Prefrontale / akkumulale katekolamiene stelsel prosesse hoë motivering salience (2012)

Front Behav Neurosci. 2012; 6: 31. Epub 2012 Jun 27.

sleutelwoorde: motivering, emosie, saligheid, norepinefrien, dopamien, prefrontale korteks, mesoaccumbens

Aansporingsmotivering en mesoaccumbens

In die afgelope twee dekades het die motiveringsteorie ontwikkelings van uiters belangrike belang vir sielkunde en neurowetenskap bereik. Die aansporingsmotiveringsteorie was 'n belangrike kruispunt langs die manier waarop dit tot sulke belangrike ontwikkelings gelei het. Incentive motiveringskonsepte het in die 1960s gestyg toe verskeie nuwe realisasies oor brein en motivering baie sielkundiges en gedragswetenskaplikes gelei het om eenvoudige rit- en ryreduksie teorieë te verwerp. Spesifieke alternatiewe teorieë is ontwikkel in die vorm van aansporingsmotiveringsteorieë (Bolles, 1972; Bindra, 1978; Toates, 1986, 1994; Panksepp, 1998; Berridge, 2001). Drie biopsigoloë het groot inkrementele bydraes tot die ontwikkeling daarvan gemaak. Bolles (1972) het voorgestel dat individue gemotiveer word deur aansporingsverwagtings, nie deur dryf of ryvermindering nie. Incentive expectancies, dat Bolles S-S genoem het^* verenigings, was in wese geleer verwagtinge van 'n hedoniese beloning, onderskeibaar van kognitiewe voorspellings. Gevolglik word 'n voorspellende neutrale stimulus (S), soos 'n lig of 'n geluid, geassosieer met herhaalde koppeling met 'n hedoniese beloning wat gevolg het (S^*), soos 'n smaaklike kos. Die S het 'n verwagting van die S gemaak^*. Die S was, in terme van Pavloviese leerprosesse, 'n gekondisioneerde stimulus (CS of CS +), en die S^* 'n ongekondisioneerde stimulus (UCS).

Bindra (1974, 1978) het erken dat verwagtinge van groot belang kan wees vir kognitiewe strategieë om die beloning te verkry, maar het voorgestel dat 'n CS vir 'n beloning eintlik dieselfde aansporingsmotiveringstoestand veroorsaak wat normaalweg veroorsaak word deur die beloning self as gevolg van klassieke kondisionering. Die aangeleerde vereniging veroorsaak nie net die verwagting van die beloning nie. Dit veroorsaak ook dat die individu die CS as 'n hedoniese beloning beskou, en laat die KS aansporingsmotivering stimuleer, net soos die oorspronklike hedoniese beloning. Dit beteken dat die KS spesifieke motiverende eienskappe aanneem wat normaalweg aan die S behoort^* self, en hierdie motiverende eienskappe is spesifiek aansporing eienskappe. Let daarop dat dit waar was, nie net vir beloning S nie^*, maar ook vir pynlike S^* Motivering, dit sal gebaseer wees op vrees of straf eienskappe. Toates (1986) het die Bolles-Bindra-sienings gewysig, wat daarop dui dat fisiologiese uitputtingstoestande die aansporingswaarde van hul doelstimuli kan verhoog. Dit lei tot 'n vermenigvuldigende wisselwerking tussen fisiologiese tekort en eksterne stimulus, wat die stimulus se aansporingswaarde bepaal. Fisiologiese tekorte lei egter nie direk tot gemotiveerde gedrag nie, maar kan die hedoniese impak en aansporingswaarde van die werklike beloning vergroot (S^*), en ook die hedoniese / aansporingswaarde van voorspellende stimuli vir die beloning (KS's). Rondom 1990 is die aansporingslewensmodel voorgestel (Berridge et al., 1989; Berridge en Valenstein, 1991) wat Bindra-Toates se reëls vir aansporingskondisionering gevolg het, maar onderskeibare brein substrate identifiseer om 'n beloning teenoor "wil" dieselfde beloning te "hou". "Liking" is eintlik hedoniese impak. Die breinreaksie onderliggend aan sensoriese plesier veroorsaak deur onmiddellike ontvangs van beloning, byvoorbeeld, 'n lekker smaak (ongekondisioneerde "smaak").

"Wanting," of aansporing salience, is die motiverende aansporingswaarde van dieselfde beloning (Berridge en Robinson, 1998), die aansporingsmotiveringswaarde van 'n stimulus, nie sy hedoniese impak nie. Die belangrike punt is dat "graag" en "wil" normaalweg saam gaan, maar hulle kan onder sekere omstandighede afgesonder word, veral deur sekere brein manipulasies. "Liking" sonder "wil" kan geproduseer word, en so kan "wil" sonder "hou van."

Motivering kan konseptueel beskryf word as 'n kontinuum waarvolgens stimuli die antwoorde op ander stimuli kan versterk of straf. Gedragsvermoë, stimuli wat versterk word, word beloonend en diegene wat strawwe straf bestraf (Skinner, 1953). Beloning en aversie beskryf die impak wat 'n stimulus op gedrag het, en van motiveringseienskappe, wat sodoende die toewysing van motiverende saligheid kan veroorsaak.

Die aansporingsmoontlikheidsmodel beklemtoon die hoofrol van dopamien (DA) funksie as breinmeganisme van motiveringsprosesse. Inderdaad, DA-onderdrukking laat individue amper sonder motivering vir enige aangename aansporing: kos, seks, dwelms, ens. (Ikemoto en Panksepp, 1999; Naranjo et al., 2001; Berridge, 2004; Salamone et al., 2005). Dus, ontwrigting van mesolimbiese DA stelsels via neurochemiese letsels van die DA-pad wat na nucleus accumbens (NAc) of deur middel van reseptorblokkende dwelms verminder, verminder aansporingsvermoë dramaties of "wil" 'n lekker beloning eet, maar verminder nie affektiewe gesigsuitdrukkings nie. van "hou" vir dieselfde beloning (Pecina et al., 1997; Berridge en Robinson, 1998).

DA speel 'n deurslaggewende rol in motiveringskontrole. Een tipe DA neuron koördineer motiveringswaarde, opgewonde deur gebeurtenisse wat beloon word deur afwykende of stresvolle gebeure (Bromberg-Martin et al., 2010; Cabib en Puglisi-Allegra, 2012, vir resensies). Hierdie neurone ondersteun breinstelsels om doelwitte te bereik, uitkomste te evalueer en leer te waardeer. Trouens, die meeste DA neurone word geaktiveer deur beloning-voorspelling van stimuli en kode bidireksionele beloningvoorspellingsfoute (dws beter as verwagte / erger as wat verwag is) by mense, ape en rotte (Ikemoto en Panksepp, 1999; Ikemoto, 2007; Schultz, 2007). Alhoewel diskrete aversive stimuli soos lugpyltjies, hipertoniese sout en elektriese skok aktiveerreaksies in 'n klein deel DA neurone in wakker diere (Guarraci en Kapp, 1999; Joshua et al., 2008; Matsumoto en Hikosaka, 2009), is die meeste DA neurone depressief deur aversive stimuli (Ungless et al., 2004; Jhou et al., 2009). Hierdie responsveranderlikheid dui daarop dat aangetaste selle deel is van verskillende, onafhanklike stroombane (Margolis et al., 2006; Ikemoto, 2007; Bromberg-Martin et al., 2010). 'N Tweede tipe DA neuron kodeer motiverende saligheid, opgewonde deur beide lonende en aversive gebeure (Bromberg-Martin et al., 2010).

Bewyse dui daarop dat verskillende groepe DA neurone motiverende seine op verskillende maniere oordra (Matsumoto en Hikosaka, 2009) en die mesokortikolimbiese DA-stelsel kan bestaan ​​uit afsonderlike stroombane, elk aangepas deur afsonderlike aspekte van motiveringsverwante stimuli, gebaseer op DA-projeksies op NAc-mediale dop wat positiewe stimuli meebring, op DA-projeksies na MPFC wat geraak word deur aversive stimuli, en projeksies na NAc laterale dop wat beïnvloed word deur beide lonende en aversive stimuli, vermoedelik weerspieël saligheid (Lammel et al., 2011). Daar is getoon hoe die VTA DA neurone die konvergente koderingstrategie kan gebruik om beide positiewe en negatiewe ervarings te verwerk, intimely integreer met aanwysings en omgewingsverband (Wang en Tsien, 2011).

Die mesolimbiese dopaminerge sisteem, wat uit die ventrale tegmentale area (VTA) neuronale selliggame rostralies na die NAc projekteer, is 'n primêre skakel in die beloningspad (Wise, 1996, 2004). DA-vrylating is egter nie nodig vir alle vorme van leerbeloning nie en mag nie altyd "genot" wees in die sin van plesier nie, maar dit is van kritieke belang dat die doelwitte veroorsaak word "in die sin van motivering van aksies om dit te bereik ( Robinson en Berridge, 1993, 2003; Berridge en Robinson, 1998; Palmiter, 2008).

'N Reeks bewyse wat 'n rol vir DA in die motiverende eienskappe van stimuli ondersteun, kom van die plek-kondisioneringsparadigma (Mucha en Iversen, 1984; van der Kooy, 1987; Carr et al., 1989). Hierdie paradigma behandel die toename in hoeveelheid tyd spandeer in 'n omgewing wat gekoppel is aan 'n UCS (dwelm of natuurlike versterking) as 'n indeks van die beloningseienskappe van die stimulus. As diere daarenteen herhaaldelik blootgestel word aan 'n omgewing wat gepaard gaan met 'n aversiewe stimulus, sal hulle die omgewing vermy. In die eerste geval praat ons van gekondisioneerde plekvoorkeur (CPP), in die tweede geval van gekondisioneerde plekafkeer (CPA). DA-antagoniste wat voor elke kondisioneringsessie toegedien word met amfetamien, lok amfetamien-gekondisioneerde plekvoorkeure (Nader et al., 1997 Vir hersiening). Hierdie resultate is nie interpreteerbaar in terme van 'n algemene leerstekort nie, aangesien diere getoon is om normale CS-Amerikaanse verenigings te vorm in plek kondisionering met ander VSA (Shippenberg en Herz, 1988). Hierdie bevindings dui daarop dat normale DA-oordrag nodig is vir die belonende eienskappe van stimuli wat voorkom.

As die dopaminerge pad van die VTA na die NAc 'n primêre skakel in die weë is wat die motiverende eienskappe van stimuli bemiddel (Tsai et al., 2009; Adamantidis et al., 2011), dan moet voorbeelde van DA-onafhanklike beloning nie bestaan ​​nie. Daar is egter 'n aantal voorbeelde van stimuli wat versterkende eienskappe onafhanklik van DA besit. So dui gedrags farmakologiese eksperimente aan dat alhoewel toenemende mesolimbiese DA-oordrag 'n belangrike rol speel in die versterkende effekte van mishandelde stowwe, is daar ook DA-onafhanklike prosesse wat aansienlik bydra tot die versterkende effekte van hierdie verbindings (Joseph et al. 2003; Pierce en Kumaresan, 2006 Vir hersiening). Byvoorbeeld, DA antagonist voorbehandeling of 6-OHDA letsels van die NAc is aangemeld dat dit geen invloed op morfien of heroïen self-administrasie het nie (Ettenberg et al., 1982; Pettit et al., 1984; Dworkin et al., 1988), en op etanol mondelinge selfadministrasie (Rassnick et al., 1993). 'N Gebrek aan dopaminerge betrokkenheid by kokaïenplekvoorkeure (Spyraki et al., 1982; Mackey en Van der Kooy, 1985) is gerapporteer na die sistemiese of intra-accumbens-toediening (Koob and Bloom, 1988; Hemby et al., 1992; Caine en Koob, 1993). Onder sekere omstandighede is DA-onafhanklike opiaatplekvoorkeure getoon (Mackey en Van der Kooy, 1985; Bechara et al., 1992; Nader et al., 1994). Daarbenewens vertoon DA-gebrek aan muise 'n sterk gekondisioneerde plekvoorkeur vir morfien in spesifieke eksperimentele toestande (Hnasko et al., 2005), en DA is nie betrokke by die opiate naïewe toestand nie (Laviolette et al., 2004; Vargas-Perez et al., 2009). 'N DA-onafhanklike beloningsmeganisme vir kafeïen is getoon (Sturgess et al., 2010).

Dopamien D2 reseptor knockout mutasie in C57BL / 6 muise versuim om etanol-gekondisioneerde plek voorkeure te sluit in etanol-afhanklike en onttrek muise (Ting-A-Kee et al., 2009). In 'n meer "naturalistiese" toestand was operatiewe plek kondisionering deur manlike chemiese sein in vroulike muise nie beïnvloed deur D1- of D2-reseptorantagoniste (Agustin-Pavon et al., 2007). Dit is opmerklik dat VTA-bemiddelde maar DA-onafhanklike positiewe versterking gedemonstreer is (Fields et al., 2007).

Hierdie voorbeelde van DA-onafhanklike gemotiveerde gedrag stel die oorspronklike DA-hipotese wat voorgestel is, ernstig in vraag. DA is 'n finale gemeenskaplike weg in die prosesse wat versterking bevorder.

Prefrontale-akkumulale katekolamiene stelsel

Ongeveer 'n paar dekades gelede het navorsing verwys na prefrontale katekolamien (CA) regulering van mesoaccumbens DA-oordrag in reaksie op aangename of aversive stimuli (Le Moal en Simon, 1991). In die besonder lyk DA-oordrag in subkortiese strukture, soos die NAc, op 'n remmende manier deur die DA mesokortiese stelsel gemoduleer (Ventura et al., 2004, vir hersiening), dus sterk daarop dui dat die mesoaccumbens DA reaksie omgekeerd verband hou met die mesokortiese DA reaksie.

Mesoaccumbens DA transmissie is voorgestel om gereguleer te word deur prefrontale oordrag via glutamatergiese projeksies (Carr en Sesack, 2000, vir hersiening), deur aktivering van eksitatoriese prefrontale kortikale projeksie na die VTA (Sesack en Pickel, 1990), en / of deur die aktivering van 'n corticoaccumbens glutamatergiese projeksie (Taber en Fibiger, 1995). Dus, behalwe moontlike direkte cortico-accumbal-kring, is 'n cortico- (VTA) - accumbal DA-netwerk wat verskillende breinareas insluit, soos amygdala (Jackson en Moghaddam, 2001; Mahler en Berridge, 2011), is voorgestel om 'n belangrike rol op accumbal DA modulasie te hê.

In die laat negentigerjare het 'n Franse studie (Darracq et al., 1998) het getoon dat prefrontale kortikale norepinefrien (NE) 'n deurslaggewende rol gespeel het in die verhoogde accumbal DA-vrystelling wat veroorsaak is deur sistemiese amfetamienadministrasie. Tot op daardie oomblik was die brein noradrenerge stelsel betrokkenheid by gedragsbeheer meestal gefokus op Locus Coeruleus (LC) funksies (Aston-Jones et al., 1999) of op emosionele geheue regulasie deur die amygdala (McGaugh, 2006). Die pionierwerk van Darracq en kollegas het implisiet voorgestel dat DA-oordrag in die NAc beheer kan word deur en direk verband hou met NE in die mediale prefrontale korteks (mpFC). Hierdie siening, saam met die gevestigde inhibitoriese rol van prefrontale DA op dopaminerge aktiwiteit in die pasiënte, het 'n moontlike teenoorgestelde aksie van die twee amiene in die voorfrontale korteks op subkortiese DA-oordrag voorgestel.

Eksperimentele bewyse uit ons laboratorium op muise van C57BL / 6 (C57) en DBA / 2 (DBA) ingeteelde stamme het hierdie hipotese ondersteun. Vergelykende studies van neurotransmitter aktiwiteit en gedrag in verskillende genetiese agtergronde maak 'n belangrike strategie beskikbaar vir die ondersoek van die neurale basis van geneesmiddel-effekte wat verband hou met individuele verskille. Muise van die DBA-agtergrond is getoon dat dit swak reageer op die verbetering van ekstrasellulêre DA veroorsaak deur die psigostimulant in die NAc (dop) sowel as die stimulerende / versterkende effekte van amfetamien, wat afhanklik is van verhoogde accumbal DA-vrystelling. Die teenoorgestelde vind plaas in muise van die C57-agtergrond, wat getoon word om hoogs responsief te wees vir stimulerende / versterkende effekte van amfetamien, soos getoon deur verhoogde lokomotoriese aktiwiteit of by amfetamien-geïnduceerde CPP (Zocchi et al., 1998; Cabib et al., 2000). In C57 produseer Amphetanien lae MPFC DA en hoë DA in die NAc, die teenoorgestelde vind plaas in DBA-muise wat laer lokomotoriese aktiwiteit toon as C57and geen CPP of selfs CPA nie. Verder, selektiewe DA-uitputting in die MPFC van DBA-muise, maak hierdie stam soortgelyk aan hoogs responsiewe C57-muise wat lei tot hoë DA-uitvloei in die NAc- en hiperlokomotie. Nietemin is geen verskille in struktuur of uitdrukking van DA vervoerder in die NAc tussen C57 en DBA stamme aangemeld nie (Womer et al., 1994). Hierdie resultate het getoon dat die verskillende effekte van amfetamien op accumbal DA-uitvloei in die twee agtergronde nie afhanklik is van verskille in DAT-verwante meganismes nie. Mikrodialise-eksperimente het egter getoon dat amfetamien op 'n ander manier die NE en DA-uitvloei in die MPFC van C57 en DBA-muise toegeneem het. Terwyl C57 hoër NE-toename as DA toon, bied DBA-muise 'n teenoorgestelde patroon aan, wat aandui dat die NE / DA-verhouding wat deur amfetamien geïnduceerd word, hoër is in C57 versus DBA. Aangesien DA inhibeer op DA NAc, terwyl NE voorgestel word om te aktiveer (Darracq et al., 1998), het ons veronderstel dat ongebalanseerde NE / DA in die MPFC DA beheer in die NAc en verwante gedragsuitkomste, wat die C57-stam meer responsief maak as DBA. So 'n hipotese is bevestig deur daaropvolgende eksperimente wat toon dat selektiewe prefrontale kortikale NE-uitputting die effekte van amfetamien op DA in accumbens en CPP in C57-muise afgeskaf het (Ventura et al., 2003), terwyl selektiewe prefrontale DA-uitputting (spaar NE) gelei het tot DA-uitvloei in die NAc- en gedragsuitkomste in DBA-muise wat heeltemal dieselfde is as dié van C57 (Ventura et al., 2004, 2005).

Hierdie data het sterk voorgestel dat DA in die NAc beheer word deur prefrontale kortikale NE wat dit moontlik maak, en deur DA wat dit inhibeer. Daarbenewens het ons data aangedui dat prefrontale NE-oordrag van kritieke belang is vir die toeskrywing van motiverende saligheid, soos getoon deur die inkorting van amfetamien-geïnduceerde CPP in MPFC NE-ontplofte C57-muise (Ventura et al. 2003).

Bewyse in die literatuur (Ventura et al., 2002 vir hersiening) en uitslae op stres wat in ons laboratorium op C57 en DBA-muise verkry is, het getoon dat dit ook waar was vir aversive ervarings (selfbeheersing, Gedwonge Swem), ten minste so ver prefrontale DA beheer oor DA in die NAc. Inderdaad, ons het gevind dat selfbeheersingstremming gepaardgaande inhibisie van mesoaccumbens DA-vrystelling gepaard gaan met 'n baie vinnige en sterk aktivering van mesokortiese DA-metabolisme in C57-muise, en die teenoorgestelde in muise van die DBA-stam, wat 'n genetiese beheer toon oor die balans tussen mesokortiese en mesoaccumbens DA-reaksies op stres (Ventura et al., 2001). Daarbenewens het C57-muise, maar nie muise van die DBA-stam, 'n uiters hoë vlak van onstabiliteit op hul eerste ervaring met die gedwonge swemtoets (FST) sowel as onmiddellike en sterk aktivering van mesokortiese DA-metabolisme en remming van mesoaccumbens DA-metabolisme en vrystelling. Daarbenewens is die gedrags- en mesoaccumbens DA-reaksies op FST in C57-muise verminder en omgekeer, onderskeidelik, deur selektiewe dopamien-DA-uitputting in die MPFC (Ventura et al., 2002).

Prefrontale NE-oordrag was bekend om 'n kritieke rol te speel in die regulering van baie kortikale funksies, insluitende opwinding, aandag, motivering, leer, geheue en gedragsbeginsel (Sara en Segal, 1991; Tassin, 1998; Feenstra et al., 1999; Arnsten, 2000; Robbins, 2000; Bouret en Sara, 2004; Dalley et al., 2004; Mingote et al., 2004; Tronel et al., 2004; Aston-Jones en Cohen, 2005; Rossetti en Carboni, 2005; Lapiz en Morilak, 2006; Van der Meulen et al., 2007; Robbins en Arnsten, 2009). Daarbenewens is beide lonende / versterkende en aversive stimuli getoon dat NE-vrystelling in pFC verhoog word (Finlay et al., 1995; Dalley et al., 1996; Goldstein et al., 1996; Jedema et al., 1999; Kawahara et al., 1999; McQuade et al., 1999; Feenstra et al., 2000; Bladsy en Lucki, 2002; Morilak et al., 2005; Feenstra, 2007). Hierdie bewyse het voorgestel dat CA prefrontale oordrag DA in die pasiënte kan beheer, ook in stresvolle toestande, 'n hipotese wat verdien word om geassesseer te word. Dit is deur twee onafhanklike laboratoriums gedoen en in 2007 gepubliseer. Hierdie studies het getoon dat nuwe stresvolle ervarings DA-vrystelling in die NAc verhoog deur middel van aktivering van prefrontale kortikale alfa-1 adrenerge reseptore (AR's) deur hoë vlakke van vrygestel NE (Nicniocaill en Gratton, 2007; Pascucci et al., 2007). Inderdaad, die ervaring met 'n nuwe stressor bevorder 'n vinnige, massiewe en oorgangsverhoging in NE-vrystelling binne die MPFC wat parallel is met die verbetering van mesoaccumbens DA-vrystelling (Pascucci et al., 2007). 'N Selektiewe uitputting van prefrontale kortikale NE verhoed beide die kortikale NE-respons en die toename in accumbal DA, wat stresinduceerde versterking van prefrontale kortikale DA-vrystelling asook basale CA-vlakke onaangeraak verlaat (Pascucci et al. 2007). Daarbenewens inhibeer toepassings van die alfa-1 AR selektiewe antagonist benoksatiese in die MPFC stremingsgeïnduceerde DA-vrystelling in die NAc dosisafhanklik (Nicniocaill en Gratton, 2007). Pascucci et al. (2007) het ook bevestig dat stres-geïnduseerde verbeterde NAc DA vrylating beperk word deur die aktivering van mpFC DA. Inderdaad, óf DA-uitputting (Deutch et al., 1990; Doherty en Gratton, 1996; King et al., 1997; Pascucci et al., 2007) of blokkade van D1 reseptore deur infusie van 'n selektiewe antagonis in die MPFC (Doherty en Gratton, 1996) verhoog stres-geïnduseerde DA-vrylating in die NAc. Dit is bekend dat DA in die MPFC 'n inhibitiewe invloed op DA-vrylating in die NAc uitoefen en dat uitputting van mesokortiese DA fasiliteer stres-geïnduseerde aktivering van mesoaccumbens DA-vrystelling (Deutch et al., 1990; Doherty en Gratton, 1996; King et al., 1997). Ons resultate het egter getoon dat die MPFC tydens nuwe stresvolle ervarings die mesoaccumbens DA reaksie bepaal deur die opponerende invloede van NE en DA. Ons data kan verduidelik waarom stres betrokke kan wees by verskillende patologiese toestande. Inderdaad, die gebalanseerde optrede van die twee CA's in die MPFC kan nodig wees vir gesonde hantering, terwyl ongebalanseerde aksie hipertese of hipo-reaksie deur mesoaccumbens DA kan bevorder, wat lei tot verskillende en selfs teengestelde gedragsversteurings.

Die teenoorgestelde invloed wat deur MPFC NE en DA op DA-oordrag in die NAc uitgeoefen word tydens stresvolle ervarings dui op moontlike teenoorgestelde modulasie van frontale kortikale glutamaat (GLU) deur die twee CA's. Aangesien blokkade van mpFC alfa-1 ARs of D1 reseptore teenoorgestelde effekte op stresgeïnduceerde GLU toename het (Lupinsky et al., 2010), is dit waarskynlik dat frontale kortikale NE en DA teenoorgestelde effekte op mpFC-uitset uitoefen, moontlik deur glutamatergiese stimulering van GABA interneurons in die mpFC (Del Arco en Mora, 1999; Homayoun en Moghaddam, 2007).

Die betrokkenheid van alfa1-AR's in die prefrontale NE-beheer van DA-vrylating in die NAc tydens stres is in ooreenstemming met bewyse dat 'n volgehoue ​​toename in prefrontale kortikale NE (soos die een wat deur stres geïnduceer word) in staat is om hierdie subtipes van laaffaffiniteitsreseptore te aktiveer, terwyl sagte toename in staat is om hoë affiniteit alpha2- of beta1-AR's (Ramos en Arnsten, 2007). Die hoofrol van alfa1-AR's in die mesoaccumbens DA-aktivering deur stres of amfetamien (Darracq et al., 1998; Ventura et al., 2003; Nicniokaill en Gratton, 2007), en die belangrike rol van prefrontale NE in die toeskrywing van motiverende saligheid aan stimuli wat verband hou met amfetamien, soos getoon deur CPP-studie in die muis (Ventura et al. 2003), dui op 'n hoofrol van hierdie reseptore in gemotiveerde gedrag en hantering. mpFC en NAc ontvang DA afferents uit verskillende populasies van VTA DA selle en dit word beheer deur verskillende stroombane (Joel and Weiner, 1997; Carr en Sesack, 2000; Lewis en O'Donnell, 2000; Margolis et al., 2006; Lammel et al., 2008; Tierney et al., 2008). VTA ontvang ook afferente van die sentrale kern van amygdala (CeA); die inhibisie van CeA, en gevolglik van die remmende insette daarvan tot VTA, lei tot 'n toename van NAc DA (Ahn en Phillips, 2003; Phillips et al., 2003a), wat daarop dui dat hierdie insette deel is van 'n dubbelremmingsmeganisme (Fudge en Haber, 2000; Ahn en Phillips, 2002; Floresco et al., 2003; Fudge en Emiliano, 2003). NE afferente in die mpFC kom van die relatief klein groep selle van LC (Aston-Jones et al., 1999; Valentino en van Bockstaele, 2001; Berridge en Waterhouse, 2003). LC ontvang sterk konvergente projeksies uit die orbito-frontale en cingulêre korteks, wat voorgestel is om oorgange tussen fasiese en toniese modi in NE neurone te bestuur om die gedrags- / kognitiewe toestande met omgewingsomstandighede te pas (Aston-Jones en Cohen, 2005). LC aktiwiteit word ook deur CeA gemoduleer (Curtis et al., 2002) deur die instandhouding van die pericoerulear streek (Berridge en Waterhouse, 2003) en deur die opwindende kortikotropien-vrystelling hormoon (Van Bockstaele et al., 2001; Bouret et al., 2003; Jedema en Grace, 2004). NE het verskillende effekte op kortikale teikens, afhangende van die konsentrasie daarvan en op die verspreiding van alfa1 en alfa2 reseptore (Briand et al., 2007; Arnsten, 2009). Inderdaad, verskillende vlakke van toniese neuromodulator vrystelling beïnvloed reseptore wat differensieel geleë is onder kortikale lae, sodat 'n neuromodulator sy teikensubregions anders kan beïnvloed, afhangende van die reseptore wat dit aktiveer.

Die bewyse wat tot dusver oorweeg word, dui aan dat 'n prefrontale CA-stelsel DA-vrystelling in die NAc beheer, 'n subkortikale area wat bekend staan ​​om betrokke te wees by alle gemotiveerde gedrag, onafhanklik van die valensie van die stimuli of ervarings. Dus, 'n soortgelyke prefrontale akkumulale regulasie is getoon vir beloning (amfetamien) of aversiewe (stres) stimuli. Verdere studies het aansienlike ondersteuning verleen aan hierdie siening deur middel van eksperimentele bewyse dat prefrontale kortikale NE belangrik is in die uitwerking van ander verslawende middels, lekker eetbare voedsel, en van aversiewe farmakologiese of fisiese stimuli. Daarbenewens het hulle getoon dat prefrontale NE deur sy optrede op NAc DA noodsaaklik is in die toeskrywing van motiverende saligheid in spesifieke omstandighede, soos dit in die volgende paragraaf getoon sal word.

Prefrontale NE- accumbal DA in motiverende saligheid toeskrywing aan beide aptyt- en aversieverwante stimuli

Ander verslawende middels, benewens amfetamien, verhoog DA-vrystelling in die NAc deur prefrontale NE, soos getoon deur eksperimente gebaseer op intracerebrale mikrodialise in die muis en op selektiewe NE-uitputting in die MPFC. Selektiewe NE-uitputting is uitgevoer deur die neurotoxien 6-hidroksiedopamien en voorafbehandeling met die selektiewe DA-transporterblokker GBR-12909 wat oor die vernietiging van 90% NE afferente veroorsaak het, sonder enige beduidende effekte op DA. Om aansienlike veranderinge in reseptorregulering te voorkom, is neurochemiese en gedragstoetsing binne een week na die operasie uitgevoer. Morfien (Ventura et al., 2005), Kokaïen (Ventura et al., 2007), etanol (Ventura et al., 2006, in voorbereiding) het getoon dat dosisafhanklike toename van NE in die MPFC en 'n parallelle toename van DA in die NAc veroorsaak. Selektiewe prefrontale NE-uitputting het die uitvloeiverhoging van beide prefrontale NE en DA in die NAc afgeskaf, en sodoende die belangrike rol van NE in mpFC bevestig in accumbal DA-aktivering wat deur verskillende klasse van dwelmmiddels veroorsaak word. Dit is opmerklik dat al die geassesseerde dwelms DA-uitvloei in die MPFC verhoog het, wat nie deur NE-uitputting geraak is nie. Tog kan 'n mens vermoed dat, gebaseer op die bekende inhibitoriese rol van prefrontale DA op DA-vrylating in die NAc waargeneem word in diere wat dwelms ontvang (bv. Amfetamien) of stres, die mislukking van DA-toename in die NAc van NE was as gevolg van die voorkomende remmende werking van prefrontale DA in die afwesigheid van NE. So 'n siening bevestig die belangrike "bevorderende" rol van prefrontale NE op accumbal DA, wat egter dui op 'n komplementêre rol van DA in mpFC wat 'n inhibitiewe rol sal uitoefen wat lei tot 'n flatterende accumbal DA wanneer kortikale NE uitgeput is. Hierdie moontlikheid is uitgesluit deur aanvullende eksperimente wat toon dat die gepaardgaande uitputting van NE en DA in mpFC nie die gebrekkige accumbal DA-vrystelling in muise wat AMPH ontvang, verander in vergelyking met diere wat onderhewig is aan selektiewe NE-uitputting. 'N Bewys van bewyse dui daarop dat DA in die prefrontale korteks saam met NE van die noradrenerge terminale vrygestel word (Devoto et al., 2001, 2002). Daarbenewens is daar gerapporteer dat DA in hierdie breinarea normaalweg deur NE-vervoerder skoongemaak word (Tanda et al., 1997; Moron et al., 2002). Verskillende data wat in beide muise en rotte verkry is, het 'n gebrek aan effekte van die NE-uitputting op basale ekstrasellulêre DA getoon, wat daarop dui dat die waarskynlike vermindering van DA wat vrygestel word van vernietigde noradrenerge terminale, vergoed word deur verhoogde beskikbaarheid van DA weens die verminderde opname van hierdie terminale (Ventura et al., 2005; Pascucci et al., 2007). NE-uitgeputte muise het egter 'n toename van morfien-geïnduseerde DA-vrystelling soortgelyk aan dié wat deur Sham-diere vertoon word, getoon. Dit dui daarop dat prefrontale noradrenerge en dopaminerge projeksies funksioneel ontkoppel word. In ooreenstemming met hierdie waarneming het selektiewe prefrontale NE-uitputting by rotte nie stres-geïnduseerde DA-vrystelling beïnvloed nie en selektiewe DA-uitputting het nie stresgeïnduceerde NE-vrystelling beïnvloed nie. Saamgestel, dui hierdie data aan dat, in beide versterkende (morfien inspuiting) en aversive (stresvolle situasie) toestande, NE en DA vrystelling in die mpFC onafhanklik is.

Hierdie bewyse dui daarop dat NE 'n algemene regulerende element is wat op verskillende klas stimuli reageer om DA-aktivering in die NAc te veroorsaak, ongeag die spesifieke farmakologiese of fisiologiese eienskappe van stimuli. Moontlike netwerkelemente is voorheen genoem en sal verder oorweeg word. Hier is dit die moeite werd om daarop te wys dat verskillende klasse van aangename stimuli sowel as aversive ervarings sulke stres waarskynlik 'n algemene prefrontale kortikale-subkortiese netwerk sal aktiveer.

Die rol van mesoccumbens DA-stelsel in motivering is goed gevestig. Maar of 'n stelsel, wat prefrontale NE en accumbal DA betref, 'n rol speel, het eksperimentele ondersteuning nodig. Om aan te moedig om aansporingsleer en aansporingsmotivering te leer, word plekversorging algemeen in rotte en muise uitgebuit, maar in die laaste spesie is algemeen voorkomend omdat operante prosedures wat meestal gebruik word om dwelm-selfadministrasie by rotte te bestudeer, 'n aantal probleme in muise bied. In elk geval, hierdie metode kan toeskrywing van motiverende salience aan stimuli wat verband hou met aangename (appetitiewe) of aversive stimuli (US). In die eerste geval lei parings tussen stimuli en omgewing (CS) tot plekvoorkeur (CPP), terwyl dit in die tweede produseer-plekafkeer (CPA) voorkom. Die proses van toewyding van motiverende saligheid word gemeet aan die voorkeur (of die afkeer) wat getoon word wanneer 'n vak moet kies tussen die omgewing wat voorheen met die VSA gepaard gegaan het en 'n neutrale omgewing (Tzschentke, 1998; Mueller en Stewart, 2000). Hierdie metode is ook nuttig om terugval te evalueer na voorheen voorkeur (of aversie) na uitsterwing, en is 'n keusemetode in modelleringsverslawing (Lu et al., 2003; Shaham et al., 2003). Inderdaad, 'n voorheen genoemde studie het getoon dat selektiewe prefrontale kortikale NE-uitputting, behalwe die amfetamien-geïnduceerde DA-uitvloeiverhoging in die NAc, verminderde CPP veroorsaak deur die stimulant. Hierdie effekte was nie te wyte aan motoriese tekorte of leergestremdhede nie, aangesien uitgeputte diere nie verskillend was van siek beheer in motoriese gedrag nie, en die belangrikste was in staat om van assosiatiewe leer soos getoon deur vermydingstoets (Ventura et al. 2003).

Verder dui hierdie resultate aan dat intakte prefrontale kortikale NE nodig is vir CPP geïnduceer deur morfien, kokaïen of etanol, asook vir herinstelling (terugval) van blinde morfien-geïnduceerde CPP en vir etanol inname in 'n keusetoets. So, hulle demonstreer dat prefrontale NE belangrik is vir DA-vrylating in die NAc wat deur verslawende middels veroorsaak word en vir die toewysing van motivering salience to drug-related stimuli.

Die resultate met betrekking tot aversive ervarings toon egter dat die noradrenergiese beheer van accumbal DA-aktivering ook vir spanning voorkom, wat 'n gemeenskaplike netwerk voorstel wat beide aangename (lonende) en aversive stimuli verwerk. Om hierdie hipotese te assesseer, het ons twee eksperimente beplan. In die eerste een het ons opgemerk dat 'n farmakologiese aversive stimulus, soos litiumchloried sistemies in muise toegedien, 'n duidelike toename van NE in die MPFC en DA in die accumbens veroorsaak het wat afgeskaf is deur selektiewe prefrontale NE-uitputting. Daarbenewens het litium 'n CPA geïmpliseer wat afgeskaf is deur prefrontale NE-uitputting, en sodoende bevestig dat prefrontale NE noodsaaklik is vir die toeskrywing van motiverende saligheid tot stimuli wat verband hou met aversive ervaring (Ventura et al. 2007).

Die volgende stap is voorgestel deur voorlopige resultate wat verkry is toe ons besluit het om die rol van prefrontale-accumbal CA-stelsel in die toeskrywing van motiverende versadiging aan natuurlike nie-farmakologiese stimuli te assesseer. Vorige data in die literatuur wat toegelaat word om die aptyt of aversiewe stimuli te veronderstel, lewer 'n gegradeerde aktivering van prefrontale noradrenergiese oordrag, dus meer opvallend is 'n stimulus sterker sal die prefrontale NE-vrystelling wees (Feenstra et al. 2000; Ventura et al., 2008 Vir hersiening). As dit die geval was, sou prefrontale NE-vrystelling as 'n indeks van stimuli-saligheid beskou kon word. Om die prefrontale NE-accumbal DA-stelsel verder te ondersteun, is noodsaaklik vir die toeskrywing van motiverende saligheid, ook vir die aversive stimuli wat ons as 'n aversive nie-farmakologiese ervaring gebruik het, 'n stressor (intermitterende liggies) wat gegradeer kan word om parallelle effekte te bied aan dié van aangename lonende) stimuli soos smaaklike kos voor dit beskryf word. In plek kondisionering voorlopige toetse, waarin die twee stressors vergelyk is, het ons opgemerk dat hulle verskil in die gekondisioneerde aversive effekte, die pulserende intermittente ligte is meer afkeer as intermitterende nie-pulserende ligte. Hierdie resultaat parallel die effekte van die twee afersive toestande op prefrontale kortikale NE vrylating. Beide beligtingstoestande het prefrontale NE-vrystelling verhoog, maar pulserende beligting het meer uitgespreek toename as nie-pulserende beligting opgelewer. Daarbenewens is die noradrenergiese respons in mpFC parallel deur 'n gegradeerde toename van DA in die NAc (Ventura et al., In voorbereiding).

Daarna het ons vasgestel of nie-farmakologiese stimuli wat gebruik word as VSA in plek kondisionering, noodsaaklike intakte prefrontale NE-accumbal DA funksioneer vir die toeskrywing van motiverende saligheid. Ons het opgemerk dat muise die voorkeur vir wit sjokolade (WCh) tot Melk (MCh) sjokolade in 'n vrye keuse toets, 'n voorkeur wat bevestig is in 'n CPP-paradigma waar muise die omgewing gekies het wat met WCh gekies is in vergelyking met dié wat aan MCh-sjokolade gekoppel is. . Konsekwent, intracerebrale mikrodialise het getoon dat blootstelling aan wkh-inname 'n hoër NE-vrystelling in mpFC lewer as MCh (Ventura et al., 2008, ter voorbereiding) vergesel van 'n volgehoue ​​DA-uitvloei in die NAc. Hierdie resultate toon dat prefrontale NE en accumbal DA op 'n gegradeerde wyse op verskillende belangrike stimuli reageer.

Incentive Motiveringsteorie het verwys na die hoofrol van die motiveringsstatus van die organisme (honger, dors, moeg, waaksaam, ens.) Wanneer dit gekonfronteer word met 'n stimulus of ervaring. Stres het baie aandag gekry in motiveringverwante studies, veral dié wat verband hou met verslawingmodelle, vir neuro-aanpassing wat dit kan lewer in die breinstelsels wat betrokke is by die reaksie op dwelm priming, stimulerende leerprosesse en terugval. Ons het gewonder of vooraf blootstelling aan stresvolle ondervinding die "waargenome" saligheid van die stimulus en die respons van prefrontale-accumbal CA-stelsel kan beïnvloed, en as sulke veranderinge in ons eksperimentele toestande die toeskrywing van motiverende saligheid kan beïnvloed. Ons het 'n voedselbeperkingsregime gebruik as chroniese stres wat ook gewys is om die gedragsreaksie op amfetamien te verander en die toewysing van motiverende versadiging in muise te beïnvloed (Cabib et al., 2000; Guarnieri et al., 2011). Voedselbeperking (FR) het gelei tot hoër NE-vrystelling in mpFC en hoër DA-vrystelling in die NAc in vergelyking met beheermouse. Hierdie toename was soortgelyk aan dié wat deur vryvoedende (Nie-FR) muise aan WKH blootgestel is, wat daarop dui dat die toestand van die organisme, soos verwag, die reaksie op eetstimuli beïnvloed het. Hierdie effek kan natuurlik toegeskryf word aan die voedselbeskadiging wat dit meer smaaklik maak. Ons data dui egter daarop dat die FR-regime 'n omgewingstoestand is wat die waargenome saligheid beïnvloed, onafhanklik van voedselverwante meganisme. Inderdaad, ons het opgemerk dat FR die effekte veroorsaak het deur die minder belangrike stresor (intermitterende lig) soortgelyk aan die effekte wat in nie-FR-muise veroorsaak word deur die meer belangrike stressor (pulserende intermitterende lig). Dit beteken dat FR in staat is om die saligheid van beide aangename (lonende, kos) en aversive (stresvolle beligting) stimuli te verhoog, ongeag hongerverwante meganismes. Let op dat bykomende eksperimente Sham- en NE-arm muise onderworpe aan 'n ander, nie voedselverwante chroniese stresvolle ervaring (sosiale isolasie) het dieselfde effekte as dié van FR-diere, wat daarop dui dat die effek van prefrontale NE-uitputting op MCh-geïnduceerde CPP nie kan wees nie toegeskryf aan die homeostatiese respons op dieetbeperking (Ventura et al., 2008). Voedselbeperking kan ook oorweeg word wat lei tot 'n algemene dryf-effek (Niv et al., 2006; Phillips et al., 2007) wat motivering sou gee. Hierdie meganisme blyk te wees afhanklik van ontnemingstande. Ons resultate dui egter aan dat 'n veralgemeende ry-effek wat deur voedselbeperkingsregimen geproduseer word voor blootstelling aan spesifieke stimuli, nie net invloedryke eetlusstimuli beïnvloed nie, maar ook stimulerende stimuli. Trouens, aversiewe effekte van intermitterende lig is sterker in voedselbeperkings as in vryvoedende muise. So, 'n algemene rit effek behoort gemeenskaplike neurale meganismes te betrek wat beide eetlus en aversive ervarings reguleer.

Saam gesien, toon hierdie resultate dat die prefrontale-accumbal CA-reaksie 'n indeks is van die emosionele / motiverende impak van verskillende opvallende stimuli afhangende van die stimuli eienskappe of op die toestand van die organisme. Die gegradeerde respons van prefrontale NE was in ooreenstemming met vorige resultate en het aan ons voorgestel om die rol van prefrontale-accumbal CA-stelsel in die toeskrywing van motiverende versadiging wat verband hou met verskillende belangrike stimuli, vas te stel. Deur gebruik te maak van die eksperimentele paradigmas van ander studies oor dieselfde onderwerpe, het ons die effekte van selektiewe prefrontale NE-uitputting op die CA-respons beoordeel en op toeskrywing van motiverende saligheid gemeet deur plekskondisionering. Verrassend, ons het opgemerk dat NE-uitputting die toename van prefrontale kortikale NE-vrystelling en accumbal DA afskaf, met konsekwentheid met vorige eksperimente. Dit het egter die voorkeure van die plek (CPP) in diere blootgestel aan wkh en in voedselbeperkte (FR) diere wat aan melkchocolade blootgestel is, verhoed, sowel as nie-FR (Vrye-gevoed) diere blootgestel aan MCh (lae saligheid). Daarbenewens het dit verhoed dat die afkeer van die lug (CPA) in diere blootgestel is aan intermitterende pulserende lig (IPL) en in die FR-diere wat aan intermitterende lig blootgestel is (IL, hoë saligheid), maar nie in nie-FR-diere wat aan IL blootgestel is Figure11).

 

Figuur 1

Effekte van prefrontale kortikale norepinefrien uitputting op gekondisioneerde plek voorkeur (CPP) veroorsaak deur sjokolade (melk sjokolade in beheer, MCh; melk sjokolade in voedsel beperk MCh + FR, wit sjokolade in beheer, WCh) en gekondisioneerde plek aversie ...

Hierdie resultate toon dat die PFC-NE-uitputting slegs die toeskrywing van motiverende saligheid beïnvloed wanneer die volheid van die UCS hoog genoeg is om volgehoue ​​CA-aktivering te bewerkstellig, wat aandui dat prefrontale akkumulale CA-stelsel betrokke is by die verwerking van motiverende saligheidsverdeling selektief wanneer intense motiverende versadiging verwerk. Salience verwys na die vermoë van stimuli om wakker te word (Horvitz, 2000). Kragtige stimuli veroorsaak die herverdeling van beskikbare kognitiewe hulpbronne om sodoende 'n aanduiding of 'n gedragskakelaar te produseer (Zink et al., 2006). Hoe meer stimulans die stimulus is, hoe meer waarskynlik sal dit lei tot 'n aanduiding of 'n gedragskakelaar. Onlangse verslae in die mens het getoon dat striatum 'n belangrike rol speel in die herverdeling van hulpbronne tot opvallende stimuli (Zink et al., 2003, 2006). Maar prefrontale korteks, weens sy "toesighoudende" funksies, het 'n onbetwisbare sentrale rol in die aandag en motiverende verwerking van belangrike stimuli.

Daarbenewens dui data daarop dat ventrale striatum (of NAc) en prefrontale korteks 'n algemene substraat vorm vir die verwerking van beide lonende en aversive stimuli (Berridge en Robinson, 1998; Darracq et al., 1998; Becerra et al., 2001; Jensen et al., 2003; Kensinger en Schakter, 2006; Borsook et al., 2007), en neuro-beeldingstudies by mense dui daarop dat verskillende areas van prefrontale korteks (O'Doherty et al., 2001; Klein et al., 2001; Killgore et al., 2003; Wang et al., 2004) en van striatum (Jensen et al., 2003; Zink et al., 2006; Borsook et al., 2007) word geaktiveer deur natuurlike positiewe of negatiewe opvallende stimuli. Weereens het ons voorheen gedemonstreer dat intakte NE prefrontale oordrag nodig is vir die motivering van toegewydheid aan beide natuurlike (in voedselbeperkte diere) en farmakologiese beloningsverwante stimuli asook farmakologiese afkeerverwante stimuli deur modulasie van DA in NAc (Ventura et al. , 2007). Daarom is dit waarskynlik dat die gevolge van prefrontale NE-uitputting op CPP en CPA by diere wat aan hoogs belangrike stimuli blootgestel word, afhang van die verswakte respons van prefrontale-accumbal CA-stelsel, waarvan die aktivering deur onvoorwaardelike lonende en aversive hoogs opvallende stimuli 'n substraat is vir motivering opvallendheid. Ander breinareas en neurotransmitters sal waarskynlik verloof wees. Dus, aangesien amygdala betrokke is by pavloviese kondisionering van emosionele reaksies en speel 'n spesifieke rol in die modulering van geheue vir die opwekking van ervarings (Balleine, 2005; Balleine en Killcross, 2006; MCGAUGH, 2006), en gegee die komplekse anatomiese en funksionele verbindings tussen hierdie breinarea en prefrontale korteks (Cardinal et al., 2002; Holland en Gallagher, 2004; Roozendaal et al., 2004) 'n rol van 'n prefrontale korteks-amygdala-stelsel in die effekte van hoogs belangrike stimuli wat hier genoem word, moet oorweeg word (Belova et al., 2007).

Gevolgtrekkings

Attribution of motivational salience is verwant aan die salience van 'n UCS (Dallman et al., 2003; Pecina et al., 2006). Dus, hoe meer belangrik 'n UCS, hoe meer waarskynlik 'n neutrale (te-gekondisioneerde) stimulus sal daarmee geassosieer word deur middel van motiverende saligheidsverdeling. Vorige ervaring is 'n belangrike determinant van die motiverende impak van enige gegewe stimulus (Borsook et al., 2007) en emosionele opwekking veroorsaak deur motiverende stimuli verhoog die aandag wat gegee word aan stimuli wat beide die aanvanklike perseptuele enkodering en die konsolidasieproses beïnvloed (Anderson et al., 2006; MCGAUGH, 2006). Ons het bewyse gegee dat prefrontale-accumbal CA-oordrag nodig is vir die toewysing van motiverende saligheid aan beide beloning- en aversieverwante stimuli slegs onder die omstandighede wat sterker verhogings van CA-uitvloei kan veroorsaak in reaksie op hoogs belangrike onvoorsiene natuurlike stimuli, onafhanklik van valensie.

Dus, selektiewe prefrontale NE-uitputting het die plekskondisionering wat deur hoogs belangrike stimuli (dws, WCh en IPL) in beheerdiere geïnduceer is, en deur liggies belangrike stimuli (dws MCh en IL) in gestresde groepe afgeskaf, maar het geen beduidende effekte in beheerde diere blootgestel nie. tot ligte opvallende stimuli. Hierdie resultate toon dat prefrontale-accumbal CA-oordrag nodig is vir die verkryging van gekondisioneerde eiendomme om te stimuleer met hoogs vooraanstaande natuurlike beloonende of aversive gebeure in 'n plek-kondisioneringsprosedure. Baie verskillende faktore het 'n belangrike regulerende rol in gemotiveerde gedrag, insluitend die interne veranderlikes van die organisme (dws motiverende toestand, stresrespons) en stimulusseienskappe (dws saligheid of intensiteit), wat beide motiverende saligheidsverwerkingsprosesse beïnvloed (Berridge en Robinson , 1998; Richard en Berridge, 2011). Daar is onlangs voorgestel dat appetitiewe en aversive breinsisteme op 'n "kongruente wyse optree vir prosesse wat sensitief is vir affektiewe intensiteit (salience) maar nie valensie nie" (Belova et al., 2007), wat daarop dui dat 'n gemeenskaplike neurale stelsel betrokke kan wees by die verwerking van stimuli-saligheid, ongeag valensie. Daarbenewens word aangename aangename of aversive stimuli wat valenspesifieke reaksies ontlok, aangewakker om aandag en geheuevorming deur middel van 'n gemeenskaplike, valensinsensitiewe pad te verbeter (Belova et al., 2007) en prefrontale korteks is betrokke by die verwerking van beide lonende en aversive stimuli (Rolls, 2000; O'Doherty et al., 2001; Killgore et al., 2003; Ventura et al., 2007).

Dopaminergiese oordrag binne NAc word beskou as die hedoniese impak van beloning of sommige aspekte van beloningsleer (Everitt en Robbins, 2005 Vir hersiening). Ons resultate, in ooreenstemming met 'n ander siening (Berridge en Robinson, 1998), toon dat DA-oordrag in NAc 'n rol speel in beide positief en afgerief gemotiveerde gedrag; Die belangrikste is egter dat hulle demonstreer dat hierdie motiveringsproses beheer word deur prefrontale kortikale NE.

Norepinefrien in mpFC aktiveer mesoaccumbens DA vrylating deur opwindende prefrontale kortikale projeksie na VTA DA-selle (Sesack and Pickel, 1992; Shi et al., 2000) en / of deur corticoaccumbal glutamatergiese projeksies (Darracq et al., 2001). Daarbenewens kan 'n rol vir MPFC-projeksies vir die LC in die uitoefening van 'n opwindende invloed beoog word, omdat hierdie kern geïdentifiseer is om VTA DA neurone te aktiveer (Grenhoff et al., 1993; Jodo et al., 1998; Liprando et al., 2004), wat kan lei tot verhoogde DA-vrylating in NAc. Aangesien amygdala egter betrokke is by Pavlovian-kondisionering van emosionele reaksies, speel hy 'n spesifieke rol in die modulering van geheue vir die opwekking van ervarings (Balleine and Killcross, 2006; MCGAUGH, 2006), en gegee die komplekse anatomiese en funksionele verbindings tussen hierdie breinarea en prefrontale korteks (Cardinal et al., 2002; Roozendaal et al., 2004), moet 'n rol van die prefrontale korteks-amygdala-stelsel in die effekte van die hoogs vooraanstaande stimuli hieroor gerapporteer word (Belova et al., 2007; Mahler en Berridge, 2011).

Let daarop dat NA en dopaminergiese oordrag as hoofrol in motiveringsprosesse beskou word, buiten die rol wat DA speel in ander aspekte van aansporingsmotivering en instrumentele leer (Salamone et al., 2005). Inderdaad, gegrond op die siening wat twyfelagtig is dat DA wat slegs een funksie verrig, substantiewe bewysstukke ondersteun die hipotese dat DA betrokke is by die inspanning of inspanning-verwante besluitneming (Salamone et al., 2007; Bardgett et al., 2009), wat nie verenigbaar is met die betrokkenheid van hierdie stelsel in instrumentele leer, aansporingsmotivering of pavloviese instrumentele oordrag nie. Dier- en mensstudies blyk daaruit om saam te vat, tesame met dierstudies wat gefokus is op pogingsverwante funksies van accumbal DA, is kliniese bevindings in ooreenstemming met die hipotese dat DA-stelsels betrokke is by gedragsaktivering, wat dui op 'n opvallende ooreenkoms tussen die breinstelsels wat bygedra word in poging-verwante prosesse in diere en diegene wat betrokke is by energiedisfunksies by mense (Salamone et al., 2007). Volgens hierdie siening moet die funksionering van NAc oorweeg word, saam met prefrontale korteks en die amygdala, as 'n komponent van die breinbane wat pogingsverwante funksies reguleer. In hierdie raamwerk kan die prefrontale / accumbal CA-stelsel waarskynlik deel uitmaak van 'n komplekse netwerk waarby kortikale en subkortiese breinareas betrokke is in die regulering van pogingsverwante funksies wat die motiveringsuitkomste beheer, en moontlik die intensiteit van intensiteit tot inspanning intensiteit koppel. Na ons mening is die impak van opvallende stimuli van kardinale belang in die prosesse wat lei tot die toewysing van motiverende saligheid as gevolg van die waarheid waargeneem. Dit beteken dat die impak van stimuli 'n emosionele reaksie lewer wat die assosiasieprosesse wat lei tot motiveringuitkoms, wys, en wys dus op die basiese rol van emosionele saligheid aangesien die individu aan die UCS blootgestel word. Die prefrontale / accumbal-stelsel wat ons voornemens is om motiverende saligheidsprosesse te beheer, afhangende van die saligheidsintensiteit, moet oorweeg word in komplekse netwerke wat die waargenome emosie reguleer (Phillips et al., 2003b). Emosie persepsie, volgens die beoordelingsteorieë (Arnold, 1960; Lazarus, 1991) is voorgestel om te stem uit drie prosesse: die identifisering van die emosionele betekenis van 'n stimulus, die produksie van 'n affektiewe toestand in reaksie op die stimulus en die regulering van die affektiewe toestand. Soos getoon deur menslike en dierlike literatuur (Phillips et al., 2003b vir hersiening), hang hierdie prosesse af van verskillende brein emosionele stelsels wat breinareas insluitend mesensiefale, kortikale en subkortale insluit, soos die amygdala-, insula-, ventrale striatum-, ventrale- en dorsale anterior cingulate gyrus, die septo-hippokampus-stelsel, die prefrontale korteks, almal gekenmerk deur wederkerige funksionele verhoudings (Salzman en Fusi, 2010). Die septo-hippocampus-stelsel word beskou as 'n algemene doelvergelyker, met 'n sentrale rol in die bepaling van die mate van konflik tussen verskillende doelgerigte gedrag (Gray and McNaughton, 2000). Amygdala het 'n bekende rol in emosie en in geheue konsolidasie prosesse, afhangende van emosionele opwinding. Onlangs is 'n rol van hierdie gebied in die besluitneming beoog. Inderdaad, die amygdala kan gekondisioneerde reaksies oproep wat in staat is om 'n dominante effek op keuse uit te oefen, en waargeneem emosionele waardes in Pavlovian kondisionering word uitgebuit deur instrumentele (gewoonte-gebaseerde en doelgerigte) leermeganismes deur middel van konnektiwiteit met ander breinstreke soos die striatum en prefrontale korteks (Seymour en Dolan, 2008).

Dit is opmerklik dat "waardes" geraak word deur die werking van streshormone, soos glukokortikoïede, op amygdala. Hierdie effekte beheer geheuekonsolidasie, wat verwys na 'n verband tussen emosionele saligheid en die krag van herinneringe (Roozendaal, 2000; Setlow et al., 2000; MCGAUGH, 2005). Daarbenewens het glukokortikoïede getoon dat dit biologiese substraat van beloning is (Piazza en Le Moal, 1997) en aansienlike bewyse toon dat hulle 'n rol speel in die modulasie van beide aptitiewe en afgryslike emosionele herinneringe wat aandui dat modulasie van aptyt en aversive diskrete leer kan onderworpe wees aan 'n gemeenskaplike meganisme (Zorawski en Killcross, 2002).

Ons het bewyse gegee dat prefrontale-accumbal CA-stelsel betrokke is by die verwerking van motiverende salience-toeskrywing selektief wanneer intense motiverende versadiging verwerk word, wat daarop dui dat 'n beweerde ander neurale stelsel betrokke is by die toeskrywing van motiverende saligheid wat verband hou met liggies belangrike stimuli. Ons resultate is in ooreenstemming met diegene wat DA-oordrag getoon het, nie altyd by motivering betrokke is nie (Nader et al., 1997, Vir hersiening). In teenstelling met die DA-hipotese wat gebaseer is op 'n enkelstelsel-model van beloning, is 'n nie-beroofde / ontneemde model in die laat negentigerjare voorgestel wat beweer dat twee afsonderlike neurobiologiese beloningstelsels dubbel gedissocieerd kan word, wat elk 'n beduidende bydrae tot gemotiveerde gedrag, afhangende van ontberingsstaat. Let daarop dat die model ondersteun word deur eksperimente waar dwelm naïewe diere beskou word as soortgelyk aan voedselverskaffers (dws nie-beroofde), anders as dwelmafhanklike diere in onttrekking of voedselbeperkte diere wat as ontneem beskou word (Nader et al., 1997; Laviolette et al., 2004). Die model het twee belangrike implikasies. Eerstens blyk die verhouding tussen die twee stelsels onderling uitsluitend te wees. 'N toestand van ontneming inhibeer die nie-beroofde stelsel [wat die peduncolo-pontine-kern (TPP) insluit]. Die differensiële aktivering van die twee stelsels word dus spesifiek geplaas op die vraag of diere byvoorbeeld in 'n staat van onttrekking is of nie (Nader et al., 1997). Die tweede implikasie is dat 'n toestand van ontneming 'n tweede neurobiologies-duidelike motiveringstelsel betree, waarvan 'n komponent DA is.

Die voor die hand liggende vraag wat uit hierdie model ontstaan, is of alle gemotiveerde gedrag oorweeg kan word om 'n nie-beroofde en 'n beroofde komponent te hê. Soos dit deur die voorstanders bevraagteken is (Nader et al., 1997, ter hersiening): "Werk sommige stimuli net deur een van die twee stelsels?" Alhoewel hierdie bespreking nie onder die doel van ons huidige werk is nie, kan ons nie die parallelisme tussen ons bevindings oor die prefrontaal-akkommodale CA-stelsel en die nie-beroofde / beroofde stelsel opmerk nie, omdat ons stelsel van kardinale belang is vir die toeskrywing van motiverende aandag. wanneer die stimuli opvallend hoog is en gekenmerk word deur 'n hoë emosionele impak (positief of negatief). In hierdie geval word 'n ander stelsel wat betrokke is by verwerking met 'n lae gehalte, geïnhibeer of 'off-line', en hierdie stelsel wat aanlyn is wanneer lae gehalte verwerk word (en wat ons nog nie in die vooruitsig gestel het nie), is parallel met die stelsel wat nie ontneem is nie, gekenmerk deur lae emosionele impak. Ons resultate dui ook sterk daarop dat, soos voorgestel vir die nie-beroofde / beroofde model, die stelsel wat hoë opvallendheid verwerk (prefrontal-accumbal CA-stelsel) en die veronderstelde een wat betrokke is by lae opvallendheid, onderling uitsluit. In terme van die neurale dinamika wat betrokke is by die selektiewe en eksklusiewe betrokkenheid van hierdie stelsels, kan ons voorlopig stel dat die gegradeerde toename van NE-uitvloei in mpFC, afhangende van lae of hoë opvallendheid van stimuli, verskillende AR-subtipes kan insluit, wat weer afhangende van 'n gegewe drempelvlak van vrygestelde NE, sal verskillende stroombane inskakel, en, in die geval van 'n hoë aandag, insluitend DA in die NAc. Dit is die doel van deurlopende eksperimente wat hierdie kritiese vraag moontlik sal toelig.

Erkennings

Verwysings