Mesolimbiese nuwigheidsverwerking in ouer volwassenes (2007)

Cereb Cortex. 2007 Dec;17 (12): 2940-8. Epub 2007 Mar 23.

Bunzeck N1, Schütze H, Stallforth S, Kaufmann J, Düzel S, Heinze HJ, Düzel E.

Abstract

Normale veroudering word geassosieer met neuronale verlies in die dopaminergiese middelbrein (substantia nigra / ventrale tegmentale area, SN / VTA), 'n streek wat onlangs betrokke was by die verwerking van nuwe stimuli as deel van 'n mesolimbiese netwerk insluitende die hippokampus. Hier het ons die ouderdomsverwante strukturele degenerasie van die mesolimbiese stelsel gekwantifiseer met behulp van magnetisasie-oordragverhouding (MTR) en dit met mesolimbiese hemodinamiese response (HR's) tot stimulus-nuwigheid gekorreleer. Een-en-twintig gesonde ouer volwassenes tussen 55 en 77-jare het 'n visuele oddbalparadigma uitgevoer om mesolimbiese HR's te onderskei tot nuwigheid van rithouding, negatiewe emosionele valensie en teikenheid deur gebruik te maak van funksionele magnetiese resonansie-beelding. Die HR's in die regte SN / VTA en die regte hippocampus tot nuwigheid was positief gekorreleer met beide die SN / VTA MTR en Hippocampus MTR, maar nie Amygdala MTR nie. Die MH van die amygdala tot negatiewe emosionele valensie korreleer egter met die Amygdala MTR, maar nie met die MTR in SN / VTA of die Hippocampus nie. Die resultate vestig 'n struktuur-funksie verhouding ter ondersteuning van 'n hippocampus-SN / VTA-lus van mesolimbiese nuwigheidsverwerking deur te wys dat die hemodinamiese aktivering in SN / VTA en hippocampus vir nuwigheid selektief geraak word deur die ouderdomverwante degenerasie van hierdie strukture.

Sleutel woorde

Inleiding

Daar is konvergerende bewyse dat dopamien 'n rol speel, nie net in versterkingsleer nie, maar ook in hippokampus-afhanklike episodiese geheueformasie (Lisman en Grace 2005). In diere bevorder dopamien hippocampale langtermyn potensiering (Otmakhova en Lisman 1996; Li et al. 2003; Suurlemoen en Manahan-Vaughan 2006) en langtermyn-depressie (Suurlemoen en Manahan-Vaughan 2006) in area CA1 en verbeter hippokampus-afhanklike leer (Gasbarri et al. 1996; Bach et al. 1999; Suurlemoen en Manahan-Vaughan 2006). Intrahippokampale toediening van dopaminerge middels (soos amfetamien) verbeter ruimtelike geheue in water doolhof take (Packard et al. 1994). Intraventrikulêre inspuitings van selektiewe dopamien D1 / D5-reseptor antagoniste lei tot 'n verswakte gewig van verkenningsgedrag wanneer diere herontplooi word na 'n aanvanklike nuwe omgewing (Suurlemoen en Manahan-Vaughan 2006). By mense kan patologiese veranderinge in die dopaminerge sisteem geassosieer word met geheue tekorte (Backman et al. 2000).

Funksionele anatomiese bewyse vir die rol van dopaminerge middelbrein in episodiese kodering kom van onlangse funksionele magnetiese resonansie beelding (fMRI) bevindings. Beloningsverwante aktivering van die substantia nigra / ventrale tegmentale area (SN / VTA), 'n gebied waar mesolimbiese dopaminerge neuromodulasie ontstaan, word geassosieer met verbeterde hippokampus-afhanklike langtermyngeheue-vorming en moontlik konsolidasie (Wittmann et al. 2005; Adcock et al. 2006). Koderingverwante middelbreinaktivering vind ook onafhanklik van beloning plaas (Schott et al. 2006). Die anatomiese inferensie dat hierdie funksionele respons van die SN / VTA verband hou met dopaminerge neurotransmissie is versterk deur onlangse genetiese bewyse wat toon dat 'n enkoderingverwante aktiveringsprofiel in hierdie streek gemoduleer word deur 'n funksionele veranderlike aantal tandem-herhalende polimorfisme in die dopamien transporter (DAT1) geen (Schott et al. 2006).

Daar is voorgestel dat die funksionele verhouding tussen SN / VTA en die hippocampus gedryf word deur stimulusvernuf (Lisman en Grace 2005). Belonings-kodering dopaminerge middelbrein neurone in diere reageer ook op nuwigheid en gewoontes wanneer stimuli bekend raak sonder versterking (Schultz 1998). Met behulp van fMRI het ons onlangs opgemerk dat ook die menslike SN / VTA reageer op stimulusnuusheid, terwyl ander vorme van stimulussalience soos rareness (of kontekstuele afwyking), negatiewe emosionele valensie of teikenheid van bekende stimuli minder effektief is (Bunzeck en Duzel 2006). Hierdie data lewer bewyse ten gunste van 'n onlangse model wat 'n funksionele hippocampus-SN / VTA-lus van nuwigheidsverwerking en -kodering voorspel (Lisman en Grace 2005). Hulle verduidelik dat in die afwesigheid van oënskynlike beloning, die aktivering van hierdie lus gedryf word deur stimulusnuusheid eerder as ander vorme van stimulussalience. Saam met die genoemde bewyse wat die SN / VTA-aktiwiteit verbind tot suksesvolle enkodering selfs in die afwesigheid van beloning (Schott et al. 2006), dui hierdie bevindinge op 'n verband tussen nuwigheidsresponse in die hippocampus-SN / VTA en suksesvolle episodiese geheueformasie.

Dopaminerge neurotransmissie ondergaan ouderdomverwante veranderinge wat relevant is vir episodiese geheue. Menslike obduksie data dui op 'n 3% ouderdomverwante afname in dopamien D1 (Seeman et al. 1987; Cortes et al. 1989; Rinne et al. 1990) en D2 reseptore (Seeman et al. 1987) per dekade. In die SN is daar 'n verlies van dopaminerge neurone van 6% per dekade in die mediale gedeelte en 2% in die laterale ventrale gedeelte (Fearnley en Lees 1991). In 'n korrelasie van antemortem fluorodopa positron emissie tomografie en postmortem neuronale sel tellings in die SN, die neuronale verlies was streng eweredig aan die afname in die beskikbaarheid van striatale dopamien (Snow et al. 1993). By ouer volwassenes word tekortkominge in episodiese geheue beter verantwoord deur D2 reseptor bindend as volgens ouderdom (Backman et al. 2000).

Die hippocampus-SN / VTA-model voorspel dat die responsgrootte van die menslike SN / VTA en hippocampus tot nuwigheid by ouer volwassenes gesamentlik bepaal moet word deur die integriteit binne die SN / VTA en die hippokampus. In teenstelling hiermee, aangesien die amygdala nie direk bydra tot hippocampal-SN / VTA-nuwigheidsverwerking nie (Lisman en Grace 2005; Bunzeck en Duzel 2006), moet nie hippocampus- of SN / VTA-nuwespunte korreleer met integriteit binne die amygdala nie. Ons het hierdie hipotese getoets met dieselfde nuwigheidsparadigma wat betroubare hemodinamiese response (HR's) in die SN / VTA en hippokampus by jong volwassenes opgedoen het (Bunzeck en Duzel 2006) in 'n groep gesonde ouer volwassenes. Die strukturele integriteit van die SN / VTA, hippokampus en amygdala van alle deelnemers is gemeet deur gebruik te maak van magnetisasie oordragbeeld (MTI).

Magnetisering oordrag in weefsel hou verband met die uitruil van proton magnetisering tussen mobiele water protone en protone wat deur makromolekules geïmmobiliseer word (Wolff en Balaban 1989). Om MTI te bereik, word die magnetisering van makromolekulêre protone gedeeltelik versadig deur gebruik te maak van toepaslike afweerstandsbestraling tydens standaard proton digtheidgewigte beelding. Die interaksie van hierdie gedeeltelik versadigde makromolekulêre protone met die protone van mobiele water in hul direkte omringing, verswak die waargenome watersein in die beelde. Hierdie seinreduksie is afhanklik van weefsel eienskappe soos die konsentrasie, struktuur en / of chemie van makromolekules, en waterinhoud sowel as op beeldvolgordeparameters. As 2 opeenvolgende metings met (magnetisasie oordrag [MT]) en sonder (geen magnetisasie oordrag [noMT]) magnetisasie oordrag verkry word, kan die sogenaamde magnetisasie oordrag verhouding (MTR) bereken word op 'n voxel volgens voxel basis volgens: MTR = (noMT - MT) / noMT.

Hippokampale vermindering van MTR is aangemeld by Alzheimer se siekte (Hanyu, Asano, Iwamoto, et al. 2000; Hanyu, Asano, Kogure et al. 2000) en tot 'n mindere mate in Lewy-liggaamsdemie (Hanyu et al. 2005). Die spesifieke patofisiologie wat onderliggend aan die hippocampale MTR-reduksies in hierdie gevalle is, is nog nie duidelik nie, maar MTR-verlagings by pasiënte met veelvuldige sklerose bied 'n paar leidrade. Hulle stel voor dat verlagings in MTR waargeneem kan word, selfs as ander beeldvorming modaliteite, soos T2- en T1gewig afbeeldings, toon geen abnormaliteit wat dit veral sensitief maak om vroeë afwykings van normale weefsels, insluitende wit materie, op te spoor nie (Iannucci et al. 2000; Traboulsee et al. 2002; Audoin et al. 2004; Fernando et al. 2005) en kortikale (Fernando et al. 2005) sowel as diepgrys materie (Audoin et al. 2004). MTR verlagings in die normale verskynende wit saak kan wees as gevolg van astrocytiese proliferasie, perivaskulêre inflammasie, demyelinering (Rademacher et al. 1999), en verlies van aksonale digtheid (van Waesberghe et al. 1999) sowel as vaskulêre beledigings (Fazekas et al. 2005). MTR verlagings in normale grys materiaal kan wees as gevolg van transsynaptiese morfologiese abnormaliteit sekondêr tot afferente demyeliniserende letsels, en hierdie moontlikheid is onlangs ondersteun deur die bevinding dat visuele kortikale MTR verminder word na 'n geïsoleerde voorval van optiese neuritis (Audoin et al. 2006). Interessant genoeg het hierdie pasiënte ook MTR's in die hippokampus, superior temporale gyrus, lentikulêre kerne en serebellum verminder, wat daarop dui dat MTR sensitief is vir transsynaptiese neuronale degenerasie en kortikale sinaptiese morfologiese veranderinge in normaalverskynende grys materie na afwykende afwykende wit materie letsels (Audoin et al. 2006).

MTR-verlagings is ook waargeneem in die SN by pasiënte met Parkinson se siekte (PD) (Eckert et al. 2004; Seppi en Schocke 2005). Die rede vir SN MTR vermindering in PD is nie ten volle verstaan ​​nie. PD word gekenmerk deur 'n selektiewe uitputting van dopaminerge, neuromelanienbevattende neurone van die SN (pars compacta). Neuromelanien is die donker onoplosbare makromolekule wat die swart kleur aan die SN verleen. Neuronale verlies sowel as agteruitgang van die neuromelanien makromolekule steierwerk (Fasano et al. 2006) kan lei tot 'n vermindering van MTR. Dit is denkbaar dat beide meganismes ook kan lei tot 'n mate van vermindering in MTR by oënskynlik gesonde ouer volwassenes wat nie kliniese tekens van PD het nie.

Laastens, by gesonde ouer volwassenes, toon die MTR van die korteks 'n negatiewe korrelasie met ouderdom, en die ouderdomverwante reduksie is sterker as dié van wit materie, wat daarop dui dat MTR sensitief is vir ouderdomsverwante veranderinge in grysstofstrukture (Ge et al. 2002; Fazekas et al. 2005; Benedetti et al. 2006). Data oor die verhouding tussen MTR en kognitiewe funksionering in veroudering is egter skaars (bv. Deary et al. 2006), en daar is volgens ons geen data beskikbaar oor die ouderdomverwante veranderinge van MTR in die mesolimbiese stelsel nie.

Materiaal en metodes

onderwerpe

Een-en-twintig gesonde, regshandige volwassenes (ouderdomsreeks: 55-77 jaar, gemiddelde = 65.3 jaar, standaardafwyking [SD] = 6.3 jaar; 11 vroue en 10 mans) gewerf vir betaalde deelname aan die studie, wat goedgekeur is. deur die plaaslike etiese komitee van die Otto-von-Guericke Universiteit van Magdeburg, Duitsland. Volgens selfverslag het geen van die vakke 'n geskiedenis gehad van neurologiese, psigiatriese of mediese afwykings of enige huidige mediese probleme nie. Alle vakke behaal binne 'n normale reeks by die Geriatriese Depressie Skaal (GDS [Yesavage JA et al., 1982]; gemiddelde GDS = 1.4, SD = 1.1; GDS ≤ 4 vir alle vakke; GDS wissel van 0-15; tellings hoër as 11 dui depressie aan) en die Mini-Mental State Examination (MMSE [Folstein ME et al., 1983]; beteken MMSE = 29.5, SD = 0.75; MMSE ≥ 28 vir alle vakke; MMSE wissel van 0-30; tellings van laer as 25 is patologies). Verder het alle vakke 'n normale bloeddruk gehad, en nie een van hulle was vetsugtig nie (gemiddelde liggaamsmassa-indeks = 27.1, SD = 5.1). Saam met mekaar, die selfverslae, vraelyste en mediese ondersoeke dui op ouderdomsgeskikte gesondheid. Om te bepaal of daar 'n ouderdomverwante afname in MTR is, het ons anatomiese MRI-data van 24-jong volwassenes ingesluit (ouderdomsgroep: 21-30 jaar, gemiddeld = 23.25 jaar; SD = 2.21 jaar; 16 vroulike en 8 mans). Nie een van hierdie jong volwassenes het 'n geskiedenis van neurologiese, psigiatriese of mediese afwykings of enige huidige mediese probleme gehad nie.

Eksperimentele Ontwerp en Taak

Die ouer vakke het 8 blokke van 'n gewysigde visuele vreemdbalparadigma voltooi Bunzeck en Duzel (2006). In elke blok was daar 80-standaarde, 10-oddballs, 10-neutrale balle, 10-emosionele oddballs, en 10-roman-oddballs wat 'n totaal van 80-stimuli per oddbal-klas in die hele eksperiment behaal het (Fig 1A). Om kategorie-spesifieke verwantskappe te vermy en om algemene bevindinge van ons bevindinge oor verskillende kategorieë visuele stimuli moontlik te maak, het ons foto's van manlike gesigte in een helfte van die sessie aangebied en foto's wat buitenshuise tonele in die ander helfte uitgebeeld het. Ons het hierdie kategorieë gekies in plaas van abstrakte beelde om stimulansverkenning biologies relevant te maak. Die doelstimulus is voor die eksperimentele sessie vir 4.5 s aangebied, en vakke moes 'n eenvoudige knoppie druk op elkeen van die daaropvolgende voorkoms in die eksperiment deur hul regterwysvinger te gebruik. Geen motoriese response is geassosieer met enige van die ander stimulus klasse nie. Tydens die eksperiment is die prente vir 500 ms aangebied, gevolg deur 'n wit fiksie kruis op 'n grys agtergrond (grys waarde = 127) met 'n interstimulus interval (ISI) van 2.7 s. ISI was geblokkeer tussen -300 en + 300 ms (eenvormig versprei). Die volgorde van stimuli is geoptimaliseer vir doeltreffendheid met betrekking tot die raming van stimulusverwante HR's (Hinrichs et al. 2000).

Figuur 1. 

Stimuli, eksperimentele ontwerp (A), en fMRI sny verkryging (B). In 'n vreemdbalparadigma het ons standaardstimulasies gebruik, oddballs, neutrale balle, negatiewe emosionele balle en nuwe oddballs gebruik. Die getalle dui frekwensie van voorkoms aan (in%). In die helfte van die eksperiment het ons foto's van manlike gesigte en in die ander helfte buite-tonele aangebied. Die bestelling is teen mekaar verdeel oor vakke. Vir elke fMRI-volume is 24-snye parallel aan die middellyn verkry wat die SN / VTA, hippokampus, amygdala, dele van die serebellum en prefrontale korteks dek (B).

Alle stimuli is geneem uit Bunzeck en Duzel (2006). Die kopvel en die ore van die gesigte is kunsmatig verwyder, en die buitentone het nie gesigte ingesluit nie. Alle prente is grys afgeskaal en genormaliseer tot 'n gemiddelde grys waarde van 127 en 'n SD van 75. Die foto's is in die middel van 'n skerm geprojekteer en die deelnemers het hulle deur 'n spieël wat op die kopspoel gemonteer is, gekyk en 'n visuele hoek van ongeveer 8 ° gesit. Die foto's is uit verskillende bronne geneem (neutrale gesigte: "The Psychological Image Collection at Stirling," http://pics.psych.stir.ac.uk/; die negatiewe emosionele gesig: [Ekman en Friesen 1976]; en die negatiewe emosionele toneel: die internasionale affektiewe prentestelsel [Lang et al. 2001]). Die negatiewe emosionele toneelfoto het 'n negatiewe gegewe motorongeluk (sonder enige persone) uitgebeeld. Die prestasie van teiken-opsporing is beoordeel deur die slaagsyfer te analiseer (korrekte antwoorde op die teiken) en valse alarmsnelheid (antwoorde op nontargetprente).

fMRI Metodes

Soos in Bunzeck en Duzel (2006), fMRI is uitgevoer op 'n 3-Tesla hele liggaam MRI stelsel (Siemens Magnetom Trio, Erlangen, Duitsland) met echo-planêre beeldvorming (EPI) met behulp van 'n 8-kanaal kopspoel. Verkrygingsprotokol en data-analise was soos in Bunzeck en Duzel (2006). Plakke is parallel met die breinstam verkry in 'n vreemde-ewe interleaved rigting. In die funksionele sessie, 24 T2* Gewig-beelde (EPI-volgorde) per volume met bloed-oksigasievlakafhanklike kontras is verkry. (Matriksgrootte: 64 × 64; 24 snitte per volume; Visieveld [FoV]: 192 × 192 mm; Ruimtelike resolusie: 3 × 3 × 3 mm; gap = 0.3 mm; tyd echo [TE] = 30 ms; tyd herhaling [TR] = 1500 ms; en flip angle = 75 °). Hierdie gedeeltelike volumes het die hippokampus, amygdala en breinstam (insluitende diencephalon, mesencephalon, pons en medulla oblongata) en dele van die prefrontale korteks en serebellum (Fig 1B). Vir elke ouer vak is funksionele data verkry in 4 skanderingsessies wat 440 volumes per sessie bevat. Ses addisionele volumes per sessie is aan die begin van elke funksionele sessie aangeskaf en daarna uit die ontleding weggegooi om 'n konstante magnetisering moontlik te maak. Beelde van die hele brein van elke proefpersoon is versamel deur T1-gewig inversie herstel voorbereide EPI (IR-EPI) rye (matriks grootte: 64 × 64; 60 snye; FoV: 192 × 192 mm; ruimtelike resolusie: 3 × 3 × 3 mm; gap = 0.3 mm; TE = 33 ms ; TI = 1450 ms; en TR = 15000 ms).

Vir beide die jong en ouer volwassenes, a T1geweegde anatomiese beeld (3D-bedorwe gradiënt-eggo-volgorde; matriksgrootte: 256 × 256; 124 snye; FoV: 250 × 250 mm; ruimtelike resolusie 0.98 × 0.98 × 1.5 mm; TE = 8 ms; TR = 24 ms; en draai hoek = 30 °) en 2 protondigtheid-geweegde beelde (spin-eggo-volgorde; matriksgrootte: 256 × 256; 48 snye; FoV: 250 × 250 mm; ruimtelike resolusie: 0.98 × 0.98 × 3 mm; TE = 20 ms; en TR = 2600 ms) is verkry vir die hele brein van elke proefpersoon. Een protondigtheid-geweegde beeld is verkry met 'n voorbereidende versadigingspuls (1200 Hz off-resonansie, 16 ms) wat 'n MT-beeld tot gevolg gehad het (Fig 2A) en een is verkry sonder 'n versadigingsversadigingspuls wat 'n noMT-beeld tot gevolg gehad het (Fig 2B). Vervolgens word die MTR-kaarte vir elke vak (Fig 2C) is bereken volgens die volgende vergelyking: MTR = (noMT - MT) / noMT. Om die identifikasie van die SN / VTA en die rooi kern te verbeter, is die MT beelde van alle 21 ouer vakke normaalweg genormaliseer na die standaard Montreal Neurological Institute (MNI) sjabloon wat deur SPM99 verskaf is en gemiddeld oor vakke gemik is om 'n MT-sjabloon van die ouer te skep. vakgroep (Fig 2D). Terwyl die SN / VTA-streek maklik onderskei kan word van omliggende strukture op MT-beelde as 'n blink streep, lyk die aangrensende rooi kern donker (Fig 2A,D). Beide die T1gewig anatomiese beeld en die proton digtheid gewig beelde is geskandeer met behulp van 'n 1.5-Tesla hele liggaam MRI stelsel (Signa Horizon LX, Algemene Electric, Waukesha, WI).

Figuur 2. 

Anatomiese MR beelde. Vir elke vak is 2 proton digtheid beelde verkry: een proton digtheid beeld met 'n voorbereiding versadigingspuls wat lei tot 'n MT beeld (A) en 'n tweede protondigtheidbeeld sonder 'n versadigingsversadigingspuls wat 'n noMT-beeld tot gevolg het (B). Albei beelde is gebruik om die MTR-beeld van die onderwerp te bereken (C) (sien Materials and Methods), wat gebruik is om die strukturele integriteit van SN / VTA, hippocampus en amygdala te bepaal. Die genormaliseerde MT-beelde van alle ouer persone is gemiddeld, wat 'n MT-sjabloon van die groep gehad het (D), wat gebruik is om aktiverings binne die SN / VTA (omring in groen) en rooi kern (omring in rooi) te lokaliseer.

Die fMRI data is vooraf verwerk en statisties ontleed soos in Bunzeck en Duzel (2006) deur die algemene lineêre modelbenadering (Friston et al. 1994) met behulp van die SPM99 sagteware pakket (The Wellcome Departement van Kognitiewe Neurologie, Universiteitskollege, Londen, VK) en MATLAB 6.1 (The MathWorks, Inc, Natick, MA). Alle funksionele beelde is gekorrigeer vir onewe-skyf-intensiteitsverskille met verwysing na die middelste snit wat betyds verkry is, gekorrigeer vir bewegende artefakte deur aanpassing na die eerste volume en ruimtelik genormaliseer na 'n standaard T1gewig statistiese parametriese kaart (SPM) sjabloon (Ashburner en Friston 1999). Die normalisering is gerealiseer deur die anatomiese IR-EPI van die onderwerp in die SPM-sjabloon te draai en hierdie parameters op die funksionele beelde toe te pas. Die beelde is weer tot 2 × 2 × 2 mm gemonster en gladgemaak met 'n isotropiese 4 mm volle breedte-half-maksimum Gaussiese kern. Die tydreeks-fMRI-data is hoogs gefilter (120 s afgesny) en binne elke sessie wêreldwyd oor voxels en skanderings geskaal. 'N Statistiese model vir elke onderwerp is bereken deur die toepassing van 'n kanonieke responsfunksie en die tydelike afgeleides daarvan (Friston et al. 1998). Om residuele bewegingsverwante artefakte te vang, is 6-kovariate per sessie ingesluit (die 3-rigiede liggaamsvertalings en 3-rotasies is bepaal vanaf aanvanklike hersiening). Streeks-spesifieke toestandseffekte is getoets deur lineêre kontraste vir elke vak en verskillende toestande te gebruik. Die gevolglike kontrasbeelde is op 'n tweevlak-ewekansige effek-analise ingedien. Hier, een-monster t-toetse is gebruik op beelde wat verkry is vir die onderwerp se volume en verskillende toestande. Gegewe ons a-priori-hipoteses, is die resultate bedoel P <0.005 (ongekorrigeer) en k = 3 voxel. Om die anatomiese lokalisering van SN / VTA- en rooi kernresponse te verifieer, is die aktiveringskaarte op die MT-sjabloon geplaas. Die anatomiese lokalisering van beduidende aktiverings buite die middellyn is geassesseer aan die hand van die standaard stereotaksiese atlas deur superimposisie van die SPM kaarte op 'n standaard brein sjabloon (MNI) wat deur SPM99 verskaf word.

Om die effekte van strukturele veranderinge van die mesolimbiese sisteem op nuwigheidsverwerking te toets, is hippocampus en amygdala gedefinieer as streke van belang (ROI) deur die individu te gebruik T1gewig beelde, en die SN / VTA ROI is gedefinieer met behulp van die individuele MT beeld. Vervolgens is die ROI's na die individuele MTR-beeld oorgedra, en die gemiddelde waarde (oor voxels) van elke ROI is onttrek, wat lei tot die SN / VTA MTR, Hippocampus MTR en Amygdala MTR. In tweedevlak eenvoudige regressie ontledings ouderdom, SN / VTA MTR, Hippocampus MTR, en Amygdala MTR is ingeskryf as regressors vir die vergelyking van belangstelling (bv. Roman oddballs vs. Neutral Oddballs).

Results

Gedragsmatig is 92.1% (SD = 2.1) van alle teikens bespeur met 'n gemiddelde reaksietyd van 558 ms (SD = 68) en slegs 2.32% (SD = 2.1) van alle ander stimulusklasse is vals gereageer as teikens.

In 'n eerste fMRI-data-analise is die HR's binne die middellyn beoordeel vir die verskillende toestande van belang. Statistiese parametriese kaarte toon dat die stimulus-nuwigheid (roman oddballs vs neutral oddballs) binne die middelpunt 'n prominente antwoord in die regte SN / VTA (Fig 3A-C, Aanvullende Tabel S1A), maar op sigself (neutrale balle teen standaarde) en negatiewe emosionele valensie (negatiewe emosionele balle teen neutrale balle) het nie. By die statistiese drumpel van P = 0.005 (ongereguleerde) teikenheid (doelwitbalke teen neutrale oddballs) is geassosieer met 'n sterk aktivering oor die hele middellyn, insluitend bilaterale SN / VTA en bilaterale rooi kern. Maar teen 'n drempel van P = 0.05 (reggemaak), slegs die linker rooi kern (Fig 3H) geopenbaarde aktivering (Aanvullende Tabel S1D).

Figuur 3. 

FMRI-aktiveringspatrone. Novelty processing (roman oddballs vs neutral oddballs) is geassosieer met aktivering in SN / VTA (A-C), hippokampus en parahippokampale korteks (D, E). Negatiewe emosionele valensie (negatiewe emosionele oddballs vs neutrale oddballs) het die regte amygdala geaktiveer (F) en rithouding (neutrale struikelblokke versus standaarde) het die hippokampus geaktiveer (G). Beide negatiewe emosionele valensie en rareness het nie die SN / VTA geaktiveer nie. Teikenheid (doelwitbalke teen neutrale oddballs) het die linkerkantse rooi kern geaktiveer (H). Aktiveringskaarte is op 'n MT-sjabloon oorgeplaas in (A, B, C, en H) (sien Materiaal en Metodes) en op die T1gewig standaard MNI brein in (D, E, F, en G). Aktiveringskaarte is gedrempel by P = 0.005 (ongecorrigeerd) behalwe van (H) Aktiwiteite is gedrempel by P = 0.05 (reggestel).

In die res van die gescande volume is stimulus nuwigheid geassosieer met 'n sterk bilaterale respons in die hippocampus (Fig 3D,E) en parahippokampale korteks (Fig 3D en Aanvullende Tabel S1A). Negatiewe emosionele valensie (negatiewe emosionele oddballs vs neutrale oddballs) het aktivering in die regte amygdala (Fig 3F, en Aanvullende Tabel S1B), rareness (neutral oddballs versus standaarde) geaktiveer die linker hippocampus (Fig 3G) en bilaterale parahippokampale korteks (Aanvullende Tabel S1C), en teikenheid is geassosieer met aktivering in baie streke van die gescande gedeeltelike volume insluitend beide hippocampi. By 'n meer konserwatiewe drempel (P = 0.05, gekorrigeer), was die aktiveringspatroon vir teikenheid beperk tot die regter serebellum, linkertalamus, bilaterale inferior frontale korteks, bilaterale basale ganglia, bilaterale insula, regter cingulate gyrus, en links post-sentrale gyrus (Aanvullende Tabel S1D). Uiteindelik het nuwigheid, bewustheid en teikenheid, maar nie negatiewe emosionele valensie, verskeie streke binne die prefrontale korteks (Aanvullende Tabel S1) geaktiveer nie.

MTR Analise

'N Korrelasie-analise binne die groep ouer volwassenes (alle gerapporteerde korrelasies is Pearson se korrelasies, tensy anders vermeld) met die veranderlikes SN / VTA MTR, hippocampus MTR, amygdala MTR en ouderdom, het 'n positiewe korrelasie tussen SN / VTA MTR en hippocampus getoon. MTR (r = 0.542, P = 0.011) maar geen korrelasie tussen enige ander veranderlikes nie (Tabel 1). Om die gevolge van veroudering op strukturele veranderinge verder te beoordeel, is die SN / VTA MTR en hippocampus MTR vergelyk tussen die 24 jong en 21 ouer volwassenes met behulp van 'n onafhanklike monster TToets. Daar was 'n aansienlike vermindering van die SN / VTA MTR by ouer volwassenes (tweestalige, grade van vryheid [df] = 43, P = 0.008, T = 2.8), terwyl daar net 'n tendens was (tweestalig, df = 43, P = 0.17, T = 1.4) vir Hippocampus MTR reduksie (Fig 4).

Figuur 4. 

MTR vergelyking tussen jong en ouer volwassenes. Terwyl die SN / VTA MTR aansienlik hoër was in die bevolking van jong volwassenes (tweestalige vergelyking, P = 0.008, T = 2.8) (aangedui deur die ster), het die Hippocamp MTR nie betekenisvol verskil tussen beide bevolkings nie, maar was geneig om hoër te wees in die steekproef van jong volwassenes (tweestalige vergelyking, P = 0.17, T = 1.4). Foutstawe dui die standaardfout van die gemiddelde aan.

Tabel 1 

Koëffisiënte (Pearson-korrelasie) vir die korrelasies tussen SN / VTA MTR, Hippocampus MTR, Amygdala MTR, en ouderdom

Ten einde die verhouding tussen nuwigheidsverwerking en strukturele integriteit te evalueer, soos uitgedruk in die MTR- en nuwigheidsverwerking en -leeftyd, is eenvoudige regressie-ontledings vir die nuwigheid-kontras ('roman-oddballs vs neutral oddballs') uitgevoer met behulp van die regressors SN / VTA MTR, Hippocampus MTR, Amygdala MTR en ouderdom. SPM's het aan die lig gebring dat die SN / VTA MTR positief korreleer met die nuutheid HR in die SN / VTA (Fig 5A) en die regte hippocampus (Aanvullende Tabel S2A), het die Hippocampus MTR gekorreleer positief met die nuwigheid MH in die regte hippokampus (Fig 5F en Aanvullende Tabel S2B), en ouderdom was negatief gekorreleer met die nuwigheid MH in die regte hippokampus (Aanvullende Tabel S2C). Daar was geen verband tussen die amygdala MTR en die nuwigheid MH in die hippokampus of SN / VTA (Aanvullende Tabel S2D) nie.

Figuur 5. 

Korrelasies tussen nuwigheidsverwante HR's en MTRs. Novelty HR in SN / VTA (A) korreleer positief met SN / VTA MTR (B) en hippocampus MTRC) maar nie ouderdom nie (D) of amygdala MTRE). In die hippokampus (F), nuwigheid HR korreleer positief met SN / VTA MTRG), hippocampus MTRH) en negatief met ouderdom (I) maar nie met amygdala MTRJ). Aktiveringskaarte is op die groep MT-sjabloon geplaas (A) of die T1gewig standaard MNI brein (F) en drempel by P = 0.005 (ongecorrigeerd). Sterre dui op 'n beduidende korrelasie by *P = 0.05 of **P = 0.01-ns afkorting "nie beduidend nie" (P > 0.05).

'N Nader ondersoek van die spitsvoël in die SN / VTA (Fig 5A) (x, y, z = 0, -14, -12) wat 'n verband tussen die nuwigheid van MH en SN / VTA MTR en die piekvoxel in die hippokampus vertoon het (Fig 5F) (10, -2, 24) wat 'n verband tussen nuwigheid MH uitgestal het en die hippokampus MTR is dan uitgevoer. Die nuutheid HR in die SN / VTA het positief gekorreleer, nie net met die SN / VTA MTR nie (Fig 5B), maar ook met Hippocampus MTR (Fig 5C), terwyl dit geen verband met ouderdom toon nie (Fig 5D) of amygdala MTRFig 5E). Die nuwigheid MH in die regte hippokampus (Fig 5F) korreleer positief nie net met hippokampus MTR nie (Fig 5H), maar ook met SN / VTA MTR (Fig 5G), terwyl dit 'n negatiewe korrelasie met ouderdom toon (Fig 5I), en geen korrelasie met die amygdala MTR nie (Fig 5J). Verder het Hippocampus HR en SN / VTA HR tot nuwigheid positief gekorreleer (r = 0.375, P = 0.047, eenstert), maar daar was geen verband tussen die amygdala HR tot nuutheid en die SN / VTA HR of hippocampus HR tot nuwigheid (albei P > 0.39). In 'n daaropvolgende gedeeltelike korrelasie met ouderdom as kontroleveranderlike, is die korrelasies tussen nuwigheid HR in SN / VTA en SN / VTA MTR (r = 0.62, P = 0.004), Nuwigheid MH in SN / VTA en Hippocampus MTRr = 0.48, P = 0.03), nuutheid HR in die hippocampus en SN / VTA MTRr = 0.43, P = 0.055), en nuwigheid MH in die Hippocampus en Hippocampus MTRr = 0.63, P = 0.003) beduidende of benaderde betekenisvlak (Novelty HR in Hippocampus en SN / VTA MTR) gebly.

Die struktuur-funksie verhouding tussen SN / VTA MTR en hippokampale MTR is onwaarskynlik dat dit 'n blote weerspieëling van 'n globale ouderdomverwante grys of wit materieproses is, aangesien nie die SN / VTA MTR of die Hippocampale MTR 'n korrelasie met die globale grys of wit materie volume van die ouer volwassenes (almal P waardes> 0.3). Die individuele globale grys- en witstofvolumes is onttrek op grond van die onderwerpe T1gewig beeld met behulp van standaard SPM brein segmentasie algoritmes (Ashburner en Friston 2000).

Ten einde die eienskappe van die MH in die amygdala vir negatiewe emosionele balle te analiseer, is eenvoudige regressie ontledings gebruik gemaak van die kontras "negatiewe emosionele balle vs neutrale balle" en die verskillende MTRs en ouderdom as regressors. Nie een van hierdie SPM-ontledings het 'n beduidende korrelasie op die betekenisvlak van 0.005 (ongeregverdig) getoon nie. 'N Nader ondersoek van die MH van die spitsvoxel binne die regte amygdala vir negatiewe emosionele valensie (x, y, z = 28, 0, -22; sien Aanvullende Tabel S1B) en die korrekte amygdala MTR het 'n verband tussen beide veranderlikes op 'n een-sterre vlak van betekenis getoon (r = 0.376, P = 0.046, een-ster). In teenstelling hiermee het die MH in hierdie piekvoxel tot negatiewe emosionele valensie nie met SN / VTA MTR, Hippocampus MTR of ouderdom (almal P > 0.34).

In teenstelling met ons onlangse waarnemings in gesonde jong volwassenes (Bunzeck en Duzel 2006), teiken-opsporing en die gepaardgaande motoriese reaksie is geassosieer met 'n prominente bilaterale MH nie net in die rooi kern nie, maar ook in die SN / VTA, insluitend die SN / VTA voxels wat piekreaksies op nuwigheid toon. In teenstelling met die nuwigheid, het die teiken HR-res van hierdie voxels egter nie met SN / VTA MTR verband gehou nie (P ≥ 0.5), maar het negatief gekorreleer met die reaksietyd van die proefpersoon op teikens (r = -0.42, P = 0.056). Verder het die nuwigheids-HR in die SN / VTA nie korrel met reaksietyd nie (r = 0.16, P = 0.5), en daar was geen verband tussen SN / VTA HR tot doelwit en ouderdom nie (P ≥ 0.5).

Bespreking

Die hippocampus-SN / VTA-model voorspel dat die responsgrootte van die menslike SN / VTA en hippocampus tot nuwigheid by ouer volwassenes gesamentlik bepaal moet word deur die integriteit binne die SN / VTA en die hippokampus. In teenstelling hiermee, aangesien die amygdala nie direk bydra tot hippocampal-SN / VTA-nuwigheidsverwerking nie, moet nie hippocampale of SN / VTA-nuwigheidsreaksies deur integriteit binne die amygdala geraak word nie. Dit is presies die patroon wat ons waargeneem het. By die oorweging van MTR's van SN / VTA, amygdala en hippocampus, het ons 'n selektiewe struktuur-funksie verhouding tussen SN / VTA en hippocampus waargeneem vir die nuwigheidsverwerking. Novelty response in SN / VTA en hippocampus is gekorreleer, en hulle is gekorreleer met hul onderskeie MTRs (Fig 5B,H). Belangriker nog, hippocampale nuwigheidsreaksies is ook gekorreleer met die MTR van die SN / VTA (Fig 5G), en die nuwigheidsreaksies in die SN / VTA is gekorreleer met die MTR van die hippocampus (Fig 5C). Hierdie interregionale struktuur-funksieverhouding is onwaarskynlik dat dit 'n regionaal onspesifieke effek van MTR-veranderinge weerspieël omdat die MTR van die amygdala nie korreleer is met die nuwigheidsreaksie van die SN / VTA nie (Fig 5E) of die hippocampus (Fig 5J). Daar was egter 'n swak korrelasie tussen MTR's in die amygdala en die MH tot negatiewe emosionele valensie in die amygdala in die afwesigheid van enige korrelasie met MTR veranderinge in die SN / VTA en die hippocampus. Hierdie bevindings van 'n selektiewe struktuur-funksie verhouding binne die SN / VTA en hippocampus vir nuwigheidsverwerking bied sterk ondersteuning vir 'n hippocampale SN / VTA-lus in die nuwigheidsverwerking (Lisman en Grace 2005).

Die SN / VTA MTR van die ouer volwassenes was aansienlik laer as in ons jong kontrolegroep (Fig 4), wat daarop dui dat ons bevindings verder gaan as 'n interregionale korrelasie en relevant is om ouderdomverwante veranderinge in die geheue te verstaan. Hierdie SN / VTA MTR reduksie in die ouer volwassenes het egter nie in 'n verband tussen ouderdom en MTR in ons studie vertaal nie. Een aanneemlike verduideliking hiervoor is die relatief klein ouderdom van ons steekproef van ouer vakke. Dit is byvoorbeeld bekend dat hippocampale volumes ook nie 'n verband toon met ouderdom in nou-eeue-monsters nie (Szentkuti et al. 2004; Schiltz et al. 2006) maar toon 'n korrelasie met monsters wat wissel van die 20's tot die 80s (Raz en Rodrigue 2006). Dit is denkbaar dat met 'n ouderdomsgroep wat in die 20's begin en tot die laat 80's wissel, sal ons bevinding van 'n beduidende verlaging in ouer volwassenes ook vertaal in 'n verband tussen ouderdom en SN / VTA MTR.

Ons bevindings stel die vraag of strukturele en funksionele veranderinge in die SN / VTA en die hippokampus oorsaaklik verwant is. Anatomiese data bevoordeel so 'n moontlikheid. Eerstens, die SN / VTA projekte direk na die hippokampus (Lisman en Grace 2005). Tweedens, hoewel die hippokampus nie direk na die SN / VTA projekteer nie, is dit die hoof en miskien die enigste oorsprong van 'n nuwigheidssein na die SN / VTA (Lisman en Grace 2005). Dit is omdat ander mediale tydelike streke wat betrokke was by nuwigheidsdeteksie (Bruin en Aggleton 2001), soos die perirhinaale korteks, het baie swak projeksies aan die ventrale striatum (Friedman et al. 2002) en word dus nie geglo om 'n effektiewe nuwigheidsein aan die SN / VTA te voorsien nie (Lisman en Grace 2005).

Soos by gesonde jong volwassenes (Bunzeck en Duzel 2006), was die SN / VTA meer reageer op stimulusnuusheid as aan bewustheid of negatiewe emosionele valensie. In teenstelling met ons vorige bevindinge in gesonde jong volwassenes (Bunzeck en Duzel 2006), SN / VTA is beduidend geaktiveer deur teikenheid en die gepaardgaande motoriese respons in ouer volwassenes. Die MH na teikenheid is negatief gekorreleer met reaksietyd, wat daarop dui dat die toekenning van verwerkingshulpbronne wat met SN / VTA-strukture geassosieer word om gedragsresponse op teikens te maak, kompenserende meganismes vir ligte motoriese probleme weerspieël. Daar moet egter op gelet word dat ons by 'n hoër statistiese drempel dieselfde kwalitatiewe patroon waarneem binne en buite die middellyn as by gesonde jong volwassenes (Bunzeck en Duzel 2006). In die besonder, binne die middellyn, was die doelwitresponse beperk tot die rooi kern (Fig 3H). Dit blyk dus dat die toekenning van SN / VTA in die doelwitreaksies by gesonde ouer volwassenes 'n kwantitatiewe verandering toon, veral in die ouer volwassenes met stadige reaksietye, maar nie 'n kwalitatiewe verandering in die respons van die middelbrein na teikenheid nie. In 'n onlangse postmortem-analise van SN neuronale digtheid het gesonde ouer volwassenes sonder PD neuronale verlies in die SN getoon, en hierdie verlies is gekorreleer met ligte parkinsoniese tekens soos bradykinesie en gangwanbalans (Ross et al. 2004). Dit is moontlik dat vertraagde reaksietye 'n ligte bradykinesia weerspieël, wat weer gekoppel word aan 'n verhoogde ry na die SN / VTA in 'n poging om te vergoed. Dit is belangrik om daarop te let dat daar nog vasgestel moet word of 'n taak wat 'n 'mentale telling' of 'n 'mentale registrasie' van teikens benodig in die afwesigheid van 'n oop motoriese respons, 'n ander middelbrein-HR tot doelwit in jong en in ou volwassenes.

Die hippokampus en die amygdala van ouer volwassenes het hul reaksie eienskappe waargeneem in gesonde jong volwassenes behoue ​​bly (Vreemd en Dolan 2001; Yamaguchi et al. 2004; Crottaz-Herbette et al. 2005). Soos by jong volwassenes (Bunzeck en Duzel 2006), die hippocampus was minder selektief as die SN / VTA omdat dit op nuwigheid gereageer het (Fig 3D,E) sowel as bewustheid (Fig 3G). Die amygdala was aan die ander kant die enigste streek wat aansienlik op negatiewe emosionele valensie gereageer het (Fig 3F). Vorige studies by ouer volwassenes het getoon dat nuwe vreeslike gesigte in vergelyking met bekende neutrale gesigte geassosieer word met 'n robuuste aktivering van die amygdala by gesonde ouer volwassenes (Wright et al. 2006). Die huidige data brei hierdie bevinding uit deur aan te toon dat by gesonde ouer volwassenes ook die amygdala sterk bekend is vir bekende vreeslike stimuli (gesigte en tonele) in vergelyking met bekende neutrale stimuli (gesigte en tonele).

'N Aantal vorige studies het ouderdomsverwante veranderinge in die nuwigheidsverwerking ondersoek deur gebruik te maak van gebeurtenisverwante potensiale (ERP's). Wanneer vrywillige aandag toegeken word aan nuwe visuele beelde tydens selfbeheerde vertoning, toon hoëpresterende ouer volwassenes geen teken van verminderde nuwigheidsverwante P300-reaksies nie (Daffner et al. 2006). Trouens, hul P300 amplitudes kan selfs verbeter word, wat moontlik meer inspannende oriëntasie bied op nuwe stimuli by ouer volwassenes (Daffner et al. 2006). Hierdie idee is verenigbaar met letselstudies wat daarop dui dat laterale prefrontale korteks deelneem aan die opwekking van die nuwigheid P300 (Soltani en Knight 2000) en dat gesonde ouer volwassenes dikwels minder hemisferiese lateralisering toon in kognitiewe take soos episodiese kodering wat moontlik aanduidende kompenserende meganismes aandui (Dolcos et al. 2002). Ons data is verenigbaar met so 'n rekening van ERP-studies van nuwigheidsverwerking, aangesien dit verminderde mesolimbiese nuwigheidsreaksies by ouer volwassenes met minder ongeskonde SN / VTA en hippocampi toon. Dit is moontlik dat ouer volwassenes vergoed vir verminderde mesolimbiese nuwigheidsreaksies deur meer pragtige prefrontale oriëntering tot nuwe stimuli. Indien waar en as die P300-nuwigheidsreaksie by ouer volwassenes verband hou met so 'n pragtige oriëntasie, sou 'n mens voorspel dat die nuwigheid P300 in hierdie vakke in amplitude behoort te verhoog met dalende MTR in die SN / VTA en hippokampus. Dit is van belang dat die veronderstelling dat die integriteit van die prefrontale korteks tydens normale veroudering vergoed vir 'n afname in mesolimbiese funksionering. Dit kan egter nie die geval wees as daar 'n verband bestaan ​​tussen die verlies van prefrontale kortikale en mesolimbiese funksionering en / of integriteit.

'N Goed gerepliseerde abnormaliteit in nuwigheidsverwerking in gesonde ouer volwassenes is dat van 'n verminderde gewoontes van die nuwigheid P300 deur herhaling (Friedman et al. 1998; Daffner et al. 2006; Weisz en Czigler 2006). Ons data toon dat die mesolimbiese nuwigheidsreaksies op sy beurt verminder word in verhouding tot strukturele veranderinge in die SN / VTA en die hippokampus, maar ons het nie studeer nie, gegewe dat die nuwe oddballs in ons studie nie herhaal is nie. Ons data is dus neutraal met betrekking tot die moontlikheid dat daar, behalwe dat dit verminder word met laer MTR's in SN / VTA en hippokampus, die nuwigheidsreaksies in hierdie streke ook verminderde gewoontes toon.

Afgesien van die temporale lob, 'n wye reeks elektrofisiologiese opnames, pasiëntstudies (Baudena et al. 1995; Daffner et al. 2000), en beeldstudie (Opitz et al. 1999; Clark et al. 2000) het die rol van die prefrontale en orbitofrontale cortices (Rule et al. 2002) in die nuwigheid verwerking (Yamaguchi et al. 2004). Terwyl die HVS tot nuwigheid, ruwheid en teikenheid anatomies verskillend was binne ons beperkte beeldvolume, is die rol van die frontale korteks in nuwigheidsverwerking buite die omvang van hierdie vraestel. 'N Volle verkryging is nodig om die funksionele verband tussen prefrontale en orbitofrontale kortikale en mesolimbiese strukture tydens die nuwigheidsverwerking te assesseer.

Om saam te vat, bied die patroon van ouderdomsverwante strukturele en funksionele veranderings wat hier in die mesolimbiese stelsel waargeneem word, ondersteuning vir 'n hippocampale SN / VTA-lus van nuwigheidsverwerking. Dit moet nog bepaal word hoe die strukturele en funksionele veranderinge in hierdie lus episodiese geheuevertoning by ouer volwassenes beïnvloed. Verder, hierdie bevindinge impliseer dat ouer volwassenes met lae SN / VTA MTR's en verminderde mesolimbiese response op nuwigheid kan baat vind by dopaminerge substitusie. Die dopamienvoorloper levodopa (L-DOPA) word meestal opgeneem en omgeskakel deur dopaminerge neurone en kan dan fases vrygestel word in die sinaptiese spleet, terwyl dopamien-agoniste meer toniese aktivering van postsynaptiese dopamienreseptore sal uitoefen. Dus, L-DOPA is 'n besonder interessante geneesmiddel om fasiese dopamien vrystelling te verbeter in reaksie op nuwigheid. Daar is reeds getoon dat leer van nuwe woordeskat deur herhalings by gesonde jong volwassenes verbeter word (Knecht et al. 2004; Breitenstein et al. 2006) en geheueverwerking van woorde (Newman et al. 1984) sowel as die vorming van motoriese geheue in gesonde ouer vakke (Floel et al. 2005, 2006). Farmakologiese studies is nodig om die voordele van L-DOPA en dopamienagoniste in ouer volwassenes met lae MTR in die SN / VTA te assesseer.

Aanvullende materiaal

Aanvullende materiaal kan gevind word by http://www.cercor.oxfordjournals.org/.

Erkennings

Hierdie studie is ondersteun deur subsidies van die Deutsche Forschungsgemeinschaft (Kliniese Forschergruppe "Kognitive Kontrolle," TP1) en die BMBFT (CAI) van die Universiteit van Magdeburg. Ons bedank Michael Scholz vir hulp met fMRI-ontwerp en Ulrike Malecki en Ana Blanco vir hulp met data-verkryging. Konflik van belange: Geen verklaar nie.

Verwysings

    1. Adcock RA,
    2. Thangavel A,
    3. Whitfield-Gabrieli S,
    4. Knutson B,
    5. Gabrieli JD

    . Beloningsgerigte leer: Mesolimbiese aktivering voorafgaan geheueformasie. Neuron 2006; 50: 507-517.

    1. Ashburner J,
    2. Friston KJ

    . Voxel-gebaseerde morfometrie-die metodes. Neuro Image 2000; 11: 805-821.

    1. Audoin B,
    2. Fernando KT,
    3. Swanton JK,
    4. Thompson AJ,
    5. Plant GT,
    6. Miller DH

    . Selektiewe magnetisasie-oordragverhouding verminder in die visuele korteks na optiese neuritis. Brein 2006; 129: 1031-1039.

    1. Audoin B,
    2. Ranjeva JP,
    3. Au Duong MV,
    4. Ibarrola D,
    5. Malikova Ek,
    6. Confort-Gouny S,
    7. Soulier E,
    8. Viout P,
    9. Ali-Cherif A,
    10. Pelletier J,
    11. et al

    . Voxel-gebaseerde analise van MTR-beelde: 'n metode om abnormaliteite van grys materie op pasiënte in die vroegste stadium van veelvuldige sklerose op te spoor. J Magn Reson Imaging 2004; 20: 765-771.

    1. Bach ME,
    2. Barad M,
    3. Seun H,
    4. Zhuo M,
    5. Lu YF,
    6. Shih R,
    7. Mansuy ek,
    8. Hawkins RD,
    9. Kandel ER

    . Ouderdomsverwante gebreke in ruimtelike geheue word gekorreleer met defekte in die laat fase van hippokampale langtermyn potensiering in vitro en word verswak deur dwelms wat die cAMP seinweg verbeter. Proc Natl Acad Sci VSA 1999; 96: 5280-5285.

    1. Backman L,
    2. Ginovart N,
    3. Dixon RA,
    4. Wahlin TB,
    5. Wahlin A,
    6. Halldin C,
    7. Farde L

    . Ouderdomsverwante kognitiewe tekorte gemedieer deur veranderinge in die striatale dopamienstelsel. Is J Psigiatrie 2000; 157: 635-637.

    1. Baudena P,
    2. Halgren E,
    3. Heit G,
    4. Clarke JM

    . Intrakerebrale potensiaal tot skaars teiken en afleidings ouditiewe en visuele stimuli. III. Frontale korteks. Electroencephalogr Clin Neurophysiol 1995; 94: 251-264.

    1. Benedetti B,
    2. Charil A,
    3. Rovaris M,
    4. Judica E,
    5. Valsasina P,
    6. Sormani MP,
    7. Filippi M

    . Invloed van veroudering op brein grys en wit materie verander beoordeel deur konvensionele, MT, en DT MRI. Neurologie 2006; 66: 535-539.

    1. Breitenstein C,
    2. Floel A,
    3. Korsukewitz C,
    4. Wailke S,
    5. Bushuven S,
    6. Knecht S

    . 'N paradigmaskuif: van noradrenerge tot dopaminerge modulasie van leer? J Neurol Sci 2006; 248: 42-47.

    1. Bruin MW,
    2. Aggleton JP

    . Erkenningsgeheue: Wat is die rolle van die peririnale korteks en hippokampus? Nat Rev Neurosci 2001; 2: 51-61.

    1. Bunzeck N,
    2. Duzel E

    . Absolute kodering van stimulus nuwigheid in die menslike substantia nigra / VTA. Neuron 2006; 51: 369-379.

    1. Clark VP,
    2. Fannon S,
    3. Lai S,
    4. Benson R,
    5. Bauer L

    . Reaksies op seldsame visuele teiken en afleidings stimuli deur gebruik te maak van gebeurtenisverwante fMRI. J Neurophysiol 2000; 83: 3133-3139.

    1. Cortes R,
    2. Gueye B,
    3. Pazos A,
    4. Probst A,
    5. Palacios JM

    . Dopamienreseptore in menslike brein: autoradiografiese verspreiding van D1-werwe. Neurowetenskap 1989; 28: 263-273.

    1. Crottaz-Herbette S,
    2. Lau KM,
    3. Glover GH,
    4. Menon V

    . Hippokampale betrokkenheid by die opsporing van afwykende ouditiewe en visuele stimuli. hippokampus 2005; 15: 132-139.

    1. Daffner KR,
    2. Mesulam MM,
    3. Scinto LF,
    4. Acar D,
    5. Calvo V,
    6. Faust R,
    7. Chabrerie A,
    8. Kennedy B,
    9. Holcomb P

    . Die sentrale rol van die prefrontale korteks in die aandag van nuwe gebeure. Brein 2000;123(Pt 5):927-939.

    1. Daffner KR,
    2. Ryan KK,
    3. Williams DM,
    4. Budson AE,
    5. Rentz DM,
    6. Wolk DA,
    7. Holcomb PJ

    . Ouderdomsverwante verskille in aandag aan nuwigheid onder kognitief hoogpresterende volwassenes. Biol Psychol 2006; 72: 67-77.

    1. Deary IJ,
    2. Bastin ME,
    3. Pattie A,
    4. Clayden JD,
    5. Whalley LJ,
    6. Starr JM,
    7. Wardlaw JM

    . Wit saak integriteit en kognisie in kinderjare en ouderdom. Neurologie 2006; 66: 505-512.

    1. Dolcos F,
    2. Rys HJ,
    3. Cabeza R

    . Hemisferiese asimmetrie en veroudering: regter hemisfeer afname of asimmetrie vermindering. Neurosci Biobehav Ds 2002; 26: 819-825.

    1. Eckert T,
    2. Sailer M,
    3. Kaufmann J,
    4. Schrader C,
    5. Peschel T,
    6. Bodammer N,
    7. Heinze HJ,
    8. Schoenfeld MA

    . Differensiasie van idiopatiese Parkinson-siekte, veelvuldige stelselatrofie, progressiewe supranukleêre verlamming en gesonde beheermaatreëls met behulp van beeldvorming met magnetiseringoordrag. Neuro Image 2004; 21: 229-235.

    1. Ekman P,
    2. Friesen WV

    . Palo Alto (CA): Raadgewende Sielkundiges Pers; 1976. Prente van gesigsverlies [skyfies].

    1. Fasano M,
    2. Bergamasco B,
    3. Lopiano L

    . Veranderings van die ysterneuromelanienstelsel in Parkinson se siekte. J Neurochem 2006; 96: 909-916.

    1. Fazekas F,
    2. Ropele S,
    3. Enzinger C,
    4. Gorani F,
    5. Seewann A,
    6. Petrovic K,
    7. Schmidt R

    . MTI van witstofhiperintensiteite. Brein 2005; 128: 2926-2932.

    1. Fearnley JM,
    2. Lees AJ

    . Veroudering en Parkinson se siekte: substantia nigra streekselektiwiteit. Brein 1991;114(Pt 5):2283-2301.

    1. Fernando KT,
    2. Tozer DJ,
    3. Miszkiel KA,
    4. Gordon RM,
    5. Swanton JK,
    6. Dalton CM,
    7. Barker GJ,
    8. Plant GT,
    9. Thompson AJ,
    10. Miller DH

    . Magnetisasie oordrag histogramme in klinies geïsoleerde sindrome dui op veelvuldige sklerose. Brein 2005; 128: 2911-2925.

    1. Floel A,
    2. Breitenstein C,
    3. Hummel F,
    4. Celnik P,
    5. Gingert C,
    6. Sawaki L,
    7. Knecht S,
    8. Cohen LG

    . Dopaminerge invloede op die vorming van 'n motoriese geheue. Ann Neurol 2005; 58: 121-130.

    1. Floel A,
    2. Garraux G,
    3. Xu B,
    4. Breitenstein C,
    5. Knecht S,
    6. Herscovitch P,
    7. Cohen LG

    . Levodopa verhoog geheue kodering en dopamien vrystelling in die striatum by bejaardes. Neurobiol veroudering. Epub voor druk November 10 2006; 200: 6.

    1. Folstein MF,
    2. Robins LN,
    3. Helzer JE

    . Die Mini-Mentale Staatseksamen. Arch Gen Psigiatrie 1983; 40: 812.

    1. Friedman D,
    2. Kazmerski VA,
    3. Cycowicz YM

    . Effekte van veroudering op die nuwigheid P3 tydens die bywoning en ignoreer vreemdbal take. Psychophysiology 1998; 35: 508-520.

    1. Friedman DP,
    2. Aggleton JP,
    3. Saunders RC

    . Vergelyking van hippocampus-, amygdala- en peririnale projeksies aan die kernklemmer: gekombineerde anterograde- en retrograde-spore-studie in die Macaque-brein. J Comp Neurol 2002; 450: 345-365.

    1. Friston KJ,
    2. Fletcher P,
    3. Josef O,
    4. Holmes A,
    5. Rugg MD,
    6. Turner R

    . Gebeurtenis-verwante fMRI: kenmerkende differensiële response. Neuro Image 1998; 7: 30-40.

    1. Friston KJ,
    2. Holmes AP,
    3. Worsley KJ,
    4. Poline JP,
    5. Frith CD,
    6. Franckowiak RSJ

    . Statistiese parametriese kaarte in funksionele beeldvorming: 'n algemene lineêre benadering. Hum Brain Mapp 1994; 2: 189-210.

    1. Gasbarri A,
    2. Sulli A,
    3. Innocenzi R,
    4. Pacitti C,
    5. Brioni JD

    . Ruimtelike geheueverlies veroorsaak deur letsel van die mesohippokampale dopaminerge sisteem in die rat. Neurowetenskap 1996; 74: 1037-1044.

    1. Ge Y,
    2. Grossman RI,
    3. Babb JS,
    4. Rabin ML,
    5. Mannon LJ,
    6. Kolson DL

    . Ouderdomsverwante totale grys materie en wit materie verander in normale volwasse brein. Deel II: Histogramanalise van kwantitatiewe magnetisasie-oordragverhouding. Is J Neuroradiol 2002; 23: 1334-1341.

    1. Hanyu H,
    2. Asano T,
    3. Iwamoto T,
    4. Takasaki M,
    5. Shindo H,
    6. Abe K

    . Magnetiseringsoordragmetings van die hippocampus by pasiënte met Alzheimersiekte, vaskulêre demensie en ander soorte demensie. Is J Neuroradiol 2000; 21: 1235-1242.

    1. Hanyu H,
    2. Asano T,
    3. Kogure D,
    4. Sakurai H,
    5. Iwamoto T,
    6. Takasaki M

    . Verwantskap tussen hippokampusbeskadiging en serebrale kortikale funksie in Alzheimersiekte. Nippon Ronen Igakkai Zasshi 2000; 37: 921-927.

    1. Hanyu H,
    2. Shimizu S,
    3. Tanaka Y,
    4. Kanetaka H,
    5. Iwamoto T,
    6. Abe K

    , redakteurs. Verskille in magnetisasie-oordragverhoudings van die hippocampus tussen demensie met Lewy-liggame en Alzheimer se siekte. Neurosci Lett 2005; 380: 166-169.

    1. Hinrichs H,
    2. Scholz M,
    3. Tempelmann C,
    4. Woldorff MG,
    5. Dale AM,
    6. Heinze HJ

    . Dekonvolusie van gebeurtenisverwante fMRI-antwoorde in vinnige eksperimentele ontwerpe: dop amplitude variasies. J Cogn Neurosci 2000;12 Suppl 2:76-89.

    1. Iannucci G,
    2. Tortorella C,
    3. Rovaris M,
    4. Sormani MP,
    5. Comi G,
    6. Filippi M

    . Prognostiese waarde van MR en magnetisasie-oordragbeeldingsbevindings by pasiënte met klinies geïsoleerde sindrome wat op verskeie sklerose voorspel. Is J Neuroradiol 2000; 21: 1034-1038.

    1. Knecht S,
    2. Breitenstein C,
    3. Bushuven S,
    4. Wailke S,
    5. Kamping S,
    6. Floel A,
    7. Zwitserlood P,
    8. Ringelstein EB

    . Levodopa: vinniger en beter woord leer in normale mense. Ann Neurol 2004; 56: 20-26.

    1. Lang PJ,
    2. Bradley MM,
    3. Cuthbert BN

    . Tegniese Verslag A-5. Gainesville (FL): Die Sentrum vir Navorsing in Psigofisiologie, Universiteit van Florida; 2001. Internasionale affektiewe prentstelsel (IAPS): handleiding en affektiewe graderings.

    1. Suurlemoen N,
    2. Manahan-Vaughan D

    . Dopamien D1 / D5 reseptore hek die verkryging van nuwe inligting deur middel van hippocampale langtermyn potensiering en langtermyn-depressie. J Neurosci 2006; 26: 7723-7729.

    1. Li S,
    2. Cullen WK,
    3. Anwyl R,
    4. Rowan MJ

    . Dopamien afhanklike fasilitering van LTP induksie in hippocampal CA1 deur blootstelling aan ruimtelike nuwigheid. Nat Neurosci 2003; 6: 526-531.

    1. Lisman JE,
    2. Grace AA

    . Die hippocampus-VTA-lus: beheer die inskrywing van inligting in die langtermyngeheue. Neuron 2005; 46: 703-713.

    1. Newman RP,
    2. Weingartner H,
    3. Smallberg SA,
    4. Calne DB

    . Moeilike en outomatiese geheue: effekte van dopamien. Neurologie 1984; 34: 805-807.

    1. Opitz B,
    2. Mecklinger A,
    3. Friederici AD,
    4. von Cramon DY

    . Die funksionele neuroanatomie van nuwigheidsverwerking: integrasie van ERP- en fMRI-resultate. Cereb Cortex 1999; 9: 379-391.

    1. Otmakhova NA,
    2. Lisman JE

    . D1 / D5 dopamien reseptor aktivering verhoog die grootte van die vroeë langtermyn potensiering by CA1 hippocampale sinapse. J Neurosci 1996; 16: 7478-7486.

    1. Packard MG,
    2. Cahill L,
    3. McGaugh JL

    . Amygdala modulasie van hippocampale afhanklike en caudate kern-afhanklike geheue prosesse. Proc Natl Acad Sci VSA 1994; 91: 8477-8481.

    1. Rademacher J,
    2. Engelbrecht V,
    3. Burgel U,
    4. Freund H,
    5. Zilles K

    . Meting in vivo myelinisering van menslike wit materie veselkanale met magnetisasie oordrag MR. Neuro Image 1999; 9: 393-406.

    1. Raz N,
    2. Rodrigue KM

    . Differensiële veroudering van die brein: patrone, kognitiewe korrelate en modifiseerders. Neurosci Biobehav Ds 2006; 30: 730-748.

    1. Rinne JO,
    2. Lonnberg P,
    3. Marjamaki P

    . Ouderdomsafhanklike afname in menslike brein dopamien D1 en D2 reseptore. Brain Res 1990; 508: 349-352.

    1. Ross GW,
    2. Petrovitch H,
    3. Abbott RD,
    4. Nelson J,
    5. Markesbery W,
    6. Davis D,
    7. Hardman J,
    8. Launer L,
    9. Masaki K,
    10. Tanner CM,
    11. et al

    . Parkinson tekens en substantia nigra neuron digtheid in decendente ouderlinge sonder PD. Ann Neurol 2004; 56: 532-539.

    1. Reël RR,
    2. Shimamura AP,
    3. Knight RT

    . Orbitofrontale korteks en dinamiese filter van emosionele stimuli. Cogn Affect Behav Neurosci 2002; 2: 264-270.

    1. Schiltz K,
    2. Szentkuti A,
    3. Guderian S,
    4. Kaufmann J,
    5. Munte TF,
    6. Heinze HJ,
    7. Duzel E

    . Verhouding tussen hippokampstruktuur en geheuefunksie by bejaarde mense. J Cogn Neurosci 2006; 18: 990-1003.

    1. Schott BH,
    2. Seidenbecher CI,
    3. Fenker DB,
    4. Lauer CJ,
    5. Bunzeck N,
    6. Bernstein HG,
    7. Tischmeyer W,
    8. Gundelfinger ED,
    9. Heinze HJ,
    10. Duzel E

    . Die dopaminergiese middelbrein neem deel aan menslike episodiese geheueformasie: bewyse uit genetiese beeldvorming. J Neurosci 2006; 26: 1407-1417.

    1. Schultz W

    . Voorspellende beloning sein van dopamienneurone. J Neurophysiol 1998; 80: 1-27.

    1. Seeman P,
    2. Bzowej NH,
    3. Guan HC,
    4. Bergeron C,
    5. Becker LE,
    6. Reynolds GP,
    7. Bird ED,
    8. Riederer P,
    9. Jellinger K,
    10. Watanabe S,
    11. et al

    . Menslike brein dopamienreseptore by kinders en veroudering volwassenes. Sinaps 1987; 1: 399-404.

    1. Seppi K,
    2. Schocke MF

    . 'N Opdatering van konvensionele en gevorderde magnetiese resonansie beeldingstegnieke in die differensiële diagnose van neurodegeneratiewe parkinsonisme. Curr Opin Neurol 2005; 18: 370-375.

    1. Sneeu BJ,
    2. Tooyama Ek,
    3. McGeer EG,
    4. Yamada T,
    5. Calne DB,
    6. Takahashi H,
    7. Kimura H

    . Menslike positronemissie-tomografiese [18F] fluorodopa-studies korreleer met dopamien-selgetalle en -vlakke. Ann Neurol 1993; 34: 324-330.

    1. Soltani M,
    2. Knight RT

    . Neurale oorsprong van die P300. Crit Rev Neurobiol 2000; 14: 199-224.

    1. Vreemde BA,
    2. Dolan RJ

    . Adaptiewe anterior hippokampale reaksies op vreemdbale stimuli. hippokampus 2001; 11: 690-698.

    1. Szentkuti A,
    2. Guderian S,
    3. Schiltz K,
    4. Kaufmann J,
    5. Munte TF,
    6. Heinze HJ,
    7. Duzel E

    . Kwantitatiewe MR-ontledings van die hippokampus: ongespesifiseerde metaboliese veranderinge in veroudering. J Neurol 2004; 251: 1345-1353.

    1. Traboulsee A,
    2. Dehmeshki J,
    3. Brex PA,
    4. Dalton CM,
    5. Chard D,
    6. Barker GJ,
    7. Plant GT,
    8. Miller DH

    . Normale verskynende breinweefsel MTR histogramme in klinies geïsoleerde sindrome wat MS voorstel. Neurologie 2002; 59: 126-128.

    1. Weisz J,
    2. Czigler I

    . Ouderdom en nuwigheid: gebeurtenisverwante breinpotensiale en outonome aktiwiteit. Psychophysiology 2006; 43: 261-271.

    1. Wittmann BC,
    2. Schott BH,
    3. Guderian S,
    4. Frey JU,
    5. Heinze HJ,
    6. Duzel E

    . Beloningsverwante FMRI-aktivering van dopaminerge middelbrein word geassosieer met verhoogde hippokampus-afhanklike langtermyn-geheueformasie. Neuron 2005; 45: 459-467.

    1. Wolff SD,
    2. Balaban RS

    . Magnetisering oordrag kontras (MTC) en weefsel water proton ontspanning in vivo. Magn Reson Med 1989; 10: 135-144.

    1. Wright CI,
    2. Wedig MM,
    3. Williams D,
    4. Rauch SL,
    5. Albert MS

    . Nuwe vreeslike gesigte aktiveer die amygdala in gesonde jong en ouer volwassenes. Neurobiol veroudering 2006; 27: 361-374.

    1. Yamaguchi S,
    2. Hale LA,
    3. D'Esposito M,
    4. Knight RT

    . Vinnige prefrontale-hippocampale gewoontes vir nuwe gebeure. J Neurosci 2004; 24: 5356-5363.

    1. Yesavage JA,
    2. Brink TL,
    3. Rose TL,
    4. Lum O,
    5. Huang V,
    6. Adey M,
    7. Leirer VO

    . Ontwikkeling en validering van 'n geriatriese depressie skerm skaal: 'n voorlopige verslag. J Psychiatr Res 1982; 17: 37-49.

  • Artikels wat verwys na hierdie artikel