Novelty-Sensitive Dopaminergic Neurons in die Human Substantia Nigra Voorspel Sukses van Verklarende Geheue Formasie (2018)

2018 Apr 12. pii: S0960-9822 (18) 30353-1. doi: 10.1016 / j.cub.2018.03.024. [Epub voor druk]
 

Abstract

Die kodering van inligting in langtermyn-verklarende geheue word deur dopamien vergemaklik. Hierdie proses hang af van hippokampale nuwigheidseine, maar dit bly onbekend hoe dopaminergiese neurone in die brein gemoduleer word deur middel van inligting wat op die verklarende geheue gebaseer is. Ons het individuele substantia nigra (SN) neurone en kortikale veldpotensiale aangeteken by menslike pasiënte wat 'n herkenningstaak doen. Ons het gevind dat 25% van SN neurone gemoduleer is deur stimulus nuutheid. Ekstrasellulêre golfvormvorm en anatomiese ligging het aangedui dat hierdie geheue-selektiewe neurone vermoedelik dopaminerge is. Die reaksies van geheue-selektiewe neurone verskyn 527 ms na aanvang van stimulus, verander na 'n enkele proef, en dui op akkuraatheid van herkenning. SN-neurone is vasgesluit vir oscillasies aan die frontale kortikale teta-frekwensie, en die omvang van hierdie koördinasie het suksesvolle geheue vorming voorspel. Hierdie data toon dat dopaminerge neurone in die menslike SN deur geheue-seine gemoduleer word en toon 'n vordering van informasievloei in die hippocampus-basale ganglia-frontale kortekslus vir geheue-kodering.

SLEUTELWOORDE:

DBS; ECoG; Parkinson se; basale ganglia; dopamien; menslike eenheid; geheue; spike-veld koherensie; substantia nigra; theta

Figuur 1

Taak-, Gedrags- en Opname-plekke

(A) Vereenvoudigde opsomming van die Lisman-Grace model.

(B) Die taak. Top: skerms tydens 'n voorbeeldproef aan die vakke aangebied. Onderkant: die tydsduur waarvoor elke skerm gewys is.

(C) Gedrag. Erkenning akkuraatheid van alle sessies, rang bestel, word getoon. Groenstawe dui sessies aan met toevalligheid akkuraatheid; Geelstawe dui sessies aan met opnames wat buite SN geleë is.

(D en E) Ligging van mikro-elektrode-opnameplekke in Talairach-ruimte by Y = -16 (D) en Y = -17.2 (E). Kontoere dui op atlas-afgeleide grense van SN en STN [21]. 'N Kontak is rooi gekleur indien minstens een geheue selektiewe neuron (sien SN Neurons Onderskei tussen nuwe en bekende stimuli en Sel Type Analise) is op hierdie plek aangeteken en blou as dit anders is.

(F) Ligging van kortikale opnames. Getoon is die mediaan ligging van die aangetekende ECoG kontakte gedurende die ses opnamesessies waarvoor 'n intraoperatiewe X-straal beeld beskikbaar was (sien STAR Metodes). sien Figuur S2D vir 'n voorbeeld uit 'n individuele vak. Die gereconstrueerde brein getoon is 'n sjabloon brein [22].

Bekyk groot prentjie | Bekyk Hi-Res Image | Laai PowerPoint Slide af

Maak groot prent oop

Maak groot prent oop

Maak groot prent oop

 

Hooftrekke

• Menslike substantia nigra (SN) neurone word deur stimulus nuwigheid gemoduleer

• Geheue selektiewe neurone in substantia nigra is putatief dopaminerge

• Fase vergrendeling van SN neurone tot frontale ossillasies voorspel geheue vorming

• Valideer voorspellings van Lisman en Grace se VTA / SN-hippocampus-lusmodel by mense

Opsomming

Die kodering van inligting in langtermyn-verklarende geheue word deur dopamien vergemaklik. Hierdie proses hang af van hippokampale nuwigheidseine, maar dit bly onbekend hoe dopaminergiese neurone in die brein gemoduleer word deur middel van inligting wat op die verklarende geheue gebaseer is. Ons het individuele substantia nigra (SN) neurone en kortikale veldpotensiale aangeteken by menslike pasiënte wat 'n herkenningstaak doen. Ons het gevind dat 25% van SN neurone gemoduleer is deur stimulus nuutheid. Ekstrasellulêre golfvormvorm en anatomiese ligging het aangedui dat hierdie geheue-selektiewe neurone vermoedelik dopaminerge is. Die reaksies van geheue-selektiewe neurone verskyn 527 ms na aanvang van stimulus, verander na 'n enkele proef, en dui op akkuraatheid van herkenning. SN-neurone is vasgesluit vir oscillasies aan die frontale kortikale teta-frekwensie, en die omvang van hierdie koördinasie het suksesvolle geheue vorming voorspel. Hierdie data toon dat dopaminerge neurone in die menslike SN deur geheue-seine gemoduleer word en toon 'n vordering van informasievloei in die hippocampus-basale ganglia-frontale kortekslus vir geheue-kodering.

Inleiding

Die vorming van verklarende herinneringe berus op die vermoë van hippocampale sinapse om hul krag vinnig te verander deur middel van langtermyn potensiering en depressie [1]. Die sterkte en duur van sinaptiese plastisiteit hang af van ekstrasellulêre dopamienvlakke [2, 3], 'n neuromodulator wat in die hippokampus vrygestel word van aksonale terminale wat uit dopaminerge neurone in die substantia nigra (SN) en ventrale tegmentale area (VTA) uitsteek [4]. Die sterkte van hippocampale verklarende herinneringe word gemoduleer deur dopamien vrystelling: beide die mate van SN / VTA aktivering [5, 6] en vlakke van dopamien binne die hippokampus [2, 7] moduleer die sukses van kodering. Wanneer diere aan nuwe omgewings blootgestel word, styg dopamienvlakke en fasiliteer langtermyn potensiering in die hippokampus. Hierdie verbeterde geheue vir nuwe omgewings is egter verlore wanneer hippocampale dopamienreseptore geblokkeer word [8]. Alhoewel hierdie en ander waarnemings dui op 'n kritiese rol vir dopamien wat deur SN / VTA neurone vrygestel word in verklarende geheue [9, 10, 11], is die onderliggende meganismes wat hierdie reaksie reguleer, swak verstaan.

Studeer hoe SN / VTA dopaminerge neurone sein beloon en beloon verwagtingsfoute [12, 13, 14] het 'n meganistiese begrip van die rol van die SN / VTA in klassieke kondisionering en versterkingsleer geopenbaar [15]. Daarbenewens reageer SN neurone by mense ook op seldsame klanke in 'n vreemde-bal-paradigma [16] en besluit besluituitkomste [17]. Daarenteen is min bekend oor die rol van SN / VTA in die verkryging van verklarende herinneringe. Alhoewel SN dopaminerge neurone op nuwe stimuli reageer tydens kondisionering [13, 18, 19, 20], bestaan ​​geen opnames van SN neurone tydens verklarende geheue take nie. Dit bly dus onbekend of SN neurone vertroud is met nuwe stimuli en of sodanige aktivering verband hou met geheue kodering sukses.

Daar is voorgestel dat die dopaminerge sisteem en die hippokampus 'n multisynaptiese lus vorm wat begin met 'n hippocampale nuwigheidsein wat dopaminerge neurone in die SN / VTA opwek, wat weer lei tot die versterking van hippokampale plastisiteit deur die aktivering van hippokampale dopamienreseptore (Figuur 1A) [9, 23]. Alhoewel die oorspronklike hipotese beide die SN en die VTA betref, is ons fokus hier slegs op die SN, en ons beperk dus die volgende bespreking tot voorspellings wat relevant is tot die SN. Verder beperk ons ​​nie die bespreking van dopaminerge SN neurone nie, omdat GABAergic neurone weer dopaminerge (DA) neurone inhibeer [24], en maak hul reaksie ewe relevant aan die hipotese. Die hippocampus-SN / VTA lus hipotese [9, 23] maak drie spesifieke voorspellings met betrekking tot verklarende herinneringe: eerstens voorspel dit dat die aktiwiteit van SN-neurone gemoduleer word deur stimulusnuwigheid tydens verklarende geheuetake. Tweedens voorspel dit dat hierdie modulasie, in verhouding tot die aanvang van stimulus, eers in die hippocampus verskyn, gevolg deur die SN. Derdens, as dit relevant is vir verklarende geheue, moet SN-aktiwiteit tydens nuwe stimuli die voorspelling wees van die sukses of mislukking van geheuevorming, soos beoordeel deur latere gedrag. Hier toets ons hierdie drie voorspellings direk by mense deur die aktiwiteit van individuele SN-neurone op te neem en hul aktiwiteit te koppel aan die geheuesterkte wat gedragsmatig beoordeel word.

Ons vakke het 'n herkenningsgeheugentaak verrig waarvoor ons en ander nuwigheidsignalerende neurone in die menslike hippokampus beskryf het [25]. Die mate waarin hierdie geheue-selektiewe neurone deur voortdurende theta-ossillasies gemoduleer word, is voorspelbaar van die sukses of mislukking van geheueformasie [26]. Dopamien word beskou as noodsaaklik vir die sukses van geheuevorming in hierdie taak, en stel die vraag of die aktiwiteit van SN neurone ook gekoördineer word deur voortdurende theta-ossillasies. Theta-frekwensie en ander laefrekwensie-ossillasies is van kritieke belang om die vloei van inligting tussen kortikale en subkortiese areas te koördineer [27, 28, 29], insluitende die SN / VTA, die hippokampus en korteks. Dit bly egter onbekend of die koördinasie van neurale aktiwiteit tussen SN neurone en korteks ook 'n rol speel in verklarende geheueformasie. Hier het ons die aktiwiteit van SN neurone gelyktydig saam met kortikale veldpotensiale oor die frontale lob aangeteken om te bepaal of die aktiwiteit van SN neurone gekoördineer word met kortikale aktiwiteit en of sodanige koördinasie voorspelbaar is van die sukses van geheueformasie.

Results

Taak en Gedrag

23 vakke (28 sessies; kyk Tabel S1) inplanting van 'n diepbreinstimulasie (DBS) toestel in die subthalamiese kern (STN) vir die behandeling van Parkinson se siekte (PD) of noodsaaklike bewing, het 'n deurlopende herkenningsgeheugentaak uitgevoer. Twee opnamesessies is uitgesluit omdat vakke op toevlakvlak uitgevoer is en drie sessies uitgesluit is omdat opnames buite die SN gemaak is (sien Syfers 1D en 1E). Dus bly 23 sessies vir analise.

Vakke is gevra om 'n reeks beelde te sien en om elke prent as nuwe of bekende te identifiseer (Figuur 1B). Onderwerpe het op die “nuwe” of “ou” knoppie gedruk om hul antwoorde te gee (knoppie-identiteit is omgekeer in die middel van die eksperiment). Elke beeld is tot drie keer aangebied. Die eerste aanbieding word 'roman' genoem en die oorblywende twee aanbiedings 'bekend'. Onderwerpe presteer goed, met 'n gemiddelde herkenningsakkuraatheid van 82% (± 8%, ± SD; Figuur 1C). Ook het vakke voortgegaan om te leer, soos getoon deur 'n beduidende prestasieverhoging tydens die tweede bekende aanbieding (87% ± 13%) in vergelyking met die eerste (74% ± 12%, t [22] = 5.62, p = 0.0005, permutasie gekoppel t toets). Slegs korrekte proewe is gebruik vir ontleding, tensy anders vermeld. Die mediane tyd tussen die aanvang van die vraeskerm en die druk van die knoppie was 0.69 ± 0.99 s, met geen beduidende verskil in reaksietyd tussen roman (1.12 ± 1.06 s) en bekende antwoorde (1.05 ± 0.90 s, t [22] = 1.17, p = 0.26, permutasie gepaarde t-toets). Die beelde wat ons gebruik het, behoort tot een van drie verskillende visuele kategorieë (diere, landskappe en vrugte). Daar was geen beduidende verskille in reaksietyd as 'n funksie van die visuele kategorie nie (eenrigting permutasie ANOVA: F [2,44] = 2, p = 0.13). Hierdie gedragsdata toon saam dat pasiënte die taak akkuraat uitgevoer het. Pre-operatiewe neuropsigologiese evalueringstoetse stem ooreen met hierdie waarneming (sien Tabel S1).

elektrofisiologie

Ons het 66 goed geïsoleerde veronderstelde enkelneurone aangeteken wat uit die SN aangeteken is. Syfers 1D en 1E wys die liggings van alle opname webwerwe in Talairach-spasie soos bepaal uit stereotaktiese koördinate (sien ook STAR Metodes en Syfers S2E en S2F). Neurone is goed geïsoleer as kwantitatief geassesseer met behulp van spik sortering kwaliteit statistieke (Figuur S1). Dwarsdeur die manuskrip gebruik ons ​​die terme neuron, eenheid en sel deurmekaar om na 'n vermeende enkele neuron te verwys. Van elke mikro-elektrode het ons ook veldpotensiale aangeteken met behulp van die elektrodekontak met lae impedansie wat 3 mm bokant die mikro-elektrode-punt geleë is (Figuur S2A). Daarbenewens het ons 'n kortikale oppervlak (elektrocorticography [ECoG]) seine aangeteken met behulp van 'n subdurale strookelektrode wat geplaas is langs die dorsale fronto-parietale breinoppervlak, wat die anterior en posterior uitsteek na die sentrale sulcus (Syfers S2B-S2D). Ons het die posisie van die ECoG-elektrodes en hul verwante kortikale gebiede geplaas deur gebruik te maak van 'n kombinasie van intraoperatiewe beelding en mediane senuweestimulasie (sien STAR Metodes en Syfers S2C en S2D). Die mediaan ligging van alle ECoG opnames word getoon in Figuur 1F.

SN Neurons Reageer op Visuele Stimuli

Ons het eers getoets of neurone hul spoedkoers verander het in reaksie op beeldaanval wanneer alle toetse saam oorweeg word, ongeag nuutheid / bekendheid (sien STAR Metodes). Ons het gevind dat 14/66 (21.2%, p = 0.002, vergeleke met nulverdeling; Figuur 2A) van neurone het hul afvuurtempo verander in reaksie op die aanvang van die beeld (vergelyking van spykers in 'n venster 0-1.5 s na aanvang van stimulus met 'n venster -0.5-0 s voorafgaande stimulus begin). Van hierdie "beeldresponsiewe" neurone het vyf hul skietkoers verhoog in vergelyking met die basislyn (byvoorbeeld neuron in Figuur 2C) en 9 het hul vuursnelheid verlaag (voorbeeld neuron getoon in Figuur 2D). Die neurone wat hul afvuurkoers verhoog het, het aansienlik vinniger gereageer as dié wat hul afvuurtempo verlaag het (224.8 ± 138.5 ms versus 426 ± 141.9 ms, t [12] = 2.58, p = 0.03, permute t-toets; kyk Figuur 2B).

In baie menslike breinareas onderskei neurone tussen visuele kategorieë [30]. Daarom het ons vervolgens gevra of die reaksie van SN-neurone onderskei het tussen die drie verskillende visuele kategorieë (diere, landskappe en vrugte) van die beelde. Ons het geen bewyse vir SN-kategorie-neurone gevind nie: 'n eenrigting-permutasie ANOVA het nie 'n beduidende aantal neurone wat op visuele kategorie ingestel is, onthul nie (N = 6, 9.1%, p = 0.16; Figuur 2A). In teenstelling met die mediale temporale lob (MTL) [30], het ons nie 'n visuele kategorie sein in die SN gevind nie.

SN Neurons Onderskei tussen nuwe en bekende stimuli

Ons het daarna getoets of SN neurone aangedui het dat 'n stimulus roman is (die eerste keer getoon) of bekend (getoon die tweede of derde keer). Hier verwys ons na sulke neurone as geheue selektiewe (MS) neurone [25]. Ons het getoets of die respons van SN neurone hierdie patroon uitgestal het deur die reaksies van neurone te vergelyk na aanleiding van die stimulus tussen nuwe en bekende proewe. Ons het eers gefokus op die subgroep wat 'n groter vuurkoers vir roman gehad het in verhouding tot bekende stimuli (sien STAR Metodes). Ons het 11 sulke neurone geïdentifiseer (Syfers 3A – 3C; 16.6%, p = 0.002, vergeleke met nulverdeling; sien ook Figuur S3A). Ons verwys na hierdie subset van MS neurone as "nuwigheid" neurone. Hierdie verskil in reaksie tussen nuwe en bekende stimuli was reeds duidelik toe die beeld die tweede keer gesien is (Figuur 3D, middel). Die reaksie het gebly, maar het nie verder versterk as die tweede en derde aanbieding van dieselfde beeld vergelyk word nie (t [10] = 1.36, p = 0.21, permute gepaarde t-toets; sien Figuur 3D, regs). Verder hang die verskil in reaksie tussen nuwe en bekende stimuli nie af van die vertraging tussen twee opeenvolgende aanbiedings van dieselfde beeld nie (F [3,30] = 0.22, p = 0.88, eenrigting-permutasie ANOVA; kyk Figuur 3E).

Ons het vervolgens getoets of ander SN-neurone hul skietkoers verhoog in reaksie op bekende beelde. Ons het gevind dat 6 neurone (9%, p = 0.01, vergeleke met nulverdeling; sien ook Figuur S3B) het 'n beduidende toename getoon vir bekende in vergelyking met nuwe beelde. Soortgelyk aan nuwe neurone, het die reaksie van sulke "vertroudheid" -neurone nie verder verander tussen die tweede en derde aanbieding van dieselfde beeld nie (t [5] = 0.7, p = 0.06; Figuur 3D) en is nie gemoduleer deur die lengte van die vertraging tussen opeenvolgende aanbiedings van dieselfde beeld nie (F [3,15] = 2.12, p = 0.14; Figuur 3E). Saam het hierdie data getoon dat die vuurspoed van 'n aansienlike deel van SN neurone (16.6% en 9.0%; Figuur 3A) is gemoduleer deur die nuwigheid of vertroudheid van beelde in 'n verklarende geheue taak. Dit is belangrik dat hierdie verandering in reaksie sigbaar was na 'n enkele leerproef (Figuur 3D) vir beide nuwigheid en bekendheid neurone.

Ons verwys na die 17-nuwigheid en bekende neurone saam as MS neurone (Figuur 3A). 4 MS neurone het ook gekwalifiseer as beeld-responsiewe neurone (dit wil sê, hulle het 'n verandering in vuursnelheid vir alle toetse wat in ag geneem word, gewys Figuur 2). Die rede vir hierdie klein oorvleueling is die afwesigheid van reaksie op die nie-voorkeur-stimuluskategorie. Om dit aan te toon, het ons die skietkoers van slegs die nuwe of bekende proewe (afhangend van watter soort proef die neuron sensitief was) met die basis skietkoers vergelyk. Dit het aan die lig gebring dat MS-selle 'n beduidend hoër skietnelheid gehad het tydens beeldaanbieding (0-1.5 s, 7.23 ± 17.9 Hz) in vergelyking met die basislyn (-0.5-0 s, 6.2 ± 20.9 Hz, t [16] = 1.38, p = 0.042 , gepermuleerde gepaarde t-toets), maar slegs vir hul voorkeursoort van proewe (nuut of bekend; let daarop dat dit nie deur seleksie is nie, omdat die basiese skietkoers nie in ag geneem word by die keuse van MS-neurone nie).

Ons het addisionele kontrole ontledings uitgevoer om te verifieer dat hierdie geheue sein nie te wyte was aan ander faktore, soos elektrode-wegdrywing of stadige afname van koersveranderings nie. Eerstens het ons geverifieer dat geen soortgelyke verskil gedurende die basislynperiode bestaan ​​het nie: Nie-nuwigheids- of bekendheidstipe MS neurone het so 'n verskil getoon (Figuur 3D, links; nie beduidend anders teenoor 0 vir nuwe neurone [t [10] = 0.07, p = 0.94] en bekendheids neurone [t [5] = 0.58; p = 0.54]). Ons het ook getoets hoeveel MS-neurone gekies sou word as ons die basislynperiode (-0.5-0 s) gebruik eerder as die aanvangsperiode na stimulus vir seleksie. Hierdie analise het slegs 1 (1.5%) uit 66 eenhede aan die lig gebring met 'n beduidende verskil tussen nuwe en bekende beelde. Ten slotte het ons 'n gemengde-effek regressiemodel gebruik om faktore te identifiseer wat die afwyking in die skietkoers van MS-neurone verklaar. As voorspellers het ons beeldbekendheid en proefnommer gebruik (plus neuron cluster ID is as 'n ewekansige effek gebruik). Hierdie analise het aan die lig gebring dat die regressor van die beeldbekendheid betekenisvol was, selfs nadat die effekte van die proefgetal verreken is, en dat dit baie sterker was as die proefgetalregressor vir beide MS-neurontipes (nuwelingneurone: t [864] = 8.95, p <1e-30 vir nuwe / ou regressor versus t [864] = 1.67; p = 0.09 vir proefgetal regressor; bekendheids neurone: t [501] = 7.24, p <1e − 12 vir nuwe / ou regressor versus t [501] = 3.67, p = 0.0002 vir verhoor nommer regressor). Laastens, let op dat ons gedurende die eksperiment lukraak nuwe en bekende stimuli gemeng het. Hierdie kontroleanalises bevestig saam dat die verskil in reaksies nie aan elektrodedrywings toegeskryf kan word nie.

SN MS Neurons Voorspel Gedrag

Ons het vervolgens ondersoek ingestel of die reaksie van MS-neurone (afsonderlik getoets op neurone en voorkeur-neurone) verband hou met geheue deur te bepaal of hul reaksie saam met die gedrag van die proefpersoon verskil. Spesifiek het ons die neurale reaksies vergelyk met bekende stimuli (wat ten minste een keer tevore getoon is) wat die pasiënte korrek onthou ('ou' reaksie) met diegene wat hulle verkeerdelik vergeet het (reaksie 'nuut'). Gedragsprobleme het pasiënte goeie prestasies getoon: hulle onthou (ware positiewe koers) 74% van die beelde tydens die eerste herhaling ("bekend 1") en 87% na die tweede herhaling ("bekend 2"). Ons het gevind dat die reaksie van nuwigheidselle aansienlik verswak is tydens proewe waarin bekende beelde verkeerdelik as nuut beoordeel is in vergelyking met wanneer dit korrek as bekend beoordeel is, met 'n verskietingsverskil van 0.36 ± 0.36 Hz vir verkeerd en van 0.60 ± 0.24 Hz vir korrekte proewe (sien Figuur 3F; t [11] = 2.72, p = 0.02, permute gepaarde t-toets; die metrieke wat gebruik is, was die verskil in die afvuurtempo tussen wanneer 'n beeld nuut was en bekend is genormaliseer deur die basiese afvuurtempo). Vir hierdie vergelyking het ons proewe uitgesluit waarvoor die aanvanklike romanaanbieding verkeerd was ('n vals positiewe), sodat die waargenome verskil slegs toegeskryf kon word aan vergete beelde (vals negatiewe). Alhoewel dit kleiner was, was die reaksie op vergete bekende stimuli steeds beduidend anders as nul (Figuur 3F; t [11] = 3.98, p = 0.002, permute t-toets). Hierdie analise toon saam dat die reaksie van nuwe neurone 'n aanduiding was of 'n bekende stimulus onthou of vergeet sou word. Vir neurone wat hul skietkoers (n = 6) verhoog na bekende beelde, was hierdie gedrag-neuronale aktiwiteitskorrelasie kwantitatief soortgelyk, maar nie betekenisvol nie (Figuur 3F; t [5] = 2.31, p = 0.056).

Latency of Response

Hoe vinnig na stimulus begin het, verskil die reaksie van MS SN neurone tussen nuwe en bekende beelde? Om hierdie vraag te beantwoord, het ons die eerste punt in die tyd geskat waarop reaksies verskil tussen nuwe en bekende beelde. Ons vergelyk die kumulatiewe som van die spyk treine, 'n metode wat 'n skatting gee van die differensiële latensie van 'n neuron met hoë akkuraatheid [31]. Ons het gevind dat die gemiddelde differensiële latensie na die aanvang van die beeld 527 ms was (Figuur 3G). Ons het hierdie latensie vergelyk met die latency van MS-neurone (n = 122) wat in die MTL herkodeer is tydens 'n soortgelyke nuwe / ou herkenningstaak in 'n ander pasiëntpopulasie [32, 33]. MS-neurone in die MTL het 'n gemiddelde latensietydperk van 311 ms gehad, wat aansienlik vinniger was in vergelyking met die SN (p = 0.013, geskat op grond van 'n empiries geskatte nulverdeling waarvoor die areaetikette ewekansig weer toegeken is). Hierdie resultaat was ook waar wanneer MS-neurone oorweeg word wat hul skietkoers na nuutheid en bekende stimuli afsonderlik verhoog het (p = 0.002 en p = 0.002, onderskeidelik neurone, in vergelyking met n = 64 nuwigheid en n = 58 bekendheidsneurone in MTL). Hierdie volgorde van antwoorde is verenigbaar met die Lisman en Grace-model van die interaksie tussen die hippocampus en die VTA / SN [9].

Sel Type Analise

Die SN bevat twee beginsels tipes neurone: inhibitiewe GABAergiese neurone en dopaminerge neurone wat na afgeleide teikens, insluitende die striatum, amygdala en hippocampus, projekteer [4, 34, 35, 36]. Deur gebruik te maak van ekstrasellulêre opnames, kan verskillende seltipes gereeld onderskei word op grond van 'n kombinasie van die breedte van die ekstracellulêre spikgolfvorm en die gemiddelde vuurspoed [37]. In die besonder, in die SN, is dit bekend dat dopaminerge neurone wyer golfvorms en laer vuurkoerse het in vergelyking met GABAergiese neurone [38, 39], wat 'n bimodale verspreiding van die golfvormwydte oor alle neurone tot gevolg het. Ons het gevind dat die verspreiding van piekwydtes oor alle aangetekende neurone (N = 66) bimodaal was (Hartigan se dipstatistiek: 0.0717, p = 0.006 [40]; sien Syfers 3H en 3I). Ons het vervolgens ondersoek ingestel of MS-neurone by voorkeur van 'n sekere seltipe was. Ons het gevind dat MS-neurone gemiddeld gekenmerk word deur langer golfvorms in vergelyking met nie-MS-neurone (1.15 ± 0.23 ms versus 0.96 ± 0.32 ms; golfvormlengte is gemeet as die tyd wat tussen die twee positiewe pieke verloop het [14] van die golfvorm; t [65] = 2.65, p = 0.012, permutasie t toets; Syfers 3H en 3I). Daarbenewens het MS-neurone voldoen aan die kriteria vir DA-neurone wat deur vorige werk vasgestel is: 15/17 MS-neurone het golfvorms van langer as 0.8 ms en skietkoerse laer as 15 Hz [14, 41]. Ons het ook bevind dat die opname terreine waar MS neurone geïdentifiseer is hoofsaaklik in die dorsale dele van die SN (Syfers 1D en 1E). Hierdie resultate stem ooreen met die ligging van die pars compacta, waarin die meerderheid dopaminerge neurone geleë is [42, 43]. Saam ondersteun hierdie ontledings die siening dat die MS-neurone wat ons geïdentifiseer het, vermoedelik dopaminerge was.

SN-Cortex-interaksies

Was die aktiwiteit van SN neurone wat verband hou met veldpotensiële aktiwiteit wat uit die basale ganglia en / of die kortikale oppervlak aangeteken is? Ons het spikveld-interaksies gekwantifiseer met behulp van spikveldkoherensie (SFC) as 'n metriek om hierdie vraag te beantwoord. Eerstens was die SFC tussen SN neurone en die veldpotensiale aangeteken in die basale ganglia (STN) aansienlik bo die kans in die theta-frekwensieband (Figuur 4A, linkerpaneel; betekenisvol by p <0.05 in 2-5 Hz oor alle N = 56 neurone met genoeg spykers). Let daarop dat hier die veldpotensiaal heel waarskynlik vanaf die STN aangeteken is en nie die SN nie as gevolg van die ligging van die opnamekontak 3 mm bokant die mikro-elektrode punt (sien STAR Metodes en Figuur S2A). Tweedens is SN-neuronaktiwiteit ook gekoördineer met kortikale veldpotensiale: SN-neurone verkies om meer te vuur tydens sekere fases van die theta- en alfa-frekwensieband van ECoG-seine wat vanaf die kortikale oppervlak aangeteken is (SFC was beduidend anders in die 6 - 12 Hz frekwensieband, N = 61, p <0.05; Figuur 4A, regter paneel; sien legende vir statistieke; sien ook Figuur S4 vir alle elektrodes). Dit was slegs waar vir een paar ECoG-kontakte wat voor in die sentrale sulcus geleë is (gemerk as +2; ander kontakte was nie betekenisvol nie; sien Figuur S4). Die +2 ECoG-kontakte was op die superieure frontale gyrus in Brodmann-gebied 6 (premotoriese korteks). Hierdie bevinding dui aan dat SN neuronale aktiwiteit funksioneel verbind is met hierdie streek van die frontale lob (sien Bespreking). Ons het vervolgens getoets of hierdie funksionele verband gedragsverwant was deur sy sterkte te vergelyk tussen nuwe proewe wat later onthou word met nuwe proewe wat later vergete is.

Op grond van vorige navorsing en modelvoorspellings [26], het ons veronderstel dat die omvang van die samehang van die spitsveld tydens die kodering van nuwe beelde voorspel of proefpersone suksesvol 'n nuwe geheue sou kodeer of nie. Om hierdie hipotese te toets, het ons die SFC vergelyk tydens die besigtiging van nuwe beelde tussen proewe wat later reg onthou is teenoor proewe wat later vergeet is (dws geïdentifiseer as roman). Hierdie verskil-as gevolg van geheue-vergelyking het getoon dat beelde wat later onthou is, gepaard gegaan het met hoër SFC in die theta-frekwensiegebied vir ECoG's wat anterior tot die sentrale sulcus tydens kodering gemeet is (N = 58 neurone, 3-9 Hz, p <0.05; Figuur 4B, regterpaneel; sien legende vir statistieke). Let daarop dat hierdie berekening slegs proewe insluit waartydens die beeld vir die eerste keer gesien is (roman) en waarop die onderwerp korrek as 'nuut' bestempel is. Daarom was die reaksie altyd dieselfde ('nuut'), uitgesluit die moontlikheid dat hierdie verskil te wyte was aan verskille in motoriese beplanning. Soortgelyk aan die SFC wat alle proewe in ag geneem het, was hierdie verskil slegs beduidend vir veldpotensiale wat aangeteken is vanaf die voorste +2-kontak op die premotoriese korteks (sentrale sulcus +2; Figuur 4B; Syfers 4C en 4D toon 'n voorbeeld van 'n neuron se SFC en spike-geaktiveerde gemiddelde). Ons het nie 'n soortgelyke verhouding met veldpotensiële opnames vanaf die basale ganglia (STN; Figuur 4B, linkerpaneel; almal p> 0.05). As kontrole het ons ook ECoG-krag tussen die twee toestande vergelyk, maar geen beduidende verskille gevind nie (Figuur 4E; almal p> 0.05). Saam wys dit dat die omvang van SFC op lang afstand tussen SN neuronale aktiwiteit en frontale kortikale veld potensiële aktiwiteit wat vanaf premotoriese korteks aangeteken is, voorspelbaar was vir suksesvolle geheue vorming.

Hoe kon hierdie langafstand-piek / veldkoordinasie bereik word? Om hierdie vraag te beantwoord, het ons vervolgens 'n fase-koherensie-analise gedoen tussen die veldpotensiaalopnames in basale ganglia (STN) en ECoG-opnames van korteks wat verkry is terwyl pasiënte die nuwe beelde (0-1.5 s relatief tot aanvang van stimulus bekyk het; sien STAR Metodes). Hierdie analise het getoon dat suksesvolle kodering van nuwe herinneringe geassosieer word met aansienlik hoër fasekoherensie in die theta-frekwensiegebied (5-10 Hz; Figuur 4F; p <0.05; sien legende vir statistieke). Soortgelyk aan die SFC-bevinding was hierdie effek slegs waarneembaar op die sentrale sulcus +2-elektrode (Figuur 4G). Die krag van die ECoG-seine wat vanaf die sentrale sulcus +2-elektrode aangeteken is, vertoon 'n prominente afname van die beta-band vanaf 500 ms na stimulus, wat waarskynlik verband hou met die voorbereiding van die beweging (Figuur 4H). Hierdie beta-afname is voorafgegaan deur 'n toename in theta frekwensie krag (Figuur 4H), wat kort ná stimulus begin het. Hierdie patroon toon dat die verwerking van 'n beeld die krag van theta ossillasies in frontale korteks verhoog, wat 'n potensiële meganisme bied waardeur SN neurone die mate van koördinasie tussen hul aktiwiteit en frontale kortikale theta kan moduleer. Hier wys ons dat die omvang van sodanige faseblokkering voorspelbaar is van geheue kodering sukses, wat daarop dui dat die frekwensie spektrum oscillaties koördineer inligting oordrag tussen gebiede tydens geheue kodering.

Bespreking

Ons het gevind dat die aktiwiteit van individuele neurone in die menslike substantia nigra onderskei tussen nuwe en bekende beelde in 'n hippocampale afhanklike verklarende geheue taak. Daarbenewens het ons gevind dat die mate van koördinasie van die aktiwiteit van SN neurone met frontale teta frekwensie ossillasies voorspelbaar was van suksesvolle geheue vorming. Alhoewel vorige werk toon dat menslike SN neurone reageer op voorspellings foute [14] en ongereelde geluide in 'n vreemd-bal-paradigma [16], is ons data, na ons wete, die eerste studie wat SN neuronale aktiwiteit tydens verklarende geheue vorming by mense beskryf.

Die elektrofisiologiese eienskappe van die geheue selektiewe selle wat ons beskryf, dui aan dat hierdie selle waarskynlik dopaminerge is. Hierdie gevolgtrekking berus op twee stukke data: die breedte van hul golfvorms en anatomiese ligging. Dopaminerge neurone het aansienlik wyer ekstrasellulêre golfvorms in vergelyking met die GABAergiese neurone wat ook in SN [38, 39, 44]. Alhoewel dopaminerge neurone dwarsdeur die SN bestaan, is die meerderheid in die pars compacta subregio van die SN [42, 43]. Die meeste dopaminerge neurone moet dus in die dorsale mediale deel van die SN geleë wees, wat die area is waar ons die meeste MS neurone aangetref het. Saam is hierdie kriteria aangetoond om betroubaar geskei dopaminerge en GABAergiese neurone in die SN gebaseer op elektrofisiologiese eienskappe alleen [38, 39, 44, 45, 46]. 'N Definitiewe bevestiging van hierdie bewering sal óf histologiese analise vereis [47] of genetiese teiken [38]. Hier verwys ons na hierdie neurone as putatief dopaminerge om aan te dui dat hierdie gevolgtrekking alleen op ekstracellulêre opnames berus.

'N Tweede oorweging is die uitwerking van voortdurende neurodegenerasie op ons resultate. Die meerderheid van die proefpersone in die studie het PD gehad en ly dus aan 'n aansienlike verlies aan dopaminerge selle in die SN. Ons opnames het egter toegang tot 'n anatomiese gebied verkry waar 'n voldoende populasie dopaminerge neurone selfs in PD nog funksioneel is. Dopaminerge verlies by PD vorder ongelyk [48, 49], wat sommige gebiede meer ernstig as ander aan teiken. Post mortem weefsel ontledings in PD pasiënte toon tipies hoë verlies aan dopaminerge neurone in die caudale deel van die SN, met ongeveer 90% van selle verlore. In teenstelling hiermee is selverlies in meer dorsale gebiede meer gematig (50% of minder) tot 'n mate wat vergelykbaar is met wat waargeneem kan word by normale veroudering [49]. Inderdaad, verskeie studies het daarin geslaag om opname van vermeende dopaminerge neurone by pasiënte met PD wat STN DBS-operasie ondergaan [14, 41]. Met die chirurgiese teiken in die STN, is dit redelik om te verwag dat SN-opnames hoofsaaklik in die dorsale area van die SN voorkom. Hierdie aanname is bevestig deur die ontleding van ons elektrodeposisies, wat die meeste opnames in die dorsale deel van die SN getoon het, waar die siekte-impak na verwagting relatief klein is [49]. Dit bly egter onbekend, of PD die golfvorms van die oorblywende DA neurone wat ons aangeteken het, beïnvloed het. Alhoewel ons nie 'n korrelasie van siekte erns met die golfvorm duur vasgestel het nie (sien STAR Metodes), bly hierdie probleem 'n oop vraag. Laastens was die pasiënte wat in ons studie ingeskryf was, aansienlik vroeër PD stadiums as dié wat ingesluit is in post mortem analise [48, 49], dus die behoud van 'n hoër digtheid van dopaminerge selle in die dorsale areas van die SN.

Daar is voorgestel dat die rol van dopaminerge modulasie van hippocampale geheue prosesse sinaptiese plastisiteit vir belangrike gebeurtenisse moet verbeter, soos dié wat beloonend is, in ooreenstemming met die doelwitte van 'n vak, of wat aandag trek [9, 23]. Die voorgestelde pad vir hierdie sein om die SN / VTA te bereik is deur afleidings van die nucleus accumbens (NA) en pedunculopontine tegmental nucleus (PPTg), wat beide strukture betrokke is in die bemiddeling van motiverende en aandagsprosesse [50, 51]. Beide NA en PPTg ontvang op hul beurt insette van die prefrontale korteks (PFC) en die hippocampus, wat hulle in staat stel om seine oor huidige doelstellings en stimulusnuus te integreer [23, 50, 51]. Daar is veronderstel dat hippocampale nuwigheidseine dopamienvrystelling binne die hippocampus deur hierdie multisynaptiese weg veroorsaak [9, 23]. Hier het ons veronderstelbare dopaminerge neurone binne die SN geïdentifiseer wat met hierdie hipotese verenigbaar is omdat hulle reageer met 'n toename in vuurkoers na nuwe stimuli. Interessant genoeg het ons, benewens nuwigheidsneurone, ook 'n kleiner groep vermeende dopaminerge neurone geïdentifiseer wat gereageer het met 'n toename in vuurkoers na bekende stimuli. Die reaksie eienskappe van hierdie groep neurone was andersins soortgelyk aan nuwigheidsneurone (Syfers 3D, 3E en 3H), met die uitsondering dat hulle nie betekenisvol aangedui het of 'n bekende stimulus onthou of vergeet sou word nie (maar let op dat dit heel waarskynlik te wyte is aan 'n gebrek aan statistiese krag). Alhoewel die neurone nie direk voorspel word deur die teoretiese model van Lisman en Grace nie, is dit waarskynlik dat hulle ook 'n rol in leer speel. Verskillende konsentrasies DA kan byvoorbeeld lei tot sinaptiese depressie of versterking [52] en vlakke van DA kan die langtermyn potensiaal (LTP) / langtermyn-depressie (BPK) drempel beheer [53]. Dit dui daarop dat neurone wat die vlakke van DA vir bekende stimuli verhoog, kan deelneem aan die handhawing van hierdie homeostase. Verder het verskillende soorte dopamienreseptore verskillende sensitiwiteite en aktiveringsdrempels en bemiddel hulle verskillende aspekte van plastisiteit, insluitend kodering versus konsolidering van herinneringe [54, 55]. Saam ondersteun hierdie literatuur, gekombineer met ons bevinding, die hipotese dat vertroudingsneurone 'n rol speel in die plastisiteitsmeganismes wat dien om reeds gekodeerde herinneringe te versterk. Toekomstige werk is nodig om hierdie hipotese direk te toets.

Die latensie van die SN-reaksies was ook verenigbaar met die Lisman en Grace-model, naamlik dat SN MS-reaksies aansienlik later na vore gekom het in vergelyking met die waargeneem in die MTL [33]. Hier het ons gevind dat SN-antwoorde eers sigbaar was 527 ms na aanvang van stimulus, 'n tyd wat groter was as die interval van 311 ms wat in die MTL waargeneem is [32]. 'N caveat van hierdie vergelyking is dat dit afgelei is uit twee verskillende pasiëntbevolkings (onderskeidelik PD en epilepsie). Saam ondersteun ons resultate die idee dat die inligting oor stimulus-nuwigheid waargeneem word in die SN, ontstaan ​​in die MTL. Dit is belangrik dat die omvang van die modulasie van SN-selle aanduidend is of 'n vak 'n bekende stimulus korrek herken. Hierdie resultaat dui daarop dat die respons van SN-selle gedragsrelevant was vir die verklaarde geheue taak wat ons vakke uitgevoer het. Hierdie bevinding is ook in ooreenstemming met menslike studies wat toon dat SN fMRI-bloed-suurstofvlak afhanklike (BOLD) aktiwiteit suksesvolle geheueformasie voorspel [5, 6]. Dit bly egter onbekend wat die verhouding tussen die aktiwiteit van verskillende seltipes in die SN en die BOLD-sein is (maar sien [56]). In teenstelling hiermee het ons spesifieke SN-seltipes elektrofisiologies geïdentifiseer en dit getoon dat dit die fasiese aktiwiteit van veronderstelende DA neurone kort na stimulus begin is wat voorspelbaar is van geheueformasie.

Ons het opgemerk dat die aktiwiteit van SN neurone stelselmatig verband hou met die fase van deurlopende theta ossillasies in die frontale korteks (gemeet oor die premotoriese korteks). Hierdie koördinasie was gedragsrelevant omdat die mate van faseblokkering voorspelbaar was van geheueformasie sukses. Ossillasies in die theta frekwensiegebied word gedink om inligtingvloei tussen die MTL, basale ganglia en frontale korteks te koördineer [27, 28, 29]. Hier toon ons nou aan dat SN neuronale skiet by mense verband hou met kortikale teta frekwensie ossillasies en dat sodanige koördinasie gedrags-relevant is vir geheue vorming. Die belangrikheid van theta-sinkonie tussen die basale ganglia en die frontale korteks is vasgestel deur vorige opnames van menslike pasiënte wat kognitiewe take uitvoer [57, 58]. Dit is interessant dat stadige 4 Hz stimulasie van die STN die prestasie in kognitiewe take verbeter [58]. 'N Sleutel onbekende vraag is of die theta ossillasies wat ons gekwantifiseer het, verband hou met of gesinchroniseer word met hippocampale theta [27, 28, 29].

Antidromiese stimulasie van die STN roep kort latensie-response in premotoriese korteks, wat verenigbaar is met 'n "hiperdirekte" weg in die mens [59]. Daar is dus ten minste drie paaie waarvolgens inligting uit die MTL die SN: (1) via die NA en PPTg kan bereik; (2) via die hiperdirekte roete; en (3) deur die striatum, wat met die meeste van die frontale korteks verbind is [60]. Hierdie ryk innervasie veroorsaak waarskynlik die funksionele afhanklikheid van SN en frontale korteks soos waargeneem deur gebruik te maak van BOLD-fMRI [61, 62]. BOLD aktiwiteit in frontale korteks voorspel ook suksesvolle enkodering van nuwe herinneringe [63], 'n sein wat beskou word as 'n weerspieëling van die rol van frontale korteks (insluitend premotoriese gebiede) in die fasilitering van die kodering van doelgerigte inligting en die organisering van veelvoudige inligtingstukke in 'n individuele geheue [63]. Hier wys ons nou 'n moontlike meganisme waardeur sulke inligting die sterkte van geheue-kodering kan beïnvloed deur dopaminerge SN-aktiwiteit te moduleer. 'N Belangrike toekomstige eksperiment sal wees om vas te stel of SN neuronale aktiwiteit ook gekoördineer word met hippokampale theta-ossillasies en hoe hierdie theta-ossillasies verband hou met die frontale kortikale theta-ossillasies wat hier gemeet word.

Erkennings

Ons erken dankbaar dat ons pasiënte gewillig is om aan hierdie studie deel te neem. Ons bedank die personeel van Cedars-Sinai vir hul hulp, Robert Zelaya en Lori Scheinost vir tegniese neurofisiologie-ondersteuning, en Jeffrey Wertheimer vir neuropsigologiese evaluering van pasiënte. Ons bedank Ralph Adolphs en alle lede van die Rutishauser Laboratory vir bespreking. Hierdie studie is moontlik gemaak deur saadbefondsing van die Pfeiffer Foundation en is later ook ondersteun deur NIH NINDS (U01NS098961), 'n NSF CAREER-toekenning (BCS-1554105) en die McKnight Endowment Fund for Neuroscience (tot UR).

Skrywer Bydraes

UR en JK het die eksperiment ontwerp. JK, UR, KB en CPM het eksperimente uitgevoer. JK en UR het analise uitgevoer. ANM en KB uitgevoer operasie. MT verskaf pasiëntsorg. JK, ANM en UR het die koerant geskryf. Al die skrywers het die resultate in alle stadiums van die projek bespreek.

Verklaring van Belange

Die outeurs verklaar geen mededingende belange nie.

Aanvullende Inligting

Dokument S1. Syfers S1-S4 en Table S1