Brein Norepinefrien Herontdek In Addiction Research (2008)

Daar word al lank vermoed dat die brein norepinefrien (NE) belangrike rolle speel in verslawing, maar hierdie siening is in onlangse jare grootliks oorskadu deur prominente aandag aan ander breinstelsels betrokke by verslawing soos dopamien en glutamaat, en selfs meer onlangs, orexien (1, 2). Nuwe studies het egter begin om hierdie tendens te keer deur dwingende bewyse vir die belangrikheid van NE in verslawing te verskaf, soos deur 2-artikels in die huidige uitgawe (Schank et al., Zachariou et al.), Voorgestel.

Vroeë studies van NE en verslawing fokus op opiate en opiate onttrekking. Opiate inhibeer sterk impulsaktiwiteit van NE locus coeruleus (LC) neurone, en opiate onttrekking aktiveer hierdie selle sterk, wat lei tot die siening dat LC 'n belangrike rol speel in opiaatmisbruik. Lulle van LC of sy projeksies het egter geen effek op fisiese of afkeerbare tekens van akute opiate-onttrekking nie (3, 4). Sekerlik, die hoogs verhoogde aktiwiteit van LC neurone tydens onttrekking het gevolge vir gedrag, maar die gevolge bly onduidelik.

Onlangse studies het getoon dat NE-neurone behalwe LC belangrik is in opiaatmisbruik. Dus, beta-adrenoceptorstimulasie in die bedkern van die stria terminus (BNST) is van kritieke belang vir die aversiveness van opiate-onttrekking; hierdie NE kom hoofsaaklik uit medullêre A1 en A2 NE selle, nie LC4). Hierdie selfde NE-inset en reseptor in BNST is kritiek gevind vir stres-geïnduseerde angs (5), wat daarop dui dat die aversiwiteit van opiaatonttrekking verband hou met onttrekking-geïnduseerde angs (sien Figuur 1 illustreer NE insette aan die BNST).

 

Figuur 1

Skematiese illustrasie van NE-projeksies aan die BNST in rotbrein, en daaropvolgende uitsette van die BNST na ander streke van die limbiese stelsel. In die geval van opioïedonttrekking, aktiveer NE-neurone in die NTS- en A1-selgroepe NE-vrystelling in ...

Minder studies het ondersoek ingestel na brein-NE-betrokkenheid by stimulerende mishandeling. Een artikel in die huidige kwessie brei analise van NE uit en verslawing in psigostimulerende misbruik, en sommige van dieselfde temas verskyn soos vir opiaatmisbruik. Afgesien van sy bekende belonende / versterkende effekte, tree akute kokaïen ook op as 'n sterk anksiese middel (6). Schank et al. (pg * van hierdie uitgawe) gebruik die elegante, onlangs ontwikkelde dopamien-beta-hidroksilase (DBH) knock-out muis om te wys dat sentrale NE nodig is vir so 'n kokaïen-geïnduseerde angs. Hierdie diermodel ontbreek die DBH-ensiem, wat noodsaaklik is vir die maak van NE van dopamien. Met behulp van 'n standaard angs toets (verhoogde plus doolhof), het die ondersoekbeamptes bevind dat DBH knockouts nie 'n angs reaksie op 'n akute kokaïen inspuiting vertoon, terwyl wilde-tipe muise doen. Dit is belangrik dat angs in hierdie DBH knockouts gered kan word deur die toediening van DOPS, 'n verbinding wat in NE omgesit kan word sonder dat dit nodig is vir DBH en sonder om dopamienvlakke te verander. In 'n ongewone maar sterk stap in 'n uitklopstudie het die ondersoekers dan bogenoemde resultate bevestig met farmakologiese manipulasies in wilde tipe muise, wat daarop gewys het dat die DBH inhibitor disulfiram, of die beta adrenoceptor antagonist propranolol, maar nie alfa1 of alpha2 adrenoceptor antagoniste, 'n soortgelyke gedragsuitslag. Dus, hierdie studies dui daarop dat anoksogene effekte van kokaïen ten minste gedeeltelik tot gevolg het dat NE wat by beta-adrenoceptors optree. Hierdie resultate is in ooreenstemming met baie vorige bevindinge wat die verhoogde brein NE verbind met angs. Dit is belangrik dat hierdie resultate ook bevind dat bevindinge wat verhoogde angs tydens onttrekking uit opiaat of kokaïen afhanklik is van beta-reseptorstimulasie (7). Soos die outeurs daarop wys, kan hierdie onttrekking-geïnduseerde angs 'n punt wees waar hul bevindinge die mees relevante vir kliniese behandeling is. Omdat vermyding van onttrekkingsreaksies 'n dryffaktor is tydens terugval tydens onthouding, kan behandelings wat NE-gekoppelde angs beperk, verlamming verleng en terugval verminder. Hierdie gevolgtrekking is in ooreenstemming met vorige bevindinge dat stresgeïnduceerde herinstelling van kokaïen-soek ook geblokkeer word deur beta-adrenoceptor antagonist behandelings (8).

Hierdie verhouding tussen die angs van akute kokaïen en die onttrekking van kokaïen is aanvanklik paradoksaal. Hoekom sou akute kokaïen 'n reaksie lewer wat op 'n reaksie op kokaïenonttrekking lyk? Die bepaling van die sellulêre substraten van hierdie noradrenergies-gemedieerde angsreaksies sal belangrike werk vir die toekoms wees. Wat ookal die sellulêre meganisme wat onderliggend aan hierdie angsreaksies is, is betekenisvol omdat hulle 'n ander paradoksale kwessie illustreer wat insigte in belangrike aspekte van kokaïenmishandeling kan gee. Dit is, benewens sy hedoniese en versterkende aksies, akute kokaïen veroorsaak angs, dws 'n onttrekkingsagtige respons. Die begeerte om onttrekking-verwante angs te vermy, kan lei tot kokaïen-drang en inname, wat addisionele angs en weer gepaardgaande verlange tot gevolg het. Gevolglik kan soortgelyke bekommernisse wat veroorsaak word deur akute kokaïen en kokaïenonttrekking, 'n positiewe terugvoeringsiklus lewer wat sommige van die meer verraderlike en klinies belangrike aspekte van kokaïenmisbruik kan onderlê. Dit dui daarop dat die behandeling van NE-gedrewe angs wat geassosieer word met akute kokaïen- en kokaïenonttrekking, klinies voordelig kan wees.

Een uitstaande vraag in hierdie studie is waar NE optree om angs- of stresverwante reaksies op kokaïen te veroorsaak. Vorige werk dui daarop dat die uitgebreide amygdala 'n goeie moontlikheid is, veral BNST. Delfs et al (4) het getoon dat beta-adrenokeptorstimulasie in BNST van kritieke belang is vir die afkeer van akute opiate-onttrekking, en die geassosieerde bron van NE is medullêre A1 en A2 neurone. Daaropvolgende studies het getoon dat dieselfde stappe nodig is vir stres-geïnduseerde herinstelling van kokaïen- of opiate-soekende (9). Soos hierbo aangedui, is dieselfde weg ook sterk geassosieer met stres-geïnduseerde angs-response (5). Dus, medulêre NE projeksies in die uitgebreide amygdala is belangrik betrokke by hierdie angs / stresresponse wat verband hou met dwelm terugval. Een belangrike uitbreiding van die Schank et al-studie sou wees om vas te stel of hierdie roete ook betrokke is by die anxiogene effekte van akute kokaïen; so 'n bevinding sal verder bande skep tussen angs wat verband hou met akute kokaïen en onttrekking, en fokus navorsing oor verdere verduideliking van meganismes en behandelings vir hierdie angsresponse.

Soos hierbo genoem, is een belangrike uitstaande kwessie hoe kokaïen en opioïede veranderinge in NE neurone veroorsaak om gepaardgaande gedragsresponse op spanning en angs te verander. Stres en angs het 'n goed gedefinieerde en breë assosiasie met dwelmverslawing, wat wissel van presipiterende terugval tot 'n kwesbaarheidsfaktor in die ontwikkeling van verslawing. Daarom verstaan ​​die molekulêre aanpassings wat deur verslawende middels in NE neurone geproduseer word, die potensiaal om molekulêre teikens te openbaar vir die ontwikkeling van terapieë om verslawing te beheer. In hierdie volume neem die papier van Zachariou et al (*) 'n belangrike stap in hierdie rigting. Gebaseer op die goed gevestigde verhouding tussen veranderinge in adenylyl-siklase (AC) aktiwiteit, NE neuronale aktiwiteit en die chroniese morfien-geïnduseerde onttrekkingsindroom, het hierdie outeurs muise met genetiese deleties in twee van die drie AC-isoforme wat deur kalsium / kalmodulien geaktiveer word, AC1 en AC8. Daarbenewens is 'n muis met 'n dubbele skrapping van AC1 en AC8 ondersoek. Alhoewel bevindinge met die AC1 + AC8-knock-out muise (KO) gedeeltelik verward was deur kompenserende veranderinge, het enkelvoudige deletie van elke isozyme 'n konsekwente fenotipe veroorsaak wat relatief weerstandig was teen die gevolge van chroniese morfien, insluitend verminderde naloksoon-presipiteerde gedragsonttrekking en verlaagde potensiëring van basale vuurpryse en forskolien-geïnduceerde afvuur van LC NE neurone. Verder is die ontwikkeling van verdraagsaamheid in LC neurone tot inhibisie deur mu opioïede verswak in die AC1 en AC8 KO muise. Die akute analgetiese effek van morfien en die ontwikkeling van verdraagsaamheid teenoor morfien-geïnduceerde analgesie was belangrik in al drie KO-genotipes. Hierdie data bevestig die rol van AC in die regulering van morfien-geïnduseerde onttrekkingsindroom, en die verband tussen AC-aktiwiteit en morfien-onttrekking.

Miskien is die belangrikste aspek van die Zachariou et al. is in die eerste poging om geen ekspressiepatrone in die LC te skerm vir moontlike korrelate van morfien-onttrekking. Dit is 'n uitdagende taak vir baie redes, insluitend weefsel en individuele gedrags heterogeniteit. Die vergelyking van die profiel van morfien-geïnduseerde veranderinge in gene-ekspression tussen genotipes wat onderskeidende fenotipiese gedrags- en elektrofisiologiese response aan chroniese morfien bied, kan egter die identifikasie van die morfien-geïnduceerde veranderinge wat verband hou met onttrekking, toelaat. Ongelukkig, terwyl hierdie eerste dapper poging tot so 'n breë genetiese profilering van LC-neurone interessante onderskeidings tussen die genotipes geïdentifiseer het, waarvan baie in ooreenstemming was met die verwagtinge gebaseer op vorige studies, het dit nie 'n klein aantal duidelike kandidate in die toekoms getoon nie studies. In retrospektus is dit miskien te optimisties om te verwag dat selfs die indrukwekkende databasis wat in hierdie verslag gegenereer word, voldoende inligting bevat om kritiese gemeenskaplike faktore te identifiseer wat 'n komplekse gedrag soos opiate-onttrekking reguleer; veral gegewe die feit dat die genetiese model wat gebruik is, 'n konstitutiewe deletie was van die geen wat vir 'n AC isozyme kodeer en dat die skrapping regdeur die brein was en nie spesifiek vir die LC nie. Die oplossing is natuurlik dat hierdie verslag 'n belangrike eerste stap in toekomstige studies is, met behulp van addisionele genetiese benaderings om verdere komponente van die genoom te isoleer en te evalueer wat die onttrekkingsfenotipe wat deur chroniese opioïede geïnduceerd word, sterk kan reguleer.

voetnote

Verwysings