Adolessente en Androgene, Reseptore en Belonings (2008)

Abstract

Oorsig

Adolessensie wakker die brein vir beide plesier en risiko. In menslike tieners neem dit dikwels die vorm van eksperimentering met dwelms en seks. In die Verenigde State is die mediane ouderdom vir eerste omgang in mans mans 16.4 jaar, en 65% het gemeenskap gehad teen 12th grade (Kaiser Familie Stigting, 2005). Net so het hierdie bevolking die hoogste vlakke van onwettige dwelmgebruik in die Verenigde State. Volgens die 2004-nasionale opname oor dwelmgebruik en gesondheid het 38% van mans-jare 18-25 die afgelope jaar 'n onwettige dwelm gebruik (SAMHSA / OAS, 2005). Daarbenewens het 31% van tieners seuns dwelms of alkohol tydens hul laaste seksuele ontmoeting gebruik (Kaiser Familie Stigting, 2005). Daarbenewens is adolessensie 'n deurslaggewende tyd in die etiologie van sekere psigopatologieë, soos depressie, angs, versteurde eet- en gedragsversteuring. Ons stel voor dat die pubertalafskeiding van gonadale hormone, hul aktivering van steroïedreseptore in die brein en die interaksie tussen hormoon en ondervinding op adolessente breinontwikkeling bydra tot die gedragsveranderings wat tydens adolessensie gesien word.

Ons doel is om die bewyse te ondersoek dat gonadale androgenen die adolessente volwassenheid en volwasse prestasie van gemotiveerde gedrag bemoedig, sowel as die belonende eienskappe van hierdie gedrag. Ons bied ook bewyse aan dat testosteroon self lonend is, wat waarskynlik bydra tot veranderinge in gemotiveerde gedrag tydens adolessensie wanneer die testosteroonvlakke styg. Die fokus van hierdie vraestel is op ons studie van neurale stroombane onderliggend aan manlike seksuele gedrag, veral in die Siriese hamster, met spesiale klem op die interaksie tussen testosteroon en dopamien (DA). Ons stel voor dat pubertal androgene beide oorgangs- en langtermyn-effekte op beloningskringe en gemotiveerde gedrag het. Ons veronderstel verder dat aanvulling met eksogene androgenen in die vorm van anaboliese enrogeniese steroïede (AAS) die normale invloede van pubertal-androgenen vergroot, en sodoende adolessente ontwikkeling van brein en gedrag nadelig beïnvloed.

Adolessensie as 'n sensitiewe tydperk vir breinontwikkeling

Uiteindelik is die brein 'n sneller en 'n teiken vir androgeenaksie tydens adolessensie. By jong seuns (<12 jaar) en jong hamsters (<28 dae oud) is sirkulerende androgene en gonadotropiene op basale vlakke. Namate die afskeiding van luteïniserende hormoon uit die anterior hipofise toeneem in reaksie op hipotalamus-gonadotropien-vrystellende hormoon, verhoog die sirkulerende testosteroonkonsentrasies aansienlik. Dit vind plaas by Tanner stadium II / III (14 jaar) by seuns, en op 28 dae ouderdom by hamsters. Teen die tyd dat seuns Tanner stadium IV / V bereik (ongeveer 16 jaar oud) of wanneer hamsters 50-60 dae oud is, is endogene testosteroon binne die volwasse manlike reeks. Puberteitale hormoonafskeiding val saam met die periode van adolessensie, wat van ongeveer 12 tot 20 jaar by mense plaasvind. Pubertehormone werk nie net op perifere weefsels om sekondêre geslagseienskappe wat die openlike tekens van puberteit is, te laat voorkom nie, maar hulle werk ook sentraal om die opknapping van die adolessente brein en die gedrag van gedrag te beïnvloed. Verder lei die fisiologiese en neurologiese veranderinge wat deur puberteithormone teweeggebring word, tot beduidende veranderinge in die ervaring van 'n individu, wat die breinontwikkeling vanself kan verander. Die puberteitstoename in geslagsteroïedhormone, aangedryf deur ontwikkelingsgerigte rypwording van die reproduktiewe neuro-endokriene as, vorm dus weer die ontwikkeling van adolessente gedrag deur direkte en indirekte invloede op die senuweestelsel.

Menslike adolessensie word nou erken as 'n belangrike en dinamiese periode van neurale ontwikkeling waartydens gedragskringe herbou en verfyn word. Alhoewel die brein van 'n 5-jarige kind reeds 90% van sy volwasse grootte is (Dekaban, 1978), beduidende hermodellering is nog te kom. Hierdie konsep is aangesteek deur navorsing in beide mense en diere wat dokumenteer dat baie van die basiese ontwikkelingsprosesse wat tydens die perinatale breinontwikkeling voorkom, tydens die adolessensie herskep word. Hierdie prosesse sluit in neurogenese (Eckenhoff en Rakic, 1988; Hy en Spanne, 2007; Pinos, Collado, Rodriguez-Zafra, Rodriguez, Segovia, en Guillamon, 2001; Rankin, Partlow, McCurdy, Giles, en Fisher, 2003), geprogrammeerde sel dood (Nunez, Lauschke, en Juraska, 2001; Nunez, Sodhi, en Juraska, 2002), uitbreiding en snoei van dendritiese arborisasies en sinapse (Andersen, Rutstein, Benzo, Hostetter, en Teicher, 1997; Huttenlocher en Dabholkar, 1997; Lenroot en Giedd, 2006; Sowell, Thompson, Leonard, Welkom, Kan, en Toga, 2004), myelinisering (Benen, Turtle, Khan, en Farol, 1994; Paus, Collins, Evans, Leonard, Pike, en Zijdenbos, 2001; Sowell, Thompson, Tessner, en Toga, 2001), en seksuele differensiasie (Chung, De Vries, en Swaab, 2002; Davis, Shryne, en Gorski, 1996; Nunez et al., 2001). Dus, die ontwikkelingsbaan van die postnatale brein is nie lineêr nie, maar word in plaas daarvan gekenmerk deur 'n adolessente uitbarsting van vinnige verandering en behels beide progressiewe en regressiewe gebeure. Soos enige ontwikkelingsbioloog weet, het periodes van vinnige ontwikkelingsverandering seer sensitivity en kwesbaarheid vir beide ondervinding-afhanklike verandering en negatiewe gevolge van versteuring en belediging. Daar is geen rede om te dink dat menslike adolessente breinontwikkeling enige uitsondering is nie (Andersen, 2003; Spies, 2000). Dus, verwagtinge in die tydsberekening van pubertal hormoon invloede op die adolessente brein sal voorspel word om langdurige gevolge vir volwasse gedrag te hê.

Androgenen en neurale kringe vir gemotiveerde gedrag

Omdat adolessensie 'n oorgang en dinamiese fase van ontwikkeling is, sal dit moeilik wees om die adolessente brein en gedrag in isolasie te evalueer. In plaas daarvan om die unieke karakter van adolessensie te waardeer, is dit nuttig om dit te kontrasteer met die brein en gedrag van volwasse volwassenes. Dus, met die fokus van hierdie vraestel oor manlike seksuele gedrag en beloning, is dit hier belangrik om die neurale stroombane vir kopulasie en seksuele motivering in volwasse mans voor te stel, insluitende die rol van gonadale steroïedhormone in gedragsaktivering en die verspreiding van reseptore vir androgenen (AR) en oestrogenen (ER).

AR is teenwoordig in selgroepe wat die neurale stroombane vorm wat bemoedigende sosiale gedrag, soos seks, bemoedig. Verder word brein AR uitgedruk voor puberteit in hamsters en word deur androgenen in beide jong en volwasse mans opgerig (Kashon, Hayes, Shek, en Sisk, 1995; Meek, Romeo, Novak en Sisk, 1997). In knaagdierbrein is daar aansienlike oorvleueling in die verspreiding van AR en ER (Wood en Newman, 1995), en aromatase (Celotti, Negri-Cesi, en Poletti, 1997), insluitende beide α- en β-vorms van die estrogeenreseptor (Shughrue, Lane, en Merchenthaler, 1997). By bindend aan ligand, is "klassieke" AR en ER funksie as transkripsiefaktore transkripsie en sintese van nuwe proteïene te veroorsaak. Nie verrassend nie, hierdie effekte volg 'n relatief stadige tydskursus, met 'n vertraagde aanvang van aksie. Steroïedstimulasie van seksuele gedrag van manlike hamster (Noble en Alsum, 1975) is in ooreenstemming met aksies deur middel van klassieke genomiese aksies. Byvoorbeeld, 2 weke steroïde blootstelling word benodig om paring in langtermynkastrate te herstel. Meer onlangse studies in rotte het ook vinnige sellulêre effekte van androgenen in breingebiede getoon wat min klassieke reseptore besit (Mermelstein, Becker, en Surmeier, 1996). Hierdie steroïed-aksies word vermoedelik bemiddel deur nie-genomiese reseptore. Terwyl die verspreiding van klassieke AR en ER in die hamsterbrein relatief beperk is (Wood en Swann, 1999), die potensiële brein teikens vir nie-genomiese androgeen aksie is baie wyer.

Die mediale preoptiese area (MPOA) speel 'n sentrale rol in die samestelling by mans van goudvisse na mense (hersien in Hull, Wood, en McKenna, 2006). Verder, die hamster MPOA oordrag gonadale steroïed hormone via oorvloedige AR en ER, en testosteroon inplantings in MPOA is voldoende om seksuele aktiwiteit in langtermyn kastrate te herstel (Wood en Swann, 1999). In manlike rotte tree gonadale steroïde op in die MPOA om basale DA-vrystelling te reguleer (Putnam, Sato en Hull, 2003) en stimuleer paring (Hull, Du, Lorrain, en Matuszewich, 1995). Aanvanklik is daar 'n beskeie toename in DA as 'n vrou agter 'n skerm aangebied word. Tydens die samestelling verhoog MPOA DA verder (+ 50% van basislyn), en hierdie effek benodig androgenen (Hull et al., 1995; Putnam et al., 2003). Nie verrassend nie, in gekastreerde mans wat nie gesteel het nie, verhoog MPOA DA nie (Hull et al., 1995). Dit is 'n bietjie moeilik om hierdie uitkoms te interpreteer, aangesien die gebrek aan DA-vrylating beskaamd is deur die afwesigheid van seksuele aktiwiteit. Die DA-vrystelling in MPOA hou egter verband met die verlies van paring in korttermyn-kastrate (Hull et al., 1995), en met testosteroon-geïnduceerde herstel van seksuele aktiwiteit in langtermyn kastrate (Du, Lorrain en Hull, 1998; Putnam, Du, Sato en Hull, 2001).

Binne die knaagdier MPOA speel die androgene en estrogeen metaboliete van testosteroon spesifieke rolle in die regulering van paring (Putnam et al., 2003; Putnam, Sato, Riolo en Hull, 2005). Die latensie om kopulering te begin (berg of intromiet) is een maatstaf van seksuele motivering. Die latensie vir seksuele aktiwiteit is sensitief vir oestrogenen, deur die handhawing van MPOA-stikstofoksied-sintase, wat op sy beurt basale DA-vlakke behou. Oestrogeen behandelde kastrate toon hoë basale DA vlakke, wat sterk verband hou met die vermoë om kopulasie te begin. Hulle versuim egter om vroulike- en kopulasie-geïnduseerde toenames in DA-vrylating te toon, wat sterk verband hou met seksuele prestasie. Gevolglik is hul seksuele prestasie onder intakte vlakke. Aan die ander kant, kastrate wat behandel word met nie-aromatiseerbare androgeen alleen, toon nie verhoogde basale DA-vlakke nie, en hulle versuim om kopulasie te begin. Vir normale seksuele prestasie word dus beide estrogenen en androgenen vereis. Seksuele prestasie word gewoonlik uitgedruk as frekwensiemaatreëls van bande, intromissies en ejakulasies. Eers wanneer beide oestrogenen en androgenen vervang word, vertoon gekastreerde mannetjies verhoogde DA-vlakke (en korter latere maatreëls) en vroulike- en kopulasie-geïnduceerde DA verhoog (en verhoogde frekwensiemetings). Op hierdie manier dra oestrogenen in MPOA by tot seksuele motivering, en beide oestrogenen en androgene tot seksuele prestasie.

Alhoewel testosteroon nodig is vir MPOA DA vrylating tydens manlike copulatoriese gedrag en vir paring self, kan nie testosteroon of paring alleen DA in MPOA uitlok nie. In plaas daarvan word chemosensoriese leidrade van spesifieke vroue ook benodig vir DA-vrylating in MPOA. In knaagdiere is chemosensoriese stimuli die primêre sensoriese modaliteit om manlike seksuele gedrag te inisieer (Fig 1). Chemosensoriese leidrade word oorgedra vanaf die olfaktoriese bolle na MPOA via die mediale amigdaloid-kern en die bedkern van die stria terminus, strukture met volop AR en ER (Wood en Swann, 1999). Om die rol van chemosensoriese aanwysers in paringgeïnduceerde DA te bepaal, het ons MPOA DA gemeet tydens paring in gonad-intakte manlike hamsters met eensydige olfaktoriese bulbektomie (UBx, Triemstra, Nagatani, en Wood, 2005). Alhoewel bilaterale verwydering van die olfaktoriese bolle seksuele aktiwiteit en MPOA DA vrylating elimineer, versteur unilaterale bulbektomie nie paring nie. In hierdie studie het kopulasie-geïnduseerde MPOA DA-vrystelling gemeet wanneer dit kontralateraal aan die gebrekkige olfaktoriese gloeilamp gemeet is, maar nie in die ipsilaterale halfrond nie (Fig 2). Soortgelyke resultate is waargeneem in manlike rotte met letsels van die mediale amygdala (Dominguez, Riolo, Xu, en Hull, 2001). In 'n verbandhoudende studie het chemiese stimulasie van die mediale amygdala by rotte geïnduceerde MPOA DA-vrystelling gelykstaande aan dié tydens kopulasie (Dominguez en Hull, 2001). Saamgestel, dui hierdie data daarop dat testosteroon 'n permissiewe omgewing skep wat eksterne sensoriese stimuli toelaat om MPOA te bereik en DA-vrylating tydens die samestelling te veroorsaak.

   

Fig 2

DA gemeet aan dialysate van MPOA tydens en na paring in manlike hamsters, uitgedruk as 'n persentasie van basislyn vrystelling. TOP: Gemiddelde ± SEM DA vrystelling in beheer (swart, n = 11) en bilateraal DA gemeet vanaf dialysate van MPOA tydens en na paring in manlike hamsters, uitgedruk as 'n persentasie van basislyn vrystelling. TOP: Beteken ± SEM DA-vrystelling in beheer (swart, n = 11) en bilaterale bulbektomiseerde (wit, n = 6) mans. BOTTOM: Gemiddelde ± SEM DA vrystelling by mans met eensydige olfaktoriese bulbektomie kontrasaterale (swart, n = 8) of ipsilaterale (wit, n = 9) na die dialise sonde. Shading verteenwoordig monsters wat tydens paring versamel is. Sterretjie dui op betekenisvolle verskil in vergelyking met die basislyn. (Van Triemstra, JL, Nagatani, S., en Wood, RI, 2005).

Uiteindelik, seksuele gedrag en ander natuurlike belonings aktiveer neurale beloningspaaie. Die mesokortikolimbiese DA-stroombaan bestaan ​​uit die ventrale tegmentale area (VTA), kernakkapensie (Acb) en prefrontale korteks (Pfc). Dopamien sel liggame woon in die VTA projek rostralies na die Acb en Pfc (Koob en Nestler, 1997). In rotte word DA gedurende die seks in Acb vrygestel (Pfaus, Damsma, Nomikos, Wenkstern, Blaha, Phillips, en Fibiger, 1990). Baie dwelmmiddels tree ook op in die mesolimbiese DA-stelsel om DA-vrylating (amfetamines) te verhoog of DA-heropname (kokaïen, Di Chiara en Imperato, 1988), waardeur hulle verslawende eienskappe versterk word. Op hierdie manier het testosteroon die potensiaal om die vrylating van DA in Acb beide te beïnvloed deur middel van die verbetering van seksuele gedrag, en deur sy optrede as 'n dwelmmiddel van misbruik (sien hieronder).

Huidige bewyse dui daarop dat die mesokortikolimbiese DA-stelsel volwasse word tydens adolessensie. Acb DA veseldigtheid dramaties toeneem tydens adolessensie in gerbils, wat daarop dui dat beduidende volwassenheid van VTA dopaminerge projeksies na die akb gedurende die adolessente tydperk plaasvind (Lesting, Neddens, en Teuchert-Noodt, 2005). Verder word dopaminerge toevoer aan GABA (γ-aminosotoorsuur) -ergiese selle in die ratmediale prefrontale korteks verryk en gemoduleer deur serotonergiese stelsels gedurende pubertalontwikkeling (Benes, Taylor, en Cunningham, 2000), en die manipulasie van androgene by volwasse rotte lei tot veranderinge in dopaminerge-aksondigtheid binne prefrontale korteks (Kritzer, 2003). Die Pfc, Acb en die VTA het min AR of ER, hoewel ERβ in die VTA teenwoordig is (Shughrue et al., 1997). Dit is dus waarskynlik dat androgene die mesokortikolimbiese DA-stelsel beïnvloed deur androgeen-sensitiewe afferente of deur ERβ in die VTA soos in hipotalamus (Handa et al., Hierdie uitgawe). Ons data toon dat androgeen sensitiewe selle in manlike hamsters projekteer na die VTA van strukture wat verband hou met steroïed-sensitiewe gedrag. Byvoorbeeld, beide die MPOA en die bedkern van Stria Terminalis (BST) bevat 'n groot aantal AR-positiewe selle wat na die VTA uitsteek (Sato en Wood, 2006). Die ventrale pallidum, die hoof Acb efferente teiken (Zahm en Heimer, 1990) bevat ook baie AR-positiewe selle wat na die VTA uitsteek. Hierdie projeksies bied 'n geleentheid vir androgene om die aktiwiteit van die mesokortikolimbiese DA-stelsel te verander.

Steroïed-afhanklike organisasie van gedrag tydens adolessensie

Die tradisionele siening van hormoonaksie op adolessente gedrag is gebaseer op aktiverende effekte van steroïedhormone, wat verwys na die vermoë van steroïede om gedrag in spesifieke sosiale kontekste te vergemaklik deur aksie binne teikenselle in die neurale stroombane onderliggende gedrag. Aktiveringseffekte is oorgang in die sin dat hulle kom met die teenwoordigheid en afwesigheid van hormone, en hulle word tipies geassosieer met die uitdrukking van volwasse gedrag. In teenstelling verwys organisatoriese effekte na die vermoë van steroïede om die senuweestelselstruktuur tydens ontwikkeling te vorm. Strukturele organisasie is permanent, bly buite die periode van blootstelling aan hormoon, en bepaal neurale en gedragsreaksies op steroïede in volwasse jare. Ons begrip van die ontwikkelingsverhouding tussen organisatoriese en aktiewe effekte van steroïedhormone het gedurende die afgelope 50-jare ontwikkel. Phoenix en kollegas het eers voorgestel dat volwasse gedragsaktiwiteite (reaktiewe) reaksies op steroïedhormone geprogrammeer word (georganiseer) deur steroïedhormone tydens 'n maksimale sensitiewe periode van perinatale ontwikkeling (Phoenix, Goy, Gerall, en Young, 1959). Later het Scott en kollegas die teoretiese grondslag gelê vir die bestaan ​​van veelvuldige sensitiewe periodes vir die progressiewe organisasie van die senuweestelsel, en het opgemerk dat sensitiewe periodes waarskynlik tydens periodes van vinnige ontwikkelingsverandering (1974) voorkom. Daarna het Arnold en Breedlove daarop gewys dat steroïed-afhanklike organisasie van die brein buite sensitiewe ontwikkelingsperiodes kan voorkom (Arnold en Breedlove, 1985). Oor die afgelope 15-jaar het navorsing wat 'n verskeidenheid diermodelle en gedragstelsels gebruik, dit duidelik gemaak dat die adolessente brein sensitief is vir beide aktiverings- en organisasie-effekte van gonadale steroïede (hersien in Sisk en Zehr, 2005). En, soos ander tydperke van vinnige ontwikkelingsverandering, verteenwoordig adolessensie 'n gedefinieerde geleentheidsgeleentheid vir steroïed-afhanklike breinhervorming.

Ons werk met behulp van die hamster as 'n diermodel verskaf bewyse dat manlike sosiale gedrag deur steroïede verander word tydens adolessensie (Schulz, Menard, Smith, Albers, en Sisk, 2006; Schulz en Sisk, 2006). Voor die puberteit kan testosteroonbehandeling nie seksuele gedrag in hamsters aktiveer nie. Dit dui daarop dat maturasieprosesse wat neurale stroombane vatbaar vir aktivering of organisasie deur steroïedhormone, nog nie plaasgevind het nie (Meek et al., 1997; Romeo, Richardson en Sisk, 2002a). Omgekeerd, terwyl die openlike uitdrukking van manlike voortplantingsgedrag in volwassenheid nie absoluut die teenwoordigheid van gonadale steroïede tydens adolessensie vereis nie, is die maksimum uitdrukking van gedrag wel. Deur manlike voortplantingsgedrag te vergelyk by mans wat óf prepubertaal (NoT@P) óf postpubertaal (T@P) gekastreer is en dan in volwassenheid met testosteroon behandel is, het prepubertale NoT@P-kastrate ten minste 'n 50% tekort in manlike gedrag in vergelyking met mans wat na adolessensie gekastreer is (Fig 3, Schulz, Richardson, Zehr, Osetek, Menard, en Sisk, 2004). Daarbenewens is tekorte in voortplantingsgedrag langdurig en kan dit nie oorkom word deur langdurige testosteroonbehandeling of seksuele ondervinding in volwassenheid nie (Schulz et al., 2004). Net so, na behandeling met estrogeen en progesteroon, vertoon NoT@P-mannetjies korter lordose-latensies en langer lordose-duur as mans wat as volwassenes gekastreer is (Schulz et al., 2004), wat daarop dui dat prepubertalkastrate minder gedeminiseer word as die mans wat aan pubertaltestosteroon blootgestel is.

   

Fig 3

Aantal intromissies vertoon deur manlike hamsters wat voor puberteit (NoT@P) of na puberteit (T@P) gegonadektomiseer is. Alle mans was testosteroon-voorbereiding in volwassenheid, 7 weke na gonadektomie en een week voor die eerste gedragstoets. T@P-mannetjies het aansienlik meer intromissies getoon as NoT@P-mannetjies selfs na drie seksuele ervarings met 'n ontvanklike wyfie. (Ongepubliseerde data van diere proefpersone in Schulz, KM, Richardson, HN, Zehr, JL, Osetek, AJ, Menard, TA en Sisk, CL, 2004)

Dit mag wees dat NoT@P-mannetjies aan verminderde seksuele motivering ly. Een manier om hierdie vraag aan te spreek, is om die latensies te vergelyk om betrokke te raak by beide ano-genitale ondersoek (AGI) en opbou tussen mans wat voor (NoT@P) en na puberteit (T@P) gonadektomie is. As seksuele motivering afhanklik is van blootstelling aan gonadale hormoon tydens adolessensie, sou ons langer vertragings voorspel om seksuele gedrag by NoT@P-mans te betrek. Inderdaad, met herhaalde blootstelling aan estrus wyfies, neem NoT@P-mannetjies langer om AGI te begin en op te laai in vergelyking met T@P-mannetjies (Fig 4). Dus, benewens die organisering van aspekte van seksuele prestasie, blyk dit dat puberteithormone ook die lonende aspekte van seksuele gedrag organiseer. Ter ondersteuning van hierdie moontlikheid herstel sentrale toediening van die DA agonis apomorfien in volwassenheid toenemende gedrag van NoT@P mans tot volwasse tipiese vlakke, wat daarop dui dat testosteroon tydens adolessensie normaalweg dopaminerge neurale stroombane organiseer (Salas-Ramirez, Montalto en Sisk, 2006 ). Nietemin bly baie interessante vrae oor. Sou 'n NoT@P manlike barpress vir 'n estrus wyfie of 'n gekondisioneerde plekvoorkeur vir 'n paringsplek ontwikkel? Toekomstige navorsing sal die rol van puberteitshormone in die organisering van seksuele motivering en seksuele prestasie ondersoek.

   

Fig 4

Anogenitale ondersoek (AGI) latensies en duur vertoon deur manlike hamsters wat voor puberteit (NoT@P) of na puberteit (T@P) gegonadektomiseer is. Alle mans is in volwassenheid 7 weke na gonadektomie en een week voor die eerste gedragstoets met testosteroon voorberei. A. T@P-mannetjies het soortgelyke AGI-latensies oor die drie toetse met 'n estrus-wyfie getoon, terwyl NoT@P-mannetjies AGI-latensies tydens die derde toets met 'n estrus-wyfie verhoog het. B. T@P-mannetjies het bergvertragings oor die drie gedragstoetse met 'n estrus vroulike afgeneem, terwyl nieT@P-mannetjies geen verandering in berglatentie getoon het oor die drie gedragstoetse nie. Hierdie data dui daarop dat pubertale gonadale hormone blywende, fasiliterende effekte het op volwasse manlike motivering om seksuele gedrag met 'n vrou te beoefen. (Ongepubliseerde data van diere proefpersone in Schulz, KM, Richardson, HN, Zehr, JL, Osetek, AJ, Menard, TA en Sisk, CL, 2004).

Prepuberale gedragsreaksies op steroïede

Een van die blywende kopkrapper van adolessente gedragsontwikkeling is waarom aktivering van voortplantingsgedrag in reaksie op steroïedblootstelling in prepubertal-manlike hamsters gedemp word. As lae vlakke androgene voor puberteit die uitdrukking van manlike seksuele gedrag in prepubertal mans beperk, moet die aanvulling van endogene androgene in prepubertal mans die paring oplewer. Dit blyk nie die geval te wees nie (Meek et al., 1997; Romeo, Cook-Wiens, Richardson, en Sisk, 2001; Romeo, Wagner, Jansen, Diedrich en Sisk, 2002b), ten spyte van die feit dat die aantal en verspreiding van AR en ER dwarsdeur die paringskring soortgelyk is aan hormoonbehandelde prepubertal en volwasse kastratore (Meek et al., 1997; Romeo, Diedrich en Sisk, 1999; Romeo et al., 2002a). Daarom blyk dit dat androgene en AR nodig is maar nie voldoende is vir die uitdrukking van manlike seksuele gedrag nie.

Pogings om faktore te identifiseer wat seksuele aktiwiteit voor puberteit beperk, is tot dusver gemeng. Fos reaksies op chemosensoriese leidrade van estrouse vroue is soortgelyk aan prepubertal en volwasse manlike hamsters (Romeo, Parfitt, Richardson, en Sisk, 1998). Hierdie data toon dat sensoriese transduksie meganismes volwasse is voor puberteit. So, jong mans kan chemosensoriese leidrade opspoor van vroue; waar hulle verskil van volwassenes, is in hoe hulle op die leidrade reageer. Een moontlike verduideliking is dat prepubertal mans nie gemotiveer word om seksuele gedrag te betrek nie. Ons het bevind dat prepubertal manlike hamsters nie meer dopaminerge response in die MPOA toon as gevolg van vroulike feromone nie, terwyl seksueel-naïewe volwasse mans robuuste MPOA-dopaminerge response aan dieselfde stimuli vertoon (Fig 5, Schulz, Richardson, Romeo, Morris, Lookingland, en Sisk, 2003). Net so, prepubertal mannetjies versuim om die volwasse-tipiese toename in sirkulerende testosteroon te toon na blootstelling aan vroulike feromone (Parfitt, Thompson, Richardson, Romeo en Sisk, 1999). Vroulike feromone blyk dus 'n onvoorsiene stimulus vir neurochemiese en neuro-endokriene response in volwasse, maar nie prepuberale mans te wees nie. Dit dui daarop dat die sielkunde van hierdie sosiaal-relevante sensoriese stimuli verander oor puberteitontwikkeling, moontlik in verband met die verkryging van belonende eienskappe en seksuele motivering. Daarbenewens, hoewel testosteroon die AGI van 'n vroulike vrou in prepubertal mans fasiliteer, hang hierdie effek af van of die manlike vorige blootstelling aan 'n estrouse vrou gehad het. Miskien verrassend verminder testosteroonbehandeling die vertraging en verhoog die duur van AGI slegs by seksueel-naïewe prepubertal mans (Fig 6). Verder het prepubertal mannetjies wat een vorige ervaring met 'n vroulike vertoning gehad het, baie langer AGI-laatstande en korter AGI-duur as mans wat vir die eerste keer met ontvanklike vroue interaksie het (Fig 6). Hierdie data dui daarop dat interaksies met 'n estrouse vroulike afkeer eerder as beloning voor puberteit is, en sodoende enige fasiliterende effekte van testosteroon op AGI tydens die daaropvolgende interaksies met 'n vroulike vrou uitskakel. Dit sal interessant wees om te weet of die negatiewe gedragsgevolge van vroeë blootstelling aan 'n estrouse vroulike volhard in adolessensie en volwassenheid, veral aangesien herhaalde blootstelling aan estrouse vroue tydens adolessensie fasiliteer gewoonlik die uitdrukking van manlike voortplantingsgedrag (Molenda-Figueira, Salas-Ramirez, Schulz, Zehr, Montalto en Sisk, 2007).

   

Fig 5

Prepuberale en volwasse manlike mediale preoptiese area (MPOA) dopaminerge reaksies op vroulike feromone wat in vaginale afskeidings voorkom. Volwasse mans toon toenames in MPOA dopaminerge aktiwiteit met blootstelling aan vroulike vaginale afskeidings, terwyl prepubertal mans nie verhoogde MPOA-dopaminerge response op vroulike feromone vertoon nie. (Redrawn from Schulz, KM, Richardson, HN, Romeo, RD, Morris, JA, Soekland, KJ, en Sisk, CL, 2003).

 

   

Fig 6

Latency van prepubertal manlike hamsters om deel te neem aan anogenitale ondersoek (AGI) van 'n estrous vroulike vrou en die totale duur wat bestee word om die vroulike vrou te ondersoek tydens 'n 15-minuut interaksie. A. Seksueel naïef testosteroon behandelde prepubertal mans toon korter AGI latencies as leë behandelde prepubertal mannetjies, maar seksuele ervaring elimineer die fasiliterende effekte van testosteroon op AGI latensie. B. Seksueel-naïef testosteroonbehandelde mans het langer AGI-tydsduur as blanke behandelde mans gehad, maar testosteroon het min effek op AGI-duur in seksueel ervare mans gehad. Hierdie data dui daarop dat vorige seksuele ondervinding die motivering verminder om die vrou te ondersoek. (Ongepubliseerde data van dierlike vakke in Schulz, KM, Richardson, HN, Zehr, JL, Osetek, AJ, Menard, TA en Sisk, CL, 2004)

 

Alhoewel prepubertal androgenbehandeling nie copulasie kan veroorsaak nie, dui onlangse werk uit ons laboratorium daarop dat die hamster se senuweestelsel sensitief is vir die organiserende aksies van testosteroon op reproduktiewe gedrag voor adolessensie (Schulz, Zehr, Salas-Ramirez en Sisk, 2007). Castrasie plus 19 dae van testosteroon blootstelling voor of tydens, maar nie na adolessensie fasiliteer toenemende gedrag toe testosteroon in volwassenheid vervang is nie. Mans wat vir testosteroon blootgestel is, het ook meer intromissies in volwassenheid getoon as mans wat tydens testament of tydens puberteit blootgestel is (Schulz et al., 2007). Hierdie data dui daarop dat die vermoë van testosteroon om gedrags neurale stroombane te organiseer afneem met ouderdom, en dat adolessensie die einde van 'n uitgerekte postnatale sensitiewe periode vir blootstelling aan testosteroon aandui.

Farmakologiese androgenen

Die voorafgaande data dui daarop dat endogene gonadale steroïede gemotiveerde gedrag tydens adolessensie verbeter. Nou, wat gebeur as 'n mens self-toedienings op vlakke tot 100x normale fisiologiese konsentrasies beheer? Dit is die probleem van anaboliese-androgeen steroïde (AAS) misbruik (hersien in Brower, 2002; Clark en Henderson, 2003). 'N Kort afwyking is hier toepaslik: alle AAS is afgeleides van testosteroon, al die AAS het 'n koolstofskelet met 4-gesmelte ringe, waarvan die meeste 19-koolstowwe het. AAS word hoofsaaklik gebruik vir hul anaboliese (spierbou-effekte). Soos hulle naam aandui, het AAS egter ook androgeen eienskappe. Testosteroon is 'n logiese keuse in dierlike studies om fundamentele meganismes van androgeenbeloning te ondersoek. Dit bly ook 'n gewilde keuse vir menslike gebruikers, meestal in die vorm van langwerkende testosteroon esters soos testosteroon propionaat. In 2006 was testosteroon die enkele mees algemene verbode middel wat in urine toetse by WADA-geakkrediteerde laboratoriums aangetref is (WADA, 2006). Testosteroon verantwoordelik vir die grootste breuk (34%) van AAS-positiewe urinetoetse by die 2000 Sydney Olimpiese Spele (Van Eenoo en Delbeke, 2003). Net so, in urine toetse van AAS gebruikers, 41% positief getoets vir testosteroon (Brower, Catlin, Blow, Eliopulos, Beresford, 1991). By hoë dosisse produseer AAS beduidende gedragsveranderings. In die besonder, as gevolg van hul noue verhouding met testosteroon, sal die AAS-gebruik in die tienerjare voorkom dat die normale steroïedmilieu van die ontwikkelende menslike adolessente senuweestelsel versteur word, insluitend die hoeveelheid, tydsberekening en tipe steroïed blootstelling.

Soos met ander onwettige dwelms, is menslike AAS-misbruik 'n probleem van adolessensie. Volgens die 1994 Nasionale Huishoudelike Opname oor Dwelmgebruik (SAMHSA / OAS, 1996), steroïed gebruik pieke in die laat adolessensie by 18 jaar. Verder, in die Monitoring the Future-opname (Johnston, O'Malley en Bachman, 2003), was die leeftyd voorkoms van steroïedgebruik onder hoërskoolseerlinge (2.7%) vergelykbaar met dié van kraakkokaïen (3.5%) of heroïen (1.4%). Steroïedgebruik word ook toenemend algemeen op jonger ouderdomme: 2.5% van 8-graadstudente (13-14-jare) het steroïede gebruik, soortgelyk aan die voorkoms van krake (2.5%) en heroïengebruik (1.6%). Hierdie tendens teenoor AAS-gebruik in vroeë tienerjare is veral bekommerd in die lig van bekommernisse 1) dat adolessente besonder kwesbaar kan wees vir die misbruik van AAS en 2) dat adolessente blootstelling aan AAS op farmakologiese vlakke die potensiaal het om die normale veroudering van brein en gedrag om oordrewe morfologiese en gedragsreaksies, akuut en kronies te produseer.

Onvanpaste aggressie is die gedragsreaksie wat dikwels verband hou met menslike AAS-misbruik. In gepubliseerde gevalverslae is steroïedgebruik in verskeie gewelddadige moorde betrokke (Conacher en Workman, 1989; Pous en Katz, 1990; Pous, Kouri, Powell, Campbell, en Katz, 1996; Schulte, Hall en Boyer, 1993). In opnames van huidige AAS-gebruikers was verhoogde aggressie en geïrriteerdheid die algemeenste gedragseffekte van AAS-gebruik (Bond, Choi en Pous, 1995; Galligani, Renck, en Hansen, 1996; Midgley, Heather, en Davies, 2001; Parrott, Choi en Davies, 1994; Perry, Kutscher, Lund, Yates, Holman, en Demers, 2003). As gevolg van die verskeidenheid androgeen blootstelling, die verskeidenheid psigiatriese simptome en die potensiaal vir vooraf bestaande psigiatriese disfunksie, is dit egter moeilik om die presiese rol van AAS in hierdie gevalle van menslike aggressie te bepaal. Resultate van voornemende studies van menslike vrywilligers wat inspuitings van AAS ontvang het, is gemeng: Tricker et al (1996) en O'Connor et al (2004) gerapporteer geen toenames in kwaad gedrag, terwyl ander studies verhoogde aggressie waargeneem het (Daly, Su, Schmidt, Pickar, Murphy, en Rubinow, 2001; Hannan, Friedl, Zold, Kettler, en Plymate, 1991; Kouri, Lukas, Pous, en Oliva, 1995; Pous en Katz, 1994; Su, Pagliaro, Schmidt, Pickar, Wolkowitz, en Rubinow, 1993). Desalniettemin is dit belangrik om in gedagte te hou dat die dosisse wat toegedien word aan menslike vrywilligers baie laer is as die dosisse wat op webwerwe vir die bou van liggame voorgestel word, en die duur van behandeling is oor die algemeen kort. In balans blyk dit dus regverdig dat die AAS die potensiaal het om agonistiese gedrag te verbeter, ten minste in vatbare individue. Pous et al (1994) bevind dat die AAS psigiatriese simptome in kwesbare individue ontlok.

Diere studies het ook dwingende bewyse vir AAS-geïnduseerde aggressie verskaf. Adolessente manlike hamsters wat chronies behandel word met hoë dosis steroïede het korter aanvallevertye en 'n groter aantal aanvalle en byt tot 'n manlike indringer in vergelyking met onbehandelde mans (Harrison, Connor, Nowak, Nash en Melloni, 2000; Melloni, Connor, Hang, Harrison, en Ferris, 1997). Net so, 'n sagte provokasie (stertknyp) lewer 'n aanhoudende toename in aggressie by adolessente manlike rotte, insluitende aggressie teenoor vroue (Cunningham en McGinnis, 2006). Van selfs groter kommer, veroorsaak adolessente blootstelling aan AAS in hamsters blywende toenames in agonistiese gedrag wat voortduur nadat steroïedgebruik gestaak is (Grimes en Melloni, 2006). Hierdie gedragsveranderings word vergesel deur die permanente hermodellering van neurale stroombane in die anterior hipotalamus. In die besonder, adolessente AAS blootstelling in hamsters verhoog arginien vasopressien (AVP, Grimes en Melloni, 2006) en verminder serotonien en die serotonergiese 5HT1A- en 5HT1B-reseptore (Ricci, Rasakham, Grimes, en Melloni, 2006). Dit behoort nie so verrassend te wees dat AAS ook breinvlakke van AR verander nie. Chroniese blootstelling aan testosteroon of nandrolone opreguleer sel-kern AR in manlike rotte (Menard en Harlan, 1993; Wesson en McGinnis, 2006). Daar is dus die potensiaal vir AAS om androgeenafhanklike gedrag te verbeter deur beide endogene androgene aan te vul en om androgeen responsiwiteit te verhoog via verhoogde AR-uitdrukking.

In vergelyking met agonistiese gedrag, het AAS minder gemerkte effek op paringsgedrag by manlike knaagdiere, en die respons hang af van die spesifieke steroïed wat gebruik word (hersien in Clark en Henderson, 2003). In manlike hamsters wat testosteroon in orale oplossings gebruik het, het ejakulasies op 'n dosis afhanklike wyse toegeneem (Wood, 2002). Egter nie testosteroon of nandroloon verbeter paring in adolessente manlike rotte nie. Stanozolol, 'n relatief minder kragtige AAS met minimale androgeniese aktiwiteit, het eintlik beide paring en aggressie (Farrell en McGinnis, 2003) geïmmiteer, vermoedelik deur die vermindering van endogene androgeenvlakke.

Dit is veral belangrik om daarop te let dat adolessente en volwasse hamsters verskillende gedragsresponse kan toon op AAS-blootstelling. Terwyl AAS die agonistiese gedrag in adolessente mans aansienlik verbeter het, het dieselfde behandeling in volwassenheid slegs 'n beskeie toename in aggressiewe gedrag en aansienlik verminderde seksuele gedrag (Salas-Ramirez, Montaldo en Sisk, 2008). Dit is in ooreenstemming met die konsep van adolessensie as 'n sensitiewe periode vir androgeen-aksie. Verder, net soos volwasse manlike hamsters verdraagsaamheid verkry teen eksogene testosteroon (Peters en Wood, 2005), glo ons dat die ontwikkeling van mans verdraagsaamheid teenoor testosteroon verkry soos wat hulle volwasse is. Dus, die effekte van AAS verander oor adolessente ontwikkeling, en adolessente AAS-blootstelling kan oormatige aggressiewe en seksuele gedragspatrone veroorsaak wat tot volwassenheid kan voortduur.

Versterkende effekte van androgenen

Paring en veg is elkeen beloonend (ten minste as jy die stryd wen). Manlike rotte sal herhaaldelik 'n hefboom druk om met 'n wyfie te kopieer (Everitt en Stacey, 1987). Net so sal manlike muise en vroulike hamsters 'n gekondisioneerde plekvoorkeur (CPP) vorm vir plekke waar hulle voorheen gevegte gewen het (Martinez, Guillen-Salazar, Salvador, en Simon, 1995; Meisel en Joppe, 1994). As AAS verrykende sosiale gedrag kan verbeter bokant vlakke wat normaalweg waargeneem word in gonad-intacte mans, is dit logies om te verwag dat testosteroon self lonend kan wees. Dit is getoets deur twee goed gevestigde diermodelle vir beloning en versterking: CPP en selfadministrasie. Die resultate van hierdie studies toon dat testosteroon versterk in 'n eksperimentele konteks waar anaboliese effekte en atletiese prestasie irrelevant is. Met CPP word die toetsstof herhaaldelik gepaard met 'n unieke omgewing (byvoorbeeld 'n spesifieke kamer in die toetsapparaat). Sodra die dier die versterkende toetsstof met daardie omgewing assosieer, sal hy die omgewing selfs in die afwesigheid van beloning soek. Die eerste verslae van androgeenbeloning in laboratoriumdiere het sistemiese inspuitings van testosteroon gebruik om CPP in manlike muise te veroorsaak (Arnedo, Salvador, Martinez-Sanchis, en Gonzalez-Bono, 2000; Arnedo, Salvador, Martinez-Sanchis, en Pellicer, 2002) en rotte (Alexander, Packard en Hines, 1994; de Beun, Jansen, Slangen, en Van de Poll, 1992). Daarna het ons laboratorium self-administrasie van testosteroon gebruik om androgeen versterking te demonstreer (Johnson en Wood, 2001). Ons het bevind dat manlike hamsters vrywillig mondelinge oplossings van testosteroon sal gebruik deur gebruik te maak van beide 2-bottel keusetoetse en voedselgeïnduceerde drink. In latere studies het ons iv selfadministrasie in manlike rotte en hamsters gedemonstreer (Wood, Johnson, Chu, Schad, and Self, 2004). Intraveneuse lewering elimineer potensiële verwarrende effekte van smaak of dermvulling op androgeen inname.

In die konteks van AAS-misbruik is dit belangrik om te onderskei tussen sentrale en perifere effekte van androgenen. Aangesien testosteroon wydverspreide effekte regdeur die liggaam het, kan aangevoer word dat beloning en versterking met sistemiese testosteroon inspuitings sekondêr is aan testosteroon se sistemiese anaboliese en androgeenaktiwiteite. Met ander woorde, testosteroon verminder spiervermoeidheid en verbeter gesamentlike funksie sodat diere net voel beter. Inderdaad, hierdie verduideliking is in die kliniese literatuur gebruik (alhoewel sonder eksperimentele bewyse) om te argumenteer teen die potensiaal vir afhanklikheid en verslawing aan AAS (DiPasquale, 1998). Packard et al (Packard, Cornell, en Alexander, 1997) het getoon dat inspuitings van testosteroon direk in die rotbrein CPP kan veroorsaak. Net so, ons laboratorium het getoon intracerebroventricular (icv) testosteroon self-administrasie in manlike hamsters (Wood et al., 2004). Intracerebrale CPP en ICV selfadministrasie met testosteroon argumenteer vir sentrale teikens wat meditasie van androgeen versterking bevorder.

Dit is opmerklik dat testosteroon versterking nie noodwendig dieselfde meganismes volg wat vroeër vir steroïde-effekte op seksuele gedrag ingestel is nie. Soos voorheen bespreek, is die MPOA 'n sleutelblad vir die organisasie van manlike knaagdier seksuele gedrag (Hull, Meisel, en Sachs, 2002). In hamsters het die MPOA oorvloedige steroïed-reseptore, en testosteroon-inplantings in MPOA herstel seksuele aktiwiteit in langtermyn-kastrate (Wood en Swann, 1999). Die tydsverloop van hierdie steroïde-effekte is stadig: monitering gedrag bly weke na orkidektomie, en verlengde steroïedblootstelling is nodig om paring in langtermynkastrate te herstel (Noble en Alsum, 1975). Inspuitings van testosteroon in MPOA van manlike rotte versuim egter om CPP te veroorsaak (King, Packard, en Alexander, 1999). Dit dui daarop dat ander breinstreke belangrik is vir androgeen versterking.

In teenstelling hiermee sal manlike rotte 'n CPP vorm vir testosteroon inspuitings in Acb (Packard et al., 1997). Soos met ander dwelmmiddels, sal DA waarskynlik 'n belangrike neurotransmitter wees vir testosteroon versterking: CPP geïnduceerd deur sistemiese testosteroon inspuiting word geblokkeer deur D1 en D2 dopamien reseptor antagoniste (Schroeder en Packard, 2000). In teenstelling met ander dwelmmiddels, stel ons studies in hamsters egter voor dat testosteroon nie Acb DA vrylating veroorsaak nie (Triemstra, Sato en Wood, in pers). Net so toon studies van manlike rotte dat androgene geen effek op basale DA-vlakke of amfetamien-gestimuleerde DA-vrystelling het nie (Birgner, Kindlundh-Hogberg, Nyberg, en Bergstrom, 2006; maar sien ook Clark, Lindenfeld, en Gibbons, 1996). Verder het testosteroon 'n relatief klein invloed op Acb DA weefselvlakke (Thiblin, Finn, Ross, en Stenfors, 1999). Saam, hierdie data dui daarop dat hoewel testosteroon versterking uiteindelik kan verander DA aktiwiteit in Acb, die meganismes kan verskil van dié van kokaïen of ander stimulante. In hierdie verband dui onlangse data daarop dat chroniese blootstelling aan AAS die sensitiwiteit vir DA kan verander deur die DA metabolisme te verander (Kurling, Kankaanpaa, Ellermaa, Karila, en Seppala, 2005), vlakke van DA-reseptore (Kindlundh, Lindblom, Bergstrom, Wikberg, en Nyberg, 2001; Kindlundh, Lindblom, en Nyberg, 2003) of die DA-vervoerder (Kindlundh, Bergstrom, Monazzam, Hallberg, Blomqvist, Langstrom, en Nyberg, 2002).

Op die oomblik is die spesifieke steroïde seine, reseptore en brein terreine van aksie vir testosteroon versterking onbekend. Op grond van 'n onlangse studie van hamsters uit ons laboratorium blyk die versterkende effekte van testosteroon bemiddel te word deur beide androgenen en oestrogenen (DiMeo en Wood, 2006). Algemene misbruikte AAS sluit in beide aromatiseerbare en nie-aromatiseerbare androgeen (Gallaway, 1997; WADA, 2006). Dit impliseer dat beide AR en ER steroïdale stimuli vir beloning kan oordra. Daar is die bykomende moontlikheid dat testosteroon versterking bemiddel kan word deur 'n kombinasie van klassieke en nie-genomiese reseptore.

Verskeie bewyse dui op die werking van nie-genomiese reseptore in die versterkende effekte van AAS. Benewens die yl verspreiding van AR in Acb en VTA, is die tydsverloop van androgeenversterking vinnig (<30 min), en seinverwerking deur klassieke AR is miskien nie vinnig genoeg vir versterking nie. Gevolglik het ons twee aanvullende tegnieke gebruik om die rol van nie-genomiese AR in AAS-versterking te toets (Fig 7). In een eksperiment (Sato, Johansen, Jordanië en Wood, 2006), het ons rotte toegelaat met die testikulêre feminisering mutasie (Tfm, sien hierdie uitgawe) om selfhidrotestosteroon (DHT), 'n nie-aromatiseerbare androgeen, te administreer. Die Tfm mutasie verminder grootliks ligand binding by AR. Nietemin, Tfm rotte en hul wilde-tipe manlike broers en susters self geadministreer ongeveer dieselfde hoeveelheid DHT. Dit argumenteer vir nie-genomiese effekte van DHT. In 'n daaropvolgende studie het ons vasgestel of manlike hamsters selfbeheerde DHT konvervoeg na bees serumalbumine (BSA, Fig 8, Sato en Wood, 2007). DHT-BSA-verbindings is membraan-ondeurdringbaar; dus is hul effekte beperk tot die seloppervlak. Hamsters self-geadministreerde DHT, soos voorheen gedemonstreer (DiMeo en Wood, 2006). Hulle het 'n soortgelyke voorkeur vir DHT-BSA-verbindings getoon, maar het nie BSA alleen self toegedien nie.

    

Fig 7

Gemiddelde neuspunte tydens dihidrotestosteroon (DHT) selfadministrasie in wildtipe (WT, links, n = 17) en testikulêre feminisasie (Tfm) rotte (regs, n = 13). Nosepokes vir die aktiewe gat (wat verband hou met DHT-infusie) word as swart mate vertoon, terwyl nosepokes (meer ...)

    

Fig 8

Gemiddelde en individuele Aktiewe / Inaktiewe nosepoke verhoudings in Siriese hamsters wat selfadministrerende DHT, BSA, DHT gekoppel aan BSA via linkermolekules [DHT-3-carboxymethyloxime-BSA (DCB), DHT-17-Hemisuccinate-BSA (DHB)] as DHT alleen met skakelmolekules (meer ...)

Hierdie data dui op 'n sentrale rol vir sel-oppervlak-AR's in androgeen versterking. Tans is die presiese aard van sulke reseptore nie bekend nie. Daar is voorgestel dat androgene by die seloppervlak kan optree deur bindend aan toegewyde membraan AR (Thomas, Dressing, Pang, Berg, Tubbs, Benninghoff en Doughty, 2006, sien ook hierdie probleem). Dit kan wees in die vorm van ekstra-kern klassieke AR soos gerapporteer in hippokampus (Sarkey et al., In hierdie uitgawe). Alternatiewelik, het vorige studies ook steroïedbindende terreine op ander neurotransmitterstelsels beskryf. Spesifiek, 'n verskeidenheid steroïedhormone, insluitend AAS, kan die GABA-A-reseptor (AOR) allosteries moduleer (Henderson, 2007; Lambert, Belelli, Peden, Vardy, en Peters, 2003). Net so kan gesulfateerde neurosteroïede aktiwiteit van N-methyl-D-aspartaat-reseptor subtipes (Malayev, Gibbs, en Farb, 2002) reseptore. Dit is 'n belangrike gebied vir toekomstige navorsing.

Hoekom moet daar 'n membraan AR wees? Soos voorheen bespreek, is daar 'n noue assosiasie tussen androgeenafskeiding en lonende sosiale gedrag. Ons kan bespiegel dat die toename in testosteroon afskeiding wat volg paring of veg dien om die gedrag te versterk. Indien wel, is dit nodig om 'n vinnige koppeling van stimulus (gedrag) en beloning (testosteroon) te hê. Dit kan die beste bereik word deur bindend aan membraan AR. In hierdie verband sal dit van belang wees om vas te stel of klem enrogeenafskeiding tydens paring die lonende effekte van seksuele gedrag verminder.

Opsomming

Hier hersien ons die bewyse dat androgene kragtige bemiddelaars is van volwasse gemotiveerde gedrag, en verder dat die tydsberekening van androgeenblootstelling tydens ontwikkelingsprogramme androgeenafhanklike gemotiveerde gedrag in volwassenheid. Anaboliese steroïede word vinnig 'n begunstigde dwelmmisbruik van adolessente in die VSA. Terwyl AAS nie die verslawende sterkte van kokaïen of heroïen het nie, begin ons eers die potensiaal vir androgeen versterking en verslawing te verstaan. In die besonder, aangesien jeugsport meer mededingend word, is daar toenemende druk op die ontwikkeling van atlete om steroïede te gebruik, wat begin met jonger jare. Hierdie tendens is ontstellend in die lig van nuwe bewyse vir steroïed-sensitiewe neurale volwassenheid by adolessente.

Ten spyte van toenemende bewustheid deur beide die openbare en wetenskaplike gemeenskappe van die diepgaande neurale veranderinge wat adolessensie vergesel, is eksperimentele studie van die ontwikkelingsneurobiologie van puberteit beperk. Diere modelle van adolessente ontwikkeling is nodig om te ondersoek hoe die tydsberekening van hormoon blootstelling tydens ontwikkeling die risiko van 'n individu vir psigopatologie en dwelmgebruik verhoog en watter soort ervarings die gedragseffekte van afwykings in puberteit tydsberekening versag of versterk. Byvoorbeeld, sosiale faktore soos peer-invloed vererger die gevolge van puberteit tydsberekening vir die gebruik van die stof en alkohol (Biehl, Natsuaki, en Ge, 2007; Patton, Novy, Lee, en Hickok, 2004; Simons-Morton en Haynie, 2003; Wichstrom en Pedersen, 2001). Diere modelle van puberteit tydsberekening sal ook menslike navorsingspogings inlig, en kan moontlik lei tot doeltreffender terapeutiese intervensies tydens adolessensie.

Erkennings

voetnote

Verwysings