Bron
Departement Sel- en Neurobiologie, Keck School of Medicine, Universiteit van Suid-Kalifornië, Los Angeles, CA 90033, VSA.
Abstract
Anaboliese-androgeen steroïde (AAS) misbruik is wydverspreid. Daarbenewens versterk AAS, soos aangedui deur selfadministrasie in knaagdiere. Die reseptore wat die versterkende effekte van AAS verdra, is egter onduidelik. AAS mag bind aan klassieke kern enrogeen reseptore (AR's) of membraan reseptore. Ons het twee benaderings gebruik om die rol van kern-AR's in AAS self-administrasie te ondersoek. Eerstens het ons selfbeheersing van androgeen in rotte getoets met die testikulêre feminisasie mutasie (Tfm), wat inmeng met androgeenbinding. As kern-AR's noodsaaklik is vir AAS-selfadministrasie, moet Tfm-mans nie self-toedienings self administreer nie. Tfm-mans en wilde-tipe (WT) rommelmaats het die nie-aromatiserende androgeen dihidrotestosteroon (DHT) of die voertuig intracerebroventricularly (ICV) op vaste verhouding (FR) skedules self toegedien tot FR5. Beide Tfm- en WT-rotte het 'n voorkeur vir die aktiewe neuspoot verkry tydens DHT selfadministrasie (66.4 +/- 9.6 response / 4 h vir Tfm en 79.2 +/- 11.5 vir WT response / 4 h), en neuspokke het toegeneem as die FR vereiste toegeneem. Voorkeur tellings was aansienlik laer in rotte self-administrerende voertuig (42.3 +/- 5.3 response / 4 h vir Tfm en 19.1 +/- 4.0 response / 4 h vir WT). Ons het ook selfadministrasie van DHT gekonjugeer aan bees serum albumien (BSA) by C3 en C17 getoets, wat beperk is tot aksies op die seloppervlak. Hamsters was toegelaat om DHT, BSA en DHT-BSA-verbindings vir 15 dae by FR1 self te administreer. Die hamsters het 'n beduidende voorkeur vir DHT (18.0 +/- 4.1 response / 4 h) of DHT-BSA konjugate (10.0 +/- 3.7 response / 4 h en 21.0 +/- 7.2 response / 4 h), maar nie vir BSA (2.5 + / -2.4 response / 4 h). Saamgestel, toon hierdie data dat kern-AR's nie benodig word vir androgeen selfadministrasie nie. Verder kan androgeen selfadministrasie bemiddel word deur plasmamembraanreseptore.
Kopiereg 2010 Elsevier Ltd. Alle regte voorbehou.
Anaboliese-androgene steroïede (AAS) is dwelmmiddels. Hierdie testosteroon (T) afgeleides word gebruik vir atletiese en estetiese doeleindes (Yesalis et al., 1993). Newe-effekte wissel van hipogonadisme en ginekomeastie tot hart- en lewerafwykings (Leshner, 2000). Daarbenewens word bewyse opgehoop dat AAS-misbruik veroorsaak veranderinge in die bui (Pous en Katz, 1994), aggressie (Choi en Pous, 1994, Kouri et al., 1995), en kan afhanklikheid veroorsaak (Brower et al., 1991, Brower, 2002). Ten spyte van toenemende kommer, is die onderliggende meganismes van AAS-misbruik nie goed verstaan nie.
By mense word aangevoer dat die aanvang van AAS-gebruik grootliks gemotiveer word deur anaboliese effekte, maar sommige misbruikers ontwikkel uiteindelik afhanklikheid (Brower, 2002). Bewyse uit dierlike navorsing ondersteun hierdie hipotese. AAS veroorsaak gekondisioneerde plekvoorkeur (CPP) in muise (Arnedo et al., 2000) en rotte (Packard et al., 1997, Packard et al., 1998, Frye et al., 2002). Verder gebruik hamsters vrywillig AAS deur mondelinge (Hout, 2002), binneaarse (Wood et al., 2004), en intrakerebroventrikulêre (ICV) selfadministrasieDiMeo en Wood, 2004, Triemstra en Wood, 2004, Wood et al., 2004, DiMeo en Wood, 2006b).
Terwyl ICV selfadministrasie die sentrale plekke van aksie voorstel, is die spesifieke hormone en reseptore wat AAS-versterking bemiddel, onduidelik. Huidige bewyse dui daarop dat die versterkende effekte van T deur androgene bemiddel word, eerder as deur oestrogeen na aromatisasie. Manlike hamsters sal selfhidrotestosteroon (DHT; DiMeo en Wood, 2006b) en ander nie-aromatiseerbare androgenen (Ballard en Wood, 2005). Daarbenewens word T selfadministrasie geblokkeer deur die anti-androgeenfamamiede (Peters en Wood, 2004). Die vraag word nou: hoe word die androgene sein in die brein getransdueer?
Die androgeenreseptor (AR) is 'n klassieke kernsteroïed-reseptor wat as transkripsiefaktor funksioneer. AR's is yl in strukture wat met dwelmmisbruik geassosieer word, soos die nukleus accumbens (Acb) en die ventrale tegmentale area (VTA; Simerly et al., 1990, Wood en Newman, 1999). Daar is ook bewyse vir gonadale steroïde wat via seloppervlakreseptore optree (Mermelstein et al., 1996, Zhu et al., 2003, Thomas et al., 2006, Vasudevan en Pfaff, 2007).
In die huidige studie het ons twee benaderings gebruik om die rol van klassieke kern AR in die enrogeen versterking te bepaal. Om moontlike aktivering van estrogeenreseptore (ER) te verminder, het ons DHT selfadministrasie getoets. In die eerste eksperiment is rotte met die testikulêre feminisasie mutasie (Tfm) getoets vir ICV selfadministrasie van DHT. Tfm is 'n enkele basis substitusie wat lei tot gebrekkige AR's met beperkte ligand binding (Yarbrough et al., 1990). Manlike Tfm rotte vertoon 'n eksterne vroulike fenotipe as gevolg van onvoldoende androgeen stimulasie gedurende ontwikkeling (Zuloaga et al., 2008b). Indien funksionele kern-AR's benodig word vir AAS-versterking, moet Tfm-rotte nie DHT selfadministreer nie. In plaas daarvan kon Tfm-rotte DHT selfadministrasie verkry. In die tweede eksperiment het ons die ICV-selfadministrasie van membraan-ondeurdringbare vorms van DHT in hamsters getoets. Wanneer DHT gekonjugeer word aan bees serum albumien (BSA), is sy aksies beperk tot sel-oppervlak reseptore. As kern-AR's benodig word vir androgeen versterking, moet hamsters nie DHT vervoeg na BSA selfadministreer nie. Inteendeel, die hamsters het 'n duidelike voorkeur getoon vir DHT wat aan BSA verbind is. Saam toon hierdie studies dat kern-AR's nie benodig word vir androgeen selfadministrasie nie. In plaas daarvan kan androgeen versterking bemiddel word deur membraan-AR's.
Metodes en Materiale
onderwerpe
rotte
Volwasse manlike Tfm rotte en wilde-tipe (WT) rommelmaats is van 'n kolonie by Michigan State University verkry. Hul genotipe is geverifieer deur PCR, soortgelyk aan metodes wat voorheen beskryf is (Fernandez et al., 2003). Kortliks is oorkniptjies oornag verteer by 55 ° C in lysisbuffer wat proteasease K bevat, en dan hitte geaktiveer by 95 ° vir 30 minute. AR is versterk deur die gebruik van die voorste primer 5'-GCAACTTGCATGTGGATGA-3 'en reverse primer 5'-TGAAAACCAGGTCAGGTGC-3', wat 'n 135bp produk lewer. Versterkte monsters word dan oornag by 96 ° C oornag met Sau0165I beperking ensiem (R37L, New England BioLabs, Ipswich, MA) verteer en op 'n 3% agarose gel geloop. Slegs die WT AR word gesny met hierdie beperking ensiem, wat twee bande onder 100bp verlaat, terwyl die Tfm AR ongesny bly. Tfm-diere is ook deur fenotipe geverifieer, deur die teenwoordigheid van tepels, vroulike ano-genitale afstand en abdominale testes. Tfm rotte is voorheen gebruik om nie-genomiese androgeen effekte in hippokampus te demonstreer (MacLusky et al., 2006). Aan die begin van die eksperiment was WT rotte tussen 75 en 140 dag oud, en Tfm rotte was tussen 75 en 138 dag oud.
hamsters
Volwasse manlike Siriese hamsters (130 - 150 g) is van Charles River Laboratories (Wilmington, MA) verkry. Diere is alleenlik op 'n omgekeerde ligsiklus (14L: 10D) gehuisves met kos en water beskikbaar. ad libitum. Alle eksperimentele prosedures is goedgekeur deur institusionele diereversorging en gebruikskomitees van die onderskeie instellings en uitgevoer in ooreenstemming met die Gids vir versorging en gebruik van laboratoriumdiere (Nasionale Navorsingsraad, 1996).
Chirurgie
Alle diere is in die laterale ventrikel ingeplant met 'n 22g-kanaal van roestvrijstalen geleide (Plastic One, Roanoke, VA) [rat: AP: 0.7, ML: -1.8, DV: -4.0 ~ -5.0Paxinos en Watson, 1998); hamster: AP: + 1.0, ML, + 1.0, DV: -3.0 ~ -5.0 (Morin en Wood, 2001), mm van bregma], onder Na+ pentobarbital narkose (rat: 50 mg / kg, hamster: 100mg / kg) soos voorheen beskryf (Wood et al., 2004). Alle chirurgiese prosedures is uitgevoer onder aseptiese toestande volgens Beginsels van Laboratoriumdiereversorging (NIH, 1985). Diere is toegelaat om ten minste 'n week te herstel ná die operasie voor toetsing.
dwelms
DHT, DHT-carboxymethyl-oksime (CMO), DHT-CMO-BSA, DHT-hemisuccinaat (Hemis) en DHT-Hemis-BSA is verkry uit Steraloids (Newport, RI). In DHT-CMO-BSA word DHT by die C3-posisie by BSA gekonfigureer met CMO as die linker. Net so, DHT is gekoppel aan BSA by die C17-posisie via Hemis om DHT-Hemis-BSA te vorm. Beide DHT-CMO-BSA (Gatson et al., 2006) en DHT-Hemis-BSA (Braun en Thomas, 2003) is voorheen gebruik om moontlike effekte van androgenen by die plasmamembraan te ondersoek. DHT is opgelos in 'n waterige oplossing van 13% β-cyclodextrine (βCD, Sigma-Aldrich, St Louis, MO) by 1μg / μl. Soos bepaal uit ons vorige studie in hamsters, lewer hierdie dosis robuuste operante reaksie tydens ICV-selfadministrasie (DiMeo en Wood, 2006b). DHT-derivate is opgelos in dieselfde voertuig teen die molêre ekwivalent konsentrasie van DHT (DHT-CMO: 1.25 μg / μl, DHT-CMO-BSA: 8.7 μg / μl, DHT-Hemis: 1.34 μg / μl, DHT-Hemis-BSA : 8.83μg / μl). BSA (Sigma-Aldrich) is in dieselfde voertuig teen 7.45 μg / μl opgelos om die molêre ekwivalente konsentrasie van BSA te bereik soos in DHT-CMO-BSA en DHT-Hemis-BSA. BSA-bevattende middels is daagliks dadelik voor gebruik voorberei om agteruitgang te voorkom, en alle oplossings is deur 'n 0.22 μm filter gefiltreer. Vorige studies het getoon dat slegs 'n klein gedeelte steroïde dissosieer van BSA (Stevis et al., 1999), en hierdie hoeveelheid is onvoldoende om belangrike enrogeen-effekte te veroorsaak (Lieberherr en Grosse, 1994, Gatson et al., 2006). Net so het ons vorige studie getoon dat DHT self toegedien word teen 1.0 μg / μl, maar nie by 0.1 μg / μl nie (DiMeo en Wood, 2006b). Dit is dus onwaarskynlik dat gratis DHT (> 10%) in voldoende hoeveelheid van BSA dissosieer om selfadministrasie te ondersteun.
Apparaat
Diere was toegelaat om dwelm- of voertuigoplossing 4 uur / dag, 5 dae / week in 'n operante kamer (Med Associates, St Albans, VT) self te administreer, ingesluit in 'n klankdempende kamer met gedwonge ventilasie. Elke kamer was toegerus met 'n huislig, 2-neuspote-gate, en 'n rekenaarbeheerde spuitpomp gekoppel aan 'n vloeibare draaibank op 'n balansarm. Oplossings van 'n 100 μl-gletspuit is aan die dier deur middel van Tygon-buise wat aan die swaai gekoppel is, afgelewer. Die buise wat die draai en die ICV-kannula verbind, is beskerm deur 'n metaalveer. Dwelmoplossing of -middel is afgelewer via 'n 28-ga-interne kanneel wat onmiddellik voor die toets in die gidskanaal ingeplaas is. Elke infusie het 1 μl oplossing teen 0.2 μl / s gelewer. Neuspotgate was 6 cm van die vloer onder die huislig. Een van die neuspote-gate is aangewys as die aktiewe neuspotgat. 'N Reaksie op hierdie gat is aangeteken as 'n aktiewe neuspoot (R: aktief versterk) en getel na die reaksievereiste (FR1 tot 5) om 'n infusie te aktiveer. Sodra 'n infusie geaktiveer is, is die huislig uitgeblus en die aktiewe gat verlig tydens die 5-infusie om te help met die diskriminasie van die aktiewe neuspotgat. Neuspok in die aktiewe gat tydens hierdie 5-tydsduur is aangeteken, maar het nie toegespits op verdere versterking nie (NR: aktief nie-versterk). 'N Reaksie op die ander neuspotgat is as 'n onaktiewe neuspot (I) aangeteken, maar het nie tot infusie gelei nie. Die ligging van die aktiewe neuspotgat aan die voorkant of agterkant van die kamer is gebalanseer om vir sy voorkeure te beheer. Die data is aangeteken deur WMPC sagteware (Med Associate) op 'n Windows PC.
ICV selfadministrasie
rotte
Self-administrasie van DHT in Tfm- en WT-rotte het 'n stygende vaste verhouding (FR) skedule gevolg van FR1 na FR5. Die rotte is aanvanklik opgelei op FR1, waar elke respons op die aktiewe neuspot versterk is. Daarna is die aantal antwoorde wat benodig word om 'n infusie te verkry, verhoog met een elke 5-dag. By FR5 was vyf antwoorde op die aktiewe neuspotgat nodig vir 'n infusie. Algeheel is rotte getoets op FR1 vir 10 dae en FR2 tot FR5 (5 dae elk), vir 'n totaal van 30 dae. Rotte van elke genotipe is willekeurig toegewys aan óf DHT- of voertuigvoertuiggroepe, en toegelaat om onderskeidelik DHT of die ßCD-voertuig self te administreer. Ses-en-dertig rotte (nWT = 19, nTFM = 17) is in hierdie eksperiment gebruik.
hamsters
Hamsters is getoets onder 'n FR1 skedule vir 15 dae. In vorige studies is 15 dae van ICV T selfadministrasie voldoende om 'n voorkeur vir die aktiewe neuspot te verkry. Hamsters is ewekansig toegewys aan DHT (n = 8), DHT-CMO (n = 9), DHT-CMO-BSA (n = 10), DHT-Hemis (n = 11), DHT-Hemis-BSA (n = 8 ), of BSA (n = 9) groepe.
Data-analise
rotte
Daaglikse voorkeure vir die aktiewe neuspot word bepaal deur onaktiewe neuspokke af te trek uit die som van aktiewe versterkte en aktiewe nie-versterkte neuspokke (R + NR-I). Die gemiddelde voorkeur telling is bereken vir elke dier vanaf die laaste 5 dae van FR1 en gedurende FR2 tot FR5. Daarbenewens is die gemiddelde aantal versterkings per sessie vir elke dier by elke FR vergelyk.
Data is geanaliseer volgens 3-manier ANOVA, met genotipe (WT of Tfm), dwelm (DHT of voertuig) en FR skedule (1 ~ 5) as tussen-onderwerp faktore. FR skedule is as 'n tussenfaktor behandel, aangesien sommige diere nie die volledige 30-dae van toetsing voltooi het nie as gevolg van die verstopping van die ICV-gidskanaal. In daardie gevalle is slegs die data uit die voltooide skedules in die ontledings ingesluit. Die aantal diere wat in elke toestand ingesluit word, word getoon in Tabel 1. 'N Drie-rigting-ANOVA is opgevolg deur toepaslike laer orde ANOVA's vir eenvoudige effekte. Die Newman-Keuls-toets vir na-hoc-paar-wyse vergelykings is gebruik wanneer nodig.
Tabel 1
hamsters
Die individuele middele van R, NR en I is vir data-analise gebruik. Die voorkeur telling vir elke dier is bepaal deur die gemiddelde onaktiewe neuspot (I) van die gemiddelde aktiewe neuspoot (R + NR-I) af te trek. Die gemiddelde voorkeur telling is geanaliseer met 'n een-monster t-toets teen 0 (dws geen voorkeur) vir elke groep. Daarbenewens is die aantal versterkings wat ontvang is, gemiddeld vir elke dier. Die gemiddelde versterking wat vir elke geneesmiddelgroep ontvang is, is vergelyk met dié van BSA kontroles met 'n 2 onafhanklike monsters tToets. Diere wat nie 'n minimum van 5 sessies voltooi het nie, is uitgesluit van analise (1 elk van DHT-Hemis en DHT-Hemis-BSA groepe).
Alle statistiese ontledings is uitgevoer met behulp van SPSS 12 (SPSS Inc., Chicago, IL). Vir alle analise, p <0.05 is as statisties beduidend beskou. Die data word as gemiddeld ± SEM per 4 uur sessie aangebied.
Results
WT en Tfm rotte self-administreer DHT
Operant reageer
Vye. 1 illustreer die gemiddelde voorkeur vir aktiewe neuspoke (R + RN - I) by elke FR vir DHT- en Veh-groepe. Rotte wat self toegedien is deur DHT, het 'n groter voorkeur vir die aktiewe neusstoot (73.1 ± 7.6 resp / 4 uur) getoon, vergeleke met voertuigkontroles (29.8 ± 3.5 resp / 4 uur; F1,145 = 31.77, p <0.001). Daar was ook 'n hoofeffek van die FR-skedule (F4,145 = 4.25, p <0.01), genotipe-geneesmiddelinteraksie (F1,145 = 5.27, p = 0.02), en 'n geneesmiddel-FR skedule interaksie (F4,145 = 2.60, p = 0.02). Daar was geen hoof-effek van genotipe nie, en ander interaksies was nie betekenisvol nie.
Figuur 1
Na-hoc toetse het getoon dat die rotte self-administrerende DHT 'n aansienlik groter voorkeur bo die FR skedule (F4,73 = 4.18, p <0.01), wat die voorkeur verhoog van FR1 (33.4 ± 4.4 resp / 4h) tot FR4 (110.8 ± 26.7 resp / 4h) en FR5 (106.4 ± 18.9 resp / 4h). Geen effek van genotipe is in hierdie groep waargeneem nie (genotipe-FR skedule: F4,73 = 0.13, ns; genotipe: F1,73 = 0.86, ns).
In teenstelling hiermee het die rotte self-administrerende Voertuig geen voorkeurverandering oor die FR-skedule getoon nie (F4,72 = 0.31, ns), en geen genotipe-FR skedule interaksie (F4,72 = 0.12, ns). In teenstelling met DHT het Tfm rotte groter voorkeur as WT in hierdie groep (42.3 ± 5.3 en 19.1 ± 4.0 resps / 4h onderskeidelik; F4,72 = 11.81, p <0.01).
infusies
Die gemiddelde aantal DHT en Voertuiginfusies wat by elke FR ontvang word, word in Fig 2. Oor die algemeen het rotte meer infusies gekry toe dit toegelaat is om DHT (26.9 ± 2.2 μg / 4h) teen voertuig self te administreer (15.4 ± 1.9 μl / 4h, F1,145 = 14.70, p <0.001). Daar was ook 'n hoofeffek van die FR-skedule (F1,145 = 3.32, p = 0.01), en genotipe-geneesmiddelinteraksie (F1,145 = 6.41, p = 0.01). Alle ander interaksies en hoof-effekte was nie beduidend nie.
Figuur 2
Gemiddelde daaglikse inname van DHT oor alle FR skedules was soortgelyk aan Tfm (24.3 ± 2.9 μg / 4hr) en WT (29.4 ± 3.4 μg / 4h) rotte. In beide groepe bly die dwelminname konstant namate FR skedule toegeneem het (F4,73 = 0.54, ns). Tydens FR1, Tfm en WT mannetjies self-toegedien DHT by onderskeidelik 24.5 ± 2.3 μg / 4h en 37.3 ± 6.7 μg / 4h. Onder 'n FR5 skedule het DHT selfadministrasie gemiddeld 18.3 ± 4.5 μg / 4h vir Tfm en 23.9 ± 5.9 μg / 4h vir WT-rotte. Hierdie groep het geen genotipe- of genotipe-FR skedule-gebaseerde verskille uitgestal nie (F1,73 = 1.17, ns; F4,73 = 0.34, ns, onderskeidelik).
In beide Tfm- en WT-rotte het die aantal infusies van die voertuig egter aansienlik gedaal namate die FR-vereiste toegeneem het (F4,72 = 4.73, p <0.01). Ietwat verrassend het Tfm-rotte ongeveer twee keer soveel voertuig (20.7 ± 2.4 μl / 4u) self toegedien as WT-rotte (10.7 ± 1.4 μl / 4h, F1,72 = 7.77, p <0.01). In Tfm-rotte by FR1, het die aantal voertuiginfusies (39.9 ± 13.2 μl / 4u) die aantal DHT-infusies (24.5 ± 2.3 μl / 4u) oorskry. Aan die einde van die eksperiment het die voertuigadministrasie egter afgeneem tot 10.3 ± 2.4 μl / 4 uur. Net so het WT-rotte 18.6 ± 4.1 μl / 4 uur voertuig self toegedien by FR1, wat afgeneem het tot 6.6 ± 1.8 μl / 4 uur teen FR5.
Die gemiddelde liggaamsgewig aan die begin van elke FR skedule en die aantal diere in elke toestand word aangetoon in Tabel 1. Die WT rotte was aansienlik swaarder as Tfm rotte (F1,174 = 144.62, p <0.001), en alle groepe het mettertyd gewig opgetel (F5,174 = 5.59, p <0.001). Daar was geen effek van die geneesmiddeltoestand (DHT versus Veh) op die liggaamsgewig nie (F1, 174 = 0.31, ns), of enige interaksie. DHT inname aangepas vir liggaamsgewig was soortgelyk in beide genotipes by beide FR1 (WT: 77.9 μg / kg, Tfm: 65.4 μg / kg) en FR5 (WT: 46.5 μg / kg, Tfm: 42.6 μg / kg).
Siriese hamsters self-administreer DHT vervoeg na BSA
Operant reageer
Hamsters self-geadministreerde DHT en DHT gekonjugeer aan BSA, maar nie BSA alleen nie. Fig. 3a toon die gemiddelde voorkeur (aktiewe - onaktiewe neussteke) vir DHT, BSA, DHT-CMO-BSA, en DHT-Hemis-BSA, DHT-CMO, DHT-Hemis. In ooreenstemming met ons vorige studies, het hamsters 'n voorkeur ontwikkel vir die aktiewe neusstoot tydens DHT-selfadministrasie (t7 = 4.34, p <0.01), maar het geen voorkeur getoon wanneer BSA self toegedien is nie (t8 = 1.03, ns). Net so het hamsters 'n voorkeur vir die aktiewe neuspot met beide DHT-CMO-BSA (t9 = 2.71, p = 0.02) en DHT-Hemis-BSA (t7 = 2.92, p = 0.02). Met DHT geheg aan linkers alleen, hamsters self-geadministreerde DHT-CMO (t8 = 3.91, p <0.01), maar het nie 'n beduidende voorkeur getoon by die selfadministrasie van DHT-Hemis (t10 = 1.87, p = 0.09). Met DHT-Hemis was antwoorde op die aktiewe neuspoot (40.5 ± 10.3 resp / 4h) soortgelyk aan dié vir DHT-Hemis-BSA (41.2 ± 11.4 resp / 4h), maar hierdie mans het ook meer reaksies vir die onaktiewe neus getoon. -pook (28.7 ± 6.6 resp / 4h) in vergelyking met dié vir DHT-Hemis-BSA (20.3 ± 4.4 resp / 4h).
Figuur 3
infusies
Die aantal infusies wat vir elke groep ontvang word, word getoon in Fig. 3b. Hamsters het aansienlik meer DHT- as BSA-infusies ontvang (t15 = 3.04, p = 0.01). Net so het hamsters meer infusies gekry toe hulle DHT-Hemis-BSA self kon administreer (t15 = 2.72, p = 0.02) of DHT-CMO (t16 = 2.70, p = 0.02) in vergelyking met BSA. Die aantal infusies wat vir DHT-CMO-BSA (17.2 ± 3.2 μl / 4hr) en DHT-Hemis (22.7 ± 5.9 μl / 4hr) ontvang is, was soortgelyk aan dié wat DHT, DHT-Hemis-BSA en DHT- GMO. Nietemin het die hamsters nie aansienlik meer DHT-CMO-BSA ontvang nie (t17 = 1.96, p = 0.07) of DHT-Hemis (t18 = 1.91, p = 0.07) in vergelyking met BSA.
Oordosis
Elf van 55-hamsters het gesterf voordat hulle alle 15-toetssessies voltooi het. Sterftes as gevolg van androgeen oordosis tydens testosteroon selfadministrasie is voorheen beskryf (Peters en Wood, 2005). In die huidige studie het 2 van 8-mans (25%) gesterf tydens DHT selfadministrasie, soortgelyk aan die 24% wat gerapporteer is vir testosteroon oordosis (Peters en Wood, 2005). Self-administrasie van DHT-CMO en DHT-Hemis was geassosieer met die hoogste verliese (elke 3 van 8 per groep, 38%), terwyl daar min sterftes onder hamsters was wat self-administrerende BSA (1 of 9, 11%) of DHT -Hemis-BSA (0 van 8). Soos met die oordosis van testosteroon, het geen van die hamsters in die huidige studie tydens selfadministrasie gesterf nie. In plaas daarvan het hamsters verskeie ure later in hul huishokke gesterf, met ernstige lokomotoriese en respiratoriese depressie.
Testosteroon oordosis is nou korreleer met testosteroon inname, veral maksimum inname per sessie (Peters en Wood, 2005). Fig 4 vergelyk voorkeur tellings, die aantal versterkings ontvang, en piek inname vir hamsters wat al die 15 toets sessies voltooi het, en diegene wat dit nie gedoen het nie. Beide groepe het 'n beduidende voorkeur vir die aktiewe neuspoot (p <0.05). Die voorkeur was egter aansienlik groter by hamsters wat gesterf het tydens selfadministrasie (25.7 ± 5.2 resp / 4u) in vergelyking met dié wat oorleef het (9.5 ± 2.0 resp / 4u, t53 = 3.42, p <0.01). Hamsters wat nie 15 sessies kon voltooi nie, het meer as twee keer soveel infusies per sessie (31.2 ± 5.0 inf / 4 uur) ontvang as diegene wat alle sessies voltooi het (14.8 ± 1.1 inf / 4 uur, t53 = 5.05, p <0.001). Verder, vir hamsters wat tydens die studie dood is, was die maksimum inname per sessie beduidend hoër (77.0 ± 9.8 inf / 4 uur) as vir mans wat oorleef het (36.1 ± 2.9 inf / 4 uur, t53 = 5.41, p <0.001).
Figuur 4
Bespreking
Androgeen selfadministrasie kan bemiddel word deur membraanverwante, maar nie deur kern enrogeen reseptore
Die huidige studie toon dat klassieke kern-AR's nie noodsaaklik is vir androgeen selfadministrasie nie. Beide Tfm- en WT-rotte het 'n voorkeur vir die aktiewe neuspot tydens DHT selfadministrasie. Verder kon hulle op die stygende FR-skedule reageer deur aktiewe neuspokke te verhoog en sodoende 'n bestendige dwelminname te behou, ongeag die FR-skedule. In teenstelling hiermee het rotte wat voertuig ontvang het, nie gereageer op die veranderinge in die FR skedule nie. Hul aktiewe neuspokke het nie aansienlik toegeneem as gevolg van veranderinge in FR skedule nie, en hulle het minder infusies gekry namate die responsvereiste toegeneem het. Aangesien ligand binding aan die "klassieke" kern enrogeen reseptor in Tfm mutante gekompromitteer word, ondersteun dit ons hipotese dat androgeen versterking deur middel van alternatiewe weë bemiddel word.
Die onverwagte hoë reaksie op die voertuig deur Tfm-rotte sal waarskynlik nie die gevolg wees van die voertuig self nie. Ons het soortgelyke verskynsels waargeneem in 'n aparte groep Tfm-rotte wat geen infusies ontvang het nie (data nie getoon nie). In plaas daarvan kan dit verband hou met gefeminiseerde gedragseienskappe in die Tfm-mans. Die verhoogde neuspokke deur Tfm-rotte kan analoog wees aan hoër verkennende kopdruppels waargeneem in vroulike rotte (Brown en Nemes, 2008). Alternatiewelik, die Tfm rotte en muise is bekend om verhoogde angsagtige gedrag te vertoon (Zuloaga et al., 2006, Zuloaga et al., 2008a). Miskien is die sedatiewe / anxiolytiese effekte van DHT (Agren et al., 1999, Arnedo et al., 2000, Frye en Seliga, 2001, Berbos et al., 2002, Peters en Wood, 2005) het die angsagtige gedrag gestamp toe Tfm rats selfadministreerde DHT.
Daarbenewens lewer selfadministrasie van DHT-BSA-verbindings in manlike hamsters bewys dat androgene by die neuronale plasmamembraan kan optree om versterkende werking te hê. Hamsters vertoon 'n beduidende voorkeur vir beide DHT-BSA-verbindings. Die dosisse wat self toegedien word, is in lyn met ons vorige studies oor T, DHT, en algemeen-misbruikte steroïede (Ballard en Wood, 2005, DiMeo en Wood, 2006b). In teenstelling hiermee het hamsters geen voorkeur vir BSA alleen gehad nie. Die data oor mortaliteit en dwelminname demonstreer DHT en die afgeleides daarvan kan dodelik wees, wat ons vorige data oor T oordosis uitbrei (Peters en Wood, 2005).
Die huidige studie toon 'n spesiespesifieke patroon van operante reaksie. Hamsters verkies nie die aktiewe neuspoot terwyl die self-administrerende voertuig soos voorheen gedemonstreer word nie (Johnson en Wood, 2001, Hout, 2002, DiMeo en Wood, 2004, Triemstra en Wood, 2004, Wood et al., 2004, Ballard en Wood, 2005, DiMeo en Wood, 2006b). By rotte was daar egter 'n duidelike voorkeur vir aktiewe neuspote, ongeag die dwelm wat ontvang is. Ons het 'n soortgelyke tendens in ons vorige studie op IV selfadministrasie van T in rotte waargeneem, hoewel dit nie statisties betekenisvol was nie (Wood et al., 2004). Op grond van sulke spesiespesifieke gedragsverskille in selfadministrasie moet 'n versigtigheid geneem word wanneer gedragsdata van rotte en hamsters vergelyk word.
Daar is verskeie voorbehoudsbepalings wat in die interpretasie van die huidige studie oorweeg moet word. Eerstens, kern-AR's met aansienlik aangetas ligand binding is nog steeds teenwoordig in Tfm rotte (Yarbrough et al., 1990), anders as in Tfm-muise (Hy et al., 1991). Dit is moontlik dat hierdie gemuteerde kern-AR's voldoende is vir mediasie-effekte van androgenen by suprafisiologiese dosisse. Tweedens, die DHT-BSA-konjugate kan afbreek in vivo, wat lei tot gratis DHT. Alhoewel dit nie 'n belangrike probleem blyk te wees nie vitro (Lieberherr en Grosse, 1994, Gatson et al., 2006), die graad en die tydsverloop van DHT-BSA-agteruitgang in vivo In die brein is tans onbekend. Ten slotte, DHT-BSA-konjugate mag nie beduidend in die breinweefsel binnedring nie. DHT-BSA is aansienlik groter as DHT, dus sal die effekte van DHT-BSA waargeneem word in die huidige studie waarskynlik gemedieer word by plekke naby die ventrikels.
Ten spyte van hierdie voorbehoude, het hierdie twee verskillende benaderings konsekwente resultate opgelewer wat sterk teen die noodsaaklikheid van kern AR in die bevordering van androgeen stry. Daarbenewens dui die selfadministrasie van BSA-konjugate daarop dat androgene by die plasmamembraan by androgeen versterking kan optree. Vir ons kennis, bied die huidige studie die eerste in vivo bewyse vir gedrags-relevante effekte van androgen by die plasmamembraan.
Androgene oefen vinnige kern-AR-onafhanklike effekte op beloning uit
Verskeie ander studies oor androgeenbeloning het resultate getoon wat ooreenstem met nie-genomiese of plasmamembraan-effekte. CPP ontwikkel binne 30 min van sistemiese T inspuiting (Alexander et al., 1994), kan 'n tydskursus wat ooreenstem met akute nie-genomiese effekte van T. CPP ook geïnduseer word met intra-Acb infusies van T of sy metaboliet (Packard et al., 1997, Frye et al., 2002), hoewel Acb min genomiese AR het. Verder, die VTA spreek Fos uit in reaksie op ICV T-infusie (Dimeo en Wood, 2006a), ten spyte van die gebrek aan betekenisvolle klassieke AR uitdrukking daar. Die huidige studie verskaf nie inligting rakende die werkplek in die brein nie. Desondanks dui dit daarop dat die relatiewe gebrek aan kern-AR alleen nie 'n voldoende rede is om strukture soos Acb en VTA uit die potensiële terreine wat mediêre effekte mag bemiddel, te uitsluit nie.
Vinnige plasma membraan-effekte van steroïede in dorsale en ventrale striatum is nie beperk tot androgene nie. Progestiene is bekend om CPP te induceer, moontlik via gamma-aminosoterzuur (GABA) reseptore in Acb (Frye, 2007). Estrogene oefen ook vinnige, membraanreseptor-gemedieerde effekte in die dorsale striatum uit (Mermelstein et al., 1996, Becker en Rudick, 1999). 'N Membraanverwante reseptor is reeds geïsoleer vir progestiene (Zhu et al., 2003), en bewyse versamel vir seloppervlakreseptore vir oestrogenen (hersien in Vasudevan en Pfaff, 2007) en androgenen (hersien in Thomas et al., 2006). Terwyl oestrogeen ook versterk (DiMeo en Wood, 2006b), lyk die versterkende effekte van T oorwegend androgeen. Hamsters self-administreer nie-aromatiseerbare androgenen, soos drostanolone en DHT (Ballard en Wood, 2005, DiMeo en Wood, 2006b). Daarbenewens kan die anti-androgeen-fluitamied T selfadministrasie blokkeer (Peters en Wood, 2004). Alhoewel dit mag voorkom dat die rol van membraan AR wat in hierdie studie gerapporteer is, gerapporteer is, is flutamid gerapporteer om membraan-AR-aktivering te blokkeer (Braun en Thomas, 2003, Braun en Thomas, 2004).
Die eienskappe van membraan androgeen reseptore
Histories is die gevolge van steroïede, insluitend androgenen, as transduced deur kernreceptor-gemedieerde prosesse beskou. Verslae van vinnige androgeen effekte, vermoedelik bemiddel deur membraan-geassosieerde reseptore, is egter al dekades beskikbaar. Byvoorbeeld, in die mediale preoptiese gebied, kan androgeense neuronale vuur binne sekondes verander (Yamada, 1979) na minute (Pfaff en Pfaffmann, 1969). Verder, Orsini en kollegas (Orsini, 1985, Orsini et al., 1985) het 'n vinnige verandering van neuronale vuurfrekwensie getoon deur androgene in die laterale hipotalamus (LHA). Hierdie effek van androgenen in LHA kan van besondere belang wees vir die huidige studie, aangesien die LHA bekend is om by die beloningskring betrokke te wees (Olds en Milner, 1954) en LHA orexien / hipokretien word gereguleer deur gonadale steroïede (Muschamp et al., 2007).
Die seltipes met moontlike membraan-AR's sluit glial (Gatson et al., 2006), gonadale (Braun en Thomas, 2003, Braun en Thomas, 2004), en immuun selle (Benten et al., 1999, Guo et al., 2002), myosiete (Estrada et al., 2003), en osteoblaste (Lieberherr en Grosse, 1994). Alhoewel die molekulêre identiteit nog nie bepaal moet word nie, bevat kandidate vir die membraan AR membraanreseptore met bekende steroïedbindingsterreine, soos GABA-A (hersien in Lambert et al., 2003) en NR2 subeenhede van N-metiel-D-asparaginsuurreseptore (Malayev et al., 2002). Alternatiewelik het Thomas en kollegas (2004) bewyse vir 'n nuwe G-proteïengekoppelde reseptor as 'n membraan AR aangemeld. Daarbenewens kan die effekte van androgenen wat nie verband hou met 'n spesifieke reseptor, in die huidige studie uitgesluit word nie.
onlangse vitro studies dui daarop dat daar meer membraan AR's is, of meer as een bindende plek op 'n enkele reseptor, soos voorgestel vir die membraan progesteroon reseptor (Ramirez et al., 1996). In baie seltipes blyk die membraan AR te wees 'n membraanreseptor gekoppel aan Gq / o (Lieberherr en Grosse, 1994, Benten et al., 1999, Zhu et al., 1999, Guo et al., 2002, Estrada et al., 2003). Die steroïdebindende eienskappe en die sensitiwiteit van anti-androgenen van die vermeende membraan AR wissel egter baie afhangende van die seltipe. Byvoorbeeld, anti-androgenen kan die effekte van DHT op krokodil-eierstokke blokkeer (Braun en Thomas, 2003, Braun en Thomas, 2004), terwyl hulle nie effektief is in ander seltipes nie (Lieberherr en Grosse, 1994, Benten et al., 2004, Gatson et al., 2006), of kan selfs agonist-agtige effekte in hippokampale selle uitoefen (Snoek, 2001, Nguyen et al., 2007) en verskeie kanker sellyne (Peterziel et al., 1999, Zhu et al., 1999, Evangelou et al., 2000, Papakonstanti et al., 2003). Verder is verskillende T-bindende eienskappe aangemeld vir verskillende organe in vis (Braun en Thomas, 2004).
Ons ondervinding met algemeen-misbruikte AAS dui aan dat groot veranderinge by die A-ring (by C2 en / of C3) en by C17 geneig is om selfadministrasie te beïnvloed (Ballard en Wood, 2005). Stanozolol, wat 'n belangrike verandering in C2 en C3 het, sowel as 'n metielgroep wat aan C17 geheg is, word byvoorbeeld nie self toegedien nie. In die huidige studie, het hamsters wat self BSA toegedien is, by C3 (DHT-CMO-BSA) en C17 (DHT-Hemis-BSA) gekonjugeer. Verdere navorsing is nodig om die eienskappe van androgenes self-toegedien te verduidelik.
Kliniese betekenis
AAS, veral T, is verreweg die mees algemene prestasieverbeterende middels wat deur atlete gebruik word, wat byna die helfte van die positiewe doping toetse uitmaak (Wêreld Anti-Doping Agentskap, 2006). Gegewe so 'n wydverspreide gebruik, het AAS-misbruik wye gesondheidsgevolge. Hart- en lewer newe-effekte van AAS-misbruik is goed gevestig (Leshner, 2000). Hierdie en die anaboliese effekte van AAS is vermoedelik bemiddel deur kern AR. Die moontlike kern-AR-onafhanklike effekte van androgenen suggereer egter dat die invloed van AAS kan uitbrei ver bo strukture met kern AR uitdrukking.
Wat ooreenstem met ander dwelmmiddels, lewer AAS verskillende effekte en het verskillende meganismes van werking van stimulante. Anders as stimulante (Graybiel et al., 1990), Veroorsaak AAS slegs c-Fos aktivering in die VTA en nie in Acb (Dimeo en Wood, 2006a). Verder, AAS verswak stimulant-geïnduseerde Acb DA vrylating (Birgner et al., 2006), en inhibeer DA-vrystelling akuut (Triemstra et al., 2008). Gedragshalwe veroorsaak AAS nie lokomotoriese aktiverings eienskappe van stimulante nie (Peters en Wood, 2005).
In plaas daarvan, gedragsreaksies op akute AAS lyk soos dié van opioïede of bensodiasepiene, wat moontlik additiewe effekte uitoefen wanneer dit saam geneem word. Akute blootstelling aan AAS onderdruk outonome funksies, insluitend respirasie en liggaamstemperatuur (Peters en Wood, 2005). AAS-geïnduseerde outonome depressie herinner aan die simptome van oordosis opioïde, en word geblokkeer deur die opioïede antagonist naltreksoon (Peters en Wood, 2005). Verder, nandrolone, 'n algemeen gebruikte AAS, versterk hipotermiese effekte van morfien en vererger naloksoon-neerslagde morfien onttrekkingsimptome (Celerier et al., 2003). Daarbenewens is dit goed gevestig dat akute AAS kalmerende / anksiolitiese is (Agren et al., 1999, Arnedo et al., 2000, Frye en Seliga, 2001, Berbos et al., 2002, Peters en Wood, 2005), moontlik bemiddel deur hul direkte effekte op GABA-A-reseptore (Masonis en McCarthy, 1995, Masonis en McCarthy, 1996). Verhoogde etanolverbruik in rotte wat chronies met AAS behandel word, kan ook 'n weerspieëling wees van die veranderde GABAergiese funksie (Johansson et al., 2000).
Ons bevindinge oor oordosering verhoog 'n addisionele gesondheidsorg. Tans is die klassifikasie van AAS as beheersmiddels gebaseer op hul anaboliese eienskappe (Wet op Beheerde Stowwe, 1991). Die huidige studie toon egter dat die anaboliese effektiwiteit van AAS nie noodwendig ooreenstem met hul versterkende eienskappe en oordosis risiko's nie. Benewens DHT-BSA-verbindings, is DHT-CMO wat in hierdie studie gebruik word, nie 'n beheerde middel nie, hoewel die versterkende eienskappe en mortaliteit van die oordosis daarvan redelik dieselfde lyk as DHT en T (Peters en Wood, 2005). Die patroon van oordosis het ook gelyk aan wat voorheen vir T (voorheen gerapporteer)Peters en Wood, 2005), waar die hoë inname daartoe gelei het dat mortaliteit 24 tot 48 uur later was. In die lig van hierdie bevindinge, kan die kriteria wat gebruik word vir die skedulering van 'n steroïed as 'n beheerde stof, hersienings vereis om sy misbruik aanspreeklikheid en toksisiteit, behalwe sy anaboliese sterkte, te verantwoord.
Die resultate van die huidige studie dui daarop dat kern AR, die enigste AR wat tot dusver geïsoleer is, nie noodsaaklik is vir die androgeen versterking nie. In plaas daarvan dui die resultate daarop dat androgeen versterking by die plasmamembraan oorgedra word. Dus, verdere navrae oor die identiteit van vermeende membraan AR, hul funksionele eienskappe en anatomiese verspreiding word vereis om die onderliggende meganisme van AAS-misbruik en sy kliniese implikasies te verhelder.
voetnote
Disclaimer van die uitgewer: Hierdie is 'n PDF-lêer van 'n ongeredigeerde manuskrip wat aanvaar is vir publikasie. As 'n diens aan ons kliënte voorsien ons hierdie vroeë weergawe van die manuskrip. Die manuskrip sal kopieëring, tikwerk en hersiening van die gevolglike bewys ondergaan voordat dit in sy finale citable vorm gepubliseer word. Let asseblief daarop dat tydens die produksieproses foute ontdek kan word wat die inhoud kan beïnvloed, en alle wettige disklaimers wat van toepassing is op die tydskrif betrekking het.
Verwysings
- Agren G, Thiblin I, Tirassa P, Lundeberg T, Stenfors C. Gedrags-anxiolytiese effekte van lae-dosis anaboliese androgeniese steroïedbehandeling by rotte. Physiol Behav. 1999;66: 503-509. [PubMed]
- Alexander GM, Packard MG, Hines M. Testosteroon het belewende affektiewe eienskappe in manlike rotte: implikasies vir die biologiese basis van seksuele motivering. Behav Neurosci. 1994;108: 424-428. [PubMed]
- Arnedo MT, Salvador A, Martinez-Sanchis S, Gonzalez-Bono E. Belonende eienskappe van testosteroon in intakte manlike muise: 'n loodsstudie. Pharmacol Biochem Behav. 2000;65: 327-332. [PubMed]
- Ballard CL, Wood RI. Intrakerebroventrikulêre selfadministrasie van abnormale enrogeniese steroïede wat algemeen gemanifesteer word in manlike hamsters (Mesocricetus auratus): nandroloon, drostanoloon, oksimetoloon, en stanozolol. Behav Neurosci. 2005;119: 752-758. [PubMed]
- Becker JB, Rudick CN. Vinnige effekte van estrogeen of progesteroon op die amfetamien-geïnduceerde toename in striatale dopamien word versterk deur estrogeen priming: 'n mikrodialise-studie. Pharmacol Biochem Behav. 1999;64: 53-57. [PubMed]
- Benten WP, Guo Z, Krucken J, Wunderlich F. Vinnige effekte van androgenen in macrofagen. Steroïede. 2004;69: 585-590. [PubMed]
- Benten WP, Lieberherr M, Stamm O, Wrehlke C, Guo Z, Wunderlich F. Testosteroon, wat deur interniseerbare oppervlakreseptore in androgeen reseptor-vry makrofage signaleer. Mol Biol Cell. 1999;10: 3113-3123. [PMC gratis artikel] [PubMed]
- Berbos ZJ, Chu L, Wood RI. Akute gedragseffekte van anaboliese steroïede: angs, stereotipiese en lokomotoriese aktiwiteit. Horm Behav. 2002;41: 457.
- Birgner C, Kindlundh-Hogberg AM, Nyberg F, Bergstrom L. Veranderde ekstrasellulêre vlakke van DOPAC en HVA in die ratkern-accumbens-dop in reaksie op subchroniese nandroloonadministrasie en 'n daaropvolgende amfetamien-uitdaging. Neurosci Lett 2006
- Braun AM, Thomas P. Androgene inhibeer estradiol-17beta sintese in Atlantiese croaker (Micropogonias undulatus) eierstokke deur 'n nongenomiese meganisme wat by die seloppervlak geïnisieer word. Biol Reprod. 2003;69: 1642-1650. [PubMed]
- Braun AM, Thomas P. Biochemiese karakterisering van 'n membraan androgeen reseptor in die ovarium van die atlantiese croaker (Micropogonias undulatus) Biol Reprod. 2004;71: 146-155. [PubMed]
- Brower KJ. Anaboliese steroïedmisbruik en afhanklikheid. Curr Psychiatr Rep. 2002;4: 377-387.
- Brower KJ, Blow FC, Young JP, Hill EM. Simptome en korrelate van anaboliese-androgene steroïed afhanklikheid. Br J Verslaafde. 1991;86: 759-768. [PubMed]
- Bruin GR, Nemes C. Die verkenningsgedrag van rotte in die gaatjie-apparaat: is 'n geldige maat van neophilie? Behav Prosesse. 2008;78: 442-448. [PMC gratis artikel] [PubMed]
- Celerier E, Yazdi MT, Castane A, Ghozland S, Nyberg F, Maldonado R. Effekte van nandroloon op akute morfienresponse, verdraagsaamheid en afhanklikheid in muise. Eur J Pharmacol. 2003;465: 69-81. [PubMed]
- Choi PY, Pous HG., Jr Geweld teenoor vroue en onwettige androgeen-anaboliese steroïedgebruik. Ann Clin Psychiatry. 1994;6: 21-25. [PubMed]
- Titel 21, Hoofstuk 13 - Voorkoming en beheer van dwelmmisbruik Wet op Beheerde Stowwe. 1991
- DiMeo AN, Wood RI. Sirkulerende androgenen verhoog sensitiwiteit vir testosteroon selfadministrasie in manlike hamsters. Pharmacol Biochem Behav. 2004;79: 383-389. [PubMed]
- Dimeo AN, Wood RI. ICV testosteroon veroorsaak Fos in die manlike Siriese hamsterbrein. Psychoneuroendocrinology. 2006a;31: 237-249. [PubMed]
- DiMeo AN, Wood RI. Selfadministrasie van estrogeen en dihidrotestosteroon in manlike hamsters. Horm Behav. 2006b;49: 519-526. [PubMed]
- Estrada M, Espinosa A, Muller M, Jaimovich E. Testosteroon stimuleer intrasellulêre kalsiumvrystelling en mitogeen-geaktiveerde proteïenkinases via 'n G-proteïengekoppelde reseptor in skeletspier selle. Endokrinologie. 2003;144: 3586-3597. [PubMed]
- Evangelou A, Jindal SK, Brown TJ, Letarte M. Afregulering van transformerende groeifaktor beta reseptore deur androgeen in eierstokkanker selle. Kanker Res. 2000;60: 929-935. [PubMed]
- Fernandez R, Collado P, Garcia Doval S, Garcia-Falgueras A, Guillamon A, Pasaro E. 'n Molekulêre metode vir die klassifikasie van die genotipes wat in 'n broeikolonie verkry is van testikulêr gefeminiseerde (Tfm) rotte. Horm Metab Res. 2003;35: 197-200. [PubMed]
- Frye CA. Progestiene beïnvloed motivering, beloning, kondisionering, stres en / of reaksie op dwelmmiddels. Pharmacol Biochem Behav. 2007;86: 209-219. [PubMed]
- Frye CA, Rhodes ME, Rosellini R, Svare B. Die kern sluit as 'n werkplek ter waarde van eienskappe van testosteroon en sy 5alpha-verminderde metaboliete. Pharmacol Biochem Behav. 2002;74: 119-127. [PubMed]
- Frye CA, Seliga AM. Testosteroon verhoog analgetie, anisolise en kognitiewe prestasie van manlike rotte. Kognitiewe, affektiewe en gedrags neurowetenskap. 2001;1: 371-381.
- Gatson JW, Kaur P, Singh M. Dihydrotestosteroon moduleer differensieel die mitogeen-geaktiveerde proteïenkinase en die fosfoinositied 3-kinase / Akt-paaie deur die kern- en nuwe membraandrogenreseptor in C6-selle. Endokrinologie. 2006;147: 2028-2034. [PubMed]
- Graybiel AM, Moratalla R, Robertson HA. Amfetamien en kokaïen induceer dwelmspesifieke aktivering van die c-fos-geen in striosoommatriks-kompartemente en limbiese onderverdelings van die striatum. Proc Natl Acad Sci VSA A. 1990;87: 6912-6916. [PMC gratis artikel] [PubMed]
- Guo Z, Benten WP, Krucken J, Wunderlich F. Nongenomic testosteroon kalsium sein. Genotropiese aksies in androgeen reseptor-vrye makrofage. J Biol Chem. 2002;277: 29600-29607. [PubMed]
- Hy WW, Kumar MV, Tindall DJ. 'N raam-verskuiwing mutasie in die androgeen receptor geen veroorsaak volledige androgeen ongevoeligheid in die testikulêre gefeminiseerde muis. Nukleïensure Res. 1991;19: 2373-2378. [PMC gratis artikel] [PubMed]
- Johansson P, Lindqvist A, Nyberg F, Fahlke C. Anaboliese androgeen steroïede beïnvloed alkoholinname, defensiewe gedrag en breinopioïedpeptiede in die rat. Pharmacol Biochem Behav. 2000;67: 271-279. [PubMed]
- Johnson LR, Wood RI. Mondelinge testosteroon selfadministrasie in manlike hamsters. Neuro-endokrinologie. 2001;73: 285-292. [PubMed]
- Kouri EM, Lukas SE, Pous HG, Jr, Oliva PS. Toenemende aggressiewe reaksie in manlike vrywilligers na aanleiding van die toediening van geleidelik toenemende dosisse testosteroon-cypionaat. Dwelm Alkohol Afhanklik. 1995;40: 73-79. [PubMed]
- Lambert JJ, Belelli D, Peden DR, Vardy AW, Peters JA. Neurosteroïed modulasie van GABAA reseptore. Prog Neurobiol. 2003;71: 67-80. [PubMed]
- Leshner AI. (NIDA Navorsingsverslagreeks).Anaboliese steroïedmisbruik. 2000: 1-8.
- Lieberherr M, Grosse B. Androgene verhoog intrasellulêre kalsium konsentrasie en inositol 1,4,5-trisfosfaat en diakielglycerol vorming via 'n pertussis toksien-sensitiewe G-proteïen. J Biol Chem. 1994;269: 7217-7223. [PubMed]
- MacLusky NJ, Hajszan T, Johansen JA, Jordan CL, Leranth C. Androgeniese effekte op hippokampus CA1 ruggraat-sinapienommers word in Tfm-manlike rotte behou met gebrekkige androgeenreseptore. Endokrinologie. 2006;147: 2392-2398. [PubMed]
- Malayev A, Gibbs TT, Farb DH. Inhibisie van die NMDA-respons deur pregnenolonsulfaat onthul selektiewe modulering van NMDA-reseptore deur subtipe deur gesulfateerde steroïede. Br J Pharmacol. 2002;135: 901-909. [PMC gratis artikel] [PubMed]
- Masonis AE, McCarthy MP. Direkte effekte van die anaboliese / androgeniese steroïede, stanozolol en 17 alfa-methyltestosteroon, op bensodiasepien bindend aan die. gamma-aminosoterzuur (a) reseptor. Neurosci Lett. 1995;189: 35-38. [PubMed]
- Masonis AE, McCarthy MP. Effekte van die androgeen / anaboliese steroïedstanozolol op GABAA-reseptor funksie: GABA-gestimuleerde 36Cl-instroming en [35S] TBPS binding. J Pharmacol Exp En daar. 1996;279: 186-193. [PubMed]
- Mermelstein PG, Becker JB, Surmeier DJ. Estradiol verminder kalsiumstrome in rat neostriatale neurone via 'n membraanreseptor. J Neurosci. 1996;16: 595-604. [PubMed]
- Morin LP, Wood RI. 'N Stereotaksiese Atlas van die Golden Hamster Brain. Akademiese Pers; San Diego: 2001.
- Muschamp JW, Dominguez JM, Sato SM, Shen RY, Hull EM. 'N Rol vir hipokretien (orexien) in manlike seksuele gedrag. J Neurosci. 2007;27: 2837-2845. [PubMed]
- Raad NR, redakteur. NationalResearchCouncil. Gids vir die versorging en gebruik van laboratoriumdiere. Nasionale Navorsingsraad; Washington, DC: 1996.
- Nguyen TV, Yao M, Pike CJ. Flutamied- en siproteroonasetaat oefen agonistiese effekte uit: induksie van androgeenreseptor afhanklike neurobeskerming. Endokrinologie. 2007;148: 2936-2943. [PubMed]
- NIH. Beginsel van laboratoriumdiensorg. Nasionale Instituut van Gesondheid; Bethesda, Maryland: 1985.
- Olds J, Milner PM. Positiewe versterking geproduseer deur elektriese stimulasie van septal area en ander streke van rotbrein. J Comp Physiol Psychol. 1954;47: 419-427. [PubMed]
- Orsini JC. Direkte effekte van androgenen op laterale hipotalamiese neuronale aktiwiteit in die manlike rat: II. 'N Drukuitwerpingstudie. Brein Res Bull. 1985;15: 547-552. [PubMed]
- Orsini JC, Barone FC, Armstrong DL, Wayner MJ. Direkte effekte van androgenen op laterale hipotalamiese neuronale aktiwiteit in die manlike rat: I. 'n Mikrotoforetiese studie. Brein Res Bull. 1985;15: 293-297. [PubMed]
- Packard MG, Cornell AH, Alexander GM. Belonende affektiewe eienskappe van intra-nucleus accumbens inspuitings van testosteroon. Behav Neurosci. 1997;111: 219-224. [PubMed]
- Packard MG, Schroeder JP, Alexander GM. Uitdrukking van testosteroon-gekondisioneerde plekvoorkeur word geblokkeer deur perifere of intra-accumbens inspuiting van alfa-flupenthixol. Horm Behav. 1998;34: 39-47. [PubMed]
- Papakonstanti EA, Kampa M, Castanas E, Stournaras C. 'n Vinnige, nongenomiese, seinroete reguleer die aktienereorganisasie wat veroorsaak word deur aktivering van membraan-testosteroonreseptore. Mol Endokrinol. 2003;17: 870-881. [PubMed]
- Paxinos G, Watson C. Die Rat Brein: in sterotaksiese koördinate. 4th. Akademiese Pers; New York: 1998.
- Peters KD, Wood RI. Anaboliese enrogeniese steroïedverslawing behels androgeen- en opioïedreseptore. Verrigtinge van die 34e Jaarlikse Vergadering van die Vereniging vir Neurowetenskap; San Diego, CA. 2004.
- Peters KD, Wood RI. Androgeen afhanklikheid in hamsters: oordosis, toleransie en moontlike opioïdiese meganismes. Neuroscience. 2005;130: 971-981. [PubMed]
- Peterziel H, Mink S, Schonert A, Becker M, Klocker H, Cato AC. Vinnige sein deur androgeen reseptor in prostaatkanker selle. Oncogeen. 1999;18: 6322-6329. [PubMed]
- Pfaff DW, Pfaffmann C. Olfaktoriese en hormonale invloede op die basale voorhoede van die manlike rat. Brein Res. 1969;15: 137-156. [PubMed]
- Snoekie CJ. Testosteroon verswak beta-amyloïd-toksisiteit in gekweekte hippocampale neurone. Breinnavorsing. 2001;919: 160-165. [PubMed]
- Pous HG, Jr, Katz DL. Psigiatriese en mediese effekte van anaboliese-androgeniese steroïedgebruik. 'N Beheerde studie van 160-atlete. Arch Gen Psigiatrie. 1994;51: 375-382. [PubMed]
- Ramirez VD, Zheng J, Siddique KM. Membraanreseptore vir estrogeen, progesteroon en testosteroon in die rotbrein: fantasie of werklikheid. Sel Mol Neurobiol. 1996;16: 175-198. [PubMed]
- Simerly RB, Chang C, Muramatsu M, Swanson LW. Verspreiding van androgeen- en estrogeen mRNA-bevattende selle in die rotbrein: 'n In situ-hibridiseringsstudie. J Comp Neurol. 1990;294: 76-95. [PubMed]
- Stevis PE, Deecher DC, Suhadolnik L, Mallis LM, Frail DE. Differensiële effekte van estradiol- en estradiol-BSA-konjugate. Endokrinologie. 1999;140: 5455-5458. [PubMed]
- Thomas P, Dressing G, Pang Y, Berg H, Tubbs C, Benninghoff A, Doughty K. Progestien, estrogeen en androgeen G-proteïen gekoppelde reseptore in visgonades. Steroïede. 2006;71: 310-316. [PubMed]
- Triemstra JL, Sato SM, Wood RI. Testosteroon en kern sluit dopamien in die manlike Siriese hamster. Psychoneuroendocrinology. 2008;33: 386-394. [PMC gratis artikel] [PubMed]
- Triemstra JL, Wood RI. Testosteroon selfadministrasie in vroulike hamsters. Behav Brain Res. 2004;154: 221-229. [PubMed]
- Vasudevan N, Pfaff DW. Membraan-geïnisieerde aksies van oestrogenen in neuroendokrinologie: opkomende beginsels. Endocr Ds. 2007;28: 1-19. [PubMed]
- Hout RI. Mondelinge testosteroon selfadministrasie in manlike hamsters: dosis-respons, vrywillige oefening en individuele verskille. Horm Behav. 2002;41: 247-258. [PubMed]
- Hout RI, Johnson LR, Chu L, Schad C, Self DW. Testosteroon versterking: intraveneuse en intracerebroventrikulêre selfadministrasie by manlike rotte en hamsters. Psigofarmakologie (Berl) 2004;171: 298-305. [PubMed]
- Wood RI, Newman SW. Androgeen reseptor immunoreaktiwiteit in die manlike en vroulike Siriese hamster brein. J Neurobiol. 1999;39: 359-370. [PubMed]
- WorldAnti-DopingAgency. Onverskillige analitiese bevindings gerapporteer deur geakkrediteerde laboratoriums. Wêreld Anti-Doping Agency; Montreal, Kanada: 2006.
- Yamada Y. Die effekte van testosteroon op eenheidsaktiwiteit in rathypothalamus en septum. Brein Res. 1979;172: 165-169. [PubMed]
- Yarbrough WG, Quarmby VE, Simental JA, Joseph DR, Sar M, Lubahn DB, Olsen KL, Franse FS, Wilson EM. 'N Enkele basismutasie in die androgeen-receptor geen veroorsaak androgeen ongevoeligheid in die testikulêre gefeminiseerde rat. J Biol Chem. 1990;265: 8893-8900. [PubMed]
- Yesalis CE, Kennedy NJ, Kopstein AN, Bahrke MS. Anaboliese-androgeen steroïed gebruik in die Verenigde State. JAMA. 1993;270: 1217-1221. [PubMed]
- Zhu X, Li H, Liu JP, Funder JW. Androgen stimuleer mitogen-geaktiveerde proteïenkinase in menslike borskanker selle. Mol Cell Endokrinol. 1999;152: 199-206. [PubMed]
- Zhu Y, Rice CD, Pang Y, Pace M, Thomas P. Kloning, uitdrukking en karakterisering van 'n membraan progestiene reseptor en bewyse dat dit 'n tussenganger is in die meiotiese vog van visvisse. Proc Natl Acad Sci VSA A. 2003;100: 2231-2236. [PMC gratis artikel] [PubMed]
- Zuloaga DG, Morris JA, Jordan CL, Breedlove SM. Muise met die testikulêre feminiseringsmutasie demonstreer 'n rol vir androgeenreseptore in die regulering van angsverwante gedrag en die hipotalamus-pituïtêre adrenale as. Horm Behav. 2008a;54: 758-766. [PubMed]
- Zuloaga DG, Puts DA, Jordan CL, Breedlove SM. Die rol van androgeenreseptore in die vermanliking van brein en gedrag: wat ons geleer het uit die testikulêre feminiseringsmutasie. Horm Behav. 2008b;53: 613-626. [PMC gratis artikel] [PubMed]
- Zuloaga DZ, Jordan CL, Breedlove SM. Rotte met die testikulêre feminisasie mutasie (TFM) toon verhoogde indices van angs. Verrigtinge van die 36e Jaarlikse Vergadering van die Vereniging vir Neurowetenskap; Atlanta, GA. 2006. Program # 152.118.
;