Aktivering van Dopamien-reseptore in die Nucleus Accumbens Bevorder Sukrose-versterkte Cued Approach Behavior (2016)

diere

Agt manlike Long-Evans wat 275–300 g geweeg het, is by Harlan aangekoop en alleen op 'n 12 uur lig/donker siklus gehuisves. Alle eksperimente is in die ligfase uitgevoer. Dieresorg was identies aan voorheen gepubliseerde rekeninge (Nicola, 2010; du Hoffmann et al., 2011; McGinty et al., 2013; du Hoffmann en Nicola, 2014; Morrison en Nicola, 2014). Met aankoms is rotte 1 week rus gegee en is dan gewoond daaraan om deur die eksperimenteerder hanteer te word. Na gewoonte, is diere voedsel beperk tot ~90% van vry voeding liggaamsgewig voor die aanvang van die aanvanklike stadiums van opleiding. Na die vroeë stadiums van opleiding is diere gratis toegang tot standaard laboratoriumvoedsel in hul tuishok gegee. Alle diereprosedures was in ooreenstemming met die Amerikaanse Nasionale Instituut van Gesondheid Gids vir die versorging en gebruik van laboratoriumdiere en is goedgekeur deur die Institusionele Dieresorg- en Gebruikskomitee by Albert Einstein College of Medicine.

Operante kamers

Gedragsopleiding het plaasgevind in operante kamers (30 × 25 cm) wat by Med Associates gekoop is. Eksperimente is uitgevoer in klankdempende kaste met blou huisligte verlig. 'n Konstante wit geraas (65 dB) is binne die kamer gespeel om afleidings van buite geraas te beperk. Operantkamers was toegerus met 'n beloningshouer op een muur. 'n Fotostraal wat regoor die voorkant van die houer geleë is, het die ingangs- en uitgangtye van die houer gemeet. 'n Spuitpomp, wat buite die kamer geleë is, is gebruik om vloeibare sukrosebeloning in die beloningshouer te lewer. Gedragstydstempels is aangeteken met 'n resolusie van 1 ms.

2CS taakopleiding

Diere was voedselbeperk tydens die aanvanklike opleidingstadiums. Die eerste fase van opleiding het vereis dat die diere die koshouer binnegaan, wat die lewering van 10% vloeibare sukrose veroorsaak het. Na 'n 10 s vertraging om voorsiening te maak vir beloningsverbruik, moes diere die houer verlaat en dit weer binnegaan om bykomende beloning te verdien. In die daaropvolgende opleidingstadiums is vertragings van 20 s en dan 30 s ingestel tussen die beskikbaarheid van belonings. Kriteriumprestasie is gestel op 100 belonings wat in 1 uur verdien is. Nadat maatstafprestasie vasgestel is met 'n 30 s vertraging tussen beloning beskikbaarheid, is twee ouditiewe leidrade bekendgestel wat óf 'n klein óf groot beloning voorspel het (150 of 250 μl 10% sukrose-oplossing in water). Die ouditiewe leidrade het bestaan ​​uit 'n sirenetoon (wat in frekwensie van 4 tot 8 kHz oor 400 ms gedraai het) en 'n intermitterende toon (6 kHz-toon aan vir 40 ms, af vir 50 ms); leidrade is ewekansig aan groot en klein beloning toegeken vir elke rot en die cue-beloning grootte verhouding het konstant gebly oor opleiding en eksperimente vir 'n gegewe rot. Beloningslewering was afhanklik daarvan dat die rot die beloninghouer binnegaan tydens die leidraadaanbieding, op watter punt die leidraad beëindig is. Aanwysings was vir tot 5 s. Die inter-proef interval is pseudo-willekeurig gekies uit 'n afgeknotte eksponensiële verspreiding met 'n gemiddelde van 30 s. Sodra diere op > 80% van die leidrade gereageer het, is diere gevoer ad libitum in hul huishokke vanaf daardie stadium tot die einde van eksperimente. Nadat taakprestasie gestabiliseer het, is die sukrosekonsentrasie van die vloeibare beloning van 10% tot 3% verminder; die volumes is nie verander nie. Gedrag is daagliks gemonitor totdat asimptotiese taakverrigting bereik is.

Chirurgie

Nadat gedragsprestasie gestabiliseer is, is bilaterale gidskanules wat die NAc-kern gerig het, chronies ingeplant soos voorheen beskryf (Nicola, 2010; Lardeux et al., 2015). Kortliks, diere is verdoof met isofluoraan en geplaas in 'n stereotaksiese raam met die kop plat. Klein gaatjies is bilateraal in die skedel geboor op 1.4 mm anterior en ± 1.5 mm lateraal vanaf Bregma. 'n Stereotaksiese arm is gebruik om die kanules presies in hierdie gate te plaas en dit dan in die brein te laat sak tot 'n finale diepte van 6 mm vanaf die bokant van die skedel (2 mm bo die NAc). Kanules is in plek gehou met beenskroewe en tandheelkundige sement. Twee draadpale is vertikaal op die skedel geplaas en in tandheelkundige sement ingebed. Hierdie poste het met skroewe gekoppel aan 'n kopverhoog wat twee LED's bevat, wat outomatiese video-opsporing tydens eksperimente moontlik gemaak het. Diere het die antibiotikum enrofloxacin voor en 1 dag na die operasie ontvang. Na die operasie is rotte 1 week gegee om te herstel voordat 'n kort post-chirurgiese heropleidingsperiode op die 2CS-taak begin het.

dwelms

Dwelms is by Sigma gekoop en vars opgelos in 0.9% steriele sout op die dag wat dit gebruik is. Geneesmiddel dosisse per kant was: "D1 agonis laag," 0.1 μg SKF81297; "D1 agonis hoog," 0.4 μg SKF81297; "D1 antagonis," 1.1 μg Schering 23390; "D2 agonis laag," 1 μg kinpirool; "D2 agonis hoog," 10 μg kinpirool; "D2-antagonis," 2.2 μg raclopried.

Mikro-inspuiting prosedure

Soos voorheen beskryf (Nicola, 2010; Lardeux et al., 2015), rotte is saggies met 'n handdoek vasgehou terwyl 33 ga-inspuiters in die gidskanules geplaas is sodat die inspuiter 2 mm verder ventraal van die onderkant van die gids uitstrek en die middel van die NAc-kern bereik. Na 1 min is 0.5 μL geneesmiddeloplossing oor 2 min ingespuit met 'n presisie spuitpomp. Dwelms is 1 min gegee om te diffundeer, waarna die diere dadelik in die operante kamers geplaas is. Die volgorde van dwelm-inspuitings is ewekansig oor rotte verdeel. Inspuitings is twee keer per week uitgevoer (op Dinsdae en óf Donderdae óf Vrydae), met 'n tussenliggende ongespuite sessie wat op die dag voor elke inspuiting uitgevoer is om te verseker dat gedrag herstel van die vorige inspuiting.

Video dop

Op toetsdae is die rot se posisie aangeteken met behulp van 'n oorhoofse kamera (30 rame/s) en outomatiese opsporingstelsel (óf Plexon Cineplex of Noldus Ethovision). Hierdie stelsel het die x- en y-posisies van rooi en groen LED's opgespoor wat aan die rot se kop geheg is. Soos voorheen beskryf (Nicola, 2010; McGinty et al., 2013; du Hoffmann en Nicola, 2014; Morrison en Nicola, 2014), om die rot se posisie in die operante kamer te bepaal, het ons 'n sentroïed (die middelpunt) tussen die LED's vir elke videoraam bereken. Ontbrekende posisies tot 10 opeenvolgende rame is lineêr geïnterpoleer; as > 10 opeenvolgende rame ontbreek, is die data weggegooi. Vir elke raam het ons dan die SD van die afstande van sentroïedposisies binne 'n tydelike venster van 200 ms bereken. Wanneer log getransformeer is, was hierdie SD waardes bimodaal versprei, met die onderste piek wat tydperke van nie-beweging en die boonste piek beweging verteenwoordig. Ons pas dan twee Gaussiese funksies by hierdie verdelings en die bewegingsdrempel is bepaal as die punt waar die boonste en onderste verdelings die minste oorvleuel. Beweging is gedefinieer as 8 opeenvolgende rame bo hierdie drempel.

Data-analise

Een rot kon nie weer voor-operasie prestasievlakke bereik na kanule-inplanting nie en is dus nie aan mikro-inspuitings onderwerp nie. Die kanules van 'n tweede rot het verstop geraak en gevolglik is sommige mikro-inspuitings nie uitgevoer nie. Data is dus verkry van 7 mikro-inspuitings vir sommige eksperimente en 6 vir ander. Gedragstydstempels en rou video-opsporingsposisiedata is uitgevoer en ontleding is uitgevoer met pasgemaakte roetines in die R statistiese rekenaaromgewing (R Core Team, 2013).

In Syfers 1B-E, Ons het die cue-reaksie-verhouding bereken deur die aantal leidrade waarop gereageer is, te deel deur die aantal leidrade wat in 15 min of 1 h-bakke aangebied word en dit as kruissessie-gemiddelde geteken. Om taakveranderlikes wat prestasie in elke geneesmiddel beïnvloed, te evalueer, het ons herhaalde maatreëls ANOVA gebruik met responsverhouding as die afhanklike veranderlike teen twee faktore, tydinterval (1 en 2 uur) en leidraadtipe (groot en klein). Post-hoc tweestert gepaard t-toetse is binne elke geneesmiddeltoestand gebruik om te toets of sessietyd en cue-tipe (groot en klein) die responsverhouding beduidend beïnvloed het. Tweestert Welch's t-toetse is gebruik om responsverhoudings vir elke geneesmiddel met soutoplossing te vergelyk. P waardes vir post-hoc t-toetse is reggestel met behulp van die Sidak veelvuldige vergelykings regstellingsprosedure. Die betekenisdrempel vir alle statistiese toetse is vasgestel op p < 0.05. Die resultate van alle statistiese toetse kan in Tabel gevind word Table11.

  

Figuur 1

D1- en D2-reseptor-agoniste en -antagoniste onderskeidelik bevorder en verswak gewete benadering tot beloning. (A) 2CS+ taak skematiese. Tyd is nie volgens skaal nie. (B,C) Enkelsessie gemiddelde reaksieverhouding (% van leidrade waarop gereageer is) in 15 minute tydhouers tot leidrade wat ...

  

Tabel 1

Statistiese resultate.

In Syfers 2F, G, leidrade met geen reaksie is eers gemerk, en "pouses" is gedefinieer as ≥2 opeenvolgende proewe met geen reaksie. Die pouselengte is gedefinieer as die tydinterval tussen leidrade met response. Die kumulatiewe tyd wat in pouses spandeer word, word teen die opeenvolgende pouse nommer (linker panele) geplot, en die gemiddelde kumulatiewe tyd spandeer in pouses deur die einde van die sessie word in die staaf plotte (regter panele) getoon. Eenrigting ANOVA's met geneesmiddeltipe as 'n faktor is gebruik om te bepaal of die aantal pouses of die kumulatiewe tyd wat in pouses deurgebring word tussen middels verskil. Post-hoc tweestert Sidak-gekorrigeerde Welch's t-toetse is gebruik om beide pouse getal en totale tyd spandeer in pouses in elke dwelm en sout te vergelyk.

  

Figuur 2

D1- en D2-reseptoragoniste verminder tyd wat in die nie-responsiewe toestand spandeer word. (A–E) Rasters wys vyf voorbeeldsessies, een vir elke geneesmiddel (slegs hoë dosisse). Elke reël verteenwoordig die tyd waarop 'n leidraad wat groot (swart) of klein beloning (oranje) voorspel ...

In Figure 4A,C,F,H, elke verhoor t is gekodeer as 'n reaksie uitlok (R+) of versuim om 'n reaksie uit te lok (R−). Ons het toe die empiriese waarskynlikheid van die voorkoms van R+ of R−at bereken t+1. Hierdie prosedure lei tot 4 waarskynlikheidsmaatreëls, wat elk geassosieer word met 'n unieke patroon van reaksie en geen reaksie op die twee opeenvolgende proewe, t en t+ 1: P_(R+R+), P_(R+R−), P_(R-R-), P_(R-R+). Wanneer hierdie waarskynlikhede so gerangskik is dat elke koeplet wat met dieselfde responstipe (R+ of R−) begin, op dieselfde ry van 'n 2 × 2 matriks is, tel elke ry op een; maw die matriks is reg stogasties. In Figure 4A,C,F,H, het ons (afsonderlik vir elke geneesmiddel) die gemiddelde waarskynlikhede vir elke koeplet met die rywaardes van hierdie matrikse op dieselfde as geplot. Byvoorbeeld, P_(R+R+), P_(R+R−) is op die vertikale as omdat elke koeplet met 'n R+ begin. Omdat elke ry van elke matriks een optel, is die matrikswaardes almal positief, en die rot kan vryelik oorgaan van 'n responsiewe (R+) na nie-responsiewe toestand (R-), en omgekeerd, kan die stogastiese matriks 'n Markov beskryf ketting waarvoor 'n stilstaande waarskynlikheidsvektor π bereken kan word. Hierdie waarskynlikheidsvektore is skattings van die waarskynlikheid om die rot in die responsiewe en nie-responsiewe toestand by 'n bestendige toestand van die Markov-ketting te vind (Figuur (Figure3) .3). Om die komponente van π te bereken, het ons elke matriks getransponeer, die linker eiewaardes van die getransponeerde matrikse gevind en dan hierdie waardes deur hul som gedeel (wat verseker dat die komponente van π optel tot 1). Die gemiddelde waarskynlikheidsvektor vir elke behandelingsgroep word in Figure geplot 4B,D,G,I. Ons het dus twee unieke maniere om gedrag te karakteriseer: deur die stogastiese matriks, wat grafies gemiddelde oorgangswaarskynlikhede toon, en deur die vektor van stilstaande waarskynlikhede, wat 'n skatting lewer van die waarskynlikheid dat die rot in óf die responsiewe óf nie-responsiewe is. staat. Om hierdie waarskynlikheidsvektore oor middels en tyd te vergelyk, het ons die twee komponente van π afgetrek, 'n benadering wat inligting oor die relatiewe rigting van die paar waarskynlikheidsskattings bewaar. In Syfers 4E,J, Ons het die kruissessie mediaan en middelkwartiele van hierdie verskille binne elke geneesmiddel afsonderlik vir elke sessie uur geplot. Om vir elke geneesmiddel te bepaal of hierdie waarskynlikheidsvektore tussen die eerste en tweede uur van die sessies verskil het, het ons hul verskille vergelyk met gepaarde Wilcoxon-getekende rangtoetse. Vervolgens het ons nie-gepaarde Wilcoxon getekende rangtoetse (soutoplossing vs. geneesmiddel) binne elke uur uitgevoer en die 6 p-waardes (een vir elke geneesmiddel vs. soutoplossing) met 'n Sidak-korreksie reggestel.

  

Figuur 3

Skematiese van 'n twee-staat Markov model. Op 'n gegewe proef kan 'n rot óf in die responsiewe (linker sirkel en luspyl) of nie-responsiewe toestand (regs sirkel en luspyl) bly of oorgaan na die ander toestand (pyltjies tussen die sirkels). Elkeen ...

  

Figuur 4

D1- en D2-reseptoragoniste bevorder transisties van die nie-responsiewe na responsiewe toestand. (A,C,F,H). Hierdie grafieke toon die gepaardgaande oorgangswaarskynlikhede vir al 4 moontlike reaksie/geen-respons-pare, bereken met die vergelyking wat in die ...

In Syfers 5A, B, leidrade waarop die dier gereageer het, is eers geïsoleer. In Figuur Figuur 5A, 5A, is die latensies van die dier om beweging gerig na die houer (linkerstawe) te begin en die beloningshouer (regterstawe) te bereik, bereken en as die kruissessie-gemiddelde geplot. In Figuur Figuur 5B, 5B, het ons, vir elke proef, die lengte van die pad (in cm) bereken wat die dier na die houer geneem het vanaf sy posisie by aanvang. Ons het toe die verhouding van twee waardes bereken: (A) die reguitlynafstand tussen die rot se posisie by aanvang en die houer, en (B) die lengte van die werklike pad geneem om die houer te bereik. Hierdie A:B-verhoudings word "paddoeltreffendheid"-waardes genoem; hulle wissel van 0 tot 1, met waardes nader aan 1 wat meer doeltreffende (minder kringloop) paaie aandui. Paddoeltreffendheid is as kruissessie-gemiddeldes vir elke tipe geneesmiddel uitgestippel. Om te bepaal of elk van hierdie latensiewaardes of die paddoeltreffendheidsmaatstaf tussen middels verskil het, het ons een manier ANOVA's uitgevoer met dwelm as 'n faktor. In Figuur Figuur 5C, 5C, vir elke proef met 'n beloonde houerinskrywing het ons die aantal houerinskrywings 5 ​​s voor cue-aanvang en 5 s na cue-aanvang getel. Hierdie tellings is dan omgeskakel na tariewe (inskrywings per s) deur dit op te tel oor alle beloonde proewe in die sessie en hierdie waarde te deel deur die aantal beloonde proewe vermenigvuldig met 5 s (die langste moontlike proeflengte). Die kruissessie gemiddelde tariewe vir elke geneesmiddel word in die staafdiagramme in Figuur getoon Figuur 5C.5C. Om hierdie twee tariewe te vergelyk, vir elke geneesmiddel, het ons herhaalde maatreëls ANOVA gebruik met tydinterval (voor- en na-aanwysingsintervalle) as 'n onafhanklike veranderlike. Ons het Sidak-gekorrigeerde Welch's uitgevoer om houertoegangskoerse tussen soutoplossing en dwelm binne elke tydsinterval te vergelyk t-toetse. In Figuur Figuur 5D, 5D, ons het proewe gesorteer volgens die voorafgaande inter-proef-interval (ITI) lengte en hierdie waardes gegroepeer in 10 s-bakke. Ons het toe reaksieverhoudings bereken vir proewe met ITI's wat binne elke bin val en die kruissessie-gemiddelde vir elke geneesmiddel bereken. Ons het ITI bin nommer as 'n faktor in 'n herhaalde maatreëls ANOVA gebruik om te bepaal of, in elke geneesmiddel, reaksie waarskynlikheid oor ITI duur verskil het. In Figuur Figuur 5E, 5E, Vir elke proef het ons die totale afstand afgelê (in cm) tydens die ITI voorafgaande aanvang bereken. Toe het ons die gemiddelde afstand binne-sessie bereken wat afgelê is in die ITI's voorafgaande aanwysings waarop die dier gereageer het, en insgelyks vir aanwysings waarop die dier nie gereageer het nie. Om te bepaal of die totale afstand wat afgelê is, verskil het tussen proewe met en sonder 'n daaropvolgende reaksie, het ons binne elke geneesmiddel herhaalde maatreëls ANOVA met reaksietipe as 'n faktor gebruik. Daarna het ons opgetree post-hoc Sidak het Welch's reggestel t-toetse om gemiddelde padlengtes afgelê vir elke responstipe (geneesmiddel vs. sout) te vergelyk.

  

Figuur 5

Die dopamien-agoniste verhoog voortbeweging, maar verhoogde cue-reaksie is nie toe te skryf aan verhoogde voortbeweging nie. (A) Die linker groep stawe toon die uitwerking van inspuiting van sout-, D1- en D2-agoniste op die gemiddelde latensie om beweging te inisieer na ...

histologie

Diere is diep verdoof met Euthasol en met 'n guillotine onthoof. Breintjies is vinnig van die skedel verwyder en dan in formalien vasgemaak. Voordat dit met 'n kriostaat gesny is, is breine kriobeskerm deur onderdompeling in 30% sukrose vir 'n paar dae. Seksies (50 μm) is gekleur vir Nissl-stof om kanule- en inspuitspore te visualiseer. Skattings van inspuitplekke vir elke dier word in Figuur getoon Figure66.

  

Figuur 6

Histologiese rekonstruksie van inspuitplekke. Figuur beeld twee koronale afdelings van rotbrein uit wat die meerderheid van die anterior-posterior omvang van die NAc insluit (0.8-2.8 mm anterior van Bregma). Swart kolletjies verteenwoordig skattings van die ligging ...

Reaksiewaarskynlikheid

Ons het 8 rotte opgelei om te reageer op duidelike ouditiewe leidrade wat óf 'n klein óf groot sukrosebeloning voorspel het (Figuur (Figure1A) .1A). Alhoewel die diere nie voedselbeperk was nie, het hulle gereageer op byna elke aanduiding wat voorspel is van 10% vloeibare sukrose (Figure 1B, C, swart lyne) terwyl daar nie wesenlik tussen groot onderskei word nie (Figuur (Figuur 1B) 1B) en klein (Figuur (Figuur1C)1C) beloning beskikbaarheid. Daarteenoor, vanaf die eerste dag wat sukrosebeloningkonsentrasie van 10% tot 3% verminder is, is 'n duidelike afname van gemelde reaksies oor die 2 uur van toetsing waargeneem (Figure) 1B, C, grys lyne). Daar is ten minste twee moontlike verklarings vir hierdie effek. Eerstens kan dit wees as gevolg van 'n toestand van versadiging aangesien diere voedingstowwe ophoop met opeenvolgende aanwysingsreaksies. Dit is egter onwaarskynlik omdat voedingstowwe vinniger oploop met 10% as 3% sukrose-belonings van dieselfde volume, maar tog was die afname baie meer uitgesproke met 3% sukrose. Die tweede moontlikheid, wat ons bevoordeel, is dat terwyl 10% sukrose voldoende versterkend is om regdeur die sessie te reageer, ekwivalente volumes van 3% sukrose nie is nie. Wat ook al die oorsaak daarvan, die afloop-effek het ons toegelaat om te vra of aktivering van dopamienreseptore met behulp van eksogene agoniste die reaksieverhouding verhoog. Hierdie vraag kan nie beantwoord word deur gebruik te maak van 10% sukrosebelonings of in voedselbeperkte diere nie, want basislynreaksie is naby aan 100% in daardie toestande en kan dus nie verhoog word nie.

Teen die tyd dat prestasie gestabiliseer het, 4 dae na oorskakeling na 3% sukrosebelonings, was 'n verskil in reaksie op groot en klein beloningswyses duidelik teen die begin van die sessie (vergelyk figuur Figure1B1B met figuur Figuur1C);1C); hierdie verskil het afgeneem soos die sessie gevorder het en die reaksie op beide leidrade het afgeneem. Hierdie beduidende verskil tussen groot en klein leidraad wat reageer is ook duidelik in die gemiddelde reaksieverhouding oor die eerste uur van die sessie na soutoplossing (voertuigbeheer) inspuitings in die NAc: vakke het gereageer op 54 ± 5% van groot beloning-geassosieerde leidrade en om 33 ± 3% van klein beloning-geassosieerde leidrade (Figure 1D,E, links swart sirkels). Die waarskynlikheid om op beide leidrade te reageer was laer in die tweede uur; boonop was die responsverhouding vir die groot en klein leidrade statisties ononderskeibaar gedurende hierdie tydperk (Figure 1D,E, regs swart sirkels; sien tabel Table11 vir statistiese resultate). Daarom het diere eers in die eerste helfte van die sessie meer gereageer op leidrade wat groot as klein belonings voorspel.

Om die tydelike patroon van reaksie in meer besonderhede te ondersoek, het ons raster plotte gekonstrueer wat die tyd van elke leidraadaanbieding toon en of die dier gereageer het (boonste raster, figuur Figure2A) 2A) of nie (onderste raster). Soos getoon in 'n voorbeeldsessie voordat soutoplossing ingespuit is, het beide reaksies en mislukkings om te reageer tipies voorgekom in groepe van verskeie opeenvolgende leidrade (Figuur (Figure2A) .2A). Dit dui daarop dat daar twee toestande is wat reaksiewaarskynlikheid dikteer: responsief en nie-responsief. Verder, soos die sessie gevorder het, was die vermindering in reaksiewaarskynlikheid te wyte aan langer tydperke wat in die nie-responsiewe toestand spandeer is (Figuur (Figuur 2A, 2A, boonste raster). Om die veranderende duur van die nie-responsiewe toestande te kwantifiseer, het ons vir elke sessie die kumulatiewe tyd wat in die onderbreekte (nie-responsiewe) toestand spandeer word, teen die opeenvolgende pousenommer geplot. In wesenlik alle sout-inspuitingsessies het hierdie lyne teen die einde van die sessie steiler geword, wat aandui dat individuele nie-responsiewe toestande langer geword het soos die sessies gevorder het (Figure) 2F, G, swart lyne).

Om die bydrae van NAc-kern-dopamien tot die besluit om op beloning-voorspellende leidrade te reageer, het ons D1- of D2-dopamienreseptorsein farmakologies verhoog of verminder deur die D1-reseptoragonis SKF 81297 of antagonis SCH 23390, of die D2-reseptoragonis of kinpirool te mikro-inspuiting antagonis raclopride. Ons het gevind dat beide D1- en D2-agoniste die reaksie op leidrade aansienlik verhoog het (Figuur (Figure1D, 1D, ligrooi blokkies; Figuur Figuur 1E, 1E, ligblou blokkies); in die besonder, die lae dosis van elke agonis het reageer slegs in die tweede uur, terwyl die hoë dosisse reaksie oor die hele sessie toegeneem het (Figuur (Figure1D, 1D, lig oop rooi blokkies; Figuur Figuur 1E, 1E, lig oop blou blokkies). Oor die algemeen is reaksie op groot en klein beloningswyses verhoog tot ongeveer ekwivalente grade, en dit was die geval vir beide D1- en D2-reseptoragoniste (Figure) 1D,E en tabel Table11).

Hierdie toenames in reaksieverhouding het gepaard gegaan met 'n ander patroon van reaksie in vergelyking met sout-behandelde diere (Figure 2B, C). In teenstelling met die kontrole toestand, waar die tyd wat in die nie-responsiewe toestand spandeer het toegeneem soos die sessie gevorder het, is die reaksies van agonis-behandelde diere relatief volgehou vir die hele sessie, met kort maar relatief gereelde oorgange na die nie-responsiewe toestand (Figuur (Figuur 2F, 2F, D1 agonis, ligrooi lyne; Figuur Figuur 2G, 2G, D2 agonis, ligblou lyne). Beide agoniste het die kumulatiewe tyd wat in die nie-responsiewe pouse-toestand bestee is, aansienlik verminder en grootliks die skerp toename in die kumulatiewe tyd wat in pouses deurgebring is, wat in die tweede uur van die sessie in soutbehandelde diere plaasgevind het, verhoed.

Antagoniste vir beide D1- en D2-reseptore het die teenoorgestelde effek van die agoniste gehad. Die antagoniste het die reaksie op leidrade in die eerste helfte van die sessie sterk verminder, terwyl die reaksie in die tweede helfte onveranderd gelaat het (waarskynlik as gevolg van 'n vloereffek) (Figuur (Figuur1D),1D), donkerrooi driehoeke; (Figuur (Figuur 1E, 1E, donkerblou driehoeke). Beide antagoniste het ook die kumulatiewe tyd wat in die nie-responsiewe toestand spandeer word aansienlik verleng (Figure 2D,E,F,G).

Oorgangswaarskynlikhede

Die toename in cue-reaksies wat deur die D1- en D2-agoniste veroorsaak word, sowel as die groter tyd wat in die responsiewe as die nie-responsiewe toestand spandeer word, kan verklaar word óf deur 'n verhoogde waarskynlikheid van oorgang van die nie-responsiewe na die responsiewe toestand, of omgekeerd, 'n verlaagde waarskynlikheid van oorgang van die responsiewe na die nie-responsiewe toestand (of albei). Om te bepaal watter van hierdie die geval was, het ons 'n eenvoudige tweetoestand Markov-model geïmplementeer (Figuur (Figure3) 3) deur empiriese oorgangswaarskynlikheidsmatrikse vir die 4 moontlike pare opeenvolgende gebeurtenisse te bereken: twee opeenvolgende cued-reaksies (R+R+), 'n reaksie op 'n leidraad gevolg deur 'n nie-reaksie op die volgende leidraad (R+R−), 'n nie -respons gevolg deur 'n respons (R−R+), en 'n nie-respons gevolg deur 'n nie-respons (R−R−). Let daarop dat R+R+ en R−R− ooreenstem met om in die responsiewe en nie-responsiewe toestande te bly, onderskeidelik; en dat R+R− en R−R+ ooreenstem met die oorgang van een toestand na 'n ander. Die waarskynlikheid van elk van hierdie pare uitkomste is bereken deur die aantal kere wat die paar voorgekom het in 'n gegewe tydvenster (bv. die eerste uur van die sessie) te deel deur die aantal kere wat die eerste lid van die paar voorgekom het (bv. P_(R+R−) = N_(R+R−) / N_{(R +)}; sien metodes afdeling Data-analise). Let daarop dat die waarskynlikheid om uit 'n toestand oor te gaan dus 1 is minus die waarskynlikheid om in 'n toestand te bly (bv. P_(R+R−) = 1 - P_(R+R+)). Dus, in Figure 4A,C,F,H, die data op die vertikale as van die linkergrafieke toon die gemiddelde (oor rotte) waarskynlikheid om die responsiewe toestand te handhaaf of uit te skakel, terwyl die data op die horisontale as die waarskynlikheid toon om die nie-responsiewe toestand te handhaaf of oor te skakel .

In die eerste uur van gedragstoetsing was sout-behandelde rotte geneig om hul leidraad wat reageer: as hulle op een leidraad reageer het, was die waarskynlikheid van 'n reaksie op die volgende leidraad groter as dié van 'n nie-reaksie (P_(R+R+) > P_(R+R−); Figuur Figuur 4A, 4A, vertikale as); omgekeerd, as hulle nie op 'n leidraad gereageer het nie, was die waarskynlikheid van 'n nie-reaksie op die volgende leidraad groter as dié van 'n reaksie (P_(R-R-) > P_(R-R+); Figuur Figuur 4A, 4A, horisontale as). Behandeling met óf die D1- of D2-agonis het nie die waarskynlikheid om in die responsiewe toestand (R+R+) [of, ekwivalent, die waarskynlikheid van oorgang na die nie-responsiewe toestand (R+R−)] te bly, sterk verander in vergelyking met soutoplossing inspuitings (Figuur (Figuur 4A, 4A, vertikale as). Agonis-behandelde diere het egter aansienlik meer gereeld oorgeskakel van die nie-responsiewe na die responsiewe toestand (en, ekwivalent, minder gereeld in die nie-responsiewe toestand gebly; Figuur Figuur 4A, 4A, horisontale as).

In die tweede uur van die sessie het sout-behandelde rotte 'n merkbare afname in die waarskynlikheid getoon dat hulle sou oorgaan van die nie-responsiewe na die responsiewe toestand in vergelyking met die eerste uur (Figuur (Figure4C4C vs. Figuur Figuur 4A, 4A, horisontale as). Boonop was hulle meer geneig om oor te gaan van die responsiewe na die nie-responsiewe toestand in die tweede uur as die eerste (Figuur (Figure4C4C vs. Figuur Figuur 4A, 4A, vertikale as). Daarom, soos die sessie gevorder het, het die afname in reaksie onder beheertoestande (Figure 1B, D) was te wyte aan beide langer nie-responsiewe state en korter responsiewe state. Behandeling met óf D1 óf D2 agoniste het die reaksiewaarskynlikhede in die tweede uur langs beide asse verskuif (Figuur (Figure4C) .4C). Daarom, terwyl die agoniste in die eerste uur die waarskynlikheid verhoog het om uit die nie-responsiewe toestand oor te gaan sonder om oorgange uit die responsiewe toestand te beïnvloed, het die agoniste in die tweede uur beide oorgange uit die nie-responsiewe toestand verhoog en oorgange verminder. uit die responsiewe toestand - wat beteken dat die agoniste beide die lengte van responsiewe toestande verhoog het en die lengte van nie-responsiewe toestande verminder het. Hierdie effekte van die agoniste het veral veroorsaak dat die tweede-uur-oorgangwaarskynlikhede soos dié in die eerste uur in die beheertoestand lyk. Dit wil sê, die agoniste het die afname in reaksie in die tweede uur verhoed deur die normale verskuiwing na oorgangswaarskynlikhede te voorkom wat die nie-responsiewe toestand bevoordeel het.

Beide die D1- en die D2-antagonis het reageer in die eerste uur langs beide asse verskuif, wat aandui dat hulle oorgange na die nie-responsiewe toestand aangemoedig het sowel as oorgange na die responsiewe toestand verhoed het (Figuur (Figuur4F).4F). Interessant genoeg, in die tweede uur was die oorgangswaarskynlikhede in antagonis en in sout byna identies (Figuur (Figuur 4H), 4H), en die oorgangswaarskynlikhede in antagonis-behandelde diere was nie betekenisvol verskillend in die eerste en tweede uur nie (Figuur (Figuur 4F4F vs. Figuur Figuur 4H). 4H). Hierdie resultate dui aan dat D1- en D2-antagoniste in die eerste uur 'n stel oorgangswaarskynlikhede induseer wat byna identies is aan dié wat normaalweg in die tweede helfte van die sessie in beheertoestande voorkom, wat ooreenstem met lang stukke van nie-reaksie op leidrade .

Om hierdie oorgangswaarskynlikhede in geneesmiddel en sout statisties te vergelyk, het ons elke matriks opgelos in waarskynlikheidsvektore; dit wil sê, ons het uit die oorgangsmatrikse die waarskynlikheid geskat dat elke rot in elke toestand in 'n responsiewe en nie-responsiewe toestand sal wees by die bestendige toestand van 'n Markov-ketting (sien Metodes, afdeling Data-analise en Figuur Figure3) .3). In Syfers 4B, D, is dit duidelik dat in die kontrole (sout) toestand, die waarskynlikheidsverdelings vir die responsiewe en nie-responsiewe toestand sterk verskuif na die nie-responsiewe toestand in die tweede uur. In teenstelling hiermee is hierdie waarskynlikhede relatief stabiel in beide agoniste oor die hele sessie. In antagonis (Figure 4g,ek), is die verspreiding van die waarskynlikhede van elke toestand sterk verskuif na die nie-responsiewe toestand in beide hr en hierdie waarskynlikhede is byna identies aan dié in die tweede uur in soutbehandelde diere. In syfers 4E,J ons het, vir elke sessie-uur en elke geneesmiddel, die komponente van die waarskynlikheidsvektore wat in Figure gewys word, afgetrek 4B,D,G,I. Dus, waardes bo en onder nul dui op 'n groter waarskynlikheid om onderskeidelik in die responsiewe en nie-responsiewe toestand te wees. Gedurende die eerste uur in soutoplossing was daar 'n byna gelyke waarskynlikheid om in die responsiewe en nie-responsiewe toestande te wees. In die tweede uur het hierdie verspreiding van staatswaarskynlikhede aansienlik verskuif na die nie-responsiewe toestand (Figuur (Figuur 4E, 4E, links swart kolletjies vs regs swart kolletjies). In die hoë dosis van enige agonis was daar 'n beduidende toename in die waarskynlikheid om in die eerste uur in die responsiewe toestand te wees in vergelyking met soutoplossing (Figuur (Figuur 4E, 4E, links kolletjies) en dit is in die tweede uur van die sessie gehandhaaf (Figuur (Figuur 4E, 4E, regte kolletjies). Dus, konstitutiewe aktivering van dopamienreseptore is voldoende om die responsiewe toestand te bevorder en in stand te hou onder toestande van normatiewe versadiging. Die antagoniste het die teenoorgestelde effek gehad; hulle het die staatwaarskynlikheidsverdelings sterk en betekenisvol na die nie-responsiewe toestand in beide die eerste en tweede sessie-uur verskuif. Verder was daar geen verskil statisties tussen die staatwaarskynlikheidsverspreidings in antagonis en in soutwater gedurende die tweede uur van die sessie nie. Dus, die blokkering van dopamienreseptoraktivering veroorsaak 'n nie-responsiewe toestand met dieselfde doeltreffendheid as taakervaring oor tyd in die beheertoestand. Verder bevorder aktivering van dieselfde reseptore kragtig 'n oorgang na die responsiewe toestand na leidrade wat voedselbeloning voorspel, selfs in die afwesigheid van kaloriebehoefte.

Gestuurde en ongerepte voortbeweging

Dit is moontlik dat die agonistiese effekte voortgespruit het uit groter nie-gerigte houerinskrywings as gevolg van 'n nie-spesifieke toename in voortbeweging eerder as 'n toename in houergerigte benaderingsreaksies. Om hierdie hipoteses te vergelyk, het ons video-opsporingsdata gebruik om post-cue-bewegingsparameters te ondersoek op proewe waar die dier op die cue gereageer het. Daar was geen statisties beduidende verskil tussen kontrole- en agonisbehandelde sessies in die latensie om voortbeweging te inisieer na aanvang van die aanduiding nie (Figuur (Figuur 5A, 5A, linkerstawe) of die vertraging om die houer te bereik (Figuur (Figuur 5A, 5A, regte tralies). Boonop is die paddoeltreffendheid van die aangespoorde beweging (die verhouding van die lengte van 'n reguit lyn tussen die dier en die houer tot die lengte van die pad wat die dier eintlik gevolg het) nie verander deur agonisbehandelings nie (Figuur (Figure5B) .5B). Omdat daar verwag word dat nie-gerigte, ewekansige bewegings wat lei tot houerbetreding minder direk (en dus minder doeltreffend) sal wees en/of met langer latensie sal plaasvind, dui hierdie waarnemings daarop dat die agonis-behandelde diere gerigte bewegings na die beloningshouer gemaak het nadat cue begin op 'n wyse soortgelyk aan hul cued approach bewegings in sout.

Ons het volgende geassesseer of agonis-geïnduseerde toenames in cued-inskrywings as gevolg van 'n nie-spesifieke toename kon wees. Deur slegs proewe met 'n reaksie te ondersoek, het ons die koers van houerinskrywings in die 5 s voor cue-aanvang vergelyk met die tempo van inskrywing in die 5 s na cue-aanvang. Die agoniste het nie die gemiddelde koers van óf spontane óf gemerkte inskrywings aansienlik verhoog nie (Figuur (Figuur5C)5C) wat daarop dui dat houerinskrywing onder leidraadbeheer in agonis bly. Saam, die resultate in Figure 5A-C demonstreer dat die toename in die waarskynlikheid van aangespoorde benadering wat deur die agoniste veroorsaak word, nie toegeskryf kan word aan nie-spesifieke faktore soos 'n toename in nie-gerigte voortbeweging of die tempo van onaangekondigde houerinskrywings nie.

Voortbeweging tydens ITI's

Alhoewel die agonis-geïnduseerde toename in cued-reaksie nie toegeskryf kan word aan 'n toename in nie-gerigte voortbeweging nie, sluit hierdie gevolgtrekking nie die moontlikheid uit dat die agoniste nietemin 'n gepaardgaande toename in voortbeweging wat nie na die houer gerig is, veroorsaak het nie. Om voortbeweging tydens die ITI te kwantifiseer, het ons eers gevra of die waarskynlikheid van 'n cue-reaksie gewissel het as 'n funksie van ITI-lengte. Soos getoon in figuur Figuur 5D, 5D, reaksieverhouding (ineengestort oor groot en klein leidrade) was redelik konstant oor die hele reeks ITI-lengtes in beide agonis en soutoplossing. Vervolgens het ons die gemiddelde afstand afgelê per s van die ITI vir elk van die behandelingsgroepe bereken, en hierdie bewegingstempo vergelyk oor proewe waar rotte gereageer het en nie op die daaropvolgende leidraad gereageer het nie. Interessant genoeg, in die kontrole (sout) toestand, was daar aansienlik meer beweging tydens ITI's gevolg deur 'n cued houer benadering (Figuur (Figuur 5E, 5E, regter swart balk) as wanneer die diere nie 'n daaropvolgende houer met 'n houer benader het nie (Figuur (Figuur 5E, 5E, links swart balk). Hierdie resultate dui daarop dat onbelemmerde voortbeweging met groter frekwensie plaasvind wanneer die dier in die responsiewe toestand is.

Om te bepaal of hierdie proses dopamienreseptoraktivering in die NAc behels, het ons die effekte van die dopamienagoniste op voortbeweging tydens die ITI beoordeel. Die D1-agonis het voortbeweging aansienlik verhoog tydens ITI's beide met en sonder 'n daaropvolgende reaksie; insgelyks het die D2-agonis óf 'n beduidende toename (geen-respons proewe) óf 'n neiging tot 'n toename (respons proewe) veroorsaak (Figuur (Figuur5E).5E). Dus het die dopamien-agoniste 'n algehele toename in voortbeweging tydens die ITI's veroorsaak. In die teenwoordigheid van agoniste het hierdie beweging op soortgelyke hoë vlakke plaasgevind, ongeag of die dier daarna gereageer het of nie, wat daarop dui dat ITI-beweging meer sensitief is vir dopamienreseptoraktivering as cue-reageer. In som, die resultate wat in Figuur Figure55 stel voor dat, via 'n meganisme binne die NAc, dopamienreseptoraktivering diere beide tot 'n groter waarskynlikheid om op leidrade te reageer en hoër tempo van spontane voortbeweging bevooroordeel, en dat alhoewel dopamien albei hierdie effekte het, die hoër reaksiewaarskynlikheid wat deur dopamien gedryf word, nie 'n valse gevolg van hoër tempo van spontane voortbeweging.

NAc-dopamien is nodig en voldoende vir 'n aangewese taxi-benadering

Cue-ontlokte benadering is sterk afhanklik van die mesolimbiese dopamienprojeksie vanaf die VTA na die NAc slegs in baie spesifieke omstandighede: dié waarin reaksie 'buigsame benadering' behels (Nicola, 2010) [ook genoem "taksies" (Petrosini et al., 1996) of “leiding” (O'keefe en Nadel, 1978) benadering; die term “taksiese benadering” sal hier gebruik word]. Taksiese benadering verwys na voortbeweging wat gerig is na 'n sigbare voorwerp vanaf beginpunte wat oor benaderingsgeleenthede verskil. Belangrik is dat die taksiese benadering vereis dat die brein 'n nuwe bewegingspad vir elke benaderingsgebeurtenis bereken [anders as "praktiese", "oriëntasie" of "onbuigsame" benadering, wat plaasvind wanneer die begin- en eindpunte konstant is oor benaderingsgebeure (O'keefe) en Nadel, 1978; Petrosini et al., 1996; Nicola, 2010)]. Die huidige studie brei die gevolgtrekking uit dat NAc-dopamien op vier maniere benodig word vir taxi-benadering. Eerstens, terwyl die afhanklikheid van taxi-benadering op mesolimbiese dopamien eers vasgestel is met behulp van 'n diskriminatiewe stimulus (DS) taak wat vereis het dat die dier 'n operandum (hefboom of neussteek) moet nader om sukrosebeloning te verkry wat in 'n nabygeleë houer afgelewer word (Yun et al. , 2004a,b; Ambroggi et al., 2008; Nicola, 2010), in die huidige taak moes diere bloot die beloningshouer self nader. Soos in die DS-taak, is leidrade met lang en veranderlike intervalle aangebied, wat gelei het tot uiteenlopende beginpunte by aanvang van leidrade as gevolg van die dier se beweging oor die kamer tydens die tussenproef-interval (nie gewys nie) - toestande waaronder benaderingsgedrag noodwendig taksies is. Ons waarneming dat D1- en D2-dopamienreseptorantagonis-inspuiting in die NAc-kern die proporsie leidrade verminder het waarop die dier gereageer het, vergelyk vroeër waarnemings met die DS-taak (Yun et al., 2004a,b; Ambroggi et al., 2008; Nicola, 2010). Soortgelyk aan vroeëre bevindings met 'n progressiewe vertragingstaak (Wakabayashi et al., 2004), bevestig ons resultate, in 'n baie eenvoudiger taak, dat die insluiting van 'n eksplisiete operante gebeurlikheid op 'n plek wat verskil van die beloning-afleweringsterrein nie 'n kritieke taakkenmerk is wat taxi-benaderingsgedrag afhanklik maak van NAc-dopamien nie.

Tweedens, terwyl vroeëre studies in voedselbeperkte diere uitgevoer is, toon die huidige werk dat die taxi-benadering benadeel word deur NAc-dopamienantagonis-inspuiting, selfs in diere wat gegee is. ad libitum toegang tot chow. Die afhanklikheid van taksiese benadering op mesolimbiese dopamien is dus nie 'n funksie van voedingstoftekort of die subjek se toestand van honger nie. Inderdaad, die huidige resultate ondersteun 'n rol vir mesolimbiese dopamien in die bevordering van cue-ontlokte benadering tot hoë-kalorie voedsel, selfs in die afwesigheid van 'n homeostatiese behoefte aan kalorieë, wat die hipotese ondersteun dat hierdie kring bydra tot ooreet en vetsug (Berridge et al., 2010; Kennie, 2011; Stice et al., 2013; Meye en Adan, 2014).

Derdens, terwyl vorige studies dopamien-antagoniste gebruik het om aan te toon dat NAc-dopamien nodig is vir 'n aangewese taxi-benadering, demonstreer ons in die huidige werk dat die verhoging van NAc D1- of D2-dopamienreseptoraktivering deur inspuiting van agoniste van hierdie reseptore voldoende is om die waarskynlikheid te verhoog dat 'n cue sal taksiese benadering ontlok. Hierdie eksperiment was nie moontlik in die meeste vorige studies nie omdat voedselbeperkte rotte reageer op byna 100% van leidrade wat voedingstowwe betroubaar voorspel, wat 'n plafon op potensiële agonistiese effekte plaas. Wanneer sukrosevoorspelling egter minder betroubaar gemaak is in 'n "probabilistiese stimulus" (PS) taak waarin die PS 10% sukrosebeloning op slegs 15% van proewe voorspel het, was die responswaarskynlikheid laer, en farmakologiese blokkade van dopamienheropname het hierdie waarskynlikheid verhoog (Nicola et al., 2005). In die huidige studie is rotte chow gevoer ad libitum en die beloning vir cue-reageer was 3% in plaas van 10% sukrose. Onder hierdie toestande, alhoewel die leidrade betroubaar beloning voorspel het, het diere op 'n kleiner fraksie van leidrade gereageer as onder voedselbeperkte of 10% sukrosetoestande, wat die plafon-effek uitgeskakel het en ons in staat gestel het om die uitwerking van agoniste op cued taxi benadering te evalueer. In ooreenstemming met die resultate van die PS-taak, het dopamien-agonis-inspuiting in die NAc-kern 'n sterk toename in cue-reaksie opgelewer. Die huidige resultate stel dus vas dat NAc-kern-dopamienreseptoraktivering beide nodig en voldoende is om 'n gegewe taksiese benadering te bevorder, wat ons vorige gevolgtrekking ondersteun dat mesolimbiese dopamien deel is van die oorsaaklike meganisme vir taksiese benadering-inisiëring (du Hoffmann en Nicola, 2014).

Vierdens, ons waarneming dat D1- en D2-agoniste baie soortgelyke effekte het wat die teenoorgestelde is van die effekte van D1- en D2-antagoniste, het belangrike implikasies vir gevolgtrekkings oor die spesifisiteit van die middels se effekte. In die meeste vorige studies het mikro-geïnjecteerde D1- en D2-antagoniste baie soortgelyke gedrag gehad (Hiroi en White, 1991; Ozer et al., 1997; Koch et al., 2000; Yun et al., 2004b; Eiler et al., 2006; Pezze et al., 2007; Lex en Hauber, 2008; Liao, 2008; Nicola, 2010; Shin et al., 2010; Haghparast et al., 2012; Steinberg et al., 2014) en elektrofisiologies (du Hoffmann en Nicola, 2014) effekte. Omdat die konsentrasie van ingespuite antagoniste wat nodig is om effekte waar te neem baie hoër is as die bindingskonstantes van hierdie middels vir hul teikenreseptore, bevraagteken die ooreenkoms van D1- en D2-antagoniste-effekte hul spesifisiteit: dit is moontlik dat die middels óf aan dieselfde bind. dopamienreseptor, of na 'n derde reseptorklas wat glad nie 'n dopamienreseptor is nie. In eersgenoemde geval behoort die aktivering van een van die reseptore geen gedragseffek te produseer nie; in laasgenoemde geval behoort die aktivering van geen van die reseptore 'n gedragseffek te produseer nie. Ons vind egter dat D1- en D2-agoniste beide gedragseffekte produseer, en dat hul effekte identies aan mekaar en presies teenoorgesteld is aan dié van die antagoniste. Dit sal merkwaardig wees as 4 verskillende middels almal op dieselfde off-teiken reseptor optree. Daarom is die meer waarskynlike scenario dat al die middels spesifiek op hul teikenreseptore optree.

Effekte van dopamienagoniste is nie te wyte aan 'n algemene toename in voortbeweging nie

'n Potensiële komplikasie met die interpretasie dat die dopamienagoniste cue-reaksie bevorder het, is dat die effek te wyte kon wees aan 'n algemene toename in voortbeweging, wat lei tot valse houerinskrywings wat sou plaasgevind het of 'n cue aangebied is of nie. Inderdaad, in die kontrole-toestand, het video-opsporingsdata wat tydens die sessie verkry is, aan die lig gebring dat bewegingstempo tydens die intersiële interval op 'n proef-vir-proef-basis gekorreleer is met die waarskynlikheid van houerbetreding tydens die daaropvolgende aanwysingsaanbieding. Verder het die agoniste beide beweging tydens die inter-proef intervalle en cue respons waarskynlikheid verhoog. Een manier om 'n algemene motoriese effek uit te sluit, is om 'n nie-beloning voorspellende stimulus (NS) te gebruik om te wys dat die reaksie op NS-aanbieding nie deur die agoniste verhoog word nie. Ons het nie 'n NS by ons ontwerp ingesluit nie. Ons veronderstel dat as ons dit gedoen het, ons 'n toename in voortbeweging tydens die NS sou waargeneem het (soos tydens die interproef-interval plaasgevind het), maar nie 'n toename in houerinskrywings nie. Hierdie hipotese is gebaseer op verskeie waarnemings wat aandui dat die verhoogde toegangswaarskynlikheid na leidraadaanbieding nie 'n gevolg was van verhoogde veralgemeende beweging nie. Eerstens, die toename in voortbeweging tydens die inter-proef-interval wat deur die agoniste veroorsaak is, is ontkoppel van die toename in cue-reaksie, wat selfs tydens intervalle plaasgevind het wat gevolg is deur 'n nie-reaksie op die cue (Figuur) (Figuur5E).5E). Tweedens, die waarskynlikheid van 'n onbewerkte houerinskrywing tydens die ITI is nie deur die agoniste verhoog nie (Figuur (Figure5C) .5C). Laastens, in vergelyking met gerigte inskrywings, sal daar verwag word dat inskrywings wat voortspruit uit 'n algemene toename in voortbeweging met langer latensie na aanvang van aanduiding sal plaasvind, en sal daar van die dier verwag word om 'n meer omweg pad te volg vanaf sy ligging by aanvang van tekens na die houer; die agoniste het egter nie die vertragingstydperke verhoog nie (Figuur (Figure5A) 5A) of verminderde bewegingspaddoeltreffendheid (Figuur (Figure5B) .5B). Saam dui hierdie resultate aan dat die toename in cued houerinskrywings wat deur die agoniste veroorsaak word nie te wyte is aan die gepaardgaande toename in voortbeweging nie. 'n Meer waarskynlike verduideliking is dat sommige spontane lokomotoriese gebeurtenisse takstiese benaderings tot voorwerpe binne die kamer was, en die waarskynlikheid van sulke benaderings is deur die agoniste verhoog, net soos die waarskynlikheid van taksiese benadering in reaksie op ons eksplisiet-aangebied leidrade verhoog is.

Gebrek aan 'n uitgesproke verskil in reaksie op leidrade wat groot en klein beloning voorspel

Nog 'n verskil tussen die huidige taak en ons vorige studies wat DS- en PS-take gebruik, is dat ons twee beloning-voorspellende leidrade aangebied het, wat groot en klein volumes sukrose voorspel het, eerder as een beloning-voorspellende leidraad en een nie-beloning-voorspellende stimulus ( NS). Ons het dubbele beloning-voorspellende leidrade in die taakontwerp ingesluit om te bepaal of manipulasies van NAc-dopamienreseptore gedrag differensieel beïnvloed wat veroorsaak word deur leidrade wat van verskillende beloningsgroottes voorspel. Ons kon egter nie so 'n analise uitvoer nie, want die diere het nie sterk onderskei tussen die twee leidrade nie. Wanneer die beloning 10% sukrose was, was daar geen beduidende verskille in reaksieverhouding tussen groot- en kleinbeloning voorspellende leidrade nie; en wanneer die beloning 3% sukrose was, is 'n klein (~20%) verskil slegs in die eerste uur van die sessie waargeneem (Figuur (Figure1) .1). Hierdie waarnemings kontrasteer met tipiese gedrag in die DS-taak wat presies dieselfde ouditiewe stimuli gebruik, waarin diere reageer op >80% van DS-aanbiedings en < 10% van NS-aanbiedings (Nicola, 2010). Meer onlangs het ons gevind dat in 'n taak soortgelyk aan die huidige een, met die gebruik van dieselfde twee ouditiewe stimuli maar met een aanduiding wat voorspel is van beloning wat afhanklik is van houerinskrywing en een NS, die reaksie op die NS redelik hoog was (> 20%; nie gewys nie ). Hierdie hoë reaksie (in vergelyking met die lae NS-reaksieverhouding in DS-take met 'n eksplisiete operante vereiste) is waarskynlik te wyte aan 'n mate van veralgemening tussen die voorspellende en nie-voorspellende leidrade, sowel as die gebrek aan 'n operante reaksiegebeurlikheid. Die afwesigheid van so 'n gebeurlikheid beteken dat cue-reaksie minder moeilik is en minder moeite verg as cue-reageer in die DS-taak, wat moontlik die verskil in NS-reaksiewaarskynlikheid verduidelik. As> 20% responsverhoudings vir 'n NS algemeen is, dan moet hulle selfs hoër wees wanneer die leidraad 'n klein hoeveelheid beloning voorspel, presies soos waargeneem in die huidige studie.

Afname in reaksie met verloop van tyd kan 'n uitsterwing-agtige effek wees

'n Opvallende kenmerk van die gedrag wat in ons ad libitum chow-gevoerde diere was 'n afname in cue respons waarskynlikheid oor die 2 uur sessie, wat baie meer uitgesproke was toe die beloning 3% sukrose was as wanneer dit 10% sukrose was. Rotte wat vrye toegang tot sukrose gekry het, toon 'n soortgelyke afname in lektempo vanaf die begin van die sessie, wat toegeskryf kan word aan versadiging: meganismes vir opsporing van voedingstowwe na-inname sein na die brein, wat lei tot verminderde verbruik (Smith, 2001). Dit is egter onwaarskynlik dat versadiging verantwoordelik sal wees vir die afname in cue-reaksie wat hier waargeneem word, want die groter voedingsinname wanneer 10% sukrose die beloning was, sal na verwagting 'n vinniger afname in reaksie veroorsaak as wanneer 3% sukrose gelewer is, maar die teenoorgestelde het plaasgevind. (Figuur (Figure1) .1). Nog 'n moontlike verduideliking is dat die afname 'n uitsterwingagtige effek is wat te wyte is aan die lewering van versterkers wat van onvoldoende omvang is om te bly reageer op die leidrade in daaropvolgende proewe. Alhoewel ons geen direkte bewyse het dat dit die geval is nie, lei bloot ophou om sukrose af te lewer ook 'n afname in reaksie (nie gewys nie). Alhoewel hierdie ware uitsterwingseffek vinniger is as wat hier waargeneem word, sou die stadiger tydsverloop van uitsterwing in die huidige geval verwag word omdat 'n klein hoeveelheid sukrose afgelewer is. Verder, wanneer 'n hoër konsentrasie sukrose (10%) gelewer is, is byna geen afname waargeneem nie, in ooreenstemming met die idee dat 3% sukrose versterkers van onvoldoende grootte was om te reageer.

Dat 3% sukrose minder versterkend as 10% is, is nie verbasend nie, aangesien nie net 3% sukrose minder verkies word bo water as 10% nie (Sclafani, 1987), maar ook dat 10% sukrose waarskynlik na-inname prosesse sterker sal aktiveer wat voedingstofinname opspoor, wat kan bydra tot versterking selfs in die afwesigheid van smaak (de Araujo et al., 2012; Sclafani en Ackroff, 2012; Sclafani, 2013; de Araujo, 2016). Hierdie prosesse bevorder dopamiensein en blyk in werklikheid verantwoordelik te wees vir die vermoë van voedingssukrose-versterkers om progressiewe verhoudingstaakprestasie tot 'n veel groter mate te handhaaf as soet nie-voedingsversterkers (Beeler et al., 2012). Inderdaad, leidrade wat sukrose voorspel, ontlok meer dopamienvrystelling in die NAc as leidrade wat voorspel is van nie-voedende versoeter (McCutcheon et al., 2012) en, onder sekere toestande, veroorsaak sukrose self meer dopamien vrystelling as versoeter (Beeler et al., 2012). Hierdie resultate dui daarop dat 'n verswakte dopamiensein tydens 3% sukrosesessies (teenoor 10%) verantwoordelik kan wees vir die uitsterwingagtige afname in reaksie wanneer die laer sukrosekonsentrasie gebruik is.

In ooreenstemming met hierdie hipotese, het aktivering en inhibisie van dopamienreseptore in wisselwerking getree met die uitsterwingagtige effek. D1- of D2-dopamienreseptor-agonis-inspuiting het beide die aanvanklike (eerste uur) reaksietempo verhoog en die omvang van die normale afname in reaksie van die eerste tot tweede uur aansienlik verminder in vergelyking met die kontroletoestand (Figure) 1D,E), wat in wese die uitsterwingagtige effek voorkom. Daarteenoor het D1- of D2-antagonis-inspuiting die reaksietempo in die eerste uur van die sessie verminder tot waardes wat nie onderskei kan word van dié wat normaalweg in die tweede uur waargeneem word nie, wat in wese uitsterwing naboots en/of versnel. Een moontlikheid is dat NAc kern dopamien deel is van die versterkingsmeganisme wat uitwissing voorkom. Hierdie idee stem ooreen met die voorgestelde rol vir dopamien as 'n beloningsvoorspellingsfoutsein, wat vermoedelik die basis is vir aangeleerde veranderinge in die neurale voorstelling van waarde wat deur stimuli voorspel word (Montague et al., 1996; Schultz et al., 1997; Schultz, 1998). Dit stem ook ooreen met 'n rol vir dopamien om sulke waardevoorstellings te "versterk" (Berridge, 2012). Aan die ander kant sal dopamien-agoniste verwag word om konstitutief dopamienreseptore te aktiveer, en sodoende sogenaamde "toniese" dopamien na te boots; alhoewel die agoniste dopamienreseptore sou aktiveer op die tydstip dat beloning gelewer word, sou hulle ook die reseptore te alle ander tye in 'n soortgelyke mate aktiveer. Dit is moeilik om te konseptualiseer hoe so 'n konstante sein geïnterpreteer kan word as 'n voorspellingsfout of as 'n "herboosting" sein wat dien om aan te dui dat 'n diskrete versterkende gebeurtenis plaasgevind het.

'n Alternatiewe hipotese is dat die dopamienmiddels nie met versterking inmeng nie, maar met 'n neurale meganisme wat cued approach gedrag direk aktiveer. Hierdie voorstel word ondersteun deur ons vorige studies wat aantoon dat 'n groot deel (byna die helfte) van NAc-neurone opgewonde is deur leidrade in 'n DS-taak (Ambroggi et al., 2008; McGinty et al., 2013; du Hoffmann en Nicola, 2014; Morrison en Nicola, 2014); verder, in 'n aangewende houerbenaderingstaak soortgelyk aan die een wat hier gebruik word (dws sonder 'n operante reaksiegebeurlikheid), is 'n soortgelyke proporsie NAc-neurone opgewonde (Caref en Nicola, 2014). Met behulp van video-opsporing het ons vasgestel dat hierdie opwinding die aanvang van naderende voortbeweging voorafgaan en die latensie voorspel waarteen dit sal plaasvind (McGinty et al., 2013; du Hoffmann en Nicola, 2014; Morrison en Nicola, 2014). Boonop het die inspuiting van dopamienantagoniste in die NAc die omvang van hierdie opwekkings verminder, terwyl dit die vermoë benadeel het om geleide benadering te begin (du Hoffmann en Nicola, 2014). Hierdie resultate dui daarop dat dopamien die opwekkings van NAc-neurone wat benadering dryf direk fasiliteer, miskien deur hulle meer opgewonde te maak in reaksie op glutamatergiese insette (Nicola et al., 2000, 2004; Hopf et al., 2003). Dus, behandeling van NAc-neurone met dopamienreseptoragoniste kan die waarskynlikheid van cued-benaderingsgedrag verhoog het deur 'n opwindende neuromodulerende effek van endogene dopamien na te boots en daardeur die omvang van cue-opgewekte opwekkings te verhoog.

Gegroepeerde reaksiepatroon kan wees as gevolg van fluktuasies in toniese dopamienvlakke

Nog 'n kenmerk van die diere se taakverrigting is dat reaksies en nie-reaksies op leidrade nie lukraak versprei is nie, maar blykbaar in sarsies van verskeie opeenvolgende response of nie-reaksies saamgevoeg is. In die kontrole (voertuiginspuiting of geen inspuiting) toestande was reaksiegroepe langer en meer gereeld teen die begin van die sessie, en het korter en minder gereeld geword na die einde van die sessie; en noodwendig omgekeerd vir nie-reaksie-klusters. Hierdie patroon dui daarop dat daar twee toestande is, responsief en nie-responsief (Figuur (Figure3), 3), wat fluktueer met 'n tydsverloop van minute, en wat verskuif van 'n aanvanklike vooroordeel na die responsiewe toestand na 'n latere vooroordeel na die nie-responsiewe toestand. Dopamien-agonis-inspuiting het die responsiewe toestand bevorder deur die waarskynlikheid van oorgang na die nie-responsiewe toestand te verminder (verlenging van reaksiegroepe) en die waarskynlikheid van oorgang na die responsiewe toestand te verhoog (verkorting van nie-responsgroepe), terwyl antagoniste die teenoorgestelde effek gehad het. Die mees opvallende gevolge van die agonistiese effekte het plaasgevind in die tweede uur van die sessie, toe die dwelms blykbaar die normale verhoogde vooroordeel teenoor die nie-reaksietoestand voorkom het: die tweede uur-oorgangswaarskynlikhede het voortgegaan om te lyk soos dié in die eerste uur eerder as verskuiwing na die begunstiging van die nie-reagerende staat. Daarteenoor het die antagoniste hul grootste effekte in die eerste uur gehad, toe hulle veroorsaak het dat die oorgangswaarskynlikhede die nie-responsiewe toestand bevoordeel het, soortgelyk aan die oorgangswaarskynlikhede wat normaalweg in die tweede uur plaasvind.

Die effekte van die dopamienagoniste en -antagoniste op oorgangswaarskynlikhede stem ooreen met die hipotese dat reaksietoestand 'n funksie van dopamienreseptorbesetting is. Dus, wanneer NAc dopamienvlakke 'n drempel bereik en oorskry, is die dier in die responsiewe toestand; onder hierdie drempel is die dier in die nie-responsiewe toestand. Om hierdie hipotese te toets, sal die meting van toniese dopamienvlakke vereis, aangesien diere hierdie of 'n soortgelyke taak verrig; die hipotese voorspel dat dopamienvlakke hoër behoort te wees tydens responsklusters as nie-responsklusters. Alhoewel volgens ons kennis vorige mikrodialise studies nie ondersoek het of fluktuasies in dopamienvlak korreleer met plaaslike taksiese benadering waarskynlikheid nie, het 'n vorige ondersoek bevind dat NAc dopamienvlakke hoër was wanneer voedselkorrels met 45 s of 4 min intervalle in houers laat val is (albei toestande waarskynlik wat 'n taxi-benadering genoodsaak het om die kos op elke proef te bekom) as wanneer kos vrylik beskikbaar was ('n situasie wat die behoefte aan taxi-benadering verminder) (McCullough en Salamone, 1992). Studies wat verskillende operante reaksietempo vereistes het, het ietwat teenstrydige resultate opgelewer, met sommige wat 'n positiewe korrelasie tussen tempo van operante reaksie en dopamienvlak waargeneem het (McCullough et al., 1993; Sokolowski et al., 1998; Cousins ​​et al., 1999) en ander wat uitsonderings op hierdie voorgestelde verhouding vind (Salamone et al., 1994; Neefs en Salamone, 1996; Ahn en Phillips, 2007; Ostlund et al., 2011). 'n Potensiële verklaring vir hierdie onenigheid is dat verskillende operante take die behoefte aan taksiese benadering tot verskillende grade behels (Nicola, 2010); korrelasies met dopamienvlak kan meer robuust wees vir taksiese benadering waarskynlikheid as vir operante reaksietempo.

’n Verwante voorstel is dat toniese dopamienvlakke nie net vinniger reaksietempo's (of dalk groter waarskynlikheid van taksiese benadering) aandryf nie, maar ook dat dopamienvlakke bepaal word deur die tempo van versterking (Niv et al., 2005, 2007), 'n idee wat onlangs eksperimentele ondersteuning gekry het (Hamid et al., 2016). Gevolglik behoort dopamienvlakke in diere wat vir voedingsversterkers werk, laer te wees ad libitum-gevoed as in honger diere [soos in werklikheid die geval is (Ostlund et al., 2011)], en laer wanneer die versterker 3% sukrose is as wanneer dit 'n ekwivalente volume van 10% sukrose is. Die voorgestelde lae dopamienvlakke in 3% sukrose kan 'n kettingreaksie tot gevolg hê, met lae dopamien wat lei tot 'n lae waarskynlikheid om op enige gegewe aanduiding te reageer; mislukkings om te reageer dryf op sy beurt die versterkingstempo en dus dopamienvlak steeds laer, en gevolglik word die reaksiewaarskynlikheid op die volgende leidraadaanbieding ook laer. Die resultaat sal 'n progressiewe verlaging in responskoers wees soortgelyk aan dié wat hier waargeneem word.

Gevolgtrekkings: Cued taxi-benadering is 'n model vir ondersoek na regulering van mesolimbiese dopamien deur voedingstoestand

Die lae dopamien-afhanklike reaksie waarskynlikheid in ad libitum-gevoede diere wat hier waargeneem word, stem ooreen met baie onlangse studies van regulering van dopamienneurone deur boodskappers, soos cholecystokinien, oreksien, grelin, leptien, insulien en glukagonagtige peptied 1, wat die liggaam se voedingstofstatus aandui wat via verskeie meganismes opgespoor word. Oor die algemeen verhoog seine wat 'n tekort aan voedingstowwe rapporteer dopamien-neuronaktiwiteit, terwyl seine wat versadiging of voedingstoftekort rapporteer dit verminder (Ladurelle et al., 1997; Helm et al., 2003; Krügel et al., 2003; Abizaid et al., 2006; Fulton et al., 2006; Hommel et al., 2006; Narita et al., 2006; Kawahara et al., 2009; Leinninger et al., 2009; Quarta et al., 2009, 2011; Jerlhag et al., 2010; Perry et al., 2010; Domingos et al., 2011; España et al., 2011; Skibicka et al., 2011, 2012a,b, 2013; Davis et al., 2011a,b; Mebel et al., 2012; Patyal et al., 2012; Egecioglu et al., 2013; Cone et al., 2014, 2015; Mietlicki-Baase et al., 2014). Die uitstekende sensitiwiteit van mesolimbiese dopamien-sein vir voedingstoestand stem ooreen met die voorstel dat die waarskynlikheid van mesolimbiese dopamienafhanklike gedrag onmiddellik kan verander as gevolg van die waarde, relatief tot die voedingstoestand, van die versterker (Berridge, 2012). Ons neem waar dat lae waarde versterkers gelewer aan relatief versadigde diere lei tot wisselende reaksiewaarskynlikhede wat op 'n algehele afname in reaksiewaarskynlikheid gesuperponeer word. Hierdie waarnemings, tesame met die dramatiese verskuiwings in reaksie en oorgangswaarskynlikhede wat geproduseer word deur die inspuiting van dopamien-agoniste en -antagoniste in die NAc, dui daarop dat, onder ons toestande, die dopamienvlak op lae vlakke gehou word deur voedingstofwaarnemingsmeganismes. Die beheer van dopamienvlakke deur hierdie en ander parameters (soos onlangse versterkingstempo) kan dopamienvlakke produseer wat rondom die drumpel wissel om 'n reaksie uit te lok, wat veroorsaak dat cue-reaksies en nie-reaksies in trosse voorkom. Die gedragsparadigma wat ons hier gebruik - mesolimbiese dopamien-afhanklike sukrose-versterkte gewekte taksiese benadering in ad libitum-gevoede diere-is dus ideaal vir verdere ondersoek na die regulering van dopamiendinamika deur voedingstoestand, versterkingstempo en ander parameters, en van die meganisme waardeur hierdie veranderlikes NAc dopamienafhanklike gedrag beïnvloed.

Konflik van belangstelling

Die skrywers verklaar dat die navorsing gedoen is in die afwesigheid van enige kommersiële of finansiële verhoudings wat as 'n potensiële botsing van belange beskou kan word.

Hierdie werk is ondersteun deur toelaes van die NIH (DA019473, DA038412, DA041725), die Klarman Family Foundation, en NARSAD aan SN.

1. Abizaid A., Liu ZW, Andrews ZB, Shanabrough M., Borok E., Elsworth JD, et al. . (2006). Ghrelin moduleer die aktiwiteit en sinaptiese insetorganisasie van dopamienneurone in die middelbrein terwyl dit eetlus bevorder. J. Clin. Belê. 116, 3229–3239. 10.1172/JCI29867 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
2. Ahn S., Phillips AG (2007). Dopamien-uitvloeiing in die nucleus accumbens tydens uitsterwing binne-sessie, uitkomsafhanklike en gewoonte-gebaseerde instrumentele reaksie vir voedselbeloning. Psigofarmakologie (Berl.) 191, 641–651. 10.1007/s00213-006-0526-9 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
3. Ambroggi F., Ishikawa A., Fields HL, Nicola SM (2008). Basolaterale amygdala neurone vergemaklik beloning-soekende gedrag deur opwindende nucleus accumbens neurone. Neuron 59, 648-661. 10.1016 / j.neuron.2008.07.004 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
4. Beeler JA, Mccutcheon JE, Cao ZF, Murakami M., Alexander E., Roitman MF, et al. . (2012). Smaak ontkoppel van voeding slaag nie daarin om die versterkende eienskappe van voedsel te onderhou nie. EUR. J. Neurosci. 36, 2533–2546. 10.1111/j.1460-9568.2012.08167.x [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
5. Berridge KC (2012). Van voorspellingsfout tot aansporingsopvallendheid: mesolimbiese berekening van beloningsmotivering. EUR. J. Neurosci. 35, 1124–1143. 10.1111/j.1460-9568.2012.07990.x [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
6. Berridge KC, Ho CY, Richard JM, Difeliceantonio AG (2010). Die verlei brein eet: plesier en begeerte kringe in vetsug en eetversteurings. Brein Res. 1350, 43–64. 10.1016/j.brainres.2010.04.003 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
7. Boulos R., Vikre EK, Oppenheimer S., Chang H., Kanarek RB (2012). ObesiTV: hoe televisie die vetsug-epidemie beïnvloed. Fisiol. Gedrag. 107, 146–153. 10.1016/j.physbeh.2012.05.022 [PubMed] [Kruisverwysing]
8. Boyland EJ, Halford JC (2013). Televisie-advertensies en handelsmerke. Effekte op eetgedrag en voedselvoorkeure by kinders. Eetlus 62, 236–241. 10.1016/j.appet.2012.01.032 [PubMed] [Kruisverwysing]
9. Tak SY, Goertz RB, Sharpe AL, Pierce J., Roy S., Ko D., et al. . (2013). Voedselbeperking verhoog glutamaatreseptor-gemedieerde uitbarsting van dopamienneurone. J. Neurosci. 33, 13861–13872. 10.1523/JNEUROSCI.5099-12.2013 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
10. Caref K., Nicola SM (2014). Nucleus accumbens opioïede dryf gekondisioneerde benadering tot hoë-kalorie beloning slegs in die afwesigheid van homeostatiese dryfkrag, in Jaarvergadering van die Vereniging vir Neurowetenskap (Washington, DC: ).
11. Cone JJ, Mccutcheon JE, Roitman MF (2014). Ghrelin dien as 'n koppelvlak tussen fisiologiese toestand en fasiese dopamiensein. J. Neurosci. 34, 4905–4913. 10.1523/JNEUROSCI.4404-13.2014 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
12. Cone JJ, Roitman JD, Roitman MF (2015). Ghrelin reguleer fasiese dopamien en nucleus accumbens sein wat opgewek word deur voedselvoorspellende stimuli. J. Neurochem. 133, 844–856. 10.1111/jnc.13080 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
13. Cousins ​​MS, Salamone JD (1996). Betrokkenheid van ventrolaterale striatale dopamien by bewegingsinisiasie en -uitvoering: 'n mikrodialise en gedragsondersoek. Neurowetenskap 70, 849–859. 10.1016/0306-4522(95)00407-6 [PubMed] [Kruisverwysing]
14. Cousins ​​MS, Trevitt J., Atherton A., Salamone JD (1999). Verskillende gedragsfunksies van dopamien in die nucleus accumbens en ventrolaterale striatum: 'n mikrodialise en gedragsondersoek. Neurowetenskap 91, 925–934. 10.1016/S0306-4522(98)00617-4 [PubMed] [Kruisverwysing]
15. Davis JF, Choi DL, Schurdak JD, Fitzgerald MF, Clegg DJ, Lipton JW, et al. . (2011a). Leptien reguleer energiebalans en motivering deur aksie by verskillende neurale stroombane. Biol. Psigiatrie 69, 668–674. 10.1016/j.biopsych.2010.08.028 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
16. Davis JF, Choi DL, Shurdak JD, Krause EG, Fitzgerald MF, Lipton JW, et al. . (2011b). Sentrale melanokortiene moduleer mesokortikolimbiese aktiwiteit en voedselsoekgedrag by die rot. Fisiol. Gedrag. 102, 491–495. 10.1016/j.physbeh.2010.12.017 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
17. de Araujo IE (2016). Kringorganisasie van suikerversterking. Fisiol. Gedrag. [Epub voor druk]. 10.1016/j.physbeh.2016.04.041 [PubMed] [Kruisverwysing]
18. die Araujo IE, Ferreira JG, Tellez LA, Ren X., Yeckel CW (2012). Die dermhiene-ash-breinbrein-as: 'n regulerende stelsel vir kalorie-inname. Physiol. Behav. 106, 394-399. 10.1016 / j.physbeh.2012.02.026 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
19. Domingos AI, Vaynshteyn J., Voss HU, Ren X., Gradinaru V., Zang F., et al. . (2011). Leptien reguleer die beloningswaarde van voedingstowwe. Nat. Neurosci. 14, 1562-1568. 10.1038 / nn.2977 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
20. du Hoffmann J., Kim JJ, Nicola SM (2011). 'n Goedkoop bestuurbare gekanuleerde mikro-elektrode-skikking vir gelyktydige eenheidsopname en dwelminfusie in dieselfde breinkern van rotte wat gedra. J. Neurophysiol. 106, 1054–1064. 10.1152/jn.00349.2011 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
21. du Hoffmann J., Nicola SM (2014). Dopamien stimuleer beloningsoektog deur opwinding in die nucleus accumbens te bevorder. J. Neurosci. 34, 14349–14364. 10.1523/JNEUROSCI.3492-14.2014 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
22. Egecioglu E., Engel JA, Jerlhag E. (2013). Die glukagon-agtige peptied 1 analoog Exendin-4 verswak die nikotien-geïnduseerde bewegingsstimulasie, akkumbale dopamien vrystelling, gekondisioneerde plek voorkeur sowel as die uitdrukking van lokomotoriese sensitisering in muise. PLoS EEN 8:e77284. 10.1371/journal.pone.0077284 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
23. Eiler WJ II, Masters, J., Mckay PF, Hardy L., III, Goergen J., Mensah-Zoe B., et al. . (2006). Amfetamien verlaag breinstimulasiebeloning (BSR) drempel in alkohol-voorkeur (P) en -nie-voorkeur (NP) rotte: regulering deur D-sub-1 en D-sub-2 reseptore in die nucleus accumbens. Exp. Clin. Psigofarmakol. 14, 361–376. 10.1037/1064-1297.14.3.361 [PubMed] [Kruisverwysing]
24. España RA, Melchior JR, Roberts DC, Jones SR (2011). Hipokretien 1 / oreksien A in die ventrale tegmentale area verhoog dopamienreaksies op kokaïen en bevorder kokaïen-selfadministrasie. Psigofarmakologie (Berl.) 214, 415–426. 10.1007/s00213-010-2048-8 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
25. Fulton S., Pissios P., Manchon RP, Stiles L., Frank L., Pothos EN, et al. . (2006). Leptienregulering van die mesoaccumbens dopamienweg. Neuron 51, 811–822. 10.1016/j.neuron.2006.09.006 [PubMed] [Kruisverwysing]
26. Haghparast A., Ghalandari-Shamami M., Hassanpour-Ezatti M. (2012). Blokkade van D1/D2-dopamienreseptore binne die nucleus accumbens het die antinosiseptiewe effek van cannabinoïde-reseptoragonis in die basolaterale amygdala verswak. Brein Res. 1471, 23–32. 10.1016/j.brainres.2012.06.023 [PubMed] [Kruisverwysing]
27. Hamid AA, Pettibone JR, Mabrouk OS, Hetrick VL, Schmidt R., Vander Weele CM, et al. . (2016). Mesolimbiese dopamien dui die waarde van werk aan. Nat. Neurosci. 19, 117–126. 10.1038/nn.4173 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
28. Helm KA, Rada P., Hoebel BG (2003). Cholecystokinien gekombineer met serotonien in die hipotalamus beperk die vrystelling van dopamien, terwyl asetielcholien verhoog word: 'n moontlike versadigingsmeganisme. Brein Res. 963, 290–297. 10.1016/S0006-8993(02)04051-9 [PubMed] [Kruisverwysing]
29. Hiroi N., White NM (1991). Die amfetamien-gekondisioneerde plekvoorkeur: differensiële betrokkenheid van dopamienreseptor subtipes en twee dopaminerge terminale gebiede. Brein Res. 552, 141–152. 10.1016/0006-8993(91)90672-I [PubMed] [Kruisverwysing]
30. Hommel JD, Trinko R., Sears RM, Georgescu D., Liu ZW, Gao XB, et al. . (2006). Leptienreseptorsein in middelbrein dopamienneurone reguleer voeding. Neuron 51, 801–810. 10.1016/j.neuron.2006.08.023 [PubMed] [Kruisverwysing]
31. Hopf FW, Cascini MG, Gordon AS, Diamond I., Bonci A. (2003). Samewerkende aktivering van dopamien D1- en D2-reseptore verhoog die piekvuur van nucleus accumbens neurone via G-proteïen βγ subeenhede. J. Neurosci. 23, 5079–5087. Aanlyn beskikbaar by: http://www.jneurosci.org/content/23/12/5079.long [PubMed]
32. Jerlhag E., Egecioglu E., Dickson SL, Engel JA (2010). Ghrelin-reseptor-antagonisme verswak kokaïen- en amfetamien-geïnduseerde lokomotoriese stimulasie, akkumbale dopamienvrystelling en gekondisioneerde plekvoorkeur. Psigofarmakologie (Berl.) 211, 415–422. 10.1007/s00213-010-1907-7 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
33. Kawahara Y., Kawahara H., Kaneko F., Yamada M., Nishi Y., Tanaka E., et al. . (2009). Perifeer toegediende ghrelin veroorsaak bimodale effekte op die mesolimbiese dopamienstelsel, afhangende van voedselverbruikende toestande. Neurowetenskap 161, 855–864. 10.1016/j.neuroscience.2009.03.086 [PubMed] [Kruisverwysing]
34. Kenny PJ (2011). Beloningsmeganismes in vetsug: nuwe insigte en toekomstige rigtings. Neuron 69, 664–679. 10.1016/j.neuron.2011.02.016 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
35. Koch M., Schmid A., Schnitzler HU (2000). Rol van spiere versamel dopamien D1- en D2-reseptore in instrumentele en Pavloviaanse paradigmas van gekondisioneerde beloning. Psigofarmakologie (Berl.) 152, 67–73. 10.1007/s002130000505 [PubMed] [Kruisverwysing]
36. Krügel U., Schraft T., Kittner H., Kiess W., Illes P. (2003). Basale en voeding-ontlokte dopamienvrystelling in die rotnucleus accumbens word deur leptien onderdruk. EUR. J. Pharmacol. 482, 185–187. 10.1016/j.ejphar.2003.09.047 [PubMed] [Kruisverwysing]
37. Ladurelle N., Keller G., Blommaert A., Roques BP, Daugé V. (1997). Die CCK-B agonis, BC264, verhoog dopamien in die nucleus accumbens en fasiliteer motivering en aandag na intraperitoneale inspuiting by rotte. EUR. J. Neurosci. 9, 1804–1814. 10.1111/j.1460-9568.1997.tb00747.x [PubMed] [Kruisverwysing]
38. Lardeux S., Kim JJ, Nicola SM (2015). Intermitterende-toegang binge verbruik van soet hoë-vet vloeistof vereis nie opioïed- of dopamienreseptore in die nucleus accumbens nie. Gedrag. Brein Res. 292, 194–208. 10.1016/j.bbr.2015.06.015 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
39. Leinninger GM, Jo YH, Leshan RL, Louis GW, Yang H., Barrera JG, et al. . (2009). Leptien tree op via leptienreseptor-uitdrukkende laterale hipotalamiese neurone om die mesolimbiese dopamienstelsel te moduleer en voeding te onderdruk. Sel Metab. 10, 89–98. 10.1016/j.cmet.2009.06.011 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
40. Lex A., Hauber W. (2008). Dopamien D1 en D2 reseptore in die nucleus accumbens kern en dop bemiddel Pavlovian-instrumentele oordrag. Leer. Mem. 15, 483–491. 10.1101/lm.978708 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
41. Liao RM (2008). Ontwikkeling van gekondisioneerde plekvoorkeur geïnduseer deur intra-accumbens infusie van amfetamien word verswak deur mede-infusie van dopamien D1 en D2 reseptor antagoniste. Pharmacol. Biochem. Gedrag. 89, 367–373. 10.1016/j.pbb.2008.01.009 [PubMed] [Kruisverwysing]
42. McCullough LD, Cousins ​​MS, Salamone JD (1993). Die rol van nucleus accumbens dopamien in die reaksie op 'n deurlopende versterking operante skedule: 'n neurochemiese en gedragsstudie. Pharmacol. Biochem. Gedrag. 46, 581–586. 10.1016/0091-3057(93)90547-7 [PubMed] [Kruisverwysing]
43. McCullough LD, Salamone JD (1992). Betrokkenheid van nucleus accumbens dopamien by die motoriese aktiwiteit wat veroorsaak word deur periodieke voedselaanbieding: 'n mikrodialise en gedragstudie. Brein Res. 592, 29–36. 10.1016/0006-8993(92)91654-W [PubMed] [Kruisverwysing]
44. McCutcheon JE, Beeler JA, Roitman MF (2012). Sukrose-voorspellende leidrade roep groter fasiese dopamienvrystelling op as sakkarien-voorspellende leidrade. Sinaps 66, 346–351. 10.1002/syn.21519 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
45. McGinty VB, Lardeux S., Taha SA, Kim JJ, Nicola SM (2013). Versterking van beloningsoektog deur cue en proximity-kodering in die nucleus accumbens. Neuron 78, 910–922. 10.1016/j.neuron.2013.04.010 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
46. Mebel DM, Wong JC, Dong YJ, Borgland SL (2012). Insulien in die ventrale tegmentale area verminder hedoniese voeding en onderdruk dopamienkonsentrasie deur verhoogde heropname. EUR. J. Neurosci. 36, 2336–2346. 10.1111/j.1460-9568.2012.08168.x [PubMed] [Kruisverwysing]
47. Meye FJ, Adan RA (2014). Gevoelens oor kos: die ventrale tegmentale area in voedselbeloning en emosionele eet. Trends Pharmacol. Sci. 35, 31–40. 10.1016/j.tips.2013.11.003 [PubMed] [Kruisverwysing]
48. Mietlicki-Baase EG, Reiner DJ, Cone JJ, Olivos DR, Mcgrath LE, Zimmer DJ, et al. . (2014). Amilien moduleer die mesolimbiese dopamienstelsel om energiebalans te beheer. Neuropsigofarmakologie 40, 372–385. 10.1038/npp.2014.18 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
49. Montague PR, Dayan P., Sejnowski TJ (1996). 'n Raamwerk vir mesenfaliese dopamienstelsels gebaseer op voorspellende Hebbiese leer. J. Neurosci. 16, 1936–1947. [PubMed]
50. Morrison SE, Nicola SM (2014). Neurone in die nucleus accumbens bevorder seleksievooroordeel vir nadere voorwerpe. J. Neurosci. 34, 14147–14162. 10.1523/JNEUROSCI.2197-14.2014 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
51. Narita M., Nagumo Y., Hashimoto S., Narita M., Khotib J., Miyatake M., et al. . (2006). Direkte betrokkenheid van oreksinergiese stelsels in die aktivering van die mesolimbiese dopamienweg en verwante gedrag wat deur morfien geïnduseer word. J. Neurosci. 26, 398–405. 10.1523/JNEUROSCI.2761-05.2006 [PubMed] [Kruisverwysing]
52. Nicola SM (2010). Die buigsame benadering hipotese: vereniging van poging en cue-reagerende hipoteses vir die rol van nucleus accumbens dopamien in die aktivering van beloning-soekende gedrag. J. Neurosci. 30, 16585–16600. 10.1523/JNEUROSCI.3958-10.2010 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
53. Nicola SM, Hopf FW, Hjelmstad GO (2004). Kontrasverbetering: 'n fisiologiese effek van striatale dopamien? Selweefsel Res. 318, 93–106. 10.1007/s00441-004-0929-z [PubMed] [Kruisverwysing]
54. Nicola SM, Surmeier J., Malenka RC (2000). Dopaminerge modulasie van neuronale prikkelbaarheid in die striatum en nucleus accumbens. Annu. Ds Neurosci. 23, 185–215. 10.1146/annurev.neuro.23.1.185 [PubMed] [Kruisverwysing]
55. Nicola SM, Taha SA, Kim SW, Fields HL (2005). Nucleus accumbens dopamien vrystelling is nodig en voldoende om die gedragsreaksie op beloning-voorspellende leidrade te bevorder. Neurowetenskap 135, 1025–1033. 10.1016/j.neuroscience.2005.06.088 [PubMed] [Kruisverwysing]
56. Niv Y., Daw N., Dayan P. (2005). Hoe vinnig om te werk: reaksiekrag, motivering en tonikum dopamien, in Neural Information Processing Systems 18, eds Weiss Y., Scholkopf B., Platt J., redakteurs. (Cambridge, MA: MIT Press;), 1019–1026.
57. Niv Y., Daw N., Joel D., Dayan P. (2007). Toniese dopamien: geleentheidskoste en die beheer van reaksiekrag. Psigofarmakologie 191, 507–520. 10.1007/s00213-006-0502-4 [PubMed] [Kruisverwysing]
58. O'keefe J., Nadel L. (1978). Die Hippokampus as 'n kognitiewe kaart. Oxford: Clarendon.
59. Ostlund SB, Wassum KM, Murphy NP, Balleine BW, Maidment NT (2011). Ekstrasellulêre dopamienvlakke in striatale substreke volg verskuiwings in motivering en reaksiekoste tydens instrumentele kondisionering. J. Neurosci. 31, 200–207. 10.1523/JNEUROSCI.4759-10.2011 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
60. Ozer H., Ekinci AC, Starr MS (1997). Dopamien D1- en D2-afhanklike katalepsie in die rot vereis funksionele NMDA-reseptore in die corpus striatum, nucleus accumbens en substantia nigra pars reticulata. Brein Res. 777, 51–59. 10.1016/S0006-8993(97)00706-3 [PubMed] [Kruisverwysing]
61. Patyal R., Woo EY, Borgland SL (2012). Plaaslike hipokretien-1 moduleer terminale dopamienkonsentrasie in die nucleus accumbens dop. Voorkant. Gedrag. Neurosci. 6:82. 10.3389/fnbeh.2012.00082 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
62. Perry ML, Leinninger GM, Chen R., Luderman KD, Yang H., Gnegy ME, et al. . (2010). Leptien bevorder dopamien-vervoerder en tirosienhidroksilase-aktiwiteit in die nucleus accumbens van Sprague-Dawley-rotte. J. Neurochem. 114, 666–674. 10.1111/j.1471-4159.2010.06757.x [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
63. Petrosini L., Molinari M., Dell'anna ME (1996). Serebellêre bydrae tot ruimtelike gebeurtenisverwerking: Morris-waterdoolhof en T-doolhof. EUR. J. Neurosci. 8, 1882–1896. 10.1111/j.1460-9568.1996.tb01332.x [PubMed] [Kruisverwysing]
64. Pezze MA, Dalley JW, Robbins TW (2007). Differensiële rolle van dopamien D1- en D2-reseptore in die nucleus accumbens in aandagprestasie op die vyfkeuse-reeksreaksietydtaak. Neuropsigofarmakologie 32, 273–283. 10.1038/sj.npp.1301073 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
65. Quarta D., Di Francesco C., Melotto S., Mangiarini L., Heidbreder C., Hedou G. (2009). Sistemiese toediening van ghrelin verhoog ekstrasellulêre dopamien in die dop maar nie die kernonderverdeling van die nucleus accumbens nie. Neurochem. Int. 54, 89–94. 10.1016/j.neuint.2008.12.006 [PubMed] [Kruisverwysing]
66. Quarta D., Leslie CP, Carletti R., Valerio E., Caberlotto L. (2011). Sentrale toediening van NPY of 'n NPY-Y5 selektiewe agonisverhoging in vivo ekstrasellulêre monoamienvlakke in mesokortikolimbiese projekterende areas. Neurofarmakologie 60, 328–335. 10.1016/j.neuropharm.2010.09.016 [PubMed] [Kruisverwysing]
67. R Kernspan (2013). R: 'n Taal en omgewing vir Statistiese Rekenaarkunde. Stigting vir Statistiese Rekenaarkunde. Aanlyn beskikbaar by: http://www.R-project.org/ (2016 geraadpleeg).
68. Salamone JD, Cousins ​​MS, McCullough LD, Carriero DL, Berkowitz RJ (1994). Nucleus accumbens dopamienvrystelling neem toe tydens instrumentele hefboomdruk vir kos, maar nie gratis voedselverbruik nie. Pharmacol. Biochem. Gedrag. 49, 25–31. 10.1016/0091-3057(94)90452-9 [PubMed] [Kruisverwysing]
69. Schultz W. (1998). Voorspellende beloning sein van dopamienneurone. J. Neurophysiol. 80, 1-27. [PubMed]
70. Schultz W., Dayan P., Montague PR (1997). 'n Neurale substraat van voorspelling en beloning. Wetenskap 275, 1593–1599. 10.1126/wetenskap.275.5306.1593 [PubMed] [Kruisverwysing]
71. Sclafani A. (1987). Koolhidraat smaak, eetlus en vetsug: 'n oorsig. Neurosci. Biogedrag. Openb. 11, 131–153. 10.1016/S0149-7634(87)80019-2 [PubMed] [Kruisverwysing]
72. Sclafani A. (2013). Ingewande-brein voedingstof sein. Eetlus vs versadiging. Eetlus 71, 454–458. 10.1016/j.appet.2012.05.024 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
73. Sclafani A., Ackroff K. (2012). Rol van voedingstowwe in die ingewande in die stimulering van eetlus en kondisionering van voedselvoorkeure. Am. J. Fisiol. Regul. Integr. Komp. Fisiol. 302, R1119–R1133. 10.1152/ajpregu.00038.2012 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
74. Shin R., Cao J., Webb SM, Ikemoto S. (2010). Amfetamientoediening in die ventrale striatum vergemaklik gedragsinteraksie met ongekondisioneerde visuele seine by rotte. PLoS EEN 5:e8741. 10.1371/journal.pone.0008741 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
75. Skibicka KP, Hansson C., Alvarez-Crespo M., Friberg PA, Dickson SL (2011). Ghrelin rig direk op die ventrale tegmentale area om voedselmotivering te verhoog. Neurowetenskap 180, 129–137. 10.1016/j.neuroscience.2011.02.016 [PubMed] [Kruisverwysing]
76. Skibicka KP, Hansson C., Egecioglu E., Dickson SL (2012a). Rol van ghrelien in voedselbeloning: impak van ghrelien op sukrose self-administrasie en mesolimbiese dopamien en asetielcholien reseptor geen uitdrukking. Verslaafde. Biol. 17, 95–107. 10.1111/j.1369-1600.2010.00294.x [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
77. Skibicka KP, Shirazi RH, Hansson C., Dickson SL (2012b). Ghrelin tree in wisselwerking met neuropaptied Y Y1 en opioïedreseptore om voedselbeloning te verhoog. Endokrinologie 153, 1194–1205. 10.1210/af.2011-1606 [PubMed] [Kruisverwysing]
78. Skibicka KP, Shirazi RH, Rabasa-Papio C., Alvarez-Crespo M., Neuber C., Vogel H., et al. . (2013). Uiteenlopende stroombane onderliggend aan voedselbeloning en inname-effekte van ghrelin: dopaminerge VTA-accumbens-projeksie bemiddel ghrelin se effek op voedselbeloning, maar nie voedselinname nie. Neurofarmakologie 73, 274–283. 10.1016/j.neuropharm.2013.06.004 [PubMed] [Kruisverwysing]
79. Smith GP (2001). John Davis en die betekenisse van lek. Eetlus 36, 84–92. 10.1006/appl.2000.0371 [PubMed] [Kruisverwysing]
80. Sokolowski JD, Conlan AN, Salamone JD (1998). 'N Mikrodialise-studie van nucleus accumbens kern en dop dopamien tydens operante reaksie in die rot. Neurowetenskap 86, 1001-1009. 10.1016/S0306-4522(98)00066-9 [PubMed] [Kruisverwysing]
81. Steinberg EE, Boivin JR, Saunders BT, Witten IB, Deisseroth K., Janak PH (2014). Positiewe versterking bemiddel deur middelbrein dopamien neurone vereis D1 en D2 reseptor aktivering in die nucleus accumbens. PLoS EEN 9:e94771. 10.1371/journal.pone.0094771 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
82. Stice E., Figlewicz DP, Gosnell BA, Levine AS, Pratt WE (2013). Die bydrae van breinbeloningskringe tot die vetsug-epidemie. Neurosci. Biogedrag. Openb 37, 2047–2058. 10.1016/j.neubiorev.2012.12.001 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
83. Wakabayashi KT, Fields HL, Nicola SM (2004). Dissosiasie van die rol van nucleus accumbens dopamien in die reaksie op beloning-voorspellende leidrade en wag vir beloning. Gedrag. Brein Res. 154, 19–30. 10.1016/j.bbr.2004.01.013 [PubMed] [Kruisverwysing]
84. Yun IA, Nicola SM, Fields HL (2004a). Kontrasterende effekte van dopamien- en glutamaatreseptor-antagonis-inspuiting in die nucleus accumbens dui op 'n neurale meganisme onderliggend aan doelgerigte gedrag. EUR. J. Neurosci. 20, 249–263. 10.1111/j.1460-9568.2004.03476.x [PubMed] [Kruisverwysing]
85. Yun IA, Wakabayashi KT, Fields HL, Nicola SM (2004b). Die ventrale tegmentale area word benodig vir die gedrags- en nucleus accumbens neuronale afvuurreaksies op aansporingsleidrade. J. Neurosci. 24, 2923–2933. 10.1523/JNEUROSCI.5282-03.2004 [PubMed] [Kruisverwysing]