Curr Opin Pharmacol. 2009 Feb; 9 (1): 53-8. Epub 2009 Jan 8.
De Mei C, Ramos M, Iitaka C, Borrelli E.
Bron
Universiteit van Kalifornië Irvine, Departement Mikrobiologie en Molekulêre Genetika, 3113 Gillespie NRF, Irvine, CA 92617 VSA.
Abstract
Dopamien (DA) sein beheer baie fisiologiese funksies wat wissel van voortbeweging tot hormoonsekresie en speel 'n kritieke rol in verslawing. DA-verheffing, byvoorbeeld in reaksie op dwelmmiddels van misbruik, aktiveer gelyktydig neurone wat verskillende DA-reseptore uitdruk; hoe die response van diverse neurone / reseptore georkestreer word in die opwekking van gedrags- en sellulêre uitkomste, is nog nie heeltemal gedefinieer nie. Signaal van D2 reseptore (D2Rs) is 'n goeie voorbeeld om hierdie kompleksiteit te illustreer. D2R'e het presynaptiese en postsynaptiese lokalisering en funksies wat deur twee isoforme in vivo gedeel word. Onlangse resultate van knock-out-muise verduidelik die rol van site- en D2-isoformspesifieke effekte en verhoog ons begrip van hoe DA neuronale fisiologie moduleer.
Inleiding
Reaksies op natuurlike belonings (dws kos) en verslawende middels deel hedoniese eienskappe en verhoog dopamienvlakke in die mesolimbiese stelsel, in gebiede soos die NAcc, wat bewys is dat dit 'n voorkeur anatomiese substraat vir beloning is [1-3] . Dwelmmiddels gebruik die dopaminerge sisteem om hul gedrags- en sellulêre effekte op te wek en deur DA-reaksies te verbeter, word die studie van die stelsel vergemaklik.
DA-effekte word verkry deur die interaksie met membraanreseptore wat deel uitmaak van die G-proteïen gekoppelde reseptor familie [4]. Dus, op dwelminname DA-signalering, beheer deur enige van die vyf DA-reseptore, word sterk geaktiveer wat lei tot stimulering of remming van paaie wat deur die D1-agtige (D1- en D5) en D2-soortgelyke reseptorfamilie (D2, D3 en D4 gereguleer word). ), wat vertaal word in aktivering / inhibisie van spesifieke neurone en kringe. In hierdie artikel sal ons fokus op die voor- en postsynaptiese DA D2 reseptor (D2R) gemedieerde sein en funksies in vivo.
D2Rs, wyd uitgedruk in die brein, is gelokaliseer beide op presynaptiese dopaminerge neurone, maar ook op neurone wat geteiken word deur dopaminerge afferensies (Fig. 1). Benewens 'n dubbele lokalisering, is D2-reseptore 'n heterogene populasie wat gevorm word deur twee molekulêr-duidelike isoforme, met die naam D2S (S = kort) en D2L (L = lank) wat gegenereer word deur alternatiewe splitsing van dieselfde geen [4]. Geneties gemanipuleerde muise geskrap of gewysig [5-9] in D2R-uitdrukking is van kritieke belang om D2R-gemedieerde funksies in vivo [10] te identifiseer. Ons sal die relatiewe bydrae van pre- versus post-sinaptiese D2R-gemedieerde meganismes bespreek in reaksie op DA-opstand wat gegenereer word deur dwelmmiddels of deur DA-agoniste deur die vergelyking van resultate van wild-tipe (WT) en uitklop-muise.
Figuur 1
Pre- en postsynaptiese seinverandering gemedieer deur D2L en D2S
Signaaltransduksie deur D2L en D2S beïnvloed anders pre-versus postsynaptiese response
Die beste gekenmerkde intrasellulêre effek van DA is die aktivering van die cAMP-pad [4]. Hierdie weg word geaktiveer deur D1-agtige reseptore en geïnhibeer deur D2-agtige reseptore. In striatale medium-spinyneurone (MSN's) lei die verheffing van die cAMP-vlak tot die aktivering van die proteïen Kinase A (PKA) [11] en gevolglik fosforilering van 'n groot reeks sellulêre teikens en belangriker van die DA- en cAMP-gereguleerde fosfoproteïen van 32 kDa (DARPP-32), [12] (Fig.1). Blokkering van D2R stimuleer die PKA-afhanklike fosforilering van DARPP-32. Hierdie effek word waarskynlik bemiddeld deur onderdrukking van die inhibisie wat deur D2R uitgeoefen word op die adenylyl-siklas. Fosforilering gekataliseer deur PKA op Thr34 omskep DARPP-32 in 'n kragtige inhibitor van PP-1, wat sodoende die response wat deur die aktivering van die cAMP / PKA-roete geproduseer word, versterk. Dit is belangrik dat blokkade van D2R-gemedieerde seinproduksie 'n motoriese depressiewe effek veroorsaak, wat in DARPP-32 nulmuise [13] gedemp word. Aktivering van D1R verhoog Thr34 fosforilering via Gholomedieerde stimulasie [14]. Omgekeerd verminder die aktivering van D2Rs DARPP-32 fosforilering by Thr34 via Gi-gemedieerde inhibisie van cAMP produksie [11]. Daarbenewens stimuleer D2R-agoniste proteïenfosfatase-2B-aktiwiteit, waardeur defosforilering van DARPP-32 by Thr34 [11] verhoog word.
Interessant genoeg lewer SKF81297, 'n D1R-agonis, 'n tienvoudige toename in die toestand van fosforilering van DARPP-32 by Thr34, in WT muise, D2R- en D2L - / - muise [15]. Quinpirole, 'n D2-spesifieke agonis, teenwerk die toename in fosforilering van DARPP-32 by Thr34 wat deur die dopamien D1-agonis vervaardig word, in WT, maar nie in D2R- / - of D2L - / - weefsels [15]. Dit dui daarop dat die D2L isoform verantwoordelik is vir D2-like reseptor-gemedieerde regulering van DARPP-32 fosforilering in MSNs, en demonstreer sodoende die spesifieke betrokkenheid van hierdie reseptorisoform in postsynaptiese D2R-gemedieerde sein.
Omgekeerd in dopaminerge neurone van die substantia nigra (SN) en ventrale tegmentale area (VTA), word die vermindering van fosforilering van tyrosienhidroksilase (TH) op Ser40, wat deur dopamien D2 spesifieke agoniste geïnduceerd word, in D2R - / - muise verlore, maar behoue in D2L - / - soos in WT-weefsels [15]. Dit dui op 'n belangrike D2S-spesifieke presynaptiese effek.
Die spesifisiteit in isoform-gemedieerde presynaptiese en postsynaptiese funksies kom waarskynlik uit D2L en D2S se vermoë om interaksie met verskillende G-proteïene en seinweë [16,17] of deur isoformspesifieke en nogtans proteïen-proteïen-interaksies te ontrafel.
Meer onlangs is die implikasie van die seriene / threonine kinase AKT in die sein gemedieer deur DA deur D2-agtige reseptore aangemeld [18]. Aktivering van hierdie weg is kAMP onafhanklik en bemiddel deur die vorming van 'n makromolekulêre kompleks wat ten minste drie proteïene bevat, die steierproteïen β-arrestin 2, AKT en die fosfatase PP-2A [18]. Interessant genoeg, veroorsaak die aktiwiteit van psigostimulante in die striatum 'n vinnige af-regulering van AKT-fosforilering en -aktiwiteit, deur 'n D2-like reseptor aktiwiteit [18]. Wat belangrik is, is dat AKT-fosforilering nie na die psigostimulante behandeling in D2R - / - en D2L - / - striata [19] afgereguleer word nie, wat 'n spesifieke D2R-gemedieerde effek illustreer wat heel moontlik van die aktivering van D2L afhanklik is.
Toekomstige ontledings moet bepaal of die gerapporteerde effekte van D2R-gemedieerde sein op die AKT- en PKA-paaie parallel is en of hulle in dieselfde neurone geaktiveer word.
D2R-gemedieerde pre-sinaptiese funksies in postsynaptiese neurone
Nigrostriatale en mesolimbiese afferensies, onderskeidelik van die SN en VTA, hek sensoriese, motor en beloon inligting aan die striatum. In reaksie op belangrike gebeurtenisse het glutamaatbeloning seine ontstaan in die orbitofrontale korteks en basolaterale amygdala bereik die ventrale striatum waar DA 'n poortwagter van hierdie insette is. Net so moduliseer DA glutamaatinsette na die dorsale striatum van sensoriese en motoriese kortikale areas [1], waar dit die geraas versterk wat die impak van belangrike stimuli versterk deur 'n D2R-gemedieerde meganisme [20].
Benewens MSN's word D2Rs ook uitgedruk deur striatale interneurone [21] met belangrike fisiologiese implikasies [22,23]. Hierdie selle verteenwoordig slegs 5% striatale neurone, maar hul rol is noodsaaklik in die fisiologiese verwerking van inligting wat oorgedra word aan kortikale, thalamiese en mesensiefaliese afleidings. Die deelname van cholinergiese interneurone aan die modulering van MSN-aktiwiteit, deur D2R-afhanklike seinvermelding, is duidelik getoon [22,23]. Presynaptiese D2R-gemedieerde meganismes is ook betrek by die vrystelling van GABA en glutamaat [20,24,25] van striatale en kortikale neurone. Dus, benewens die DA-vrylating modulerende funksie op dopaminerge neurone, D2Rs wat as heteroreceptors optree, moduleer neurotransmitter vrystelling van postsynaptiese neurone. Daardeur beïnvloed die presynaptiese vrystelling-modulerende rol van D2Rs nie net die reaksie van dopaminerge neurone nie, maar verander dit ook die teikenselle.
Presynaptiese D2R-gemedieerde funksie op dopaminerge neurone
Studies op D2R - / - muise het vasgestel dat D2 reseptore die "bona fide" outorceptors is wat die DA-sintese en vrystelling van 26-29 reguleer. Interessant genoeg, terwyl die gemiddelde baseline konsentrasie van DA in striatale dialisate soortgelyk is aan WT en D2R - / - broers en susters, is die vrystelling van DA wat deur kokaïen inspuiting veroorsaak word, dramaties hoër in D2R - / - mutante as in vergelyking met WT diere en ver bo die omvang van DA-toename wat normaalweg in WT-diere waargeneem word [27]. Soortgelyke resultate is ook verkry in reaksie op morfien [27].
Die waarneming dat D2R-gemedieerde outomatiese inhibisie 'n belangrike rol speel in die beheer van DA-vrystelling in toestande van hoë ekstrasellulêre DA-vlakke, kan die groot invloed van D2R op veranderinge wat veroorsaak word deur dwelmmiddels en veral kokaïen deur blokkade van die DA-vervoerder verklaar ( DAS). Dus, in normale omstandighede, D2R outeurceptors, wat die afbrand en DA-vrystelling inhibeer, is die enigste oorblywende faktor wat die kokaïeneffek kan teenwerk.
Dit is belangrik dat selektiewe ablasie van die D2L isoform in D2L - / - muise, wat steeds D2S reseptore uitdruk, nie D2R-gemedieerde outoceptor funksies benadeel ter ondersteuning van 'n spesifieke presynaptiese rol van die D2S isoform in vivo [8].
Daarom kan 'n deregulering van D2R outeurceptor funksie, bemiddel deur D2S, 'n belangrike rol speel in die patofisiologie van dwelmmisbruik sowel as om die kwesbaarheid van dwelms te bemiddel. Hierdie hipotese word indirek ondersteun deur waarnemings in diere wat spontaan kwesbaar is vir dwelmmisbruik. Dié diere word gekenmerk deur 'n verhoogde vrystelling van DA in reaksie op verslawende middels, sowel as 'n laer aantal D30R bindingsareas [2] en laer remming van DA-ontslagaktiwiteit as gevolg van verminderde somatodendritiese outorceptor sensitiwiteit [31].
Ook is die aktivering van D2Rs aangemeld om die handel van DAT aan die plasmamembraan te reguleer deur middel van die aktivering van die MAPK-pad [33] en dat D2Rs fisies met DAT modulerende sy aktiwiteit [34] interaksie het. Dus, D2Rs, en heel waarskynlik die D2S isoform, benewens die DA-sintese te reguleer, neem sterk deel aan die beheer van sy vrylating deur verskillende meganismes waaronder die interaksie met DAT beslis baie belangrik is.
Die motorstimulerende effek van kokaïen word aangetas deur die afwesigheid van D2S
Grootliks mishandel deur mense, kokaïen ontlok sy psigomotoriese en sellulêre effekte deur DAT-aktiwiteit op dopaminerge neurone [35] te blokkeer. Glutamaat- en dopaminerge antagoniste afskakel die transkripsionele aktivering van onmiddellike vroeë gene (IEGs) wat deur kokaïen [36,37] geïnduceerd word. In hierdie opsig is die aktivering van D1R 'n absolute vereiste vir die induksie van die sellulêre en gedragsreaksie op kokaïen, soos aangetoon deur studies uitgevoer in D1R - / - muise [38]. Onlangse studies, met behulp van transgeniese muise waarin D1R en D2R-bevattende selle deur die uitdrukking van fluorescerende proteïene visualiseer, het hierdie bevindinge verder verfyn en ondersteun deur te toon dat die akute sellulêre respons op kokaïen meestal D1R-, maar nie D2R-ekspressiewe neurone betrek nie [ 39].
In hierdie scenario sal verwag word dat genetiese ablasie van D2Rs, indien enigiets, kokaïen-effekte in vivo sal vermeerder, as gevolg van die gerapporteerde D2R-afhanklike inhibitoriese rol op DA-sein. Dit is egter nie wat dit waargeneem is nie.
Kokaïen-effek op D2R - / - muise is nou geëvalueer na akute en chroniese behandelings sowel as in selfstudie studies met die resultate dat D2R - / - muise verswakte reaksies op die geneesmiddel het. Dit is belangrik dat dit nie voortspruit uit 'n gebrekkige D1R-gemedieerde sein nie aangesien die sellulêre en gedragsreaksies van D2R - / - muise om stimulering van D1Rs te lei, teenwoordig is. [40,41]. In lyn met 'n onbestrede D1R gemedieerde sein in D2R - / - muise, aktivering van die IEG c-fos deur D1R-spesifieke agoniste by konsentrasies van D1R ligande wat ondoeltreffend is om die geen in WT-muise te induceer, het gelei tot aktivering van hierdie geen in die striatum van D2R - / - muise [40].
Nietemin word die stimulering van motoriese aktiwiteit deur kokaïen aansienlik verswak in D2R - / - muise ten opsigte van WT kontroles en dit styg nie op 'n dosis afhanklike wyse [40,42] nie. Verrassend genoeg versuim die toediening van kokaïen in D2R - / - muise c-fos (Fig.2). Dit lei tot veronderstelling dat in die afwesigheid van D2R's 'n inhibitiewe stroombaan, wat normaalweg deur D2R beheer word, onthul word, wat lei tot die gerapporteerde onderdrukking van c-fos induksie in MSNs. GABA en asetielcholien verteenwoordig goeie kandidate in hierdie konteks waar verlies van D2R-gemedieerde beheer oor hul vrylating kan lei tot oorvloei van een of albei neurotransmitters [25] op MSNs wat c-fos induksie blokkeer (Fig. 2). Alternatiewelik benadeel die verlies van D2Rs die vorming van makromolekulêre komplekse tussen die D2R en ander proteïene, wat gewoonlik die sellulêre en gedragsreaksie vir kokaïen [43] beheer.
Figuur 2
Sellulêre effekte van kokaïen op striatale neurone.
Belonings en versterking van eienskappe van verslawende middels in die afwesigheid van D2Rs
Die belonende eienskappe van kokaïen in D2R - / - muise, soos beoordeel deur gekondisioneerde plekvoorkeur (CPP), word verswak [40]. Selfstudie studies het egter getoon dat D2R - / - muise meer kokaïen selfbeheers as WT muise [44]. Die bydrae van ander neuromodulators (dws noradrenalien, serotonien) [45] in die uitdrukking van CPP en selfadministrasie aan kokaïen in D2R - / - kan nie uitgesluit word nie en wag vir verdere ontledings. Hierdie punt is van besondere belang in die lig van die talle data wat die afwesigheid van die lonende effekte van verskeie ander dwelmmiddels in D2R - / - muise toon. Spesifiek, D2R - / - mutante reageer nie op die lonende en versterkende eienskappe van morfien [46-48] en alkohol [49,50] nie. Dit dui daarop dat 'n ongeskonde D2R-gemedieerde seinwerk nodig is om die lonende en versterkende effekte van die meeste dwelms op te wek.
Dit is belangrik dat D2L - / - muise, wat steeds D2S uitdruk en D2R-gemedieerde outorceptorfunksies [8,9,27] handhaaf, lokomotoriese en lonende reaksies het op kokaïene soortgelyk aan dié van WT diere [40]. Dit impliseer dus 'n hewige rol van D2S in die gedrags- en sellulêre reaksie op dwelmmiddels.
Dit dui daarop dat presynaptiese D2R-gemedieerde effekte wat nie net op DA-vrystelling nie, maar ook op GABA [25,51,52], glutamaat [20] en asetielcholien [22] kan speel, 'n rol speel in die reaksie op dwelmmiddels.
Uiteindelik laat die spesifieke betrokkenheid van onderskeidelik D2S en D2L in pre- en postsynaptiese aktiwiteite die vraag oor die rol van die ander isoform op enige plek oop, aangesien beide isoforme mede uitgedruk word in D2R wat neurone uitdruk. Een uitdagende hipotese is dat die handel van beide isoforme na die membraan nie ewe gereguleer kan word nie [53]. Die ontwikkeling van die muis tegnologie en die opwekking van nuwe diere modelle en gereedskap behoort te help om hierdie punt te verduidelik.
Gevolgtrekkings
Resultate verkry uit die analise van D2R mutante het bewys gelewer van die verskillende betrokkenheid van D2L en D2S in D2R-gemedieerde sein wat veroorsaak word deur dwelms van mishandeling en direkte agoniste. Afwesigheid van D2L-gemedieerde seinvermindering benadeel die regulering van PKA- en AKT-paaie deur D2Rs, maar dit beïnvloed nie die motoriese en lonende reaksie op kokaïen nie. Omgekeerd blyk D2S-gemedieerde sein te wees 'n absolute vereiste vir die motoriese en lonende effekte van kokaïen en baie waarskynlik van ander dwelms. Toekomstige ontledings en modelle word benodig om verder te onderskei watter presynaptiese komponent betrokke is by hierdie response, of dit teenwoordig is op dopaminerge of op postsynaptiese neurone.
Bedankings
Werk in die laboratorium van E Borrelli wat verband hou met hierdie oorsig, is ondersteun deur fondse van NIDA (DA024689) en die Europese Gemeenskap (EC LSHM-CT-2004-005166).
Verwysings
1. Wise RA. Voorgrondsubstraten van beloning en motivering. J Comp Neurol. 2005; 493: 115-121. [PMC gratis artikel] [PubMed]
2. Di Chiara G, Bassareo V. Beloningstelsel en verslawing: wat dopamien doen en nie doen nie. Curr Opin Pharmacol. 2007; 7: 69-76. [PubMed]
3. Koob GF. Die neurobiologie van verslawing: 'n neuroadaptational view relevant for diagnosis. Verslawing. 2006; 101 Suppl 1: 23-30. [PubMed]
4. Tan S, Hermann B, Borrelli E. Dopaminergiese muismutante: ondersoek die rolle van die verskillende dopamienreseptor-subtipes en die dopamien-vervoerder. Int Rev Neurobiol. 2003; 54:. 145-197 [PubMed]
5. Baik JH, Picetti R, Saiardi A, Thiriet G, Dierich A, Depaulis A, Le Meur M, Borrelli E. Parkinson-agtige bewegingsverswakking in muise sonder dopamien D2-reseptore. Aard. 1995; 377:. 424-428 [PubMed]
6. Kelly MA, RM, Asa SL, Zhang G, Saez C, Bunzow JR, Allen RG, Hnasko R, Ben-Jonathan N, Grandy DK, Low MJ. Pituïtêre laktotrofiese hiperplasie en chroniese hiperprolactinemie in dopamien D2-reseptor-defekte muise. Neuron. 1997; 19:. 103-113 [PubMed]
7. Jung MY, Skryabin BV, Arai M, Abbondanzo S, Fu D, Brosius J, Robakis NK, Polites HG, Pintar JE, Schmauss C. Potentiasie van die D2 mutant motor fenotipe in muise wat nie dopamien D2 en D3 reseptore het nie. Neuroscience. 1999; 91:. 911-924 [PubMed]
8. Usiello A, Baik JH, Rouge-Pont F, Picetti R, Dierich A, LeMeur M, Piazza PV, Borrelli E. Kenmerke van die twee isoforme van dopamien D2-reseptore. Aard. 2000; 408:. 199-203 [PubMed]
9. Wang Y, Xu R, Sasaoka T, Tonegawa S, Kung MP, Sankoorikal EB. Dopamien D2 lang reseptor-defekte muise vertoon veranderinge in striatum-afhanklike funksies. J Neurosci. 2000; 20:. 8305-8314 [PubMed]
10. Bozzi Y, Borrelli E. Dopamien in neurotoksisiteit en neuroproteksie: wat het D2 reseptore daarmee te doen? Neigings Neurosci. 2006; 29:. 167-174 [PubMed]
11. Nishi A, Snyder GL, Greengard P. Tweerigtingregulering van DARPP-32 fosforilering deur dopamien. J Neurosci. 1997; 17:. 8147-8155 [PubMed]
12. Bateup HS, Svenningsson P, Kuroiwa M, Gong S, Nishi A, Heintz N, Greengard P. Sel tipe spesifieke regulering van DARPP-32 fosforilering deur psigostimulerende en antipsigotiese middels. Nat Neurosci. 2008; 11: 932-939. [PMC gratis artikel] [PubMed]
13. Fienberg AA, Hiroi N, Mermelstein PG, Song W, Snyder GL, Nishi A, Cheramy A, O'Callaghan JP, Miller DB, Cole DG, et al. DARPP-32: reguleerder van die effektiwiteit van dopaminerge neurotransmissie. Wetenskap. 1998; 281: 838–842. [PubMed]
14. Herve D, Le Moine C, Corvol JC, Belluscio L, Ledent C, Fienberg AA, Jaber M, Studler JM, Girault JA. Galpha (olf) vlakke word gereguleer deur reseptor gebruik en beheer dopamien en adenosien werking in die striatum. J Neurosci. 2001; 21:. 4390-4399 [PubMed]
15. Lindgren N, Usiello A, Goiny M, Haycock J, Erbs E, Greengard P, Hokfelt T, Borrelli E, Fisone G. Spesifieke rolle van dopamien D2L- en D2S-receptor isoforme in die regulering van proteïenfosforilering by presynaptiese en postsynaptiese terreine. Proc Natl Acad Sci VSA A. 2003; 100: 4305-4309. [PMC gratis artikel] [PubMed]
16. Senogles SE. Die D2 dopamienreseptor vorms seine deur middel van duidelike Gi-alfa-proteïene om adenylyl-siklas te inhibeer. 'N Studie met site-gerigte mutante Gi-alfa proteïene. J Biol Chem. 1994; 269:. 23120-23127 [PubMed]
17. Guiramand J, Montmayeur JP, Ceraline J, Bhatia M, Borrelli E. Alternatiewe splicing van die dopamien D2-receptor rig die spesifisiteit van koppeling aan G-proteïene. J Biol Chem. 1995; 270:. 7354-7358 [PubMed]
18. Beaulieu JM, Sotnikova TD, Marion S, Lefkowitz RJ, Gainetdinov RR, Caron MG 'n Akt / beta-arrestin 2 / PP2A sein kompleks bemiddel dopaminerge neurotransmissie en gedrag. Sel. 2005; 122: 261-273. [PubMed] Hierdie artikel identifiseer 'n nuwe G-proteïen onafhanklike dopamien-transduksieweg wat AKT-aktiwiteit reguleer en bemiddel word deur D2-agtige reseptore. Signalering aan die AKT-pad word veroorsaak deur die vorming van 'n makromolekulêre kompleks wat AKT, β-arrestin2 en die proteïenfosfatase PP2A bevat. Dit is die eerste studie wat 'n verband toon tussen dopamien en AKT-gemedieerde sein.
19. Beaulieu JM, Tirotta E, Sotnikova TD, Masri B, Salahpour A, Gainetdinov RR, Borrelli E, Caron MG Regulering van Akt-signalering deur D2 en D3 dopamienreseptore in vivo. J Neurosci. 2007; 27: 881-885. [PubMed] Met behulp van dopamien-reseptormutante identifiseer hierdie outeurs D2Rs as hoofaktore in die regulering van die AKT-pad.
20. Bamford NS, Zhang H, Schmitz Y, Wu NP, Cepeda C, Levine MS, Schmauss C, Zakharenko SS, Zablow L, Sulzer D Heterosynaptiese dopamienneurotransmissie kies stelle kortikostriatale terminale. Neuron. 2004; 42: 653-663. [PubMed] Met behulp van optiese, elektrochemiese en elektrofisiologiese benaderings toon hierdie skrywers dat dopamien deur middel van 'n presynaptiese D2R-gemedieerde meganisme glutamaatvrystelling van kortikostriatale terminale reguleer. Hierdie meganisme word voorgestel as 'n filter om die geraas wat deur minder aktiewe terminale veroorsaak word, te verminder.
21. Delle Donne KT, Sesack SR, Pickel VM. Ultrastrukturele immunokytochemiese lokalisering van die dopamien D2-reseptor binne GABAergiese neurone van die ratstriatum. Brein Res. 1997; 746:. 239-255 [PubMed]
22. Wang Z, Kai L, Dag M, Ronesi J, Yin HH, Ding J, Tkatch T, Lovinger DM, Surmeier DJ. Dopaminerge beheer van kortikostriatale langtermyn-sinaptiese depressie in medium-spinyneurone word bemiddel deur cholinergiese interneurone. Neuron. 2006; 50:. 443-452 [PubMed]
23. Surmeier DJ, Ding J, Dag M, Wang Z, Shen W. D1 en D2 dopamien-reseptormodulasie van striatale glutamatergiese sein in striatale medium-spinyneurone. Neigings Neurosci. 2007; 30:. 228-235 [PubMed]
24. Centonze D, Gubellini P, Usiello A, Rossi S, Tscherter A, Bracci E, Erbs E, Tognazzi N, Bernardi G, Pisani A, et al. Differensiële bydrae van dopamien D2S en D2L reseptore in die modulasie van glutamaat- en GABA-oordrag in die striatum. Neuroscience. 2004; 129:. 157-166 [PubMed]
25. Centonze D, Picconi B, Baunez C, Borrelli E, Pisani A, Bernardi G, Calabresi P. Kokaïen en amfetamien druk striatale GABAergiese sinaptiese oordrag deur D2 dopamienreseptore. Neuropsychopharmacology. 2002; 26:. 164-175 [PubMed]
26. Dickinson SD, Sabeti J, Larson GA, Giardina K, Rubinstein M, Kelly MA, Grandy DK, Laag MJ, Gerhardt GA, Zahniser NR. Dopamien D2 reseptor-deficiënte muise vertoon verlaagde dopamien transporter funksie, maar geen veranderinge in dopamien vrystelling in dorsale striatum. J Neurochem. 1999; 72:. 148-156 [PubMed]
27. Rouge-Pont F, Usiello A, Benoit-Marand M, Gonon F, Piazza PV, Borrelli E. Veranderinge in ekstrasellulêre dopamien wat deur morfien en kokaïen geïnduceerd word: belangrike beheer deur D2-reseptore. J Neurosci. 2002; 22:. 3293-3301 [PubMed]
28. Benoit-Marand M, Borrelli E, Gonon F. Inhibisie van dopamien vrystelling via presynaptiese D2 reseptore: tydskursus en funksionele eienskappe in vivo. J Neurosci. 2001; 21:. 9134-9141 [PubMed]
29. Schmitz Y, Schmauss C, Sulzer D. Veranderde dopamien vrystelling en opname kinetika in muise wat nie D2 reseptore het nie. J Neurosci. 2002; 22:. 8002-8009 [PubMed]
30. Rouge-Pont F, Piazza PV, Kharouby M, Le Moal M, Simon H. Hoër en langer stresgeïnduceerde toename in dopamienkonsentrasies in die nukleusbome van diere wat aan amfetamien-selfadministrasie onderhewig is. 'N Mikrodialise studie. Brein Res. 1993; 602:. 169-174 [PubMed]
31. Hooks MS, Jones GH, Juncos JL, Neill DB, Justice JB. Individuele verskille in skedule-geïnduseerde en gekondisioneerde gedrag. Behav Brain Res. 1994; 60:. 199-209 [PubMed]
32. Marinelli M, White FJ. Verbeterde kwesbaarheid vir kokaïen-selfadministrasie word geassosieer met verhoogde impuls-aktiwiteit van midbrain dopamienneurone. J. Neurosci. 2000; 20:. 8876-8885 [PubMed]
33. Bolan EA, Kivell B, Jaligam V, Oz M, Jayanthi LD, Han Y, Sen N, Urizar E, Gomes I, Devi LA, et al. D2 reseptore reguleer dopamien transporter funksie via 'n ekstracellulêre sein-gereguleerde kinase 1 en 2-afhanklike en fosfoinositied 3 kinase-onafhanklike meganisme. Mol Pharmacol. 2007; 71:. 1222-1232 [PubMed]
34. Lee FJ, Pei L, Moszczynska A, Vukusic B, Fletcher PJ, Liu F Dopamien vervoerder seloppervlak lokalisering gefasiliteer deur 'n direkte interaksie met die dopamien D2 reseptor. Embo J. 2007; 26: 2127-2136. [PubMed] Hierdie artikel rapporteer vir die eerste keer 'n assosiasie tussen D2Rs en DAT, wat DAT-aktiwiteit en dopamien konsentrasie by die sinaps moduleer.
35. Gainetdinov RR, Caron MG. Monoamine transporters: van gene tot gedrag. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2003; 43:. 261-284 [PubMed]
36. Konradi C. Die molekulêre basis van dopamien- en glutamaatinteraksies in die striatum. Adv Pharmacol. 1998; 42:. 729-733 [PubMed]
37. Valjent E, Pascoli V, Svenningsson P, Paul S, Enslen H, Corvol JC, Stipanovich A, Caboche J, Lombroso PJ, Nairn AC, et al. Regulering van 'n proteïenfosfatase-kaskade laat konvergente dopamien- en glutamaatseine toe om ERK in die striatum te aktiveer. Proc Natl Acad Sci VSA A. 2005; 102: 491-496. [PMC gratis artikel] [PubMed]
38. Xu M, Hu XT, Cooper DC, Moratalla R, Graybiel AM, White FJ, Tonegawa S. Uitskakeling van kokaïen-geïnduceerde hiperaktiwiteit en dopamien-gemedieerde neurofisiologiese effekte in dopamien D1-reseptor-mutante-muise. Sel. 1994; 79:. 945-955 [PubMed]
39. Bertran-Gonzalez J, Bosch C, Maroteaux M, Matamales M, Herve D, Valjent E, Girault JA Opponerende patrone van signalering aktivering in dopamien D1 en D2-reseptor-uitdrukking van striatale neurone in reaksie op kokaïen en haloperidol. J Neurosci. 2008: 28: 5671-5685. [PubMed] Met behulp van nuutgegenereerde muise wat fluorescerende proteïene uitdruk, onder die beheer van die dopamien D1R- of D2R-promotors, voer hierdie outeurs 'n elegante analise van die molekulêre respons op kokaïen en haloperidol in vivo. Die resultate toon dat akute kokaïen meestal D1R aktiveer wat MSNs spaar D2R-druk selle aktiveer.
40. Welter M, Vallone D, Samad TA, Meziane H, Usiello A, Borrelli E Die afwesigheid van dopamien D2 reseptore ontmasker 'n remmende beheer oor die breinbane wat deur kokaïen geaktiveer word. Proc Natl Acad Sci VSA A. 2007; 104: 6840-6845. [PubMed] Met behulp van D2R - / - en D2L - / - muise wys hierdie skrywers dat die motoriese en sellulêre reaksies op kokaïen ernstig benadeel word in die afwesigheid van beide isoforme van die D2R. Hierdie onverwagse resultate dui daarop dat D2R-gemedieerde seinwerk 'n remmende uitwerking op die breinbane het. Dit is belangrik dat die teenwoordigheid van slegs D2S, soos in D2L - / - muise, 'n normale reaksie kan waarskynlik herstel deur presynaptiese funksies.
41. Kelly MA, Rubinstein M, Phillips TJ, Lessov CN, Burkhart-Kasch S, Zhang G, Bunzow JR, Fang Y, Gerhardt GA, Grandy DK, et al. Lokomotoriese aktiwiteit in D2 dopamienreseptor-defekte muise word bepaal deur geendosering, genetiese agtergrond en ontwikkelingsaanpassings. J Neurosci. 1998; 18:. 3470-3479 [PubMed]
42. Chausmer AL, Elmer GI, Rubinstein M, Laag MJ, Grandy DK, Katz JL. Kokaïen-geïnduseerde lokomotoriese aktiwiteit en kokaïen diskriminasie in dopamien D2 reseptor mutante muise. Psigofarmakologie (Berl) 2002; 163: 54-61. [PubMed]
43. Liu XY, Chu XP, Mao LM, Wang M, Lan HX, Li MH, Zhang GC, Parelkar NK, Fibuch EE, Haines M, et al. Modulasie van D2R-NR2B interaksies in reaksie op kokaïen. Neuron. 2006; 52:. 897-909 [PubMed]
44. Caine SB, Negus SS, Mello NK, Patel S, Bristow L, Kulagowski J, Vallone D, Saiardi A, Borrelli E. Rol van dopamien D2-soortgelyke reseptore in kokaïen-selfadministrasie: studies met D2-reseptormutante muise en nuwe D2-reseptore antagoniste. J Neurosci. 2002; 22:. 2977-2988 [PubMed]
45. Rocha BA, Fumagalli F, Gainetdinov RR, Jones SR, Ator R, Giros B, Miller GW, Caron MG. Kokaïen self-administrasie in dopamien-transporter knockout muise. Nat Neurosci. 1998; 1:. 132-137 [PubMed]
46. Maldonado R, Saiardi A, Valverde O, Samad TA, Roques BP, Borrelli E. Afwesigheid van opiaatbelonende effekte by muise sonder dopamien D2 reseptore. Aard. 1997; 388:. 586-589 [PubMed]
47. Elmer GI, Pieper JO, Rubinstein M, Laag MJ, Grandy DK, Wise RA. Mislukking van intraveneuse morfien om as 'n effektiewe instrumentale versterker in dopamien D2-reseptor-uitklopmuise te dien. J Neurosci. 2002; 22: RC224 [PubMed].
48. Elmer GI, Pieper JO, Levy J, Rubinstein M, Low MJ, Grandy DK, Wise RA. Brein stimulasie en morfien beloning tekorte in dopamien D2 reseptor-deficiënte muise. Psigofarmakologie (Berl) 2005; 182: 33-44. [PubMed]
49. Phillips TJ, Brown KJ, Burkhart-Kasch S, Wenger CD, Kelly MA, Rubinstein M, Grandy DK, Low MJ. Alkoholvoorkeur en sensitiwiteit word aansienlik verminder in muise wat nie dopamien D2 reseptore het nie. Nat Neurosci. 1998; 1:. 610-615 [PubMed]
50. Risinger FO, Freeman PA, Rubinstein M, Low MJ, Grandy DK. Gebrek aan operante etanol self-toediening in dopamien D2 reseptor knockout muise. Psigofarmakologie (Berl) 2000; 152: 343-350. [PubMed]
51. Cepeda C, Hurst RS, Altemus KL, Flores-Hernandez J, Calvert CR, Jokel ES, Grandy DK, Laag MJ, Rubinstein M, Ariano MA, et al. Gereguleerde glutamatergiese oordrag in die striatum van D2 dopamienreseptor-defekte muise. J Neurofisiolo. 2001; 85:. 659-670 [PubMed]
52. Chesselet MF, Plotkin JL, Wu N, Levine MS. Ontwikkeling van striatale, vinnig spikende GABAergiese interneurone. Prog Brein Res. 2007; 160:. 261-272 [PubMed]
53. Tirotta E, Fontaine V, Picetti R, Lombardi M, Samad TA, Oulad-Abdelghani M, Edwards R, Borrelli E. Signalering deur dopamien reguleer D2-reseptore wat handel by die membraan. Selsiklus. 2008; 7:. 2241-2248 [PubMed]
;
