Dopamien D2 reseptore en striatopallidale transmissie in verslawing en vetsug (2013)

Die verlies aan beheer oor voedselverbruik by vetsugtige individue wat sukkel en nie hul liggaamsgewig beheer nie, is in baie opsigte soortgelyk aan die kompulsiewe dwelmgebruik wat by dwelmverslaafdes waargeneem word [1,2]. Gebaseer op hierdie ooreenkomste, is dit veronderstel dat analoog of selfs homoloë meganismes kan bydra tot hierdie kompulsiewe gedrag [1,3-6]. Interessant genoeg het menslike beeldingstudies bevind dat dopamien D2-reseptor (D2R) beskikbaarheid oor die algemeen laer is in die striatum van vetsugtigheid relatief tot maer individue [7 ••, 8 ••, 9]. Soortgelyke tekorte in D2R beskikbaarheid word ook opgespoor in diegene wat ly aan dwelmmisbruik afwykings [10-12]. Individue wat die TaqIA A1-allel, wat lei tot ~ 30-40% -verlaging in striatale D2R's in vergelyking met diegene wat nie die allel dra nie [13-15], is oorverteenwoordig in vetsugtige en dwelmafhanklike bevolkings [7 ••, 8 ••, 9, 16-18]. Daarom kan veranderinge in striatale D2Rs potensieel bydra tot die opkoms van kompulsiewe eet- of dwelmgebruik in vetsug en verslawing.

Dopamien D2 reseptore in verslawing en vetsug

Onlangs het ons ondersoek ingestel of kompulsiewe-like voergedrag, soos gemeet aan smaaklike voedselverbruik wat weerstand bied teen die onderdrukkende effekstraf (of leidrade wat die straf voorspel), voorkom in rotte met uitgebreide toegang tot smaaklike dieet wat hiperfagie en oormatige gewigstoename veroorsaak. Ons het rotte voorsien met bykans onbeperkte daaglikse toegang tot 'n "kafeteria-dieet" wat bestaan ​​uit 'n verskeidenheid hoogs smaaklike energie-digte voedselprodukte wat kommersieel beskikbaar is by die meeste kafeteria en automaten vir menslike verbruik, soos kaaskoek en spek, wat vetsug in knaagdiere veroorsaak soos hulle menslike ekwivalente rotte [19,20]. Namate hierdie rotte gewig gekry het, het hulle gedrag gedemonstreer wat weerstand bied teen die onderdrukkende effekte van aanwysings wat die aanvang van die afgryslike voetskok voorspel [21 ••]. Soortgelyke kompulsiewe intake word waargeneem in rotte wat reageer op kokaïeninfusie na 'n tydperk van uitgebreide toegang tot die middel [22,23 ••].

In byvoeging tot hul oormatige adipositeit en dwangagtige eet, kafeteria dieet rotte het ook D2R uitdrukking in striatum afgeneem [21 ••]. Ons het dus vasgestel of die afbreek van striatale D2R's die opkoms van kompulsiewe-like inname in kafeteria-dieetrotte kan versnel.. Aangesien lentivirus baie lae retrogradevervoer ondergaan, het hierdie benadering verseker dat postsynaptiese D2R's op neurone in die striatum, en nie diegene wat presynapties op dopamien-insette voorkom nie, beïnvloed word deur hierdie manipulasie [21 ••]. Striatal D2R knockdown inderdaad versnel die opkoms van kompulsiewe-like verbruik van kalorie-digte smaaklike kos. Stollatiese D2R-knockdown het egter nie 'n kompulsiewe reaksie vir standaard chow veroorsaak nie, wat daarop dui dat diere 'n kombinasie van D2R-kloue moes ervaar en selfs 'n baie beperkte blootstelling aan die lekker kos moes hê voordat kompulsiwiteit ontstaan ​​het. [21 ••]. Verrassend genoeg is die effekte van die stoor van striatale D2R sein op kompulsiewe patrone van dwelminname nog nie geassesseer nie.

Striatopallidale oordrag en dwelmbeloning

Die hoof MSN projeksie neurone verteenwoordig tussen 90-95% van die neurone in die striatum. Die MSN's word oor die algemeen geskei in twee diskrete bevolkings, die direkte en indirekte paswegneurone genoem, hoewel hierdie karakterisering byna seker 'n oor vereenvoudiging van die verbindings van striatale MSNs is; Sien byvoorbeeld Refs. [24-26]. THy rig MSN's op pad, ook bekend as striatonigrale neurone, druk dopamien D1 reseptore (D1Rs) en projek direk vanaf die striatum na die substantia nigra pars reticulata (SNr) en interne segment van die globus pallidus (GPi). Die indirekte pad MSNs, ook bekend as striatopallidale neurone, druk D2Rs uit en projek indirek vanaf die striatum na die SNr / GPi via die eksterne segment van die globus pallidus (GPe) en subthalamiese kern (STN).

Aktivering van striatonigrale neurone fasiliteer gewoonlik voorwaartse lokomotoriese gedrag, terwyl die striatopallidale neurone 'n teenoorgestelde inhibitiewe invloed uitoefen. Benewens die striatopallidale neurone, gee cholinergiese interneurone in striatum ook D2Rs uit [27, 28 ••, 29]. Hierdie heterogeniteit van D2R-uitdrukking in striatum het ingewikkelde pogings om die meganismes te verstaan ​​waardeur D2Rs kan bydra tot die ontwikkeling van kompulsiewe medisyne en voedselinname. Maar die ontwikkeling van muise wat Cre rekombinase binne gedefinieerde populasies van neurone uitdruk, tesame met die opkoms van Cre-afhanklike tegnieke om die aktiwiteit van Cre-ekspressiewe neurone te beheer, soos optogenetika [30 •] en ontwerper reseptore uitsluitlik geaktiveer deur Designer Drugs (DREADDs) [31,32 •], begin om die bydrae van spesifieke bevolkings van striatale selle tot dwelm- en voedselinname te definieer. Soos hieronder opgesom, onthul hierdie nuwe benaderings belangrike bydraes van D2-ekspresende neurone in striatum om die stimulerende en lonende eienskappe van verslawende middels te weerstaan, en ook die opkoms van onbuigsame, kompulsiewe-agtige patrone van voedsel- of dwelmverbruik teen te staan.

Striatopallidale neurone maar nie cholinergiese interneurone druk adenosien 2A-reseptore (A2AR) uit nie. Op grond van hierdie feit het Durieux en kollegas A2AR-Cre-muise gebruik om uitdrukking van difterietoksienreseptor in (DTR) in striatopallidale neurone te gee en dan die diere met difterietoksien ingespuit om hoogs spesifieke letsels van hierdie neurone te veroorsaak [33 ••]. Hierdie manipulasie veroorsaak diepgaande hiperlomotie en 'n merkbare toename in sensitiwiteit vir die lonende effekte van amfetamien [33 ••]. Lobo en kollegas het later gerapporteer dat die geteikende skrapping van Tropomyosin-verwante kinase B (TrkB), die reseptor vir breinafledende neurotropiese faktor (BDNF), in striatonigral die klandisiewaarde van kokaïen verminder het, terwyl TrkB uitklop in D2-uitdrukkende MSNs kokaïenbeloning verbeter het. [34 ••]. Daarbenewens het TrkB knock-out in D2-uitdrukkende MSNs hul opgewondenheid verhoog, met optogenetiese stimulering van hierdie hierdie neurone wat soortgelyke kokaïenbeloning verlaag [34 ••]. Meer onlangs gebruik Neumeier en kollegas DREADDs om aan te toon dat inhibisie van striatonigrale neurone die opkoms van sensitiewe lokomotoriese reaksies op amfetamien geblokkeer het, terwyl inhibisie van striatopallidale neurone verhoogde sensitiwiteit [35 •]. Hierdie bevindinge dui daarop dat striatopallidale sein teen beloningsverwante prosesse gekant is en kan beskerm teen verslawing-relevante neuroplastisiteit.

Striatopallidale oordrag en kompulsiewe dwelmgebruik

Meer onlangse bevindings het impliseer dat striatopallidale sein in "buigsame" reageer - die vermoë om op te hou om te reageer wanneer dit in die gedrag voortduur, kan negatiewe gevolge tot gevolg hê - ontwrigting waarin waarskynlik die ontstaan ​​van kompulsiwiteit veroorsaak. Kravitz en kollegas het bevind dat optogenetiese stimulasie van striatopallidale neurone tot strafagtige response in diere gelei het, weerspieël in die vermyding van die optiese stimulasie [36 •]. Nakanishi en kollegas het gebruik gemaak van selspesifieke uitdrukking van tetanus-toksien om neurotransmitter vry te stel. Dis ontwrigting van striatopallidale seinverwerking die vermoë van diere om 'n inhibitiewe vermydingsgedrag te vermy (vermyding van 'n omgewing waarin elektriese voetbeserings gelewer is)37 ••]. Met dieselfde tetanus-toksien-gebaseerde benadering het Nakanishi en kollegas ook bevind dat ontwrigting van striatopallidale oordrag geïnduceerde onbuigsaamagtige gedrag in muise waarin hulle nie hul gedrag kon verander in reaksie op gewaarskude taakgebeurtenisse nie [38]. Hierdie bevindings is in ooreenstemming met 'n rol vir striatopallidale neurone in die regulering van gedragsbepalings, 'n sleutelrol wat fasiliteer die oorskakeling tussen verskillende gedragstrategieë ten einde beloningsgeleenthede te maksimeer [38]. Dus, dwelm-geïnduseerde plastisiteit in striatopallidale neurone wat hul verminderde aktiwiteit tot gevolg het, kan moontlik onbuigsaam, kompulsief-agtige patrone van dwelmgedrag opneem. In ooreenstemming met hierdie moontlikheid het Alvarez en medewerkers onlangs getoon dat sinaptiese versterking op D2-uitdrukkende MSN's in kernklemme voorkom in muise met 'n geskiedenis van intraveneuse kokaïen-selfadministrasie [39 ••]. Hierdie sinaptiese versterking was omgekeerd gekorreleer met die opkoms van kompulsiewe-agtige kokaïen-reaksie [39 ••]. Daarbenewens het DREADD-gemedieerde inhibisie, of optiese stimulasie, van striatopallidale neurone toegeneem of verminder, respektiewelik, kompulsiewe reaksie op kokaïen in muise [39 ••].

Striatopallidale oordrag en dwangseet

THierdie bogenoemde bevindings bied direkte bewyse ter ondersteuning van 'n sleutelrol vir D2-uitdrukking van MSN's in kompulsiewe kokaïen-reaksie. Dit laat die belangrike vraag ontstaan ​​of striatopallidale neurone ook betrokke is by kompulsiewe verbruik van smaaklike kos in vetsug. Verrassend genoeg is hierdie moontlikheid nog nie ondersoek nie en dit verteenwoordig 'n groot gaping in kennis. Tog is daar intrige wenke dat dit wel die geval mag wees. Soos hierbo genoem, word A2ARs digter uitgespreek deur striatopallidale neurone [40]. As sodanig word verwag dat farmakologiese middels wat A2AR-aktiwiteit moduleer, die voorkeur gee aan streptopallidale oordrag-A2AR-agoniste, wat verhoogde striatopallidale oordrag, verminderde verbruik van beide hoogs smaaklike en standaard chow by rotte [41], en verminderde hefboom-druk vir kosbelonings [42]. Omgekeerd het farmakologiese blokkade van A2A-reseptore 'n smaaklike voedselverbruik toegedien wanneer dit alleen toegedien is, en 'n verhoogde smaaklike inname van voedsel wat veroorsaak is deur intra-accumbens toediening van 'n μ-opioïede reseptoragonist (DAMGO)43]. These bevindings herinner aan die inhibitiewe effekte van indirekte padstimulasie op dwelmbeloning wat hierbo beskryf is, en stel voor dat D2-indirekte indringende MSN-virusse die voedselinname reguleer op dieselfde manier as wat hulle dwelmbelonings reguleer.

Gevolgtrekkings en toekomstige aanwysings

Bogenoemde bevindinge ondersteun 'n kontekstuele raamwerk waarin langdurige dwelmgebruik of gewigstoename adaptiewe response in striatopallidale neurone dryf, wat lei tot onbuigsaamheidspatrone van inname wat progressief meer kompulsief van aard word. Dus, 'n belangrike gebied van toekomstige aktiwiteit in vetsugnavorsing sal waarskynlik die presiese rol vir striatopallidale neurone bepaal in die regulering van die opkoms van kompulsiewe eet. Dit sal ook belangrik wees om vas te stel of die verbetering van hierdie tipe onbuigsaamheid die basis kan vorm van effektiewe strategieë om langtermyn gewigsverlies te behaal. Nog 'n navorsingsgebied waarskynlik van groot belang in beide die verslawing- en vetsugvelde sal die rol vir D2-reseptore wat op cholinergiese interneurone geleë is, beter bepaal. Optiese inhibisie van cholinergiese interneurone in striatum afskaf die lonende effekte van kokaïen [44]. D2-reseptore op cholinergiese interneurone reguleer die kenmerkende pouse-burstpatrone van die ontbranding van hierdie selle in reaksie op belangrike stimuli deur interaksies met nikotiniese asetielcholienreseptore (nAChRs) wat presynapties op dopamien-terminale geleë is [28]. Interessant genoeg, blokkeer antagonisme van nAChRs kompulsiewe-like eskalasie van kokaïen inname by rotte met uitgebreide toegang tot die middel [45]. Dit sal dus belangrik wees om vas te stel of D2-reseptor sein in striatale cholinergiese interneurone ook bydra tot kompulsiewe dwelmgebruik en voedingsgedrag.

Bedankings

voetnote

Verwysings en aanbevole leeswerk