Fadok JP, Darvas M, Dickerson TMK, Palmiter RD
(2010). PLUIS EEN 5 (9): e12751. doi: 10.1371 / journal.pone.0012751
Jonathan P. Fadok1,2, Martin Darvas2, Tavis MK Dickerson2, Richard D. Palmiter2
1 Graduate Program in Neurobiology and Behavior, Universiteit van Washington, Seattle, Washington, Verenigde State van Amerika,
2 Departement Biochemie en Howard Hughes Mediese Instituut, Universiteit van Washington, Seattle, Washington, Verenigde State van Amerika
Die neurotransmitterdopamien (DA) is noodsaaklik om in 'n Pavlovian-vreeskondisionering te leer paradigma bekend as vreesversterkte skrikwaan (FPS). Muise wat nie die vermoë het om DA te sintetiseer, misluk om die verband tussen die gekondisioneerde stimulus en die vreesinducerende voetskok te leer nie. Voorheen het ons getoon dat die herstel van DA-sintese aan neurone van die ventrale tegmentale area (VTA) voldoende was om FPS te herstel. Hier het ons 'n teiken-selektiewe virale herstel-benadering gebruik om te bepaal watter mesokortikolimbiese breingebiede wat DA-signalering van die VTA ontvang, DA benodig vir FPS. Ons demonstreer dat die herstel van DA-sintese aan beide die basolaterale amigdala (BLA) en die nucleus accumbens (NAc) benodig word vir die langtermyngeheue van FPS. Hierdie data bied belangrike insig in die dopamien-afhanklike stroombaan wat betrokke is by die vorming van vreesverwante geheue.
Inleiding
DA word gesintetiseer deur neurone in diskrete kerne binne die brein, insluitend die hipotalamus, olfaktoriese bol en ventrale middelbrein [1]. DA neurone in die VTA van die ventrale middelbrein projek na limbiese brein areas wat belangrik is vir vrees kondisionering, soos die prefrontale korteks, hippocampus, amygdala, en NAc [1], [2], [3]. In ooreenstemming met 'n DA-rol in vreesbehandeling, word die vuursnelheid van DA neurone verander deur vreesinducerende stimuli, asook aanwysings wat afleidende uitkomste voorspel [4], [5], [6]. Verder, in reaksie op vreeslike stimuli of stresvolle situasies, verhoog DA vlakke in verskeie limbiese breinstreke [7], [8], [9], [10] en farmakologiese en genetiese manipulasies van DA-funksie kan leer in vreeskondisioneringsparadigmas [11], [12], [13], [14] ontwrig.
In Pavlovian vrees kondisionering, 'n neutrale gekondisioneerde stimulus, soos 'n lig, is gepaard met 'n aversive unconditioned stimulus, soos 'n voetskok. Na aanleiding van die opleiding ontlok die aanbieding van die gekondisioneerde stimulus alleen vreesresponse [3]. FPS is 'n algemeen-aangewese Pavlovian-vrees-kondisioneringsparadigma waarin leer geassesseer word deur verhoogde toenames in die akoestiese opstootreaksie [15]. Ons het voorheen gedemonstreer dat DA neurone in die VTA voldoende is om te leer in 'n FOD-paradigma [12]. Verder het ons getoon dat DA in die BLA voldoende is om korttermyngeheue (STM) te produseer, maar nie langtermyngeheue (LTM) van die cue-shock-vereniging nie. Van die oorblywende teikens van VTA DA neurone, ontvang die NAc die grootste innervasie en was dus 'n toonaangewende kandidaatwebwerf vir die vorming van LTM vir FPS [2].
'N Groot literatuur ondersteun 'n rol vir DA binne die NAc vir assosiatiewe leerprosesse in beloningsgebaseerde paradigmas [16]. Dit is tans onduidelik of DA in die NAc ook belangrik is om in Pavlovian-vreeskondisionering te leer. Studies het egter getoon dat DA vlakke in die NAc toeneem in reaksie op vreeslike stimuli en voorspellende aanwysings [10]. Verder word die NAc swaar geïnvesteer deur die BLA [16], [17], 'n kern wat noodsaaklik is vir vreesbehandeling, en DA fasiliteer neuronale funksie in beide die NAc en BLA [18], [19], [20], [21] ]. Daarom is dit moontlik dat konneksie tussen die BLA- en NAc- en DA-sein in beide van hierdie streke nodig is vir Pavlovian-vreesaanleg.
Om te bepaal of DA nodig is in die NAc en BLA vir LTM in Pavlovian vrees kondisionering, het ons gebruik gemaak van die dopamien-defekte (DD) muismodel wat die vermoë om DA te sintetiseer weens die inplanting van 'n loxP-flankerende transkripsionele / translasie stop kasset in die tyrosien hidroksilase (Thfs) geen [22]. In teenwoordigheid van Cre rekombinase kan DA sein selektief herstel word na spesifieke teikenstreke deur reaktivering van die Thfs-allel deur die verwydering van die stopkasset. Ons gebruik 'n retrogradely-gemanipuleerde virus wat Cre rekombinase uitdruk om DA selektief te herstel na óf die NAc óf óf aan beide die NAc en BLA. Ons resultate toon dat DA in die NAc en BLA voldoende is om LTM vir FPS te vestig.
Results
Herstel van TH in virusse gered DD muise
Om te bepaal waar in die brein DA nodig is vir die vorming van LTM vir FPS, is DA-funksie in DD-muise herstel deur inspuitings van CAV2-Cre rekombinase. Hierdie virus selekteer neurone selektief en word retrogradies vervoer vanaf die inspuitingstasie [23]. As dit in 'n teikenkern van DA-neurone in DD-muise ingespuit word, sal hierdie virus teruggetrek word na DA neurone van die ventrale middelbrein waar dit die gevlokte stopkassette verlig, waardeur die Th-gen reaktiveer word, TH herproduksie herstel en DA-produksie slegs aan die geselekteerde teikens [22]. Ons het hierdie tegniek gebruik in twee afsonderlike kohorte muise. Omdat die NAc die grootste teiken van DA neurone van die VTA [2] is, het ons vermoed dat hierdie kern van kritieke belang kan wees vir die vorming van LTM vir FPS; daarom is bilaterale inspuitings van CAV2-Cre in die NAc in een kohort gemaak. Ons het ook die hipotese getoets dat DA in verskeie teikens van die VTA vir LTM benodig word. Om dit te toets, is bilaterale inspuitings in beide die NAc en BLA van DD-muise gemaak.
Immunohistochemie is gebruik om die herstel van TH-funksie in virus-geïnspireerde DD-muise (Figuur 1) te bevestig. Soos verwag, was daar 'n sterk sein vir TH in die NAc van kontrole-muise wat saam met die DA-vervoerder (DAT) (Figuur 1A-D) gelokaliseer het. TH is ook opgespoor in die BLA van beheermuise (Figuur 1E); DAT immunoreaktiwiteit was egter baie laag in die BLA en word dus nie getoon nie. Immunohistochemie is ook op breinweefsel uitgevoer vanaf nie-geïnjecteerde DD-muise (Figuur 1 F-J). Daar was geen waarneembare TH sein in die NAc (Figuur 1F, G) nie, maar DAT-kleuring was teenwoordig (Figuur 1H, I). Die BLA van DD-muise was ook grootliks van TH-kleuring (Figuur 1J).
Figuur 1
Selektiewe herstel van TH in virusse gered DD muise.
Immunohistochemie van NAc-geïnjecteerde DD-muise het getoon dat TH in 'n groot mate van die NAc (Figuur 1K-N) herstel is. Geen waarneembare TH is waargeneem in die BLA van NAc-geïnjecteerde DD-muise (Figuur 1O). Dubbele redding vir die NAc en BLA het gelei tot 'n sterk sein vir TH in die NAc (Figuur 1P-S) en 'n sterk TH sein in die BLA (Figuur 1T). Hierdie data toon dat virale inspuiting van CAV2-Cre hoogs effektief was by die herstel van TH-uitdrukking wat spesifiek is vir die geïnspireerde breinstreke.
Om te bevestig dat die virale redding van TH tot herstel van DA in ingespuitte DD-muise, het ons DA, DA metaboliete en norepinefrien gekwantifiseer met behulp van hoëprestasie vloeistofchromatografie (HPLC; Table 1). Vir hierdie eksperiment het ons redding gedoen in óf die NAc óf die amygdala om ook te bepaal of TH-redding in een teiken van DA-projeksies DA-vlakke in 'n ander, nie-geïnjecteerde gebied sal beïnvloed. Ons het bevind dat dopamien-uitgeputte DD-muise 0.51% van beheer DA-vlakke in die NAc en 1.39% van beheervlakke in die amygdala gehad het. Na-geredde DD-muise het DA-vlakke gehad wat 34.0% van beheer in die NAc was; maar DA vlakke in die amygdala was dieselfde as nie-geïnjecteerde DD vlakke (1.57%). Amygdala-geredde DD-muise het DA-vlakke gehad in die amygdala wat 38.4% van beheer was, maar DA-vlakke in die NAc was dieselfde as nie-geredde DD-vlakke (0.46%). Hierdie resultate toon dat die virus-gemedieerde redding van TH tot verhoogde DA-vlakke in geïnjecteerde teikengebiede van DD-muise lei.
Verder het die inspuiting van virus in die NAc of amygdala nie tot die hoogte van DA-vlakke in die ander teiken gelei nie. Ten slotte, omdat TH uitgedruk word in noradrenerge neurone van DD muise [24], [25], het ons die klein hoeveelheid TH wat in IHC van die BLA in DD-muise gesien is, toegeskryf aan noradrenergiese aksone. Die teenwoordigheid van norepinefrien in die BLA van nie-geredde DD-muise is bevestig met HPLC (Tabel 1).
Tabel 1
HPLC Kwantifisering van DA, NE, en DA metaboliete.
Dopamien word benodig in die NAc en BLA vir langtermyngeheue
Vrees-versterkte skrik is 'n vorm van Pavloviaanse kondisionering waarin 'n gekondisioneerde stimulus toenames in die akoestiese skrikreaksie ontlok [15]. Om te verseker dat selektiewe herstel van DA slegs na die NAc, of slegs na die NAc en BLA, nie die akoestiese skrikreaksie self benadeel nie, is skrikreaksiekrommes gegenereer vir kontroles en het DD-muise gered (Figuur 2A). Tweerigting-herhaalde-metings-analise van variansie (RM ANOVA) het 'n betekenisvolle effek van klankintensiteit (F(4,172) = 37.1, p<0.01) geopenbaar, maar geen groep volgens behandelingsinteraksie nie. Versteurings van DA-funksie kan ook verskille in sensorimotoriese hekke veroorsaak wat FPS kan benadeel [15], [26]. Om sensorimotoriese hekke te ontleed, is alle muise op verskeie vlakke getoets in 'n prepulse inhibition (PPI) paradigma (Figuur 2B). Daar was 'n betekenisvolle effek van voorpulsintensiteit (RM ANOVA F(2,86) = 57.79, p<0.01), maar geen groep deur behandelingsinteraksie nie. Hierdie resultate demonstreer dat die selektiewe redding van DA-sein na die NAC, of NAc en BLA, wat deur ons eksperimentele manipulasies veroorsaak is, nie die akoestiese skrikreaksie of sensorimotoriese hekke verander het nie. Figuur 2 Herstel van DA na beide die NAc en BLA is voldoende vir LTM vir FPS. Die muise is aan 'n vreeskondisioneringsparadigma onderwerp (Figuur 2C). Tydens opleiding is muise 30 proewe gegee waarin 'n 10-sek. ligteken gepaard is met 'n ligte voetskok (0.5 sek., 0.2 mA). Korttermyngeheue (STM) is 10 min na opleiding getoets en LTM is 24 uur later getoets. Daar was geen beduidende verskille tussen groepe voor kondisionering nie. Na opleiding is STM heeltemal herstel in DD muise met herstel na die NAc en BLA. STM in NAc-geïnjecteerde DD-muise was benadeel, maar hierdie effek kon nie betekenis kry nie; hulle het egter aansienlik minder LTM as kontrolemuise gehad (p<0.05; Bonferroni natoets). LTM is heeltemal herstel na beheervlakke in DD muise wat bilateraal in beide die NAc en BLA ingespuit is. Daar was geen beduidende verskille tussen groepe in gedragsreaksie op voetskok nie (Figuur 2D). Hierdie data toon dat DA in die NAc en BLA voldoende is om LTM vir FPS te fasiliteer.
Bespreking
DA is van plan om konsolidasie en die vorming van LTM in sleutellimbiese breinstreke soos die amygdala, NAc en hippocampus [27], [28], [29] te fasiliteer en vorige studies het 'n rol vir DA in Pavlovian-vreesaanleg voorgestel [ 13]. Voorheen het ons getoon dat DA krities is vir die stabilisering van die geheue spoor in 'n FOD-paradigma [12]. Verder was die herstel van DA funksie aan die mesokortikolimbiese kring wat uit die VTA voortspruit, voldoende om STM en LTM vir FPS te herstel, maar herstel na die BLA alleen het slegs STM [12] herstel. Die terreine van DA-aksie wat nodig is vir die vorming van LTM in hierdie tipe leer was egter onbekend. Hier demonstreer ons dat die herstel van DA sintese aan die NAc en BLA voldoende is vir LTM vir FPS. Ons vind ook dat die herstel van TH tot DA neurone wat na die NAc geprojekteer is, nie so effektief was om STM te red as BLA herstel [12], of herstel aan beide die BLA en NAc. Dit dui daarop dat die NAc belangriker kan wees vir die vorming van LTM as STM.
Een potensiële voorbehoud vir die virale herstel benadering is dat DA neurone kollaterale projeksies aan meer as een teiken kan stuur. So, die inspuit van virus in die NAc kan TH, en sodoende DA, tot die BLA herstel. Ons immunohistochemie-uitslae dui daarop dat die DA-neurone wat die NAc inneem, 'n duidelike populasie is van diegene wat die BLA inneem, omdat die virus in een breinstreek versterk word. Die HPLC-resultate versterk hierdie argument omdat DA-vlakke verhef word in die NAc van NA-geredde DD-muise en nie in die amygdala nie. Hierdie bevindings is in ooreenstemming met talle studies wat die heterogeniteit van DA neurone ondersoek het gebaseer op projeksie teiken [30], [31], [32], [33].
Die stroombane en meganismes onderliggend aan die noodsaaklikheid van DA in beide die NAc en BLA vir Pavlovian vreeskondisionering bly onopgelos. Opwindend stuur die BLA projeksies na die NAc [16], [34] en hierdie sinapse kan langtermyn potensiering ondergaan, 'n sleutel sellulêre korrelaat van leer en geheue [35]. Daarbenewens fasiliteer DAP LTP in die BLA en NAc [18], [21]. Dus, tydens Pavlovian vrees kondisionering, is dit moontlik dat DA in die BLA glutamatergiese piramidale sel aktiwiteit [19], [20], [36] fasiliteer, insluitende die selle wat na die NAc [34] projekteer, terwyl DA in die NAc fasiliteer LTP van BLA na NAc synap, en bevorder sodoende die vorming van LTM. Die bepaling van die presiese tydsberekening van DA-afhanklike gebeure in die BLA en NAc vir FOD sal ons begrip van hierdie proses verbeter.
Materiaal en metodes
Etiekverklaring
Alle muise is behandel in ooreenstemming met riglyne wat deur die Nasionale Instituut van Gesondheid ingestel is en prosedures met muise is goedgekeur deur die Institusionele Diereversorgings- en -gebruikskomitee van die Universiteit van Washington (2183-02).
Diere en behandelings
DD-muise is gegenereer soos beskryf [22]. Kortliks, DD (Thfs / fs; DbhTh / +) muise dra twee geïnactiveerde tyrosienhidroksilase (Th) allele wat voorwaardelik deur Cre recombinase kondisioneer kan word. DD muise het een intakte dopamien β-hidroksilase (Dbh) allel en een Dbh-allel met geteikende inplanting van die Th-gen om normale produksie van norepinefrien [24], [25] toe te laat. Beheerdiere dra ten minste een ongeskonde Th-allel en een ongeskonde Dbh-allel. Manlike en vroulike muise is onderworpe aan gedragstoetsing tussen die ouderdomme van 2-6 maande. Alle muise is gehuisves onder 'n 12 12 (lig: donker) siklus in 'n temperatuur beheerde omgewing met voedsel (5LJ5; PMI Feeds, St. Louis, MO) en water beskikbaar ad libitum. Alle gedragseksperimente is gedurende die ligsiklus uitgevoer. Omdat DD-muise erg hipofagies is, word hulle daagliks (intraperitoneally) met 3, 4-dihydroksiel-L-fenylalanien (L-Dopa) teen 50 mg / kg teen 'n volume van 33 μl / g ingespuit. Dit begin by ongeveer nagevolgende dag 10 [25]. Na virusse inspuiting, is DD muise gehandhaaf met daaglikse inspuitings van L-Dopa totdat hulle voldoende kon eet sonder verdere L-Dopa behandeling.
Virale inspuitings
Isofluraan (1.5-5%) - verdovende muise is in 'n stereotaksiese instrument geplaas (David Kopf Instruments, Tujunga, CA). Vir die herstel van Th-geenfunksie in die nukleumaboom alleen, is rekombinante CAV2-Cre-virus (getiteer by 2.1 × 1012-deeltjies / ml) bilateraal ingespuit (koördinate in mm: 1.7 anterior vir Bregma, 0.75 laterale tot middellyn, 4.75 ventraal tot Bregma; 0.5 μl / halfrond) in DD en beheermuise. Vir dubbele herstel van DA na die NAc en BLA, is CAV2-Cre-virus bilateraal in die NAc ingespuit, soos hierbo, en die BLA (koördinate in mm: 1.5 posterior tot Bregma, 3.25 laterale tot middellyn, 5 ventrale tot Bregma; 0.5 μl / halfrond) in DD en beheermuise. Gedetailleerde beskrywing van hierdie virale vektor is gepubliseer [22]. Virusse is gedurende 'n 10-min-tydperk ingespuit met behulp van 'n 32-maatspuitnaald (Hamilton, Reno, NV) wat aan 'n mikroinfusiepomp (WPI, Sarasota, FL) geheg is. Beheer muise van NAc alleen en dubbele reddingskohorte is saamgestel in een groep en verskil nie in enige gedragsparameter nie.
Apparaat
Sound-attenuating startle rooms (SR-Lab, San Diego Instruments, San Diego, CA) is gebruik om prepulse inhibisie, opstootreaksies, en vreesversterkte aanvalle, soos beskryf [12], te meet. Die piek amplitude van die reaksie is gebruik om prepulse inhibisie, opstootrespons, vreesversterkte aanvalle en skokreaktiwiteit te bereken. Klankvlakke is geverifieer met behulp van 'n klankvlakleser (RadioShack, Fort Worth, TX). 'N Kalibreringseenheid is gebruik om die integriteit van die opstootresponslesings (San Diego Instruments, San Diego, CA) te verseker. 'N 8-Watt-lig is op die agtermuur van die brandstof boks gemonteer vir gebruik as 'n cue.
Begin reaksie kurwes
Na 'n 5-min-opwarmingsperiode is diere met 10-reeks proewe aangebied met stygende klankpulsvlakke: vanaf nul waar geen klank na 105 dB was nie, met 'n ITI van 30 sek. Alle klankpulse was 40 msec.
Voorpulsinhibisie
PPI is gemeet soos beskryf [12]. Kortliks, na 'n aanwasperiode, is muise aangebied met 5, 40-msec, 120-dB, pols-alleen proewe. Muise is dan aangebied met 50-toetse van óf 'n aanvalspuls-alleenproef, een van drie prepulse-toetse (5, 10, en 15-dB bokant agtergrond), of 'n nulproef waarin geen akoestiese stimulus was nie. Prepulse inhibisie is bereken vir elke prepulsvlak deur gebruik te maak van die volgende formule:% inhibisie = [(gemiddelde aanvanklike reaksie op prepulse verhoor / gemiddelde aanvanklike reaksie op pols-alleen proefneming) × 100].
Vreesversterkte skrik
Alle muise is getoets met behulp van die 3-dag FOD-paradigma soos beskryf [12]. Kortliks, op basislyn, is muise 'n pseudo-willekeurig bestelde reeks 20-proewe gegee, eweredig verdeel tussen cue en no-cue toestande. Op dag 2 het muise 30-koppelings (2 min gemiddelde ITI) van die 10-sekonde lig ontvang met 'n 0.2-mA, 0.5-sec-voetskok. Die muise is dan in hul huishokke vir 10 min geplaas voordat hulle vir korttermyngeheue toets. Op dag 3 is LTM beoordeel. Die volgende formule is gebruik om vreesversterkte aanvalle te bereken:% potentiation = [(gemiddelde van antwoorde op toetsproewe / gemiddelde antwoorde op nee-proefproewe-1) × 100].
immunohistochemie
Muis breinweefsel is voorberei vir histologiese analise deur gebruik te maak van standaard tegnieke, soos beskryf [12]. Vry-drywende koronale dele (30 μm) was immunostained met konyn anti-TH (1 2000, Millipore) en rat anti-DAT (1 1000, Millipore) teenliggaampies. Sekondêre teenliggaampies was óf Cy2- of Cy3-gekonjugeerde (1 200, Jackson ImmunoResearch). Foto's is geneem met 'n regop helderveldmikroskoop (Nikon).
Hoëprestasie vloeistofchromatografie
Muise is genadedood met Beuthanasia (250 mg / kg) en dan is die brein verwyder en op 'n yskoue marmerplaat geplaas. Met behulp van 'n muis brein matriks (Activation Systems, Warrren, MI), 1-mm dik snye is geneem deur die NAc of amygdala. Weefselstoppies (1-mm deursnee) is dan geneem, in 1.7 mL mikro-sentrifuge buise geplaas, en vinnig gevries in vloeibare stikstof. Monsters is by -80 ° C gestoor totdat hulle op Dry Ice na Neurochemistry Core Lab (Venderbilt Universiteit Sentrum vir Molekulêre Neurowetenschappennavorsing) vir analise gestuur is.
Statistiese Analise
Statistiese analise is uitgevoer met behulp van GraphPad Prism sagteware (La Jolla, Kalifornië).
Erkennings
Ons bedank Larry Zweifel vir nuttige kommentaar op die manuskrip, Glenda Froelick en Albert Quintana vir hulp oor histologie, en Valerie Wall vir die onderhoud van muskolonie. Ons bedank ook Dr Miguel Chillon (Vector Produksie-eenheid van CBATEG by Universitat Autonoma of Barcelona) vir CAV2.
voetnote
Kompeterende belangstellings: Die outeurs het verklaar dat geen mededingende belange bestaan nie.
Befondsing: Hierdie ondersoek is deels ondersteun deur die Howard Hughes Medical Institute, Public Health Service, National Research Service Award, T32 GM07270, van die Nasionale Instituut vir Algemene Mediese Wetenskappe en NIH National Institutes of General Medical Sciences 'Grant 4 R25 GM 058501- 05. Die befondsers het geen rol gespeel in die ontwerp van die studie, die insameling en ontleding van data, die besluit om die manuskrip te publiseer of op te stel nie.
Verwysings
1. Bjorklund A, Dunnett SB. Dopamiene neuron stelsels in die brein: 'n update. Neigings Neurosci. 2007; 30: 194-202. [PubMed]
2. Velden HL, Hjelmstad GO, Margolis EB, Nicola SM. Ventrale tegmentale area neurone in geleerde eetlus en positiewe versterking. Annu Rev Neurosci. 2007; 30: 289-316. [PubMed]
3. Maren S. Neurobiologie van Pavlovian vrees kondisionering. Annu Rev Neurosci. 2001; 24: 897-931. [PubMed]
4. Brischoux F, Chakraborty S, Brierley DI, Ongeslote MA. Fasiese opwekking van dopamienneurone in ventrale VTA deur skadelike stimuli. Proc Natl Acad Sci VSA A. 2009; 106: 4894-4899. [PMC gratis artikel] [PubMed]
5. Guarraci FA, Kapp BS. 'N Elektrofisiologiese karakterisering van ventrale tegmentale area dopaminerge neurone tydens differensiële pavlovian vrees kondisionering in die wakker konyn. Behav Brain Res. 1999; 99: 169-179. [PubMed]
6. Joshua M, Adler A, Mitelman R, Vaadia E, Bergman H. Midbrain dopaminerge neurone en striatale cholinergiese interneurone codeer die verskil tussen beloning en aversive gebeure by verskillende tydperke van probabilistiese klassieke kondisioneringstoetse. J Neurosci. 2008; 28: 11673-11684. [PubMed]
7. Abercrombie ED, Keefe KA, DiFrischia DS, Zigmond MJ. Differensiële effek van stres op in vivo dopamien vrylating in striatum, nukleus accumbens, en mediale frontale korteks. J Neurochem. 1989; 52: 1655-1658. [PubMed]
8. Inglis FM, Moghaddam B. Dopaminerge innervasie van die amygdala is hoogs reageer op stres. J Neurochem. 1999; 72: 1088-1094. [PubMed]
9. Kalivas PW, Duffy P. Selektiewe aktivering van dopamien-oordrag in die dop van die nucleus accumbens deur stres. Brein Res. 1995; 675: 325-328. [PubMed]
10. Pezze MA, Heidbreder CA, Feldon J, Murphy CA. Selektiewe reaksie van kernkerns en kerne dopamien word tot konvensionele en diskrete stimuli gekonfronteer. Neuroscience. 2001; 108: 91-102. [PubMed]
11. die Oliveira AR, Reimer AE, Brandao ML. Dopamien D2 reseptor meganismes in die uitdrukking van gekondisioneerde vrees. Pharmacol Biochem Behav. 2006; 84: 102-111. [PubMed]
12. Fadok JP, Dickerson TM, Palmiter RD. Dopamien is nodig vir cue-afhanklike vrees kondisionering. J Neurosci. 2009; 29: 11089-11097. [PMC gratis artikel] [PubMed]
13. Pezze MA, Feldon J. Mesolimbic dopaminerge weë in vrees kondisie. Prog Neurobiol. 2004; 74: 301-320. [PubMed]
14. Ponnusamy R, Nissim HA, Barad M. Sistemiese blokkade van D2-agtige dopamienreseptore fasiliteer uitwissing van gekondisioneerde vrees in muise. Leer Mem. 2005; 12: 399-406. [PMC gratis artikel] [PubMed]
15. Koch M. Die neurobiologie van skrik. Prog Neurobiol. 1999; 59: 107-128. [PubMed]
16. Sesack SR, Grace AA. Cortico-Basal Ganglia beloning netwerk: microcircuitry. Neuropsychopharmacology. 2010; 35: 27-47. [PMC gratis artikel] [PubMed]
17. McGaugh JL. Die amygdala moduleer die konsolidasie van herinneringe aan emosionele wekkende ervarings. Annu Rev Neurosci. 2004; 27: 1-28. [PubMed]
18. Bissiere S, Humeau Y, Luthi A. Dopamiene hekke LTP induksie in laterale amygdala deur die voorwaartse inhibisie te onderdruk. Nat Neurosci. 2003; 6: 587-592. [PubMed]
19. Kroner S, Rosenkranz JA, Grace AA, Barrionuevo G. Dopamien modulateer opgewondenheid van basolaterale amygdala neurone in vitro. J Neurofisiolo. 2005; 93: 1598-1610. [PubMed]
20. Marowsky A, Yanagawa Y, Obata K, Vogt KE. 'N Gespesialiseerde subklas van interneurone bemiddel dopaminerge fasilitering van amygdala-funksie. Neuron. 2005; 48: 1025-1037. [PubMed]
21. Wolf ME, Son X, Mangiavacchi S, Chao SZ. Psigomotoriese stimulante en neuronale plastisiteit. Neuro Farmacologie. 2004; 47 (Suppl 1): 61-79. [PubMed]
22. Hnasko TS, Perez FA, Scouras AD, Stoll EA, Gale SD, et al. Cre rekombinase-gemedieerde herstel van nigrostriatale dopamien in dopamien-defekte muise omkeer hipofagie en bradykinesie. Proc Natl Acad Sci VSA A. 2006; 103: 8858-8863. [PMC gratis artikel] [PubMed]
23. Soudais C, Laplace-Builhe C, Kissa K, Kremer EJ. Voorkeur transduksie van neurone deur honde adenovirus vektore en hul doeltreffende retrograde vervoer in vivo. FASEB J. 2001; 15: 2283-2285. [PubMed]
24. Szczypka MS, Rainey MA, Kim DS, Alaynick WA, Marck BT, et al. Voedingsgedrag in dopamien-gebrek aan muise. Proc Natl Acad Sci VSA A. 1999; 96: 12138-12143. [PMC gratis artikel] [PubMed]
25. Zhou QY, Palmiter RD. Dopamien-gebrek aan muise is erg hipoaktief, adipsies en aphagies. Sel. 1995; 83: 1197-1209. [PubMed]
26. Swerdlow NR, Braff DL, Geyer MA. Diermodelle van gebrekkige sensorimotoriese versperring: wat ons weet, wat ons dink ons weet, en wat ons binnekort hoop om te weet. Behav Pharmacol. 2000; 11: 185-204. [PubMed]
27. LaLumiere RT, Nawar EM, McGaugh JL. Modulasie van geheue konsolidasie deur die basolaterale amygdala of nucleus accumbens dop vereis gelyktydige dopamien reseptor aktivering in beide brein streke. Leer Mem. 2005; 12: 296-301. [PMC gratis artikel] [PubMed]
28. Manago F, Castellano C, Oliverio A, Mele A, De Leonibus E. Rol van subgroepe van dopamienreseptore, D1-agtige en D2-agtige, binne die nucleus accumbens subregions, kern en dop, op geheue konsolidasie in die een-verhoor inhibitoriese vermyding taak. Leer Mem. 2009; 16: 46-52. [PubMed]
29. Rossato JI, Bevilaqua LR, Izquierdo I, Medina JH, Cammarota M. Dopamien beheer die volharding van langtermyn geheue stoor. Wetenskap. 2009; 325: 1017-1020. [PubMed]
30. Lammel S, Hetzel A, Hackel O, Jones I, Liss B, et al. Unieke eienskappe van mesoprefrontale neurone binne 'n dubbele mesokortikolimbiese dopamienstelsel. Neuron. 2008; 57: 760-773. [PubMed]
31. Ford CP, Mark GP, Williams JT. Eienskappe en opioïde inhibisie van mesolimbiese dopamienneurone wissel na gelang van die teikengebied. J Neurosci. 2006; 26: 2788-2797. [PubMed]
32. Margolis EB, Lock H, Chefer VI, Shippenberg TS, Hjelmstad GO, et al. Kappa opioïede beheer selektief dopaminerge neurone wat na die voorfrontale korteks projiseer. Proc Natl Acad Sci VSA A. 2006; 103: 2938-2942. [PMC gratis artikel] [PubMed]
33. Margolis EB, Mitchell JM, Ishikawa J, Hjelmstad GO, Fields HL. Midbrain dopamienneurone: projeksie-teiken bepaal aksiepotensiaal duur en dopamien D (2) reseptor inhibisie. J Neurosci. 2008; 28: 8908-8913. [PubMed]
34. McGaugh JL, McIntyre CK, Power AE. Amygdala modulasie van geheue konsolidasie: interaksie met ander brein stelsels. Neurobiol Learn Mem. 2002; 78: 539-552. [PubMed]
35. Popescu AT, Saghyan AA, Pare D. NMDA-afhanklike fasilitering van kortikostriatale plastisiteit deur die amygdala. Proc Natl Acad Sci VSA A. 2007; 104: 341-346. [PMC gratis artikel] [PubMed]
36. Rosenkranz JA, Grace AA. Dopamien-gemedieerde modulasie van reuk-ontlokte amygdala potensiaal tydens pavlovian kondisionering. Aard. 2002; 417: 282-287. [PubMed]
;