'N Vergelyking van D2-reseptor-spesifieke binding in obese en normale gewig Individue wat PET gebruik met (N- [11C] methyl) benperidol (2013)

Sinaps. Skrywer manuskrip; beskikbaar in PMC 2014 Nov 1.

Sinaps. 2013 Nov; 67 (11): 748-756.

Gepubliseer aanlyn 2013 Mei 30. doi: 10.1002 / syn.21680

PMCID: PMC3778147

NIHMSID: NIHMS511440

Sarah A. Eisenstein,¹ Jo Ann V. Antenor-Dorsey,¹ Danuta M. Gredysa,¹ Jonathan M. Koller,¹ Emily C. Bihun,¹ Samantha A. Ranck,¹ Ana Maria Arbeláez,² Samuel Klein,³ Joel S. Perlmutter,^4,^5,^6,^7,⁸ Stephen M. Moerlein,^5,⁹ Kevin J. Black,^1,^4,^5,⁶ en Tamara Hershey^1,^4,⁵

Abstract

Vorige PET-beeldstudies het gemengde bevindings aangaande dopamien D2 / D3-reseptore beskikbaar gestel in vetsugtige relatiewe tot nie-vetsugtige mense. Nie-spesifieke D2 / D3 radioligands maak nie voorsiening vir afsonderlike skatting van D2-reseptor (D2R) en D3-receptor (D3R) subtipes van die D2-receptorfamilie wat verskillende rolle in gedrag kan speel nie en anders versprei word in die brein. Hierdie radioligands is ook verplaasbaar deur endogene dopamien, vertakkende interpretasie van verskille in reseptor beskikbaarheid met verskillende vlakke van dopamien vrystelling. Die huidige studie het PET beeldvorming gebruik met die D2R-selektiewe radioligand (N-[¹¹C] methyl) benperidol ([¹¹C] NMB), wat nie-verplaasbaar is deur endogene dopamien, om D2R-spesifieke binding (BP_ND) en sy verhouding tot liggaamsmassa-indeks (BMI) en ouderdom in 15 normale gewig (gemiddelde BMI = 22.6 kg / m²) en 15 vetsugtig (gemiddelde BMI = 40.3 kg / m²) mans en vrouens. Vakke met siektes of medikasie wat met dopamien sein inmeng, is uitgesluit. Striatal D2R BP_ND is bereken met behulp van die Logan grafiese metode met serebellum as verwysingsgebied. D2R BP_ND beramings was hoër in putamen en caudate relatief tot nucleus accumbens, maar verskil nie tussen normale gewig en vetsugtige groepe nie. BWI waardes het nie met D2R BP verband gehou nie_ND. Ouderdom is negatief gekorreleer met putamen D2R BP_ND in albei groepe. Hierdie resultate dui daarop dat gewysigde D2R spesifieke binding nie betrokke is by die patogenese van vetsug per se nie en onderstreep die behoefte aan bykomende studies wat die verband tussen D3R, dopamien heropname, of endogene dopamien vrylating en menslike vetsug evalueer.

sleutelwoorde: dopamien, vetsug, NMB

INLEIDING

Vetsug is 'n groot gesondheidsprobleem wêreldwyd en word geassosieer met ernstige mediese comorbiditeite en ekonomiese gevolge (Shamseddeen et al., 2011). Vetsug kan neurobiologies en gedragsmatig wees soos dwelmverslawing aangesien albei geassosieer word met soortgelyke veranderinge in dopaminerge oordrag in knaagdiermodelle (De Jong et al., 2012). Menslike studies dui aan dat dwelmverslawing geassosieer word met verminderde striatale D2 / D3 dopamienreseptor beskikbaarheid, soos in vivo geëvalueer met PET beelding (Hietala et al., 1994; Volkow et al., 1996; Volkow et al., 2001; Wang et al., 1997). Die verhouding tussen vetsug en die dopaminerge sisteem in mense bly egter onduidelik weens die konflik tussen PET-studies. In die besonder, verskeie groepe (die Weijer et al., 2011; Haltia et al. 2007; Wang et al., 2001) het bevind dat vetsug geassosieer word met 'n afname terwyl Dunn et al. (2012) 'n toename in striatal D2 / D3-reseptor beskikbaarheid.

Die kompleksiteit van die evaluering van striatale dopaminerge sein kan bydra tot diskrepante resultate in studies van normale gewig en vetsugtige mense. PET en SPECT beelding studies van D2 / D3 reseptor beskikbaarheid in vetsug het gebruik [¹¹C] raklopride (Haltia et al., 2007; Wang et al., 2001), [¹⁸F] fallypride (Dunn et al., 2012) en [¹²³Ek] IBZM (die Weijer et al., 2011). Hierdie radioligands het belangrike beperkings. Eerstens onderskei hierdie radioligands nie tussen D2 (D2R) en D3R (D3R) reseptor subtipes van die D2 dopamien-reseptor familie (Elsinga et al., 2006; Mukherjee et al., 1999; Videbaek et al., 2000). D2R en D3R het verskillende, hoewel ietwat oorvleuelende verspreidings dwarsdeur die menslike brein (Beaulieu en Gainetdinov, 2011) en kan dus afsonderlike funksionele rolle in beloningsverwante gedrag hê. Tweedens, endogene dopamien vrystelling verminder spesifieke binding van [¹¹C] raclopride, [¹⁸F] fallypride, of [¹²³Ek] IBZM (Dewey et al., 1993; Laruelle et al., 1995; Riccardi et al., 2006), wat hierdie radioligands nuttig maak om endogene vrystelling van dopamien te meet, maar om die interpretasie van D2 / D3-reseptor beskikbaarheid in vorige studies te konfronteer.

Gebaseer op bewyse vir verminderde striatale D2R spesifieke binding en verminderde D2 / D3 reseptor beskikbaarheid in vetsugtige knaagdiere (De Jong et al., 2012) en verminderde D2 / D3 reseptor beskikbaarheid by vetsugtige mense (die Weijer et al., 2011; Haltia et al., 2007; Wang et al., 2001), het ons vermoed dat striatale D2R spesifieke binding verminder sou word in vetsugtigheid relatief tot normale gewig mans en vroue. Ons het noukeurig beheer vir ouderdom en uitgesluit diegene wat psigiatriese en diabetiese toestande gehad het wat verband hou met dopaminerge disfunksie (Blum et al., 2012; DeFronzo, 2011). Ons het die radioligand gebruik (N-[¹¹C] methyl) benperidol ([¹¹C] NMB), wat unieke reseptor bindende eienskappe het. NMB is meer as 200 keer as selektief vir D2R as D3R (Karimi et al., 2011), en is spesifiek vir D2R oor ander tipes breinreseptore (Arnett et al., 1985; Moerlein et al., 1995, 1997; Suehiro et al., 1990). Daarbenewens is NMB nie-verplaasbaar deur vrystelling van endogene dopamien (Moerlein et al., 1997), wat toelaat dat 'n assessering van D2R-spesifieke binding onkonfronteer word deur sinaptiese dopamien konsentrasie. Let daarop dat NMB ook gemerk kan word ¹¹C of ¹⁸F sonder om die molekulêre struktuur van die D2 ligand te verander (Moerlein et al., 1992; Moerlein et al., 2004). Dus, [¹¹C] NMB en [¹⁸F] NMB is nie analoë nie, maar is chemies (en daarom farmakologies) identies en verskil slegs as dit gemerk word ¹¹C of ¹⁸F, onderskeidelik.

MATERIAAL EN METODES

Deelnemers

Vyftien normale gewig (BMI 18.9 - 27.7 kg / m²; ouderdom 22.4 - 39.9 jaar; 4 mans) en 15 vetsugtig (BMI 33.2 - 47 kg / m²; ouderdom 25.4 - 40.9 jaar; 3 mans) mans en vroue het aan hierdie studie deelgeneem (Tabel 1). Alle moontlike deelnemers het 'n omvattende mediese evaluering voltooi, insluitende mediese geskiedenis en fisiese ondersoek, roetine bloedtoetse, hemoglobien A1C, en 'n mondelinge glukose-toleransietoets (OGTT). Diegene met selfversorgde geskiedenis van diabetes, A1C ≥ 6.5% (48 mmol / mol), of OGTT-resultate wat aangetoon het dat gestremde vastende glukose, verswakte orale glukosetoleransie of diabetes (≥ 200 mg / dl,Amerikaanse Diabetiese Vereniging, 2010)) is uitgesluit. Deelnemers is ook gesif vir neurologiese en psigiatriese toestande deur neurologiese ondersoek, psigiatriese onderhoud (Gestruktureerde Kliniese Onderhoud vir DSM-IV (SCID, Steiner et al., 1995), Beck Depression Inventory (BDI-II, Beck et al., 1996), die Wechsler Verkorte Skaal van Intelligensie (WASI, Wechsler, 1999), en Deel A van die Volwassene ADHD Selfverslag Skaal Simptoom Kontrolelys (ASRS-V1.1, Kessler et al., 2005). Individue wat gediagnoseer is met lewenslange psigose, manie, substansafhanklikheid, ernstige depressie, sosiale fobie, eetversteurings en paniekversteuring, parkinsonisme, IK <80 of enige psigiatriese of neurologiese siekte gehad het (bv. Dwelmmisbruik, Parkinson-siekte, Tourette-sindroom, beroerte) invloed op die interpretasie van die data is uitgesluit van die studie. Individue wat gerook het, swanger was of lakterend was, postmenopousaal was, medisyne geneem het wat die studie se resultate kon beïnvloed, soos die behandeling van dopamienagoniste of antagoniste (bv. Antipsigotika of metoklopramied), is uitgesluit. Alle deelnemers het ingeligte toestemmings geteken voordat hulle aan die studie deelgeneem het, wat deur die Washington University Office for Human Research Protection Office goedgekeur is.

Deelnemer Kenmerke

Radio-farmaseutiese voorbereiding

Die sintese van [¹¹C] NMB is 'n outomatiese aanpassing van 'n gepubliseerde metode (Moerlein et al., 2004, 2010). [¹¹C] CO₂ is geproduseer via die ¹⁴N (p, α)¹¹C reaksie op die Washington Universiteit JSW BC-16 / 8 siklotron, en omgeskakel na [¹¹C] CH₃Ek gebruik 'n GE PETtrace MeI MicroLab (Sandell et al., 2000). [¹¹C] CH₃Ek, benperidol en basis is verhit tot 90 ° C vir 10 minute en [¹¹C] NMB geïsoleerd deur gebruik te maak van omgekeer-fase preparatiewe HPLC. Geneesmiddelhervorming het vaste-fase-onttrekkingstegnologie gebruik om [¹¹C] NMB in 10% etanol in natriumchloried vir inspuiting, USP. Die produk is terminale gesteriliseer (0.2 μm filter) en het 'n radiochemiese suiwerheid ≥ 95% en spesifieke aktiwiteit ≥ 1066 Ci / mmol (39 TBq / mmol).

PET verkryging

[¹¹C] NMB (6.4 - 18.1 mCi) is intraveneus toegedien oor 20 s deur 'n plastiese kateter wat in 'n armaar geplaas is. Vir elke proefpersoon is <7.3 μg ongemerkte NMB ingespuit. PET-skanderings is gedoen met Siemens / CTI ECAT EXACT HR +, wat 32 ringe BGO-detektorelemente bevat en 63 gelyktydige snye met 2.4 mm-spasie verkry met 'n aksiale FOV van 15.5 cm. Drie intrek ⁶⁸Ge staaf bronne word gebruik vir transmissie skanderings individuele afsonderings faktore te meet. Transaksiale en aksiale ruimtelike resolusie by sny sentrum is 4.3 mm en 4.1 mm volle breedte half maksimum (FWHM) in 3D af (XNUMXD)Brix et al., 1997). Emissie data is versamel in 3D af vir 2 ure met 'n totaal van 30 rame: 3 @ 1 min, 4 @ 2 min, 3 @ 3 min, 20 @ 5 min. PET-skanderings is gerekonstrueer met gefilterde terugprojeksie met opritfilter wat afgesny is by die Nyquist-frekwensie en ingesluit demping, verstrooiing en randoms regstelling.

MRI-verkryging

Alle deelnemers het MRI-skanderings ondergaan in die Siemens MAGNETOM Tim Trio 3T-skandeerder met behulp van 'n 3-D MPRAGE-reeks (TR = 2400 ms, TE = 3.16 ms, fliphoek = 8, 176 sagitaal-georiënteerde rame, FOV = 256 mm; voxels = 1 × 1 × 1 mm).

ROI-gebaseerde analise

Vir elke deelnemer is die dinamiese PET-beeldrame onder mekaar geregistreer en op die MPRAGE-beeld van die deelnemer soos beskryf (Eisenstein et al., 2012). MR-gedefinieerde ROI'e en PET-data is in die Talairach-atlasruimte herbepaal na (2 mm)³ (Hershey et al., 2003).

Drie bilaterale striatale streke van belang (ROI's) (putamen, caudate en nucleus accumbens) en serebellum (die verwysingsgebied) is op die MPRAGE van elke deeldeel vasgestel met behulp van FreeSurfer (beskikbaar by http://surfer.nmr.mgh.harvard.edu). Om die gedeeltelike volume-effekte te minimaliseer, is putamen- en caudate-streke deur een oppervlakvoxel geërodeer met behulp van 'n gaussiese uitstrykingsfilter gekombineer met drempelwaarde, wat lei tot die verwydering van 2 mm vanaf die oppervlaktes van hierdie streke (Eisenstein et al., 2012). Nucleus accumbens was nie groot genoeg om te erodeer nie.

Die ROI's is in dieselfde Talairach-atlasruimte as die PET-beelde hervorm. Verval-gekorrigeerde weefsel-aktiwiteitskurwes is dan uit die dinamiese PET-data vir elke deelnemer onttrek. D2R spesifieke bindingspotensiaal (BP_ND) is bereken vir elke ROI met behulp van die Logan grafiese metode met serebellum as verwysingsgebied (Logan et al., 1996) soos voorheen gevalideer vir [¹⁸F] NMB met 'n 3-kompartement tracer kinetiese model en 'n grafiese metode wat arteriële insette benodig (Antenor-Dorsey et al., 2008; Eisenstein et al., 2012). Die Logan-metode is geskik vir hierdie analise omdat die serebellum nalatige spesifieke binding vir NMB in gesonde vakke hetAntenor-Dorsey et al., 2008) en dit is onwaarskynlik dat vetsugtige vakke spesifieke bindende plekke in die serebellum sal ontwikkel. Verder, selfs al is daar verskille in die vetsugtige groep in die opname van [¹¹C] NMB in die serebellum, soos veranderinge in die plaaslike bloedvloei, bloedbreinbinderpermeabiliteit of nie-spesifikasiebinding, word die basiese aanname van die Logan-verwysingsgebiedbenadering aanvaar dat hierdie veranderinge, soortgelyk aan nie-spesifieke binding, ook voorkom in die teiken ROI vir daardie vakgroep of individu. Dus die berekende BP_ND neem hierdie variasie in ag. Hange is verkry uit Logan plot punte vir data verkry 60-120 min na [¹¹C] NMB inspuiting. BP_NDDaar is 'n gemiddelde van links en regs caudate, putamen en nucleus accumbens geneem om streeksvergelykings te verminder, en omdat geen bewyse daarop dui dat hierdie bevindings asimmetries sou wees nie.

Voxel-gebaseerde analise

'N Voxelgebaseerde analise is uitgevoer om moontlike verskille in D2R spesifieke binding tussen normale gewig en vetsugtige groepe op te spoor wat nie met ROI-gebaseerde ontledings bespeur is soos in (Haltia et al., 2007). Die vrylik beskikbaar PVEOUT sagteware (https://nru.dk/pveout/index.php) en mede-geregistreerde strukturele MR-beelde vir elke vak is gebruik om te korrigeer vir partiële volume-effekte (PVE) met behulp van 'n gepubliseerde metode (Quarentelli et al., 2004; Harri et al., 2007). [¹¹C] NMB PET beelde gekorrigeer vir PVE is vir elke individu gemaak. BP_ND Voxel kaarte is gemaak vir elke vak deur hierdie beelde te gebruik en vergelyk oor normale gewig en vetsugtige groepe op die voxelvlak met SPM8 (http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm).

Statistiese ontledings

Verspreidingsnormaliteit vir deurlopende veranderlikes is beoordeel aan die hand van D'Agostino en Pearson omnibus-normaliteitstoetse in die normale gewig en vetsugtige groepe afsonderlik. Etnisiteit en geslagsverdeling tussen normale gewig en vetsugtige groepe is met Chi-kwadraat toetse beoordeel. Om die moontlikheid uit te sluit dat verskillende verdelings van etnisiteit in normale gewigs- en vetsugtige groepe die resultate, deelname-eienskappe en striatale BP beïnvloed_ND ramings is vergelyk tussen Kaukasiese en Afro-Amerikaanse vetsugtige proefpersone met studente tussen proefpersone ttoetse of univariate algemene lineêre modelle (GLM) gebruik ouderdom as 'n kovariate. BWI, ouderdom, onderwysvlak, BDI en ASRS Deel A-tellings is vergelyk tussen groepe met tussenvakke ttoetse, of, in die geval van nie-normale verdelings, nie-parametriese Mann-Whitney U-tests. BP_ND ramings vir putamen, caudate en nucleus accumbens is vergelyk tussen groepe met 'n herhaalde maatstaf GLM met ouderdom as 'n kovariaat. In 'n poging om konsekwent te wees met die ROIs in soortgelyke studies (Volkow et al., 2008; Wang et al., 2001) Ons het ook 'n gekombineerde striatale BP vergelyk_ND ROI (gemiddelde van putamen en caudate BP_ND waardes) tussen groepe met 'n univariate GLM wat ouderdom beheer. Verhoudings tussen BMI, ouderdom en D2R BP_ND is met behulp van Pearson's bereken r of Spearman s'n rho vir elke ROI. Vir voxel-gebaseerde SPM8-analise is groepe met die studente vergelyk ttoetse gebruik ouderdom as 'n kovariaat. Resultate is beduidend geag by α ≤ 0.05.

Kragontledings

Die krag van ons studie om verskille in D2R BP op te spoor_ND skattings tussen normale gewig en vetsugtige groepe, asook om korrelasies tussen D2R BP op te spoor_ND ramings en BWI in die oorgewig groep is bereken op grond van die resultate van vorige studies van D2 / D3 reseptor beskikbaarheid (die Weijer et al., 2011; Dunn et al., 2012; Wang et al., 2001) en ons eie met behulp van G * Power 3, beskikbaar by http://www.psycho.uni-duesseldorf.de/abteilungen/aap/gpower3 (Faul et al., 2007). Die effekgroottes vir verskille in striatale D2 / D3-reseptor beskikbaarheid tussen nie-vetsugtige en vetsugtige groepe deur gebruik te maak van [¹¹C] raklopride (Wang et al., 2001) en [¹²³Ek] IBZM (die Weijer et al., 2011) is geskat op 1.35 en 1.13 (Cohen's d), onderskeidelik. As ons soortgelyke effekte in ons studie het, het ons steekproefgrootte van 15 individue per groep krag tussen 0.85 en 0.95 gehad om verskille van hierdie effekgroottes tussen normale gewig en vetsugtige groepe op te spoor. Die korrelasie tussen striatale D2 / D3 reseptor beskikbaarheid en BMI in die vetsugtige groep was -0.84 met behulp van [¹¹C] raklopride (Wang et al., 2001) en 0.5-0.6 met behulp van [¹⁸F] fallypride (Dunn et al., 2012). Ons steekproefgrootte het krag van 0.5-0.97 om hierdie medium tot groot effekte op te spoor.

RESULTATE

Assessering van normaliteit

Alle deurlopende afhanklike maatstawwe het normale verdelings in beide groepe gehad (p ≥ 0.07 vir alle toetse) behalwe vir BDI (p = 0.01) en ASRS Deel A (p <0.05) tellings in die normale gewigsgroep en ouderdom in die vetsugtige groep (p = 0.05). Hierdie veranderlikes is dus behandel as nie normaalweg in latere ontledings versprei nie.

Deelnemer eienskappe en striatale BP_ND ramings oor etnisiteit en geslag

Etnisiteitsverdelings tussen normale gewig en vetsugtige groepe verskil aansienlik (x²(2) = 6.2, p = 0.05, Tabel 1), terwyl geslagsverspreiding nie (x²(1) = 0.19, p = 0.67). BWI, ouderdom en jare van opvoeding het nie verskil tussen vetsugtige Kaukasiese en Afro-Amerikaanse vakke nie (p ≥ 0.2). Wanneer beheer word vir ouderdom, 'n faktor wat bekend is dat dit negatief korreleer met die beskikbaarheid van striatale dopamienreseptore en spesifieke binding (Antonini en Leenders, 1993; Brucke et al., 1993; Eisenstein et al., 2012; Wang et al., 2001), striatale BP_ND verskil nie tussen Kaukasiërs en Afro-Amerikaners in die vetsugtige groep nie (p ≥ 0.14 vir alle vergelykings). Om verder vas te stel of geslags- en etnisiteitsverskille 'n verhouding tussen vetsug en streitale BP verberg_ND, univariate GLM ontledings covarying ouderdom, is uitgevoer vir elke striatale gebied in vroulike Kaukasiërs. Normale gewig en vetsugtige blanke vroue verskil nie in striatale BP nie_ND vir enige streek (p ≥ 0.19 vir alle ontledings). Verder het BMI nie met BP verband gehou nie_ND vir enige streek in normale gewig (p ≥ 0.29, beheer vir ouderdom) of vetsugtig (p ≥ 0.11, beheer vir ouderdom) Kaukasiese vroue. Daarom is geslag en etnisiteit nie in die res van die ontledings beheer nie.

Deelnemers se eienskappe

Vetsugtige en normale gewig deelnemers het nie op ouderdom verskil nie (U₂₈ = 78, p = 0.16), opvoedingsvlak (t₂₈ = -1.58, p = 0.13), BDI (U₂₈ = 78, p = 0.16), WASI IQ (t₂₈ = -1.82, p = 0.08), of ASRS Deel A (U₂₈ = 93.5, p = 0.44) tellings.

[¹¹C] NMB BP_ND

Gewone gewig en vetsugtige groepe verskil nie in totale D2R BP nie_ND ramings (hoof-effek van groep, F_1,27 = 0.12, p = 0.73; Fig. 1A, C, Tabel 2). Soos verwag (Eisenstein et al., 2012), was daar 'n hoof-effek van streek (F_2,54 = 30.88, p <0.0001), waarin putamen BP_ND ramings was hoër as dié van caudate (p <0.05) en nucleus accumbens (p <0.0001). Caudate BP_ND ramings was ook hoër as dié van kernkernen (p <0.0001, Fig. 1A). Daar was geen interaksie tussen groep en streek (groep × streekinteraksie, F_{2, 54} = 0.86, p = 0.43, Fig. 1A, C). Gekombineerde striatale gemiddelde BP_ND ramings van D2R beskikbaarheid verskil nie tussen normale gewig en vetsugtige groepe nie (F_1,27 = 0.23, p = 0.63; Fig. 1B, C, Tabel 2). Die putamen en gemiddelde striatale BP_NDS vir een vetsugtige deelnemer was 2.42 en 2.24 standaardafwykings bo die gemiddelde onderskeidelik. Daarom is die bogenoemde ontledings uitgevoer, uitgesonderd hierdie vak en het ook nie verskille in striatale BP openbaar nie_ND tussen normale gewig en vetsugtige groepe (hoof effek van groep, F_1,26 = 0.05, p = 0.82 vir herhaalde maatreëls GLM; F_1,26 = 0, p = 0.98 vir univariate GLM).

Figuur 1

Striatal D2R spesifieke binding verskil nie tussen vetsugtige en normale gewig individue nie

Striatale BP_ND Beramings

Voxel-gebaseerde analise

Daar was geen verskille tussen groepe in D2R BP nie_ND na verskeie vergelykings regstelling of die potensiële uitskakelaar in die analise ingesluit is (of niep > 0.05 vir alle trosse).

[¹¹C] NMB BP_ND oor BMI

BWI het nie met D2R BP verband gehou nie_ND ramings vir enige individuele streeks ROI of gekombineerde striatum binne die normale gewig groep (p ≥ 0.46) of die vetsugtige groep (p ≥ 0.27; Fig. 2, A-D, Tabel 3). Uitgesluit van die potensiële uitskieter, caudate BP_ND was positief gekorreleer met BWI in die vetsugtige groep (r₁₁ = 0.58, p <0.05, 95% vertrouensinterval, 0.08 tot 0.85), maar daar was geen beduidende verwantskap tussen BMI en ander striatale streke nie (p ≥ 0.1).

Striatal D2R spesifieke binding is nie geassosieer met BWI by vetsugtige of normale gewig individue nie

Gedeeltelike korrelasies tussen Pearson (r) Tussen BMI en Striatal BP_ND, Beheer vir ouderdom

[¹¹C] NMB BP_ND oor die ouderdom

In normale gewig en vetsugtige vakke was ouderdom negatief gekorreleer met D2R BP_ND ramings vir putamen (p <0.05 vir elke korrelasie) maar nie caudaat, nucleus accumbens of gekombineerde striatum nie (p ≥ 0.09, Fig. 3A-D, Tabel 4). Met die uitsondering van die vetsugtige onderwerp wat as 'n moontlike uitskieter in die vorige gedeelte beskryf is, was ouderdom nie beduidend gekorreleer met striatale BP nie_ND in die vetsugtige groep (p ≥ 0.07).

Figuur 3

Striatal D2R spesifieke binding word geassosieer met ouderdom in normale gewig en vetsugtige individue

Spearman's Correlations (rho) Tussen Ouderdom en Striatal BP_ND

BESPREKING

Ons het geen verskil in striata D2R spesifieke binding gevind nie, soos geskat deur [¹¹C] NMB BP_ND, tussen normale gewig en vetsugtige mense. Ons het die unieke PET radioligand gebruik [¹¹C] NMB, so hierdie metings was nie beskaamd deur D3R binding of deur endogene dopamien vrystelling (Karimi et al., 2011; Moerlein et al., 1997). Verder is ons resultate nie beskaamd deur uitgesluit verwante toestande wat dopamienreseptor-spesifieke binding kan beïnvloed nie, soos diabetes, neurologiese siekte of psigiatriese en middelmisbruik afwykingsBlum et al., 2012, DeFronzo, 2011).

Dit is onwaarskynlik dat ons nie 'n verskil in D2R spesifieke binding tussen normale gewig en vetsugtige groepe gevind het nie weens onvoldoende steekproefgrootte. Gebaseer op die resultate van vorige studies (die Weijer et al., 2011; Dunn et al., 2012; Wang et al., 2001), het die aantal vakke wat in ons studie ingeskryf is, krag voorsien om medium tot groot effekgroottes te bepaal, sowel vir die tussengroepvergelykings as vir die korrelasies van D2R-spesifieke binding met BMI. Daar moet kennis geneem word dat ons groottegroepe groter of gelyk is aan dié van verskeie vorige D2 / D3 PET-vetsugstudies (die Weijer et al., 2011: n = 15 / groep; Dunn et al., 2012: n = 8-14 / groep; Wang et al., 2001: n = 10 / groep). Ons bevindings dui daarop dat wanneer toepaslike comorbiditeite uitgesluit word, D2-reseptor-spesifieke binding nie verantwoordelik is vir die voorheen waargeneemde verskille in D2 / D3 beskikbaarheid in vetsug (die Weijer et al., 2011; Dunn et al., 2012; Haltia et al., 2007; Wang et al., 2001). Ander aspekte van dopamien sein moet ondersoek word, soos D3R reseptore, endogene dopamien vrylating, heropname via die dopamien vervoerder of tweede boodskapper stelsels.

Die selektiwiteit van [¹¹C] NMB vir die D2R van die D2-reseptor familie oor D3R (Karimi et al., 2011) kan die verskille tussen ons resultate en vorige studies verduidelik. Die PET radioligands wat gebruik word in vorige vetsug studies soos [¹¹C] raklopride (Haltia et al., 2007; Wang et al., 2001) en [¹⁸F] fallypride (Dunn et al., 2012) en die SPECT radioligand [¹²³Ek] IBZM (die Weijer et al., 2011) onderskei nie goed tussen D2 en D3 subtipes (Elsinga et al., 2006; Mukherjee et al., 1999; Videbaek et al., 2000). As D3R spesifieke binding verander word in vetsug, kan dit die verskil tussen ons bevinding en ander studies met nie-spesifieke D2 / D3 radioligands verduidelik. D2R kom voor op hoë vlakke in die dorsale striatum, kernakkapensie, ekstrastriatale subkortiese en kortikale streke, terwyl D3R teen hoë vlakke in ventrale (in teenstelling met laterale) caudate en putamen voorkom, die dop van die nucleus accumbens en ander limbiese streke (Beaulieu en Gainetdinov, 2011) en kan dus 'n groter rol in beloningsfunksie speel. Terwyl D3R duidelik 'n faktor is in dwelmsoektogte en verslawing by knaagdiere en nie-menslike primate (Newman et al., 2012) met 'n paar suggestiewe bewyse in die mens (Boileau et al., 2012), is daar gemengde en beperkte bewyse vir 'n rol van striatale D3R in knaagdiere (Thanos et al., 2008) en menslike (Dodds et al., 2012; Nathan et al., 2012) vetsug. Die data uit ons studie en vorige verslae beklemtoon die potensiële belang van D3R in vetsug en die behoefte aan toekomstige studies deur 'n D3R-selektiewe PET radioligand te gebruik.

Die verplaatsbaarheid van PET radioligands deur endogene dopamien kan ook bydra tot die verskille tussen ons resultate en dié van vorige studies. [¹¹C] NMB is nie verplaasbaar deur endogene dopamien (Moerlein et al., 1997), maar [¹¹C] raclopride, [¹⁸F] fallypride en [¹²³Ek] IBZM is (Dewey et al., 1993; Laruelle et al., 1995; Riccardi et al., 2006). Dus, as vetsug geassosieer word met verhoogde striatale ekstrasellulêre dopamieninhoud, as gevolg van verhoogde dopamien vrystelling of verminderde opname, dan [¹¹C] raclopride, [¹⁸F] fallypride, en [¹²³Ek] IBZM studies kan verminderde D2 / D3 reseptor beskikbaarheid in striatum vind as gevolg van verplasing, terwyl [¹¹C] NMB sou nie. Veranderinge in ekstrasellulêre dopamienvlakke in vetsug is indirek by mense bestudeer. Data uit fMRI studies wat in menslike vakke uitgevoer word, dui op groter striatale aktivering in reaksie op voedselverwante leidrade (dws visuele beelde van hoë kalorie-voedsel) in vetsugtig as in nie-vetsugtige individue (Stoeckel et al., 2008), maar gestampte striatale aktivering in reaksie op verbruik van 'n hoogs smaaklike kos wat negatief gekorreleer was met BWI in vetsugtige individue (Stice et al., 2010). Daarom dui data uit menslike studies aan dat die stralingstelsel ooraktiveer word in oorgewig en vetsugtige mense in reaksie op voedselstimuli, maar onderaktief tydens smaaklike voedselverbruik. 'N groot voordeel van die gebruik van [¹¹C] NMB in PET om D2R te meet, is dat dit nie sensitief is vir oorgangsveranderings in sinaptiese dopamien konsentrasie nie. Hierdie veranderinge kan egter relevant wees vir vetsug. Aangesien striatale aktivering baie hoogs dinamies is en afhanklik is van die gedrag van 'n individu oor tyd (bv. Reaksie op voedsel stimuli teenoor voedsel ontvangs), moet toekomstige studies hierdie moontlikhede aanspreek deur endogene dopamien vrylating onder verskillende versadigings toestande te meet deur gebruik te maak van liggame wat verplaasbaar is deur endogene dopamien (bv. [¹¹C] raclopride)] ..

'N moontlike beperking van hierdie studie is dat beide mans en vroue van verskeie etnisiteite as vakke ingesluit is. Dit is moontlik dat veranderlikes as gevolg van hierdie faktore die bevindings wat hier gerapporteer is, beïnvloed het. Die studie is nie ontwerp of aangedryf om te bepaal of daar statisties betekenisvolle verskille in D2R-spesifieke bindingsvlakke tussen mans en vroue of tussen verskillende etnisiteite is nie. D2R-spesifieke bindingsvlakke verskil egter nie tussen Kaukasiese en Afro-Amerikaners in die vetsugtige groep of tussen normale gewig en vetsugtige blanke vroue nie. Geslagsverskille by basislyn is nie gerapporteer in vorige PET studies van D2 / D3 reseptor beskikbaarheid in vetsug (Haltia et al., 2007; Wang et al., 2001) of in 'n groter [¹¹C] NMB PET studie van gesonde mans en vroue (Eisenstein et al., 2012). Daarom is dit onwaarskynlik dat etnisiteit en geslagsverskille bygedra het tot ons bevindings. Verder is dit onwaarskynlik dat verskille tussen ons studie en ander in vakkenmerke (bv. BWI, geslag of ouderdom) verskille in resultate verklaar. Ons studie het vetsugtige individue geteiken met 'n BMI-reeks van 30 - 50 kg / m², om te verseker dat individue pas by die kriteria vir obesiteit, maar ook groot gesondheids- en ouderdomscomorbiditeite sal voorkom en steeds binne die grense van die skandeerders pas (gemiddelde vetsugtige BMI = 40.3 kg / m²; reeks = 33.2 - 47 kg / m²). Die ander studies het individue met soortgelyke (Dunn et al., 2012: gemiddelde vetsugtige BMI = 40 kg / m², reeks nie beskikbaar nie) of laer BWI (Haltia et al., 2007: gemiddelde oorgewig / vetsugtig BMI = 33 kg / m², reeks nie beskikbaar nie), maar een studie het 'n hoër en slegs gedeeltelik oorvleuelende reeks BMI (die Weijer et al., 2011: gemiddelde vetsugtige BMI = 46.8 kg / m^2, reeks = 38.7 - 61.3 kg / m²; Wang et al., 2001: gemiddelde vetsugtige BMI = 51 kg / m², reeks = 42-60 kg / m²). Verskille in D2R-spesifieke binding kan slegs waargeneem word by meer ernstig vetsugtige individue. Maar die resultate van Haltia et al. (2007) en Dunn et al. (2012) sou teen hierdie idee argumenteer. Interessant, soos in Dunn et al. (2012) maar teenoorgestelde van bevindings in Wang et al. (2001), Caudate D2R spesifieke binding was positief gekorreleer met BWI in die vetsugtige groep wanneer dit vir ouderdom beheer en 'n potensiële uitskieter uitgesluit het. Dit is moontlik dat verminderde endogene dopamienvlakke en verhoogde BWI by vetsugtige vakke bydra tot verhoogde D2R in caudaat soos waargeneem in Dunn et al. (2012).

Laastens was ons normale gewig en vetsugtige deelnemers jonger (normale gewig ouderdom: 22.4 - 39.9 jaar, vetsugtig: 25.4 - 40.9 jaar) as in Wang et al., (2001) (reeks: 25-54 jaar), die Weijer et al. (2011) (reeks = 20 - 60 jaar) en Dunn et al. (2012) (gemiddelde ouderdom = 40 jaar, reeks nie beskikbaar nie). Ouderdom is negatief geassosieer met striatal D2 / D3 reseptor beskikbaarheid soos gemeet aan [¹¹C] raclopride, [¹⁸F] fallypride en [¹²³Ek] IBZM (Antonini en Leenders, 1993; Brucke et al., 1993; Wang et al., 2001), en met D2R spesifieke binding soos gemeet aan [¹¹C] NMB (Eisenstein et al., 2012), wat in die huidige studie in beide groepe vir die putamen gevind is. Daarenteen het ons nie 'n beduidende verband tussen D2R spesifieke bindings en ouderdom vir ander streatstreke gevind nie. Dit is waarskynlik te danke aan die ietwat nou ouderdomsgroep wat bestudeer is, wat doelbewus gekies is om ouderdom as 'n verwarrende faktor in BP uit te sluit_ND skat.

Ons bevindinge het lig gebring op die rol van striatale dopaminerge sein in vetsug deur aan te toon dat die baseline spesifieke binding van die striatale D2-reseptorsubtipe van die D2-receptorfamilie nie verskil tussen normale gewig en vetsugtige volwassenes nie. Aangesien individue met diabetes uitgesluit is van hierdie studie, bly dit onbekend of D2R 'n rol kan speel in die verband tussen diabetes en vetsug. Addisionele studies is nodig om hierdie vraag te beantwoord en om die bydrae van striatale dopaminerge oordrag en D3R spesifieke binding aan dopaminerge sein in normale gewig en vetsugtige individue beter te verstaan.

ERKENNINGS

Hierdie studie is ondersteun deur die Nasionale Instituut vir Gesondheid - NIDDK Grant R01 DK085575-03 (SAE, ECB, SAR, TH), T32 DA007261 (SAE, JVA-D., DMG), DK 37948, DK 56341 (Voedings Obesity Research Center ), NS41509, NS075321, NS058714 en UL1 TR000448 (Kliniese en Translasionele Wetenskapstoekenning).

Die skrywers bedank Heather M. Lugar, MA, Jerrel R. Rutlin, BA en Johanna M. Hartlein, MSN vir hul bydraes tot die studie.

voetnote

Die outeurs rapporteer geen botsings van belange nie.

Verwysings

Amerikaanse Diabetiese Vereniging Standaarde van Mediese Sorg in Diabetes - 2010. Diabetesversorging. 2010; 33: S11-S61. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Antenor-Dorsey JA, Markham J, Moerlein SM, Videen TO, Perlmutter JS. Validasie van die verwysingsweefselmodel vir die skatting van dopaminerge D2-like receptor binding met [18F] (N-methyl) benperidol by mense. Nucl Med Biol. 2008; 35: 335-341. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Antonini A, Leenders KL. Dopamien D2 reseptore in normale menslike brein: Effek van ouderdom gemeet deur positronemissie-tomografie (PET) en [11C] -raklopried. Ann NY Acad Sci. 1993; 695: 81-85. [PubMed]
Arnett CD, Shiue CY, Wolf AP, Fowler JS, Logan J, Watanabe M. Vergelyking van drie 18F-gemerkte butyrofenone-neuroleptiese middels in die bobbejaan met behulp van positron-emissie-tomografie. J Neurochem. 1985; 44: 835-844. [PubMed]
Beaulieu JM, Gainetdinov RR. Die fisiologie, sein en farmakologie van dopamienreseptore. Pharmacol Eerw. 2011; 63: 182-217. [PubMed]
Beck AT, Steer RA, Brown G. Handleiding vir die Beck Depressie Inventaris II. Sielkundige Korporasie; San Antonio, TX: 1993.
Blum K, Chen AL, Giordano J, Borsten J, Chen TJ, Hauser M, Simpatico T, Femino J, Braverman ER, Barth D. Die verslawende brein: Alle paaie lei tot dopamien. J Psychoactive Drugs. 2012; 44: 134-143. [PubMed]
Boileau I, Payer D, Houle S, Behzadi A, Rusjan PM, Tong J, Wilkins D, Selby P, George TP, Zack M, Furukawa Y, McCluskey T, Wilson AA, Kish SJ. Hoër binding van die dopamien D3-reseptor-voorkeur ligand [11C] - (+) - propyl-heksahydro-nafto-oksasien by metamfetamien polo-bruggebruikers: 'n Positronemissie-tomografie studie. J Neurosci. 2012; 32: 1353-1359. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Brix G, Zaers J, Adam LE, Bellemann ME, Ostertag H, Trojan H, Haberkorn U, Doll J, Oberdorfer F, Lorenz WJ. Prestasie-evaluering van 'n PET-skandeerder met die hele liggaam deur die NEMA protokol te gebruik. Nasionale Elektriese Vervaardigers Vereniging. J Nucl Med. 1997; 38: 1614-1623. [PubMed]
Brucke T, Wenger S, Asenbaum S, Fertl E, Pfafflmeyer N, Muller C, Podreka I, Angelberger P. Dopamien D2 reseptor beelding en meting met SPECT. Adv Neurol. 1993; 60: 494-500. [PubMed]
DeFronzo RA. Bromokriptien: 'n Simpatolitiese, D2-dopamien-agonis vir die behandeling van Tipe 2-diabetes. Diabetesversorging. 2011; 34: 789-794. [PMC gratis artikel] [PubMed]
die Jong JW, Vanderschuren LJ, Adan RA. Op pad na 'n diermodel van voedselverslawing. Obes Feite. 2012; 5: 180-195. [PubMed]
Die Weijer BA, Van de Giessen, Van Amelsvoort TA, Boot E, Braak B, Janssen IM, van die Laar A, Fliers E, Serlie MJ, Booij J. Laer striatale dopamien D2 / D3 reseptor beskikbaarheid in vetsugtig in vergelyking met nie-vetsugtig vakke. EJNMMI Res. 2011; 1: 37. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Dewey SL, Smith GS, Logan J, Brodie JD, Fowler JS, Wolf AP. Striatale binding van die PET ligand 11C-raklopride word verander deur dwelms wat sinaptiese dopamienvlakke verander. Sinaps. 1993; 13: 350-356. [PubMed]
Dodds CM, O'Neill B, Beaver J, Makwana A, Bani M, Merlo-Pich E, Fletcher PC, Koch A, Bullmore ET, Nathan PJ. Effek van die dopamien D3-reseptor-antagonis GSK598809 op breinreaksies op lonende voedselbeelde by oorgewig en vetsugtige eetplekke. Eetlus. 2012; 59: 27–33. [PubMed]
Dunn JP, Kessler RM, Feurer IK, Volkow ND, Patterson BW, Ansari MS, Li R, Marks-Shulman P, Abumrad NN. Verhouding van dopamien tipe 2 reseptor bindingspotensiaal met vastende neuroendokriene hormone en insulien sensitiwiteit in menslike vetsug. Diabetesversorging. 2012; 35: 1105-1111. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Eisenstein SA, Koller JM, Piccirillo M, Kim A, Antenor-Dorsey JA, Videen TO, Snyder AZ, Karimi M, Moerlein SM, Black KJ, Perlmutter JS, Hershey T. Karakterisering van ekstrastriatale D2 in vivo spesifieke binding van [¹⁸F] (N-metiel) benperidol met behulp van PET. Sinaps. 2012; 66: 770-780. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Elsinga PH, Hatano K, Ishiwata K. PET tracers vir beeldvorming van die dopaminerge sisteem. Curr Med Chem. 2006; 13: 2139-2153. [PubMed]
Faul F, Erdfelder E, Lang AG, Buchner A. G * Power 3: 'n Buigsame statistiese krag analise program vir die sosiale, gedrags- en biomediese wetenskappe. Behav Res Metodes. 2007; 39: 175-191. [PubMed]
Haltia LT, Rinne JO, Merisaari H, Maguire RP, Savontaus E, Helin S, Nagren K, Kaasinen V. Effekte van intraveneuse glukose op dopaminerge funksie in die menslike brein. in vivo. Sinaps. 2007; 61: 748-756. [PubMed]
Harri M, Mika T, Jussi H, Nevalainen OS, Jarmo H. Evaluering van gedeeltelike volume-effek regstelling metodes vir brein positron-emissie tomografie: Kwantifisering en reproduceerbaarheid. J Med Phys. 2007; 32: 108-117. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Hershey T, Black KJ, Carl JL, McGee-Minnich L, Snyder AZ, Perlmutter JS. Langtermynbehandeling en erns van siektes verander die breinreaksies op levodopa in Parkinson se siekte. J Neurol Neurosurg Psigiatrie. 2003; 4: 844–851. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Hietala J, Wes C, Syvalahti E, Nagren K, Lehikoinen P, Sonninen P, Ruotsalainen U. Striatal D2 dopamienreseptor bindende eienskappe in vivo by pasiënte met alkoholafhanklikheid. Psigofarmakologie (Berl) 1994; 116: 285-290. [PubMed]
Karimi M, Moerlein SM, Videen TO, Luedtke RR, Taylor M, Mach RH, Perlmutter JS. Verminderde striatale dopamienreseptorbinding in primêre fokale dystonie: 'n D2- of D3-defek? Mov Disord. 2011; 26: 100-106. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Kessler RC, Adler L, Ames M, Demler O, Faraone S, Hiripi E, Howes MJ, Jin R, Secnik K, Spencer T, Ustun TB, Walters EE. Die Wêreldgesondheidsorganisasie Volwasse ADHD Selfverslagskaal (ASRS) Psychol Med. 2005; 35: 245-256. [PubMed]
Laruelle M, Abi-Dargham A, Van Dyck CH, Rosenblatt W, Zea-Ponce Y, Zoghbi SS, Baldwin RM, Charney DS, Hoffer PB, Kung HF, Innis RB. SPECT beeldvorming van striatale dopamien vrystelling na amfetamien uitdaging. J Nucl Med. 1995; 36: 1182-1190. [PubMed]
Logan J, Fowler JS, Volkow ND, Wang GJ, Ding YS, Alexoff DL. Verspreidingsvolume verhoudings sonder bloedmonsters van grafiese ontleding van PET data. J Cereb Bloedvloeistof Metab. 1996; 16: 834-840. [PubMed]
Moerlein SM, Banke WR, Parkinson D. Produksie van fluor-18 gemerk (N-metiel) benperidol vir PET ondersoek van serebrale dopaminerge reseptor binding. Appl Radiat Isot. 1992; 43: 913-917. [PubMed]
Moerlein SM, LaVenture JP, Gaehle GG, Robben J, Perlmutter JS, Mach RH. Outomatiese produksie van N - ([¹¹C] metiel) benperidol vir kliniese toediening. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2010; 37: S366.
Moerlein SM, Perlmutter JS, Markham J, Welch MJ. In vivo kinetika vir [18F] (N-metiel) benperidol: 'n Nuwe PET-tracer vir die evaluering van dopaminerge D2-like receptor binding. J Cereb Bloedvloeistof Metab. 1997; 17: 833-845. [PubMed]
Moerlein SM, Perlmutter JS, Welch MJ. Spesifieke, omkeerbare binding van [18F] benperidol tot bobbejaan D2-reseptore: PET-evaluering van 'n verbeterde 18F-gemerkte ligand. Nucl Med Biol. 1995; 22: 809-815. [PubMed]
Moerlein SM, Perlmutter JS, Welch MJ. Radiosintese van (N- [¹¹C] metiel) benperidol vir PET-ondersoek van D2-receptor binding. Radiochem Acta. 2004; 92: 333-339.
Mukherjee J, Yang ZY, Brown T, Lew R, Wernick M, Ouyang X, Yasillo N, Chen CT, Mintzer R, Cooper M. Voorlopige evaluering van ekstrastriatale dopamien D-2-receptor binding in die knaagdier en niehuman primate brein deur die hoë affiniteit radioligand, 18F-fallypride. Nucl Med Biol. 1999; 26: 519-527. [PubMed]
Nathan PJ, O'Neill BV, Mogg K, Bradley BP, Beaver J, Bani M, Merlo-Pich E, Fletcher PC, Swirski B, Koch A, Dodds CM, Bullmore ET. Die gevolge van die dopamien D₃ reseptor antagonis GSK598809 op aanduidende vooroordeel tot smaaklike voedsel leidrade in oorgewig en vetsugtige vakke. Int J Neuropsychopharmacol. 2012; 15: 149-161. [PubMed]
Newman AH, Blaylock BL, Nader MA, Bergman J, Sibley DR, Skolnick P. Medikasie-ontdekking vir verslawing: Die omskakeling van die dopamien D3-reseptor hipotese. Biochem Pharmacol. 2012; 84: 882-890. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Quarentelli M, Berkouk K, Prinster A, Landeau B, Svarer C, Balkay L, Alfano B, Brunetti A, Baron JC, Salvatore M. Geïntegreerde sagteware vir die ontleding van brein PET / SPECT studies met gedeeltelike volume-effek regstelling. J Nucl Med. 2004; 45: 192-201. [PubMed]
Riccardi P, Li R, Ansari MS, Zald D, Park S, Dawant B, Anderson S, Doop M, Woodward N, Schoenberg E, Schmidt D, Baldwin R, Kessler R. Amfetamien-geïnduseerde verplasing van [18F] fallypride in striatum en ekstrastriatale gebiede in die mens. Neuropsychopharmacology. 2006; 31: 1016-1026. [PubMed]
Sandell J, Langer O, Larsen P, Dolle F, Vaufrey F, Demphel S, Crouzel C, Halldin C. Verbeterde spesifieke aktiwiteit van die PET radioligand [¹¹C] FLB 457 deur gebruik te maak van die GE mediese stelsels PETtrace MeI microlab. J Lab Comp Radiopharm. 2000; 43: 331-338.
Shamseddeen H, Getty JZ, Hamdallah IN, Ali MR. Epidemiologie en ekonomiese impak van vetsug en tipe 2 diabetes. Surg Clin North Am. 2011; 91: 1163-1172. [PubMed]
Steiner JL, Tebes JK, Sledge W, Walker ML. 'N Vergelyking van die gestruktureerde kliniese onderhoud vir DSM-III-R en kliniese diagnoses. J Nerv Ment Dis. 1995; 183: 365-369. [PubMed]
Stok E, Yokum S, Blum K, Bohon C. Gewigstoename word geassosieer met verminderde striatale reaksie op smaaklike kos. J Neurosci. 2010; 30: 13105-13109. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Stoeckel LE, Weller RE, Cook EW, 3rd, Twieg DB, Knowlton RC, Cox JE. Wydverspreide beloningstelsel-aktivering in vetsugtige vroue in reaksie op prente van hoë-kalorie kosse. Neuro Image. 2008; 41: 636-647. [PubMed]
Suehiro M, Dannals RF, Scheffel U, Stathis M, Wilson AA, Ravert HT, Villemagne VL, Sanchez-Roa PM, Wagner HN., Jr In vivo etikettering van die dopamien D2 reseptor met N-11C-methyl-benperidol. J Nucl Med. 1990; 31: 2015-2021. [PubMed]
Thanos PK, Michaelides M, Ho CW, Wang GJ, Newman AH, Heidbreider CA, Ashby CR, Jr, Gardner EL, Volkow ND. Die effekte van twee hoogs selektiewe dopamien D3 reseptor antagoniste (SB-277011A en NGB-2904) op voedsel selfadministrasie in 'n knaagdiermodel van vetsug. Pharmacol Biochem Behav. 2008; 89: 499-507. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Videbaek C, Toska K, Scheideler MA, Paulson OB, Moos Knudsen G. SPECT tracer [(123) I] IBZM het soortgelyke affiniteit vir dopamien D2 en D3 reseptore. Sinaps. 2000; 38: 338-342. [PubMed]
Volkow ND, Chang L, Wang GJ, Fowler JS, Ding YS, Sedler M, Logan J, Franceschi D, Gatley J, Hitzemann R, Gifford A, Wong C, Pappas N. Lae vlak van brein dopamien D₂ reseptore in metamfetaminemisbruik: Vereniging met metabolisme in die orbitofrontale korteks. Is J Psigiatrie. 2001; 158: 2015-2021. [PubMed]
Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Hitzemann R, Logan J, Schlyer DJ, Dewey SL, Wolf AP. Verminderde dopamien D2 reseptor beskikbaarheid word geassosieer met verminderde frontale metabolisme by kokaïen misbruik. Sinaps. 1993; 14: 169-177. [PubMed]
Volkow ND, Wang GJ, Telang F, Fowler JS, Thanos PK, Logan J, Alexoff D, Ding YS, Wong C, Ma Y, Pradhan K. Lae dopamienstriatale D2-reseptore word geassosieer met prefrontale metabolisme in vetsugtige vakke. Neuro Image. 2008; 42: 1537-1543. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Wang GJ, Volkow ND, Fowler JS, Logan J, Abumrad NN, Hitzemann RJ, Pappas NS, Pascani K. Dopamien D2-reseptor beskikbaarheid in opiaat afhanklike vakke voor en na naloksoon-presipitêre onttrekking. Neuropsychopharmacology. 1997; 16: 174-182. [PubMed]
Wang GJ, Volkow ND, Logan J, Pappas NR, Wong CT, Zhu W, Netusil N, Fowler JS. Brein dopamien en vetsug. Lancet. 2001; 357: 354-357. [PubMed]
Wechsler D. Wechsler Verkorte Skaal van Intelligensie (WASI) Harcourt Assessering; San Antonio, TX: 1999.