in ruimtelike leer wat die gebruik van ruimtelike aanwysings en die geheue van plekke vereis (El-Ghundi et al., 1999; Tran et al., 2005). Verder, Kentros et al. (2004) het ook bevind dat die toepassing van D1/D5 reseptoragoniste en antagoniste in wilde-tipe muise verhoog of verminderde plekveldstabiliteit. Saam met die resultate van Gill en Mizumori (2006) en dié van die huidige studie, impliseer hierdie data die rol van dopaminerge neuromodulasie in die vorming van hippocampale verteenwoordiging. Sommige ander studies het minder afname in ruimtelike leer in D1R-gemanipuleerde rotte getoon (Wilkerson en Levin, 1999), en manipulasies van ander neuromodulatoriese stelsels soos NMDA-reseptore kan inperkings in ruimtelike take veroorsaak en die onstabiliteit van plek selle (McHugh et al., 1996, 2007; Cho et al., 1998; Kentros et al., 1998; Rotenberg et al., 2000) in 'n onveranderde omgewing, wat verder suggereer dat hippocampale funksies op meer as net die D1R-stelsel in 'n bekende omgewing kan staatmaak. Die resultate van gelyke positiewe response en latensies in 'n visuele skerpte toets het voorgestel dat veranderinge in ruimtelike voorstelling in die huidige studie kan voortspruit uit kognitiewe funksies eerder as tekorte in visuele persepsie.

Ons resultate ondersteun die idee dat die integrasie van inligting uit ruimtelike landmerke en idiotetiese aanwysers in plek selle die onderlinge interaksie van dopaminerge en ander neuromodulatoriese stelsels kan insluit, insluitend glutamatergiese stelsels (McHugh et al., 1996, 2007; Mele et al., 1996; Kentros et al., 1998) in die hippocampus en tussen inligting verwerking stelsels (Sawaguchi en Goldman-Rakic, 1991; Wilkerson en Levin, 1999; Durstewitz et al., 2000; Tran et al., 2005), aangesien dopamien die NMDA-stroom kan moduleer (Mele et al., 1996; Durstewitz et al., 2000) en hippokampale plastisiteit, en hierdie modulasie hou verband met die stabiliteit van werkgeheue (Sawaguchi en Goldman-Rakic, 1991; Durstewitz et al., 2000). In hierdie konteks het ons tot die gevolgtrekking gekom dat D1R 'n belangrike rol speel in die opsporing van ruimtelike nuwigheid wat deur ruimtelike voorstellings van hippokampale plek selle gekodeer word, 'n voorvereiste vir ruimtelike leer. Die huidige werk saam met ander onlangse studies (Gasbarri et al., 1996; Matthies et al., 1997; Otmakhova en Lisman, 1996; El-Ghundi et al., 1999; Swanson-Park et al., 1999; Wilkerson en Levin, 1999; Tran et al., 2002, 2005; Li et al., 2003; Kentros et al., 2004; Gill en Mizumori, 2006; Stuchlik en Vales, 2006) behoort aansienlik te help om die meganismes onderliggend aan die betrokkenheid van dopamien in leer en geheue, van die molekulêre tot die neuronale tot die gedragsvlak, te openbaar.

voetnote

  • Ontvang Junie 12, 2008.
  • Hersiening ontvang Oktober 10, 2008.
  • Aanvaar Oktober 10, 2008.
  • Hierdie werk is ondersteun deur die Japannese Ministerie van Onderwys, Kultuur, Sport, Wetenskap en Tegnologie-toekenning vir Wetenskaplike Navorsing (Grant 18700312 to AHT), Kernnavorsing vir Evolusionele Wetenskap en Tegnologie, Japan Wetenskap en Tegnologie en die Kanon. Stigting in Europa. Ons dank dr. Edmund T. Rolls (Universiteit van Oxford, Oxford, UK) vir waardevolle kommentaar op hierdie manuskrip, en dr. Toshikuni Sasaoka (Nasionale Instituut vir Basiese Biologie, Okazaki, Japan) vir tegniese hulp.

  • Korrespondensie moet aangespreek word aan Taketoshi Ono, System Emotional Science, Universiteit van Toyama, Sugitani 2630, Toyama 930-0194, Japan. [e-pos beskerm]

Verwysings

    1. Brun VH,
    2. Otnass MK,
    3. Moulden S,
    4. Steffenach HA,
    5. Witter MP,
    6. Moser MB,
    7. Moser EI

    (2002) Plaas selle en plek herkenning onderhou deur direkte entorhinal-hippocampal circuit. Wetenskap 296: 2243-2246.

    1. Cho YH,
    2. Giese KP,
    3. Tanila H,
    4. Silva AJ,
    5. Eichenbaum H

    (1998) Abnormale hippokampale ruimtelike voorstellings in alfaCaMKIIT286A en CREBalphaDelta-muise. Wetenskap 279: 867-869.

    1. Courtière A,
    2. Hardouin J,
    3. Goujon A,
    4. Vidal F,
    5. Hasbroucq T

    (2003) Selektiewe effekte van lae dosis dopamien D1 en D2 reseptor antagoniste op rotasie inligting verwerking. Behav Pharmacol 14: 589-598.

    1. Crawley JN

    (2000) Wat is fout met my muis? Gedragsfenotipering van transgeniese en uitklopmuise (Wiley, New York).

    1. Djamgoz MB,
    2. Hankins MW,
    3. Hirano J,
    4. Boogskutter SN

    (1997) Neurobiologie van retinale dopamien in verhouding tot degeneratiewe toestande van die weefsel. Visie Res 37: 3509-3529.

    1. Dragoi G,
    2. Harris KD,
    3. Buzsáki G

    (2003) Plekvoorstelling binne hippokampale netwerke word gewysig deur langtermyn potensiering. Neuron 39: 843-853.

    1. Durstewitz D,
    2. Seamans JK,
    3. Sejnowski TJ

    (2000) Dopamien-gemedieerde stabilisering van vertraag-periode-aktiwiteit in 'n netwerkmodel van prefrontale korteks. J Neurophysiol 83: 1733-1750.

    1. Eichenbaum H,
    2. Dudchenko P,
    3. Hout E,
    4. Shapiro M,
    5. Tanila H

    (1999) Die hippokampus, geheue en plek selle: is dit ruimtelike geheue of 'n geheue spasie? Neuron 23: 209-226.

    1. El-Ghundi M,
    2. Fletcher PJ,
    3. Drago J,
    4. Sibley DR,
    5. O'Dowd BF,
    6. George SR

    (1999) Ruimtelike leer tekort in dopamien D1 reseptor knockout muise. Eur J Pharmacol 383: 95-106.

    1. Foster DJ,
    2. Wilson MA

    (2006) Terugkeer van gedragsreekse in hippokampale plek selle tydens die wakker toestand. Aard 440: 680-683.

    1. Fox MW

    (1965) Die visuele krans toets vir die studie van visuele diepte persepsie in die muis. Anim Behav 13: 232-233.

    1. Franklin KBJ,
    2. Paxinos G

    (1997) Die muis brein in stereotaksiese koördinate (Akademies, San Diego).

    1. Fyhn M,
    2. Hafting T,
    3. Treves A,
    4. Moser MB,
    5. Moser EI

    (2007) Hippocampale remapping en rooster hersiening in entorhinale korteks. Aard 446: 190-194.

    1. Gasbarri A,
    2. Sulli A,
    3. Innocenzi R,
    4. Pacitti C,
    5. Brioni JD

    (1996) Ruimtelike geheueverlies veroorsaak deur letsel van die mesohippokampale dopaminerge sisteem in die rat. Neurowetenskap 74: 1037-1044.

    1. Gill KM,
    2. Mizumori SJY

    (2006) Kontekstafhanklike modulasie van D1-reseptore: differensiële effekte in hippokampus en striatum. Behav Neurosci 120: 377-392.

    1. Gothard KM,
    2. Skaggs WE,
    3. McNaughton BL

    (1996) Dynamics of mismatch correction in die hippocampale ensemble kode vir die ruimte: interaksie tussen pad integrasie en omgewing aanwysers. J Neurosci 16: 8027-8040.

    1. Hafting T,
    2. Fyhn M,
    3. Moulden S,
    4. Moser MB,
    5. Moser EI

    (2005) Mikrostruktuur van 'n ruimtelike kaart in die entorhinaale korteks. Aard 436: 801-806.

    1. Hetherington PA,
    2. Shapiro ML

    (1997) Hippokampale plekvelde word verander deur die verwydering van enkele visuele leidrade op afstand-afhanklike wyse. Behav Neurosci 111: 20-34.

    1. Jung MW,
    2. Wiener SI,
    3. McNaughton BL

    (1994) Vergelyking van ruimtelike vuur eienskappe van eenhede in dorsale en ventrale hippokampus in die rat. J Neurosci 14: 7347-7356.

    1. Kentros C,
    2. Hargreaves E,
    3. Hawkins RD,
    4. Kandel ER,
    5. Shapiro M,
    6. Muller RV

    (1998) Afskaffing van langtermyn stabiliteit van nuwe hippocampale plek selkaarte deur NMDA reseptor blokkade. Wetenskap 280: 2121-2126.

    1. Kentros CG,
    2. Agnihotri NT,
    3. Streeter S,
    4. Hawkins RD,
    5. Kandel ER

    (2004) Verhoogde aandag aan ruimtelike konteks verhoog beide plekveldstabiliteit en ruimtelike geheue. Neuron 42: 283-295.

    1. Knierim JJ,
    2. Kudrimoti HS,
    3. McNaughton BL

    (1998) Interaksies tussen idiotiese aanwysers en eksterne landmerke in die beheer van plek selle en koprigting selle. J Neurophysiol 80: 425-446.

    1. Koera K,
    2. Nakamura K,
    3. Nakao K,
    4. Miyoshi J,
    5. Toyoshima K,
    6. Hatta T,
    7. Otani H,
    8. Aiba A,
    9. Katsuki M

    (1997) K-ras is noodsaaklik vir die ontwikkeling van die muisembrio. oncogeen 15: 1151-1159.

    1. Leutgeb S,
    2. Leutgeb JK,
    3. Barnes CA,
    4. Moser EI,
    5. McNaughton BL,
    6. Moser MB

    (2005a) Onafhanklike kodes vir ruimtelike en episodiese geheue in hippocampale neuronale ensembles. Wetenskap 309: 619-923.

    1. Leutgeb S,
    2. Leutgeb JK,
    3. Moser MB,
    4. Moser EI

    (2005b) Plaas selle, ruimtelike kaarte en die bevolkingskode vir geheue. Curr Opin Neurobiol 15: 738-746.

    1. Hefboom C,
    2. Wills T,
    3. Cacucci F,
    4. Burgess N,
    5. O'Keefe J

    (2002) Langtermyn-plastisiteit in hippocampale plek-sel-voorstelling van omgewingsometrie. Aard 416: 90-94.

    1. Levine MS,
    2. Altemus KL,
    3. Cepeda C,
    4. Cromwell HC,
    5. Crawford C,
    6. Ariano MA,
    7. Drago J,
    8. Sibley DR,
    9. Westphal H

    (1996) Modulerende aksies van dopamien op NMDA-reseptor-gemedieerde response word verminder in D1A-deficient mutant mice. J Neurosci 16: 5870-5882.

    1. Li S,
    2. Cullen WK,
    3. Anwyl R,
    4. Rowan MJ

    (2003) Dopamien afhanklike fasilitering van LTP induksie in hippokampale CA1 deur blootstelling aan ruimtelike nuwigheid. Nat Neurosci 6: 526-531.

    1. Maguire EA,
    2. Burgess N,
    3. Donnett JG,
    4. Frackowiak RS,
    5. Frith CD,
    6. O'Keefe J

    (1998) Om te weet waar en daar kom: 'n menslike navigasie netwerk. Wetenskap 280: 921-924.

    1. Matthies H,
    2. Becker A,
    3. Schröeder H,
    4. Kraus J,
    5. Höllt V,
    6. Krug M

    (1997) Dopamien D1-deficiënte mutante muise spreek nie die laat fase van hippocampale langtermyn potensiering uit nie. Neuroreport 8: 3533-3535.

    1. McHugh TJ,
    2. Blum KI,
    3. Tsien JZ,
    4. Tonegawa S,
    5. Wilson MA

    (1996) Verswakte hippokampale voorstelling van die ruimte in CA1-spesifieke NMDAR1 knockout-muise. Neuron 87: 1339-1349.

    1. McHugh TJ,
    2. Jones MW,
    3. Quinn JJ,
    4. Balthasar N,
    5. Coppari R,
    6. Elmquist JK,
    7. Lowell BB,
    8. Fanselow MS,
    9. Wilson MA,
    10. Tonegawa S

    (2007) Dentate gyrus NMDA reseptore bemiddel vinnige patroon skeiding in die hippocampale netwerk. Wetenskap 317: 94-99.

    1. McNaughton BL,
    2. Battaglia FP,
    3. Jensen O,
    4. Moser EI,
    5. Moser MB

    (2006) Padintegrasie en die neurale basis van die 'kognitiewe kaart' Nat Rev Neurosci 7: 663-678.

    1. Mele A,
    2. Castellano C,
    3. Felici A,
    4. Cabib S,
    5. Caccia S,
    6. Oliverio A

    (1996) Dopamien-N-methyl-d-aspartaat interaksies in die modulasie van lokomotoriese aktiwiteit en geheue konsolidasie in muise. Eur J Pharmacol 308: 1-12.

    1. Moser EI,
    2. Kropff E,
    3. Moser MB

    (2008) Plaas selle, roosterselle en die brein se ruimtelike voorstellingstelsel. Annu Rev Neurosci 31: 69-89.

    1. Muller RU,
    2. Kubie JL

    (1987) Die effek van veranderinge in die omgewing op die ruimtelike afvuur van hippocampale kompleks-spitselle. J Neurosci 7: 1951-1968.

    1. Nguyen-Legros J,
    2. Versaux-Botteri C,
    3. Vernier P

    (1999) Dopamienreseptor lokalisering in die soogdier retina. Mol Neurobiol 19: 181-204.

    1. O'Keefe J,
    2. Burgess N

    (1996) Meetkundige determinante van die plekvelde van hippocampale neurone. Aard 381: 425-428.

    1. O'Keefe J,
    2. Dostrovsky J

    (1971) Die hippokampus as 'n ruimtelike kaart. Voorlopige bewyse uit eenheidsaktiwiteit in die vry bewegende rot. Brain Res 34: 171-175.

    1. Otmakhova NA,
    2. Lisman JE

    (1996) D1/D5 dopamien reseptor aktivering verhoog die grootte van die vroeë langtermyn potensiering by CA1 hippocampale sinapse. J Neurosci 16: 7478-7486.

    1. Ranck JB Jr.

    (1973) Studies oor enkele neurone in dorsale hippocampale vorming en septum in onbeheerde rotte. I. Gedragskorrelate en afweerrepertoires. Exp Neurol 41: 461-531.

    1. Rolls ET

    (2005) Emotie verduidelik (Oxford UP, New York).

    1. Rolls ET,
    2. Xiang JZ

    (2005) Beloning-ruimtelike vertoning voorstellings en leer in die primaat-hippokampus. J Neurosci 25: 6167-6174.

    1. Rotenberg A,
    2. N gordel,
    3. Hawkins RD,
    4. Kandel ER,
    5. Muller RU

    (2000) Parallelle onstabiliteite van langtermyn potensiering, plek selle, en leer veroorsaak deur verminderde proteïen kinase A aktiwiteit. J Neurosci 20: 8096-8102.

    1. Sargolini F,
    2. Fyhn M,
    3. Hafting T,
    4. McNaughton BL,
    5. Witter MP,
    6. Moser MB,
    7. Moser EI

    (2006) Konjunktiewe voorstelling van posisie, rigting en snelheid in entorhinaale korteks. Wetenskap 312: 758-762.

    1. Sawaguchi T,
    2. Goldman-Rakic ​​PS

    (1991) D1 dopamienreseptore in prefrontale korteks: betrokkenheid in werkgeheue. Wetenskap 251: 947-950.

    1. Skaggs WE,
    2. McNaughton BL,
    3. Gothard KM,
    4. Markus EJ

    (1993) in Voorskotte in neurale inligtingverwerkingstelsels, 'n Inligtingteoretiese benadering om die hippocampale kode te ontsyfer, eds Hanson SJ, Cowan JD, Giles CL (Morgan Kaufmann, San Mateo, CA), Vol 5, pp 1030-1037.

    1. Stuchlik A,
    2. Vales K

    (2006) Effek van dopamien D1 reseptor antagonis SCH23390 en D1 agonist A77636 op aktiewe allotetiese plek vermyding, 'n ruimtelike kognisie taak. Behav Brain Res 172: 250-255.

    1. Stuchlik A,
    2. Fenton AA,
    3. Bures J

    (2001) Substratale idiotetiese navigasie van rotte word benadeel deur verwydering of devaluasie van ekstramaze en intramaze aanwysers. Proc Natl Acad Sci VSA 98: 3537-3542.

    1. Swanson-Park JL,
    2. Coussens CM,
    3. Mason-Parker SE,
    4. Raymond CR,
    5. Hargreaves EL,
    6. Dragunow M,
    7. Cohen AS,
    8. Abraham WK

    (1999) 'n Dubbele dissosiasie binne die hippokampus van dopamien D1 / D5 reseptor en beta-adrenerge reseptor bydraes tot die volharding van langtermyn potensiering. Neurowetenskap 92: 485-497.

    1. Tran AH,
    2. Tamura R,
    3. Uwano T,
    4. Kobayashi T,
    5. Katsuki M,
    6. Matsumoto G,
    7. Ono T

    (2002) Veranderde accumbens neurale reaksie op voorspelling van beloning geassosieer met plek in dopamien D2 reseptor knockout muise. Proc Natl Acad Sci VSA 99: 8986-8991.

    1. Tran AH,
    2. Tamura R,
    3. Uwano T,
    4. Kobayashi T,
    5. Katsuki M,
    6. Ono T

    (2005) Dopamien D1 reseptore betrokke by lokomotoriese aktiwiteit en accumbens neurale reaksies op voorspelling van beloning wat verband hou met plek. Proc Natl Acad Sci VSA 102: 2117-2122.

    1. Whishaw IK,
    2. McKenna JE,
    3. Maaswinkel H

    (1997) Hippokampale letsels en padintegrasie. Curr Opin Neurobiol 7: 228-234.

    1. Wiener SI,
    2. Paul CA,
    3. Eichenbaum H

    (1989) Ruimtelike en gedragskorrelate van hippokampale neuronale aktiwiteit. J Neurosci 9: 2737-2763.

    1. Wilkerson A,
    2. Levin ED

    (1999) Ventrale hippokampale dopamien D1 en D2 stelsels en ruimtelike werkgeheue by rotte. Neurowetenskap 89: 743-749.

    1. Wilson MA,
    2. McNaughton BL

    (1993) Dinamika van die hippocampale ensemble kode vir ruimte. Wetenskap 261: 1055-1058.

    1. Yamaguchi H,
    2. Aiba A,
    3. Nakamura K,
    4. Nakao K,
    5. Sakagami H,
    6. Goto K,
    7. Kondo H,
    8. Katsuki M

    (1996) Dopamien D2 reseptor speel 'n kritieke rol in die proliferasie van selle en proopiomelanokortien in die pituïtêre. Genes Cells 1: 253-268.

    1. Zinyuk L,
    2. Kubik S,
    3. Kaminsky Y,
    4. Fenton AA,
    5. Bures J

    (2000) Verstaan ​​hippocampale aktiwiteit deur doelgerigte gedrag te gebruik: pleknavigasie veroorsaak plekselontlading in beide taak-relevante en taak-irrelevante ruimtelike verwysingsraamwerke. Proc Natl Acad Sci VSA 97: 3771-3776.

  •