Seks, Dwelms en Gluttony: Hoe die brein gemotiveerde gedrag beheer (2011)

2.1. 5-HT effekte in die anterior LH

My voormalige student, Dan Lorrain, het mikrodialise gebruik om te wys dat 5-HT in die anterior LH vrygestel word ten tye van die ejakulasie [8] (sien Fig 1), net soos Bart Hoebel die 5-HT-vrylating daar met die voeding [9]. Verder het mikroinjectie van 'n selektiewe 5-HT heropname inhibeerder (SSRI) antidepressant in die LH inhibeer kopulasie, soortgelyk aan post-ejakulatoriese staking en soortgelyk aan die remmende seksuele newe-effekte van SSRI's wat gebruik word om depressie te behandel. So het die Hoebel-laboratorium getoon dat sistemiese toenames in 5-HT gestremde vroulike seksuele gedrag [10], en die Hull-laboratorium wat ten minste een breinarea bevat, die anterior LH, waar plaaslike 5-HT verhoogde manlike seksuele gedrag verhinder [8]. In 'n latere artikel het ons die omgekeerde dialise van 5-HT in die anterior (periforniese) LH afname in DA-vrystelling in die NAc gerapporteer [11]. Daarom kan 5-HT-vrystelling in die LH ten tye van ejakulasie bydra tot post-ejakulatoriese stilswye, ten minste gedeeltelik, deur die mesokortikolimbiese DA-pad te inhibeer.

     

Fig 1

 

Temporale veranderinge in ekstrasellulêre serotonien (5-HT) versamel uit die laterale hipotalamus van manlike rotte voor en tydens die samestelling. Elke data punt is die gemiddelde (± SEM) vir 6-min dialysaat monsters wat tydens die basislyn (B) versamel is, in die teenwoordigheid van 'n estrouse vroulike (F) tydens die samestelling (C), tydens die post-ejakulatoriese interval (P), en nadat die wyfie verwyder is (uitgedruk as% van die gemiddelde basislynvlakke). 5-HT-vlakke het gedurende die tweede (P2) en derde (P3) postejaculatoriese intervalle toegeneem, in vergelyking met tot die finale basislyn. 5-HT tydens P3 was ook hoër as in die vierde copulatoriese interval. Monsters wat tydens die tweede en derde samestellingsreeks versamel is, is nie ontleed nie, omdat die meeste mans wat voor 'n volledige 6-min-monster geëis is, versamel kon word. Die opsommende grafiek (inset) toon die gemiddelde (± SEM) vir data vir die 15-monsterperiodes in vyf groepe ingeval, gegrond op gedragsvoorwaardes. Monsters wat ingesamel is tydens post-ejakulatoriese tussenposes het hoër 5-HT vlakke as alle ander toestande vertoon. (Figuur van [8] met toestemming.)

 

2.2. OX / HCRT in die anterior (periforniese) hipotalamus

Ons het onlangs 'n opvolg van die laterale hipotalamiese 5-HT-storie verskaf. 'N Groep neurone in die LH produseer die peptied-oreksien (OX, ook bekend as hipokretien, HCRT). Verder is 5-HT voorheen aangemeld om die neurone te inhibeer (12). OX / HCRT is veral bekend vir die stimulering van voedingsgedrag [13,14] en beheer van slaapwakker siklusse [15, 16]. OX / HCRT-bevattende neurone is voorheen aangemeld om na die ventrale tegmentale area (VTA) te projekteer [17], die bron van die mesokortikolimibc DA kanaal. Verder is die intra-VTA-toediening van OX / HCRT gerapporteer om die DA-vrylating in die NAc te verhoog [18]. My voormalige student, John Muschamp, het veronderstel dat die laterale hipotalamiese neurone wat deur die na-ejakulatoriese 5-HT geïnhibeer is, die OX / HCRT-bevattende selle kan wees. Ons het getoon dat paring verhoogde C-Fos-immunoreaktiwiteit in OX / HCRT-bevattende selle [19]. Daarbenewens het kastrasie die aantal OX / HCRT-immunoreaktiewe neurone verminder, wat meestal herstel is deur sistemiese inspuitings van estradiol. OX / HCRT is gedragsrelevant, as sistemiese toediening van 'n OX / HCRT antagonist verswakte copulasie [19]. Daarbenewens het mikroinjectie van OX / HCRT in die VTA dosis-afhanklike effekte op dopaminerge selontbranding geproduseer. Die twee laer dosisse het selontbranding en bevolkingsreaksies toegeneem, hoewel die hoogste dosis blykbaar 'n depolarisasieblok van VTA-dopaminerge neurone tot gevolg gehad het, wat omgekeer is deur DA-autoreceptors met die DA-agonistiese apomorfien te stimuleer. Laastens het driehartige immunohistochemie geopenbaar dat paring verhoogde C-Fosimmunoreaktiwiteit in dopaminerge neurone in die VTA toegedien het wat toegepas is op OX / HCRT-vesels. Daarom blyk dat OX / HCRT neurone op 'n steroïed-afhanklike manier optree om die mesokortikolimbiese DA-pad te aktiveer, waardeur seksuele gedrag en ander natuurlike en dwelmgeïnduceerde belonings bevorder word.

2.3. DA-vrystelling in die mediale preoptiese area (MPOA)

Benewens die LH- en mesokortikolimbiese DA-stelsel, het my laboratorium die rol van die MPOA, aan die voorkant van die hipotalamus, ondersoek in die beheer van manlike seksuele gedrag. MPOA letsels versteur manlike seksuele gedrag in alle gewerwelde spesies wat bestudeer is (hersien in [20]). Elektriese of chemiese stimulasie van die MPOA verhoog kopulasie en ex copula genitale reflekse. Plaaslike A14 periventrikulêre DA neurone inneem die MPOA, net soos DA neurone van verskeie ander webwerwe [21].

Daar is 'n noue verband tussen manlike rotse seksuele gedrag en ekstrasellulêre DA vlakke in die MPOA. DA word in die MPOA van manlike rotte vrygestel in reaksie op 'n estrouse vroulike en tydens samestelling [22] (sien Fig 2). Die onlangse teenwoordigheid van testosteroon was nodig vir beide DA-vrystelling en -kopulering. Intacte mans, testosteroon behandelde kastrate en oliebehandelde kastrate wat gekopuleer het, het 'n pre-copulatory DA-verhoging getoon, wat gedurende paring gehandhaaf of verhoog is [22, 23]. Oliebehandelde kastrate wat nie kopieer nie, het nie die toename getoon nie. Daar was beide gedrags- en anatomiese spesifisiteit vir die DA-reaksie. Verder het die feit dat DA toegeneem het voor paring begin, daarop dui dat die toename nie deur kopulasie veroorsaak is nie, maar waarskynlik geassosieer word met seksuele motivering. Twee-, vyf- en tien dae-regimes van testosteroonbehandeling van kastrate het gelei tot toenemende copulatoriese vermoë wat nou verband hou met die herstel van DA-vrystelling [24]. Testosteroonbehandeling vir twee dae het nie paring of die DA-respons herstel nie. Die meeste van die vyf-dag testosteroon behandelde kastrate was in staat om te copuleer en 'n DA-reaksie te toon, met die helfte van hulle wat kan ejakuleer. Al die castrates wat behandel is met testosteroon vir 10 dae, het gesakuleer na ejakulasie, en almal het die DA-reaksie getoon. Daar was weer talle korrelasies tussen copulatoriese maatreëls en DA vlakke. Daarom is beide die verlies van kopulasie na kastrasie en die herstel daarvan deur testosteroon nou verband hou met die MPOA DA reaksie op 'n estrouse vrou.

     

Fig 2

 

Testosteroon-gemedieerde verbetering van seksuele aktiwiteit kan gedeeltelik voorkom deur verhoogde DA-vrylating in die MPOA. Gonadale onvoltooide manlike rotte het 'n toename in ekstrasellulêre DA gedurende preopulatoriese blootstelling aan 'n ontoeganklike estrouse vroulike vrou aangetoon en alle ongeskonde mannetjies het dan gekopuleer toe die vrou in hul hok geplaas is. Mans het 2 weke gegooi voordat hulle geen DA-vrystelling in reaksie op die vrou gewys het nie, en niemand het dit gekopuleer nie. Twee derdes van 1-week-kaste het gekopuleer en die DA-verhoging getoon, terwyl die oorblywende derde nie gekopuleer het en nie 'n DA-verhoging getoon het nie. * P <.05, in vergelyking met die basislyn vir testosteroon-behandelde kastrate; ** P <.01, in vergelyking met die finale basislyn vir ongeskonde mans of vir een week voertuigbehandelde kastrate wat gekopuleer het; + P <.05, in vergelyking met die finale basislyn vir voertuigbehandelde kastrate wat nie kon kopuleer nie. (Herdruk vanaf Verw. [22] met toestemming.)

 

Testosteroon se metaboliete was differensieel effektief om DA-vrystelling in langtermynkastrate te herstel [25]. Estradiol herstel normale basale vlakke van DA, maar nie die toename in reaksie op 'n vrou nie. Estradiol-behandelde kastrate ingebring, maar niemand het 'n ejakulatoriese gedragspatroon getoon nie. Geen dihidrotestosteroon of olievoertuig onderhou kopulasie of basale of vroulike gestimuleerde DA-vrystelling nie. Wanneer dihidrotestosteroon egter met estradiol toegedien is, het die kombinasie beide kopulasie en basale en vroulike gestimuleerde DA-vrystelling herstel [25].

Alhoewel ekstrasellulêre vlakke van MPOA DA laer in kastraat is as in gonadale intakte mannetjies, is intrasellulêre vlakke eintlik hoër as by intakte mannetjies [26]. Inderdaad, daar was 'n negatiewe korrelasie tussen weefsel (gestoor) DA vlakke en die vermoë om te kopieer [27]. Nie-koperende diere (dihidrotestosteroon- en oliebehandelde kastrate) het hoër vlakke weefsel DA as die groepe wat gekopuleer het (estradiol-, estradiol + dihidrotestosteroon- en testosteroonbehandelde kastrate). Daarom is sintese en berging van DA in die MPOA minstens so groot in kastrate soos in intakte mannetjies; Die tekort aan kastrate is nie in hul vermoë om DA te sintetiseer en te stoor nie, maar in hul vermoë om hul oorvloedige winkels vry te stel.

2.4. Die rol van NEE in MPOA DA-vrystelling

Vroeëre studies het berig dat DA-vrylating in die striatum deur NO gestimuleer is [28, 29]. Daarom het ons getoets of GEEN soortgelyke effekte in die MPOA sou hê nie. Inderdaad, die voorloper van NO, L-arginien, verhoogde basale MPOA DA-vrylating, en die NO-sintase (NOS) antagonis L-NMMA het afgeneem [30]. 'N Ander NOS-inhibeerder, L-NAME, het kopulasie-geïnduseerde DA-vrystelling geïnhibeer [31], 'n effek wat deur cGMP bemiddel is [32]. Verder, neuronale NOS (nNOS) immunoreaktiwiteit is verminder na kastrasie en is herstel deur testosteroon toediening [33]. Daarom, een manier waarop testosteroon fasilitering bevorder deur nNOS in die MPOA te verhoog, wat op sy beurt beide basale en vroulike gestimuleerde DA-vrystelling in ongeskonde mans en testosteroon behandelde kastrate verhoog.

2.5. Die uitwerking van seksuele ondervinding

Ons laboratorium het ook ondersoek ingestel na die uitwerking van seksuele ondervinding. Ervare mannetjies copuleer met groter "doeltreffendheid." Hulle het korter latensies om te berg, intromit, en ejakulasie en kan ejakuleer met minder toebehore en intromissies (hersien in [20]). Om bloot 'n manlike rat aan 'n estrouse vrou bloot te stel, is voldoende om sy copulatoriese vermoë te verhoog en c-Fos immunoreaktiwiteit te verhoog in die MPOA wat deur een ejakulasie opgewek word [34]. NEE mag sommige van die sellulêre effekte van ervaring bemiddel. Die NOS-inhibitor L-NAME, mikroinjected in die MPOA, het kopulasie in seksueel-naïewe mans voorkom en verminder die aantal intromissies en ejakulasies by seksueel ervare mans [35]. Wanneer dit toegedien word in die MPOA voor elk van sewe blootstelling aan 'n estrouse vroulike vrou, het dit die fasiliterende effekte van daardie blootstelling geblokkeer. Verder word nNOS immunoreaktiwiteit in die MPOA verhoog deur vorige seksuele ervaring [36]. Daarom kan toenames in GEEN produksie in die MPOA, en die gevolglike toename in DA-vrystelling, sommige van die voordelige gevolge van seksuele ervaring bemiddel.

2.6. Invoer vanaf die mediale amygdala na die MPOA

'N Groot stimulus vir die MPOA DA-reaksie op 'n vroulike vrou is insette van die mediale amygdala (MeA). Juan Dominguez het groot eksitotoksiese letsels van die amygdala gemaak, wat kopulasie in manlike rotte afgeskaf het [37]. Mikro-inspuitings van die DA-agonistiese apomorfien in die MPOA het egter kopulasie in dié mans herstel. Kleiner radiofrequency-letsels van die MEA het gestremd, maar het nie kopulasie afgeskaf nie. Basale MPOA DA vlakke is nie geraak nie, maar die DA-verhoging in reaksie op die vrou is geblokkeer [37] (sien Fig 3). Daarom, soos met die estradiol herstel van kopulasie in kastraat [25], was basale MPOA DA vlakke voldoende vir ondoeltreffende paring, maar 'n bykomende vroulike stimulasie was nodig vir optimale samestelling. In verdovende diere het chemiese stimulering van die MEA, met behulp van glutamaat plus 'n glutamaat heropname inhibeerder, verhoogde ekstrasellulêre DA vlakke in die MPOA, wat die effek van kopulasie naboots [38] (sien Fig 4). Daarom is een manier waarop die MEA kopulasie bevorder, deur DA-vrystelling in die MPOA te verhoog.

    

Fig 3

 

Lesies van die mediale amygdala inhibeer die vrylating van DA in die MPOA as gevolg van blootstelling aan 'n estrouse vrou en kopulasie. Die vlakke verteenwoordig persentasie veranderinge vanaf die basislyn (BL) in reaksie op blootstelling aan die vooroplossing aan 'n oesterse wyfie (PRE) tydens kopulasie (C1 - C3) en na kopulasie (POST). Ekstrasellulêre DA het aansienlik toegeneem tydens die voorafgaande en kopulatoriese stadiums van toetsing vir diere met skynletsels, maar nie vir diere met MeA-letsels nie. Waardes word uitgedruk as gemiddeld ± SEM. * P <.05; ** P <.01. (Herdruk vanaf [37] met toestemming.)

 

    

Fig 4

 

Vlakke van DA in dialisaat van die MPOA van diere wat MeA stimulasie of mikroinjectie van die voertuig ontvang. Vlakke verteenwoordig% verandering vanaf basislyn (BL) in reaksie op MEA-stimulasie of voertuig mikroinjectie; monsters wat na mikroinjecties in die MEA ingesamel is, is na-inspuiting monsters 1 - 6 (P1 - P6). Vlakke van ekstrasellulêre DA het aansienlik toegeneem na MEA mikroinjecties vir diere wat MEA stimulasie ontvang, maar nie vir diere wat 'n voertuig ontvang nie. Waardes word uitgedruk as gemiddeld ± SEM. (* P <.05) (Herdruk vanaf [38] met toestemming.)

 

Navorsing wat hier gerapporteer is, is ondersteun deur NIH-toekenning MH040826 aan EM Hull.