Diere-modelle van alkohol- en dwelmafhanklikheid (2013)

Dwelmverslawing het ernstige gesondheids- en sosiale gevolge. In die laaste 50-jare is 'n wye verskeidenheid tegnieke ontwikkel om spesifieke aspekte van dwelmgebruikende gedrag te modelleer en het grootliks bygedra tot die begrip van die neurobiologiese basis van dwelmmisbruik en verslawing. In die afgelope twee dekades is nuwe modelle voorgestel om die meer egte aspekte van verslawing-agtige gedrag in laboratoriumdiere te vang. Die doel van die huidige resensie is om 'n oorsig te gee van die prekliniese prosedures wat gebruik word om dwelmmisbruik en afhanklikheid te bestudeer en om onlangse vordering te noem wat gemaak is om meer spesifieke aspekte van verslawende gedrag by diere te bestudeer.

Inleiding

Dwelmverslawing is 'n geweldige sosiale uitdaging, nie net as gevolg van sy gesondheidsverwante gevolge nie, maar ook as gevolg van sy sosio-ekonomiese en regsimpak op die samelewing. Verslawing is 'n menslike verskynsel wat nie sonder 'n onvermydelike beperking in 'n laboratorium-omgewing gereproduseer kan word nie. Sommige van die gedragseienskappe van hierdie sindroom kan egter bevredigend in laboratoriumdiere gemodelleer word. Op hierdie manier is 'n wye verskeidenheid tegnieke ontwikkel om spesifieke aspekte van dwelmgedrag te modelleer. ^1,2 Die moontlikheid om hierdie gedrag by diere te bestudeer, het bygedra tot die begrip van die neurobiologiese basis van dwelmopname en van die breinstelsels wat betrokke is by die beloningseienskappe van psigoaktiewe stowwe. Die vernaamste doelwit van dwelmmisbruiknavorsing is egter om die meganismes van verslawing te ontbloot; Dus, in die afgelope twee dekades, is nuwe modelle voorgestel om die meer egte aspekte van verslawing-agtige gedrag in laboratoriumdiere te vang. ²

Die doel van die huidige resensie is om 'n oorsig te gee van die prekliniese prosedures wat gebruik word om dwelmmisbruik en afhanklikheid te bestudeer en om onlangse vordering te noem wat gemaak is om meer spesifieke aspekte van verslawende gedrag by diere te bestudeer.

Vrye keuse bottel model

Die vrye keuse bottel model is 'n nie-operante selfadministrasie metode beperk tot die mondelinge toedieningsroetes en word die meeste gebruik in alkoholverslawing. Hierdie metode is nie-invasieve, tegnies eenvoudig, en gebruik die toedieningsroete waardeur mense etanol verbruik. Mondelinge etanol-selfadministrasie-metodes bied gesig en konstrukgeldigheid as 'n model van menslike alkoholverbruik, aangesien vakke kan kies of alkohol sowel as die hoeveelheid ingeneem word oor die tyd van blootstelling. Hierdie model kan gebruik word om die kort- of langtermyn gevolge van blootstelling aan etanol te ondersoek, sowel as die neurobiologiese meganismes wat verband hou met alkoholmisbruik en verslawing. ¹ Daarbenewens kan hierdie metodes ook nuttig wees om farmakologiese behandelings te ondersoek vir die voorkoming van oormatige alkoholgebruik, wat op hul voorspellingsgeldigheid dui. ³

Richter & Campbell, ⁴ in1940, was die eerste om te rapporteer dat laboratorium rotte vrywillig etanol verbruik. Hulle het getoon dat rotte hulle drink tussen 'n waterbottel en 'n bottel met 'n verdunde etanoloplossing, wat die twee-bottel voorkeur toets het, toegeken het. Alkoholverbruik deur knaagdiere word algemeen beoordeel deur hierdie tegniek, waarin alkohol- en wateroplossings in hul huiskooie beskikbaar is, met voedsel wat beskikbaar is ad libitum. Alternatiewelik kan diere gelyktydige toegang tot water en verskeie ander bottels met verskillende konsentrasies etanol hê. Die vrye keuse metode, met behulp van een of meer bottels om etanol te bied, is nuttig om vrywillige en spontane inname te skat, aangesien die dier nie gedwing word om die vloeistof te drink nie. ⁵ Oor die algemeen is getoon dat alkoholverbruik toeneem wanneer 'n hoër aantal alternatiewe alkoholoplossings aangebied word. ⁶

Meting van etanolinname word gewoonlik een keer per 24-uur gedoen deur water en etanolbottels te weeg. Alkohol voorkeur word gedefinieer in terme van etanol inname in g etanol / kg liggaamsgewig / dag, en persentasie van die totale vloeistof wat verbruik word. ⁷ Die effekte van etanol hang egter nie net af van die totale hoeveelheid etanol wat deur 'n rotte of muis binne 24 uur verbruik word nie, maar ook op die tydskursus en patroon van drink, onderskeidelik gemeet deur die frekwensie van benaderings tot 'n etanoloplossing en die hoeveelheid verbruik per drink benadering. ⁸ Die gebruik van beide kriteria is bedoel om vooroordeel van diere met 'n skynbare hoë alkoholverbruik te elimineer weens klein liggaamsgewig of hoë vloeistofinname. ⁷

Knaagdiere wat onder die voorwaarde van deurlopende toegang tot die oplossings bestudeer word, moet gewoonlik nie genoeg drink om etanol bloedkonsentrasies hoër as 80 mg / dL (rotte) of 100 mg / dL (muise) te verkry nie, wat as oormatige drink in rotte en muise onderskeidelik beskou kan word. . ^9,10 Daar is getoon dat etanolverbruik met intermitterende toegang toeneem. Die model van intermitterende toegang (elke ander 24-uur) tot etanol in rotte het gelei tot drinkpatrone met hoë etanolverbruik (9 g / kg / dag). ¹¹ Baie bewyse dui daarop dat toegang tot etanol op 'n intermitterende basis toelaat, 'n metodologiese middel kan bied om die inname te verhoog. ¹²

Alkoholkonsentrasie is 'n ander kritiese probleem in hierdie prosedures, aangesien lae konsentrasies verbruik kan word as gevolg van hul sag soet smaak en hoë konsentrasies wat verwerp word weens hul aversive smaak. So word dit gewoonlik van mening dat etanolkonsentrasies onder 4% (v / v) nie bloedkonsentrasies hoog genoeg sal maak om relevante farmakologiese effekte te veroorsaak nie en dat 'n konsentrasie in die reeks 8-12% 'n geskikte standaard vir verbruik deur knaagdiere is . Aangesien die meeste knaagdierstamme gewoonlik nie uit hoogs gekonsentreerde etanoloplossings drink nie, is verskeie prosedures ontwikkel om knaagdiere op te lei om farmakologies relevante hoeveelhede alkohol mondeling te administreer, insluitend die aanbieding van stygende konsentrasies etanol en die beperking van 'n tydperk van gedwonge blootstelling aan etanol. ^1,6

Nog 'n manier om etanolverbruik te verhoog, behels die manipulasie van die aansporingswaarde van die oplossing deur sy smaaklikheid te verhoog; Dit kan bereik word deur 'n lieflike smaakstof, soos sukrose of sakkara, by die etanoloplossing by te voeg. Die konsentrasie van die versoeter kan konstant of progressief verminder word oor die blootstellingstydperk. ¹²

Dit is belangrik om daarop te let dat knaagdierstamme sedert die laat 1940's geskep is deur selektiewe teling vir hoë etanol voorkeur. Sedertdien is verskeie stamme van rotte en muise gekies vir hoë teen lae etanol voorkeur en gebruik in honderde publikasies op die gebied van alkoholverslawing. ¹³

Vloeibare dieet

In die klassieke studie van Lieber & DeCarli, ¹⁴ etanol is in hoë konsentrasies bygevoeg tot 'n vloeibare dieet wat die enigste bron van voeding was, wat rote of muise dwing om die etanol in die dieet te neem. Die dieet is op so 'n wyse saamgestel dat die voedingswaarde daarvan die aversive gustatory eienskappe van alkohol oorskry het en alkoholintake tot 14-16 g / kg / dag opgelewer het.

In 'n meer onlangse studie uitgevoer deur Gilpin et al., ¹⁵ rotte is toegelaat ad libitum toegang tot 'n 9.2% (v / v) etanol-vloeibare dieet waarin 41% van dieetkalorieë afgelei is van etanol. Die skrywers het getoon dat die gemiddelde daaglikse inname van die 9.2% (v / v) alkohol-vloeibare dieet 79.04 ± 3.64 mL oor alle dae van die eksperiment was, wat gelykstaande was aan 'n etanolinname van 9.52 ± 0.27 g / kg / dag. Die gemiddelde gevolglike bloedalkoholkonsentrasies was 352 mg / dL, gemeet twee uur na die begin van die donker siklus, en naby 80 mg / dL 8 uur na die aanvang van die ligsiklus. Dus, hoewel die verbruik van die vloeibare dieet laer is gedurende die ligfase, het rotte genoeg verbruik om farmakologies relevante bloedalkohol konsentrasies te handhaaf. Die inname van etanol tydens die blootstelling aan vloeibare dieet was ook in staat om operante alkohol te reageer wanneer rotte getoets is tydens onttrekking uit die vloeibare dieet.

Benewens die vermoë om 'n spesifieke konstellasie van somatiese onttrekkingsimptome in ander gesonde diere te produseer, ^16,17 en die studie van die versterkende en motiverende eienskappe van etanol, ¹⁵ die tegniek van alkohol as deel van 'n vloeibare dieet lei tot bloedalkoholvlakke wat kliniese toestande naboots en eksperimentele duplikasies van baie patologiese komplikasies veroorsaak deur alkohol, soos alkoholiese vetslewersiekte, verskeie alkoholgeïnduceerde metaboliese afwykings, en die interaksie van etanol met industriële oplosmiddels, baie algemeen gebruikte middels, en voedingstowwe. ¹⁸

Alkoholdamp

Die alkohol damp inhalasie model is ontwikkel in 'n poging om 'n toestand van alkohol afhanklikheid te veroorsaak. ^19,20 Die protokol gebruik alkoholdampinhalasiestelsels wat kommersieel beskikbaar is om rotte of muise aan etanoldamp bloot te stel. Alkoholdamp inaseming is 'n nie-invasie prosedure wat beheer oor die dosis, duur en patroon van blootstelling soos bepaal deur die eksperiment, toelaat en word nie beperk deur die voorspoed van 'n dier om alkohol vrywillig te gebruik nie. By die beëindiging van alkoholdampblootstelling toon diere 'n teken van verdraagsaamheid en fisiese afhanklikheid en kan getoets word vir 'n menigte motiverende, akute onttrekking- en uitgerekte onthoudingsverwante gedrag. ²¹

Gilpin et al. ¹⁵ blootgestelde rotte na alkoholdamp vir 4 uur en gemeet alkoholkonsentrasie in brein dialisate en bloedmonsters wat tydens die 30-uur-blootstelling tydens die 4-uur-blootstelling, asook 8 uur na die beëindiging van alkoholdampblootstelling, by 208-minuut-intervalle versamel is. Hulle het bevind dat die maksimum vlakke van alkohol bereik in bloed en brein tydens dampblootstelling was onderskeidelik 15 ± 215 mg / dL en 25 ± 0 mg / dL. Agt uur na die staking van alkoholdampblootstelling, het die bloed- en brein-alkoholvlakke teruggekeer na die pre-damp basis, ongeveer XNUMX%.

Gilpin et al. ¹⁵ het ook rotte blootgestel aan chroniese intermitterende alkoholdamp om die menslike toestand waarin alkoholblootstelling voorkom in 'n reeks uitgebreide intake gevolg deur periodes van onttrekking, te modelleer. Damp is afgelewer op 'n intermitterende skedule (op 6: 00 pm, af by 8: 00 am) vir 'n tydperk van 4 weke. Chroniese blootstelling aan intermitterende dampe veroorsaak hoër alkoholadministrasie as deurlopende dampblootstelling. ²² Bloedalkoholvlakke is geassesseer deur middel van stertvene, en verdampte etanolwaardes (ml / h) in die dampkamer is aangepas om die bloedvlakke van alkohol in die 125-250 mg / dL-reeks te handhaaf. Die outeurs het operante prosedures ingespan om die motiveringsaspekte van alkoholafhanklikheid te toets. Dampblootstelling het operasionele reaksies vir 10% w / v orale alkohol verhoog toe rotte tydens 6-8 ure van onttrekking tydens verteenwoordigende na-damp-toetsdae getoets is. Vorige studies wat die chroniese intermitterende alkoholdampmodel gebruik het, het getoon dat motiverende simptome van afhanklikheid by rotte teen akute onttrekkingstydpunte teenwoordig is, soos blyk uit verhoogde angsagtige gedrag, verhoogde alkoholdranking en verhoogde gewilligheid om vroegtydig tydens alkohol met akute onttrekking te werk, selfs al het diere nog steeds alkohol in hul bloed teen dampblootstelling. ^21-25 Alle diermodelle van alkoholafhanklikheid is inderdaad modelle van komponente van alkoholafhanklikheid.

Die damp blootstelling model het swak gesig geldigheid, aangesien die diere gedwing word om etanol te gebruik. Die mees interessante aspek van hierdie model is die voorspellende geldigheid daarvan (hoe goed die diermodel voorspel meganismes en moontlike behandelings vir die menslike toestand). Byvoorbeeld, akamprosaat, 'n dwelm wat terugval drink in menslike alkoholiste deur middel van onderdrukking van drang, onderdruk alkohol drank deur rotte wat afhanklik is van alkohol via dampinhalasie, maar nie in nie-afhanklike kontrole wat nie aan alkoholdamp blootgestel is nie. ²⁶

Operante selfadministrasie

Die mees direkte prosedure om die versterkingseienskappe van 'n stof te evalueer, is om te toets of diere sal werk (oor die algemeen beteken dit om die hefboom te druk) om die stof te verkry. Die gebruik van dwelm-selfadministrasiemodelle om verslawing te bestudeer, is gebaseer op die aanname dat dwelms as versterkers optree; dit wil sê, dit verhoog die waarskynlikheid van gedrag wat lei tot die lewering daarvan. Selfadministrasie word dus beskou as 'n operatiewe reaksie wat versterk word deur die effekte van die middel, en dit is 'n algemene prosedure om vrywillige inname van geneesmiddels by laboratoriumdiere te bestudeer. Ingevolge hierdie prosedure voer 'n dier 'n reaksie uit, soos om op 'n hefboom te druk, wat 'n dosis medisyne aflewer. Daar word aanvaar dat dwelms funksionele ooreenkomste het met ander versterkers - soos voedsel - wat tradisioneel in die dertigerjare deur Skinner in die veld van operante kondisionering bestudeer is. ²⁷

Operante kondisionering is toegepas as 'n diermodel van dwelmverslawing sedert die 1960s. weke ²⁸ beskryf in 1962 'n tegniek vir intraveneuse selfadministrasie van morfien in die rat. Sedertdien is operante selfadministrasie vir heroïen getoon, ^29,30 kokaïen, ^31-33 amfetamien, ³⁴ nikotien, ^35-37 etanol, ^38-40 en delta-9-THC. ⁴¹

Intraveneuse selfadministrasie word beskou as die mees betroubare en voorspellende eksperimentele model vir die evaluering van dwelmversterkende effekte in diere. ²⁷ Hierdie metode vertoon hoë gesig en voorspellende geldigheid vir die evaluering van die versterkende eienskappe van dwelms. Evaluering van die voorspellende geldigheid van selfadministrasie modelle vir die opsporing van moontlike terapeutiese effekte van middels in die behandeling van dwelmverslawing word egter beperk deur die feit dat baie min medikasie beskikbaar is vir hierdie doel en tans amper heeltemal beperk tot alkohol of sigaretrook. ^1,27

Die apparaat wat gebruik word om 'n operatiewe dwelm-selfadministrasieprosedure uit te voer, bestaan ​​uit kommersieel beskikbare kamers wat bekend staan ​​as operant bokse of Skinner bokse. Die kamer het 'n paneel wat toegerus is met hefbome wat deur die dier gedruk word en die reaksie stuur wat 'n infusiepomp sal aktiveer en 'n dosis van die geneesmiddel sal lewer. Ander stelsels wat gebaseer is op ander reaksies, soos neuspokking vir muise of skyfies vir duiwe, kan ook gebruik word. Die aflewering van die geneesmiddel kan geprogrammeer word om die voorkoms van ander gebeurtenisse, soos ligte of toon, ooreen te stem as diskriminerende stimuli en / of sekondêre versterkers. Die middel word gewoonlik deur 'n intraveneuse kateter gelewer, hoewel ander roetes ook gebruik kan word, soos die orale roete vir etanol of inaseming vir nikotien. ^27,36

Intraveneuse selfadministrasie behels chirurgiese inplanting van 'n kateter in die jugularis. Die kateter word onderhuids na die rug van die rot gelei, waar dit deur 'n klein insnyding uitgaan en op 'n plastiese voetstuk vasgemaak word wat in 'n harnasstelsel gemonteer kan word. Na die operasie word die diere toegelaat om vir 'n paar dae te herstel in hul tuishokke, met gratis toegang tot voedsel en water, voordat die kondisioneringsprosedure begin. 'N Gat in die plafon van die operatiewe kamer laat die deurloop en vrye beweging van die vasgebinde kateter toe, wat gekoppel is aan 'n teenbalanserende draai en 'n infusiepomp. ^27,36

Die eerste fase van hierdie model is die verkryging van die operatiewe gedrag. Vir hierdie doel word diere opgelei in 'n deurlopende versterking waarin elke reaksie (druk op die hefboom) versterk word deur die toediening van 'n infusie van die middel (binneaarse selfadministrasie) of 'n druppel van die oplossing (orale selfadministrasie). Die verkryging van selfadministrasie van geneesmiddels is sensitief vir omgewings- en farmakologiese manipulasies. Byvoorbeeld, Covington & Miczek ⁴² gerapporteer dat 'n aansienlik groter deel van rotte wat voorheen aan kokaïen blootgestel is (15.0 mg / kg intraperitoneally, een keer daagliks vir 10 dae) selfkaad kokaïen verkry het as beheerdiere wat voorbehandeling met sout behandel het.

In die selfadministrasie-paradigma word progressiewe verhouding (PR) -skedules gebruik om die motivering om 'n geneesmiddel te bekom, te beoordeel. 'N PR-skedule vir versterking word geïmplementeer deur 'n toename in die aantal reaksies wat benodig word om die toediening van die dwelm-infusie te verkry. Byvoorbeeld, Richardson & Roberts ⁴³ het 'n algoritme voorgestel vir elke opeenvolgende kokaïen-infusie om 'n reeks toenemende reaksie-eise te produseer wat met 'n verhouding van een sou begin en vinnig genoeg sou eskaleer sodat die rot nie binne 60 minute gedurende 'n vyf uur aan 'n opeenvolgende reaksie-kriterium sou voldoen nie sessie. Die verhoudingsprogressie was 5, 1, 2, 4, 6, 9, 12, 15, 20, 25, 32, 40, 50, 62, 77, 95, 118, 145 ... Die laaste voltooide verhouding, wat lei tot die finale infusie, word gedefinieer as die breekpunt. In die protokol vir selfadministrasie weerspieël die breekpunt onder PR-skedules die motivering van die dier om die medisyne self toe te dien.

Onlangs het ons die PR-skedule gebruik om moontlike verhogings in die breekpunt te bepaal vir die voorsiening van binneaarse nikotien by diere wat blootgestel is aan veranderlike spanning. Na die verkrygings- en instandhoudingsfase is selfadministrasie volgens 'n PR-skedule van dwelmversterking beoordeel. Die vordering van responsvereistes het gevolg op die algoritme 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26 ... Rotte het 60 minute gehad om elke verhoudingsvereiste suksesvol te voltooi. Die finale infusie wat gegee is, is as die breekpunt gedefinieer. ^36,37 In ons studie het PR skedules 'n beduidende toename in breekpunte in rotte voorgekom wat blootgestel is aan stres relatief tot kontrole, wat daarop dui dat blootstelling aan stres motivering vir nikotien-selfadministrasie kan verhoog. Hierdie data is in ooreenstemming met ander bevindings wat toon dat blootstelling aan vier episodes van nederlaagstres die kokaïen breekpunt verhoog tydens 'n PR skedule. ⁴² Net so is daar bewys dat rotte wat aan voetskokstres blootgestel is, PR breekpunte vir heroïne verhoog het, relatief tot hul kontrole. ⁴⁴

Die selfadministrasieprotokol kan ook gebruik word om die versterkende effekte van dwelms te meet onder toestande van langdurige toegang (gewoonlik 24 uur) in 'n deurlopende versterkingskedule, wat bekend staan ​​as 'n binge. Resultate van ons laboratorium het getoon dat voorbehandeling met kokaïen verhoogde nikotien inname in 'n 24-uur binge sessie van intraveneuse nikotien self-administrasie. ³⁷

Die grootste nadeel van selfadministrasieprosedures is dat hulle tydrowend en relatief duur is in vergelyking met ander metodes. Daarbenewens word langdurige studies met die intraveneuse roete in knaagdiere beperk deur die duur van die geïmplanteerde kateters. ²⁷

Plaas kondisionering

In die gekondisioneerde voorkeurprosedure word die effekte van die geneesmiddel, wat vermoedelik hoofsaaklik as die ongekondisioneerde stimulus (VSA) optree, herhaaldelik gepaard met 'n voorheen neutrale stimulus. In hierdie proses, wat Pavlovian van aard is, verkry die neutrale stimulus die vermoë om as 'n gekondisioneerde stimulus (CS) op te tree. Daarna sal hierdie KS benaderingsgedrag ontlok wanneer die medisyne aptytende eienskappe het. Die mees algemene metodes wat gebruik word om gekondisioneerde voorkeur te studeer, pas 'n omgewingsprikkel as die KS toe en word na verwys as gekondisioneerde plekvoorkeur (KPP). Die toetsapparaat vir die CPP-paradigma bestaan ​​gewoonlik uit bokse met twee afsonderlike kompartemente, geskei deur guillotien deure, wat verskil in die stimulus dimensies. Byvoorbeeld, die kompartemente kan verskil in vloer, muur kleur, patroon, of olfaktoriese leidrade. ⁴⁵ 'N Derde (neutrale) kompartement wat nie met die geneesmiddel gepaard gaan nie, is ook algemeen in die apparaat teenwoordig. ⁴⁶

'N Tipiese CPP-protokol bestaan ​​uit drie fases: pre-kondisionering, kondisionering en na-kondisionering (toets). In die pre-kondisioneringsfase word elke dier (rot of muis) in die neutrale kompartement geplaas met die guillotien deure verwyder om toegang tot die hele apparaat vir 15 minute vir 3 dae toe te laat. Op dag 3 word die dier in die apparaat geplaas en die tyd wat in elke kompartement spandeer word, word aangeteken. Vir die kondisioneringsfase word die kompartemente geïsoleer deur die guillotien deure en dieselfde dier ontvang alternatiewe inspuitings van die dwelm en sy voertuig. Die dwelminspuiting is gekoppel aan 'n spesifieke kompartement en die voertuig inspuiting met die alternatiewe een. Onmiddellik na elke inspuiting word die dier beperk vir 30-40 minute in die ooreenstemmende kompartement. Vir die kondisioneringstoets word die dier in die neutrale kompartement geplaas met die guillotien deure verwyder om toegang tot die hele apparaat toe te laat. Die tyd wat in elke kompartement spandeer word, word vir 15-minute aangeteken, soos beskryf vir die pre-kondisioneringsfase; Die toets word in 'n dwelmvrye toestand uitgevoer. ⁴⁶ 'N Toename in die tyd wat in die kompartement gepaard gaan met die effek van die geneesmiddel, dui op die ontwikkeling van CPP en dus die aptyt-effek van die geneesmiddel.

CPP is aangemeld vir alle dwelms wat afhanklikheid van mense veroorsaak; Die resultate is egter sterker vir opiate en psigostimulante. ⁴⁵

Dierstudies van verslawende gedrag

Die gebruik van die modelle hierbo beskryf, het ons begrip van die neurobiologiese basis van dwelmopname aansienlik verhoog. Die hoof doel van dwelmmisbruiknavorsing is egter om op die verslawingsmeganismes te fokus. Verslawing is nie net die gebruik van dwelms nie, maar die instandhouding van dwelmgebruik ten spyte van nadelige gevolge. Die verlies aan beheer lei tot hoër dwelmverbruik, in kompulsiewe dwelmsoektog, en in onvermoë om van die gebruik daarvan af te sien. In die afgelope jaar is daar dus baie pogings aangewend om die selfadministrasiemetode te gebruik om meer spesifieke elemente van verslawende gedrag te modelleer, in plaas daarvan om net dwelmversterking te ondersoek. In die besonder is pogings aangewend om te bepaal of die DSM-IV kriteria vir die diagnose van dwelmverslawing in 'n dier gemodelleer kan word. ²

Die landmerkstudie van Deroche-Gamonet et al. ⁴⁷ is 'n voorbeeld van hierdie nuwe strategie vir die ondersoek na dwelmverslawing. Die skrywers gebruik intraveneuse selfadministrasie van kokaïen om te ondersoek of verslawing-agtige gedrag in knaagdiere waargeneem kan word. Hulle het gewys dat gedrag wat lyk op drie van die noodsaaklike diagnostiese kriteria vir verslawing (moeilikheid om die dwelm inname te beperk of te beperk, uiters hoë motivering om die dwelm te neem, met aktiwiteite wat gefokus is op die verkryging en verbruik, en die voortgesette gebruik van die stof ten spyte van die nadelige gevolge daarvan) gemodelleer in rotte wat opgelei is om self kokaïen te administreer.

Escalatie van dwelmgebruik is kenmerkend van die oorgang van af en toe dwelmgebruik tot verslawing. Lang verlengde toegang (binge, sien hierbo) is wyd gebruik om die toename van dwelminname, veral van kokaïen en etanol, te demonstreer. Rotte met uitgebreide toegang tot dwelm-selfadministrasie verhoog hul inname geleidelik, op 'n manier wat nie direk verband hou met verdraagsaamheid nie. Byvoorbeeld, rotte met verlengde toegang (6 uur / dag) tot kokaïen-selfadministrasie het geleidelik hul kokaïeninname oor dae verhoog, terwyl diegene met beperkte dwelmtoegang (1 uur / dag) merkwaardig stabiele dosisse van dwelm-selfadministrasie behou het selfs nadat 'n paar maande van toetsing. ^48,49 Die toename van kokaïen inname met uitgebreide toegang tot die self-toegediende dwelm is in verskeie verslae gerapporteer. ^50-52 Rotte wat verhoogde kokaïen-selfadministrasie toon, het ook verhoogde motivering vir die geneesmiddel getoon, soos blyk uit verhoogde breekpunte in PR skedules, ⁵³ wat 'n ander gedragspesentasie van verslawende gedrag modelleer.

Kompulsiewe dwelmgebruik ten spyte van nadelige gevolge is ook in prekliniese studies gemodelleer. In hierdie studies was die gedrag van dwelms of dwelms gepaard met 'n negatiewe stimulus. Byvoorbeeld, Vanderschuren et al. ⁵⁴ het getoon dat dit 'n aversive CS (voetskok) met kokaïen-selfadministrasie onderdruk het wat dwelm-soekende gedrag in rotte onderdruk het met 'n beperkte kokaïen-selfadministrasie-ervaring, maar nie in rotte wat vorige lang toegang tot kokaïen gebruik het nie.

In studies wat mondelinge inname van dwelms gebruik, veral etanol, word die inname van 'n oplossing wat bitterproeienkinien bevat, algemeen as die aversive stimulus gebruik. ⁵⁵ Die byvoeging van kinien aan 'n etanoloplossing wat voorheen beskikbaar was vir rotte vir 3-4 maande, het nie hul inname van etanol verminder nie, ten spyte van die bitter smaak van kinien. ⁵⁶ Net so, Lesscher et al. ⁵⁷ gerapporteer dat muise na langdurige toegang (8 weke) na etanol onverskillig geword het vir kinien, aangesien hulle gelyke hoeveelhede etanol uit bottels met en sonder kinien gedrink het met 'n afkeerbare konsentrasie.

Moeilik om te onthou van dwelmgebruik is ook kenmerkend van dwelmverslawing; Dit kan in laboratoriumdiere bestudeer word deur dwelmsoektogte te evalueer in die selfadministrasiemodel wanneer die geneesmiddel nie meer afgelewer word in reaksie op 'n hefdruk deur die dier nie. Hierdie weerstand teen uitwissing van die operante gedrag is waargeneem in rotte met 'n geskiedenis van uitgebreide toegang tot heroïen- of kokaïen-selfadministrasie. ^47,58

Verslawing het kenmerke van 'n chroniese terugval. Inderdaad, 'n beduidende aantal verslaafde individue gaan na dwelmgebruik selfs terug na 'n lang onttrekkingsperiode; dus is 'n prekliniese model vir terugval ook belangrik in die studie van die meganismes van verslawing. In hierdie sin, de Wit & Stewart ⁵⁹ gerapporteer dat nie-voorwaardelike priming inspuitings van kokaïen of her blootstelling aan kokaïen-gekoppelde leidrade herhalende hendel-druk gedrag na uitwissing van die operant reaksie herstel. Op grond van hierdie resultate het hulle voorgestel dat hul herinstellingsmodel gebruik kan word om faktore betrokke by dwelmgebruik-terugval te bestudeer.

Twee diermodelle het bewys dat dit veral nuttig is om terugval te studeer. ⁶⁰ Die een is herinstelling van selfadministrasie. ^61,62 Die tweede eksperimentele model om terugval in diere te bestudeer, is die herinstelling van CPP. ^46,63,64 In hierdie modelle word diere eers opgelei om die gekondisioneerde reaksie te verkry, en word dan 'n proses van uitwissing van hierdie gedrag ondergaan. Sodra die gedrag uitgeblus word, word eksperimentele manipulasies (dws kontingente blootstelling aan dwelm- of nie-dwelmstimulasies) opgelê en lei tot die hervatting van 'n voorheen dwelmversterkte gedrag. Die oënskynlike ooreenkoms van hierdie uitkoms en terugval het gelei tot die gebruik van hierdie prosedure as 'n model van terugval en as 'n beoordeling van drang. ⁶⁰

'N Relevante aspek van die herinstellingsmodel is die waarneming dat faktore wat terugval en drang in die mens veroorsaak, ook aangemeld word om dwelmsoek in laboratoriumdiere te herstel. Hierdie faktore sluit weer blootstelling aan die dwelm- of dwelmverwante leidrade in en blootstelling aan stressors. ^65,66

Blootstelling aan stresvolle gebeure word beskou as 'n belangrike faktor wat verantwoordelik is vir dwelm terugval. ^67,68 Prekliniese studies het getoon dat stres nikotien-, kokaïen-, heroïen- en etanol-selfadministrasie kan herstel. ^69-71 Net so het verskeie studies getoon dat stresblootstelling die herinstelling van opioïed-, amfetamien-, kokaïen- en nikotien-geïnduceerde CPP veroorsaak. ^64,71-74

Daar is redelike bewyse om die gesigsgeldigheid van die herinstellingsmodel te ondersteun, maar nie sy voorspellingsgeldigheid of sy funksionele ekwivalensie is ten volle gevestig nie. ⁶⁰

Slotopmerkings

Hierdie hersiening het sommige prosedures wat algemeen gebruik word vir die evaluering van mishandeling en afhanklikheids aanspreeklikheid opgesom. Hierdie dieremodelle word wyd aangewend om die neurobiologiese en molekulêre meganismes van dwelmopname te bestudeer. Daarbenewens bied onlangse vordering in die modellering van die simptome van verslawing in dierstudies, gebaseer op die DSM-IV kriteria, 'n opwindende geleentheid vir die bestudering van die neurale en genetiese agtergrond van dwelmverslawing. Hierdie nuwe benaderings is ook uitstekende hulpmiddels vir die ondersoek van terapeutiese middels om copingstrategieë in die verslaafde pasiënt te verbeter.

Cleopatra S. Planeta is 'n navorsingsgenoot van Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq).

Verwysings

1. Sanchis-Segura C, Spanagel R. Gedragsbeoordeling van dwelmversterking en verslawende eienskappe in knaagdiere: 'n oorsig. Verslaafde Biol. 2006; 11: 2-38. [ verlaat ]

2. Vanderschuren LJ, Ahmed SH. Dierstudies van verslawende gedrag. Koue Lente Harb Perspect Med. 2013; 3: a011932. [ verlaat ]

3. Spanagel R, Zieglgansberger W. Anti-drangverbindings vir etanol: nuwe farmakologiese gereedskap om verslawende prosesse te bestudeer. Neigings Pharmacol Sci. 1997; 18: 54-9. [ verlaat ]

4. Richter CP, Campbell KH. Alkohol Smaak Drempels en Konsentrasies van Oplossing Voorkeur deur Rats. Wetenskap. 1940; 9: 507-8. [ verlaat ]

5. Tordoff MG, Bachmanov AA. Invloed van die aantal alkohol- en waterbottels op die mielie-alkoholinname. Alkohol Clin Exp Res. 2003; 27: 600-6. [ verlaat ]

6. Boyle AE, Smith BR, Spivak K, Amit Z. Vrywillige etanolverbruik in rotte: die belangrikheid van die blootstellingparadigma in die bepaling van die finale inname-uitkoms. Behav Pharmacol. 1994; 5: 502-12. [ verlaat ]

7. McBride WJ, Li TK. Diermodelle van alkoholisme: neurobiologie van hoë alkohol-drinkgedrag by knaagdiere. Crit Rev Neurobiol. 1998; 12: 339-69. [ verlaat ]

8. Leeman RF, Heilig M, Cunningham CL, Stephens DN, Duka T, O'Malley SS. Etanolverbruik: hoe moet ons dit meet? Bereikbaarheid tussen fenotipes van mense en diere. Addict Biol. 2010; 15: 109-24. [ verlaat ]

9. Bell RL, Rodd ZA, Lumeng L, Murphy JM, McBride WJ. Die alkohol-voorkeur P-rat- en diermodelle van oormatige alkoholgebruik. Verslaafde Biol. 2006; 11: 270-88. [ verlaat ]

10. Crabbe JC, Metten P, Rhodes JS, Yu CH, Brown LL, Phillips TJ, et al. 'N lyn van muise gekies vir hoë-bloed etanol konsentrasies toon in die donker drink tot dronkenskap. Biolpsigiatrie. 2009; 65: 662-70. [ verlaat ]

11. Wise RA. Vrywillige etanol inname in rotte na blootstelling aan etanol op verskillende skedules. Psychopharmacologia. 1973; 29: 203-10. [ verlaat ]

12. Crabbe JC, Harris RA, Koob GF. Prekliniese studies van alkoholoordrukking. Ann NY Acad Sci. 2011; 1216: 24-40. [ verlaat ]

13. Crabbe JC, Phillips TJ, Belknap JK. Die kompleksiteit van alkohol drink: studies in knaagdier genetiese modelle. Behav Genet. 2010; 40: 737-50. [ verlaat ]

14. Lieber CS, De Carli LM. Etanolafhanklikheid en verdraagsaamheid: 'n Voedingsbeheerde eksperimentele model in die rat. Res Commun Chem Patol Pharmacol. 1973; 6: 983-91. [ verlaat ]

15. Gilpin NW, Smith AD, Cole M, Weiss F, Koob GF, Richardson HN. Operante gedrag en alkoholvlakke in bloed en brein van alkoholafhanklike rotte. Alkohol Clin Exp Res. 2009; 33: 2113-23. [ verlaat ]

16. Frye GD, Chapin RE, Vogel RA, Mailman RB, Kilts CD, Mueller RA, et al. Effekte van akute en chroniese 1,3-butandiol behandeling op sentrale senuweestelsel funksie: 'n vergelyking met etanol. J Pharmacol Exp Ther. 1981; 216: 306-14. [ verlaat ]

17. Majchrowicz E. Induksie van fisiese afhanklikheid van etanol en die gepaardgaande gedragsveranderinge by rotte. Psychopharmacologia. 1975; 43: 245-54. [ verlaat ]

18. Lieber CS, DeCarli LM. Aanbevole hoeveelhede voedingstowwe verlaag nie die toksiese effekte van 'n alkohol dosis wat beduidende bloedvlakke van etanol behou nie. J Nutr. 1989; 119: 2038-40. [ verlaat ]

19. Goldstein DB, Pal N. Alkoholafhanklikheid wat in muise geproduseer word deur inaseming van etanol: gradering van die onttrekkingsreaksie. Wetenskap. 1971; 172: 288-90. [ verlaat ]

20. Rogers J, Wiener SG, Bloom FE. Langtermyn-etanoladministrasiemetodes vir rotte: voordele van inaseming oor intubasie of vloeibare dieet. Behav Neural Biol. 1979; 27: 466-86. [ verlaat ]

21. Gilpin NW, Richardson HN, Cole M, Koob GF. Damp inaseming van alkohol by rotte. Curr Protoc Neurosci. 2008; Hoofstuk 9: Eenheid 9.29. [ verlaat ]

22. O'Dell LE, Roberts AJ, Smith RT, Koob GF. Verbeterde alkoholadministrasie na onderbroke versus deurlopende blootstelling aan alkoholdamp. Alkoholkliniek Exp Res. 2004; 28: 1676-82. [ verlaat ]

23. Funk CK, Zorrilla EP, Lee MJ, Rice KC, Koob GF. Kortikotropienevrye faktor 1-antagoniste selektief verminder etanol-selfadministrasie in etanolafhanklike rotte. Biolpsigiatrie. 2007; 61: 78-86. [ verlaat ]

24. Roberts AJ, Cole M, Koob GF. Intra-amygdala muscimol verminder operante etanol selfadministrasie in afhanklike rotte. Alkohol Clin Exp Res. 1996; 20: 1289-98. [ verlaat ]

25. Valdez GR, Roberts AJ, Chan K, Davis H, Brennan M, Zorrilla EP, et al. Verhoogde etanol-selfadministrasie en angsagtige gedrag tydens akute etanol-onttrekking en uitgerekte onthouding: regulering deur kortikotropienevrye faktor. Alkohol Clin Exp Res. 2002; 26: 1494-501. [ verlaat ]

26. Le Magnen J, Tran G, Durlach J, Martin C. Dosisafhanklike onderdrukking van die hoë alkoholinname van chronies dronklike rotte deur Ca-asetielhomotaurien. Alkohol. 1987; 4: 97-102. [ verlaat ]

27. Panlilio LV, Goldberg SR. Self-administrasie van dwelms in diere en mense as 'n model en 'n ondersoekende instrument. Verslawing. 2007; 102: 1863-70. [ verlaat ]

28. Weke JR. Eksperimentele morfienverslawing: metode vir outomatiese intraveneuse inspuitings by onbelemmerde rotte. Wetenskap. 1962; 138: 143-4. [ verlaat ]

29. Bonese KF, Wainer BH, Fitch FW, Rothberg RM, Schuster CR. Veranderinge in heroïen-selfadministrasie deur 'n rhesus-aap na morfien-immunisering. Aard. 1974; 252: 708-10. [ verlaat ]

30. Pattison LP, McIntosh S, Budygin EA, Hemby SE. Differensiële regulering van akkumulale dopamien-oordrag in rotte wat kokaïen-, heroïen- en spoedbal-selfadministrasie volg. J Neurochem. 2012; 122: 138-46. [ verlaat ]

31. Hill SY, Powell BJ. Kokaïen- en morfien-selfadministrasie: effekte van differensiële opbrengs. Pharmacol Biochem Behav. 1976; 5: 701-4. [ verlaat ]

32. Miczek KA, Mutschler NH. Aktiverende effekte van sosiale stres op IV kokaïen selfadministrasie by rotte. Psigofarmakologie (Berl). 1996; 128: 256-64. [ verlaat ]

33. Cruz FC, Quadros IM, Hogenelst K, Planeta CS, Miczek KA. Sosiale nederlaag stres in rotte: eskalasie van kokaïen en "speedball" binge selfadministrasie, maar nie heroïen nie. Psigofarmakologie (Berl). 2011; 215: 165-75. [ verlaat ]

34. Pickens R, Harris WC. Self-administrasie van d-amfetamien deur rotte. Psychopharmacologia. 1968; 12: 158-63. [ verlaat ]

35. Goldberg SR, Spealman RD, Goldberg DM. Aanhoudende gedrag teen hoë dosisse onderhou deur intraveneuse selfadministrasie van nikotien. Wetenskap. 1981; 214: 573-5. [ verlaat ]

36. Leao RM, Cruz FC, Marin MT, Planeta Cda S. Stres veroorsaak gedragsensensitiasie, verhoog nikotien-soekgedrag en lei tot 'n afname in CREB in die kernklem. Pharmacol Biochem Behav. 2012; 101: 434-42. [ verlaat ]

37. Leao RM, Cruz FC, Carneiro-die-Oliveira PE, Rossetto DB, Valentini SR, Zanelli CF, et al. Verbeterde nikotien-soekende gedrag as gevolg van voorafblootstelling aan herhaalde kokaïen, word vergesel deur veranderinge in BDNF in die kernklem van rotte. Pharmacol Biochem Behav. 2013; 104: 169-76. [ verlaat ]

38. Smith SG, Davis WM. Intraveneuse alkohol selfadministrasie in die rot. Pharmacol Res Commun. 1974; 6: 379-402. [ verlaat ]

39. Grant KA, Samson HH. Orale self-toediening van etanol in vryvoeding rotte. Alkohol. 1985; 2: 317-21. [ verlaat ]

40. Roberts AJ, Heyser CJ, Koob GF. Operante selfadministrasie van versoete versus onversoete etanol: effekte op bloedalkoholvlakke. Alkohol Clin Exp Res. 1999; 23: 1151-7. [ verlaat ]

41. Justinova Z, Tanda G, Redhi GH, Goldberg SR. Self-administrasie van delta9-tetrahydrocannabinol (THC) deur dwelm-naïekwurm ape. Psigofarmakologie (Berl). 2003; 169: 135-40. [ verlaat ]

42. Covington 3rd HE, Miczek KA. Herhaalde sosiale verslappingstres, kokaïen of morfien. Effekte op gedrags sensibilisering en binneaarse kokaïen self-administrasie "binges". Psigofarmakologie (Berl). 2001; 158: 388-98. [ verlaat ]

43. Richardson NR, Roberts DC. Progressiewe verhouding skedules in dwelm self-administrasie studies in rotte: 'n metode om versterkende doeltreffendheid te evalueer. J Neurosci Metodes. 1996; 66: 1-11. [ verlaat ]

44. Shaham Y, Stewart J. Blootstelling aan ligte stres verhoog die versterkende effektiwiteit van intraveneuse heroïen self-toediening by rotte. Psigofarmakologie (Berl). 1994; 114: 523-7. [ verlaat ]

45. Bardo MT, Bevins RA. Voorwaarde vir plekvoorkeur: wat voeg dit by ons prekliniese begrip van dwelmbeloning? Psigofarmakologie (Berl). 2000; 153: 31-43. [ verlaat ]

46. Cruz FC, Leao RM, Marin MT, Planeta CS. Stres-geïnduseerde herinstelling van amfetamien-gekondisioneerde plekvoorkeur en veranderinge in tyrosienhidroksilase in die nukleusakkapels in adolessente rotte. Pharmacol Biochem Behav. 2010; 96: 160-5. [ verlaat ]

47. Deroche-Gamonet V, Belin D, Piazza PV. Bewys vir verslawing-agtige gedrag in die rot. Wetenskap. 2004; 305: 1014-7. [ verlaat ]

48. Ahmed SH, Koob GF. Oorskakeling van matige tot oormatige dwelminname: verandering in hedoniese setpunt. Wetenskap. 1998; 282: 298-300. [ verlaat ]

49. Ahmed SH, Koob GF. Langdurige toename in die vasgestelde punt vir kokaïen selfadministrasie na eskalasie by rotte. Psigofarmakologie (Berl). 1999; 146: 303-12. [ verlaat ]

50. Ben-Shahar O, Posthumus EJ, Waldroup SA, Ettenberg A. Verhoogde dwelm-soekende motivering na uitgebreide daaglikse toegang tot self-geadministreerde kokaïen. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2008; 32: 863-9. [ verlaat ]

51. Quadros IM, Miczek KA. Twee maniere van intense kokaïen bingeing: verhoogde volharding na sosiale nederlaag stres en verhoogde inname van inname as gevolg van verlengde toegangstoestande by rotte. Psigofarmakologie (Berl). 2009; 206: 109-20. [ verlaat ]

52. Hao Y, Martin-Fardon R, Weiss F. Gedrags- en funksionele bewyse van metabotropiese glutamaatreseptor 2 / 3 en metabotropiese glutamaatreceptor 5-dysregulasie in kokaïen-verhoogde rotte: faktor in die oorgang na afhanklikheid. Biolpsigiatrie. 2010; 68: 240-8. [ verlaat ]

53. Liu Y, Roberts DC, Morgan D. Effekte van verlengde toegangsadministrasie en ontneming op breekpunte wat deur kokaïen in rotte gehandhaaf word. Psigofarmakologie (Berl). 2005; 179: 644-51. [ verlaat ]

54. Vanderschuren LJ, Everitt BJ. Dwelmsoektog word kompulsief na langdurige kokaïen-selfadministrasie. Wetenskap. 2004; 305: 1017-9. [ verlaat ]

55. Wolffgramm J. 'n Eto-farmakologiese benadering tot die ontwikkeling van dwelmverslawing. Neurosci Biobehav Eerw. 1991; 15: 515-9. [ verlaat ]

56. Hopf FW, Chang SJ, Sparta DR, Bowers MS, Bonci A. Motivering vir alkohol word bestand teen kinienvervolging ná 3 tot 4 maande van intermitterende alkohol selfadministrasie. Alkohol Clin Exp Res. 2010; 34: 1565-73. [ verlaat ]

57. Lesscher HMB, Van Kerkhof LWM, Vanderschuren LJMJ. Onbuigsaam en onverskillig alkohol drink in manlike muise. Alkohol Clin Exp Res. 2010; 34: 1219-25. [ verlaat ]

58. Ahmed SH, Walker JR, Koob GF. Aanhoudende toename in die motivering om heroïen in rotte te neem met 'n geskiedenis van dwelm eskalasie. Neuropsychopharmacology. 2000; 22: 413-21. [ verlaat ]

59. de Wit H, Stewart J. Herinstelling van kokaïenversterkte reaksie in die rot. Psigofarmakologie (Berl). 1981; 75: 134-43. [ verlaat ]

60. Katz J, Higgins S. Die geldigheid van die herinstellingsmodel van drang en terugval na dwelmgebruik. Psigofarmakologie (Berl). 2003; 168: 21-30. [ verlaat ]

61. Shaham Y, Rajabi H, Stewart J. Terugval na heroïen-soek in rotte onder opioïed onderhoud: die effekte van stres, heroïen priming, en onttrekking. J Neurosci. 1996; 16: 1957-63. [ verlaat ]

62. Shaham Y, Adamson LK, Grocki S, Corrigall WA. Herstelling en spontane herstel van nikotien wat in rotte soek. Psigofarmakologie (Berl). 1997; 130: 396-403. [ verlaat ]

63. Mueller D, Stewart J. Kokaïen-geïnduceerde gekondisioneerde plek voorkeur: herinstelling deur priming inspuitings van kokaïen na uitsterwing. Behav Brain Res. 2000; 115: 39-47. [ verlaat ]

64. Ribeiro Do Couto B, Aguilar MA, Manzanedo C, Rodriguez-Arias M, Armario A, Minarro J. Sosiale spanning is so effektief as fisiese spanning om morfien-geïnduceerde plekvoorkeur in muise te herstel. Psigofarmakologie (Berl). 2006; 185: 459-70. [ verlaat ]

65. Chiamulera C, Borgo C, Falchetto S, Valerio E, Tessari M. Nikotien herinstelling van nikotien selfadministrasie na langtermyn uitsterwing. Psigofarmakologie (Berl). 1996; 127: 102-7. [ verlaat ]

66. Aguilar MA, Rodriguez-Arias M, Minarro J. Neurobiologiese meganismes van die herinstelling van medisyne-gekondisioneerde plekvoorkeur. Brein Res Ds. 2009; 59: 253-77. [ verlaat ]

67. Sinha R. Hoe stres verhoog die risiko van dwelmmisbruik en terugval? Psigofarmakologie (Berl). 2001; 158: 343-59. [ verlaat ]

68. Sinha R, Garcia M, Paliwal P, Kreek MJ, Rounsaville BJ. Stres-geïnduseerde kokaïen drang en hipotalamus-pituïtêre-adrenale response is voorspelbaar van kokaïen terugval uitkomste. Arch Gen Psychiatry. 2006; 63: 324-31. [ verlaat ]

69. Buczek Y, Le AD, Wang A, Stewart J, Shaham Y. Stres herstel nikotien soek maar nie sukrose oplossing soek in rotte. Psigofarmakologie (Berl). 1999; 144: 183-8. [ verlaat ]

70. Shaham Y, Erb S, Stewart J. Stres-geïnduceerde terugval na heroïen en kokaïen soek in rotte: 'n resensie. Brain Res Brain Res Ds. 2000; 33: 13-33. [ verlaat ]

71. Schank JR, Pickens CL, Rowe KE, Cheng K, Thorsell A, Rice KC, et al. Stres-geïnduseerde herinstelling van alkohol-soek na rotte word selektief onderdruk deur die neurokinien 1 (NK1) antagonis L822429. Psigofarmakologie (Berl). 2011; 218: 111-9. [ verlaat ]

72. Cruz FC, Marin MT, Planeta CS. Die herinstelling van amfetamien-geïnduseerde plekvoorkeur is langdurig en hou verband met verminderde uitdrukking van AMPA-reseptore in die nukleusbuis. Neuroscience. 2008; 151: 313-9. [ verlaat ]

73. Redila VA, Chavkin C. Stres-geïnduceerde herinstelling van kokaïen soek word bemiddel deur die kappa opioïde stelsel. Psigofarmakologie (Berl). 2008; 200: 59-70. [ verlaat ]

74. Leao RM, Cruz FC, Planeta CS. Blootstelling aan akute selfbeheerspanning herstel nikotien-geïnduseerde plekvoorkeur by rotte. Behav Pharmacol. 2009; 20: 109-13. [ verlaat ]

Korrespondensie: CleopatraS. Planeta, Rodovia Araraquara-Jaú, km 01, CEP 14801-902, Araraquara, SP, Brasilië. E-pos: [e-pos beskerm]

Openbaarmaking Die outeurs rapporteer geen botsings van belange nie.