Basale Ganglia Disfunksie dra by tot Fisiese Inaktiwiteit in Vetsug (2016)

Beskikbaar online 29 Desember 2016

Wys meer

http://dx.doi.org/10.1016/j.cmet.2016.12.001

Hooftrekke

• Vetsug word geassosieer met fisiese onaktiwiteit

• Vetsugtige muise het minder striatale D2R binding, wat hul onaktiwiteit kan verduidelik

• Herstel van G_i sein in iMSNs red fisiese aktiwiteitsvlakke van vetsugtige muise

• Fisiese onaktiwiteit is meer 'n gevolg as 'n oorsaak van gewigstoename

Opsomming

Vetsug word geassosieer met fisiese onaktiwiteit, wat die gesondheidsgevolge van gewigstoename vererger. Die meganismes wat hierdie vereniging bemiddel, is egter onbekend. Ons het vermoed dat tekorte in dopamien sein bydra tot fisiese onaktiwiteit in vetsug. Om dit te ondersoek, het ons verskeie aspekte van dopamien sein in maer en vetsugtige muise gekwantifiseer. Ons het bevind dat D2-tipe reseptor (D2R) binding in die striatum, maar nie D1-tipe reseptorbinding of dopamienvlakke, in vetsugtige muise verminder is nie. Geneties die verwydering van D2Rs van striatale medium spiny neurons was voldoende om motoriese aktiwiteit in maer muise te verminder, terwyl die herstel van G_i sein in hierdie neurone verhoogde aktiwiteit in vetsugtige muise. Verrassend genoeg, hoewel muise met lae D2R's minder aktief was, was hulle nie meer kwesbaar vir dieetgeïnduceerde gewigstoename as kontrole-muise nie. Ons kom tot die gevolgtrekking dat tekorte in striatale D2R sein bydra tot fisiese onaktiwiteit in vetsug, maar onaktiwiteit is meer 'n gevolg as 'n oorsaak van vetsug.

Grafiese Samevatting

Sleutelwoorde

vetsug;
dopamien;
fisiese aktiwiteit;
oefening;
D2;
striatum;
vetsugtig;
gewigsverlies

Inleiding

Vetsug word geassosieer met fisiese onaktiwiteit (Brownson et al., 2005 en Ekkekakis et al., 2016), wat die negatiewe gesondheidseffekte van tipe II-diabetes en kardiovaskulêre siektes verbind (de Rezende et al., 2014 en Sharma et al., 2015). Die meganismes wat onderliggend aan hierdie vereniging is, is nie bekend nie, 'n feit wat weerspieël word in die gebrek aan effektiewe intervensies om fisieke aktiwiteitsvlakke in bevolkings met vetsug te verander (Ekkekakis et al., 2016). Interessant genoeg is vetsug geassosieer met veranderings in striatale dopamien (DA) sein, wat gelei het tot hipoteses van beloning disfunksie in vetsug (Blum et al., 2011, Kenny, 2011 en Volkow and Wise, 2005). Hoewel striatal DA sterk gekoppel is aan motoriese uitset, het min studies ondersoek hoe dieet-geïnduseerde dopaminerge veranderinge kan bydra tot fisiese onaktiwiteit. Ons vermoed dat striatale DA-seinverandering in obesiteit aangetas is en dat dit bydra tot fisiese onaktiwiteit. Om die biologiese oorsake van fisiese onaktiwiteit te verstaan, kan lei tot effektiewe intervensies om aktiwiteit te verhoog en sodoende die gesondheid te verbeter in individue met vetsug.

Striatal DA is krities betrokke by motoriese beheer. Dit is duidelik in motoriese afwykings soos Parkinson se siekte, wat gekenmerk word deur die dood van dopaminerge neurone in die middellyn en gevolglike verlies van striatale DAHornykiewicz, 2010). Die twee bevolkings van striatale projeksie-neurone wat deur DA gemoduleer word, staan bekend as die direkte en indirekte roete-medium stekelneurone (dMSNs en iMSNs) (Alexander en Crutcher, 1990, DeLong, 1990 en Gerfen et al., 1990). dMSNs druk die G uit_s-koppelde D1-reseptor (D1R) en projekteer na die substantia nigra en interne segment van die globus pallidus, terwyl iMSNs die G uitdruk_i-gekoppelde D2R en projek na die eksterne segment van die globus pallidus (GPe) (Gerfen et al., 1990, Le Moine en Bloch, 1995 en Levey et al., 1993). Genetiese eliminasie van D2Rs van iMSNs, of optogenetiese stimulering van iMSNs, is voldoende om beweging te verminder (Kravitz et al., 2010 en Lemos et al., 2016). Op grond van skakels tussen D2R disfunksie en vetsug, het ons vermoed dat vetsugtige diere die IMSN-uitset verander het, wat fisiese onaktiwiteit tot gevolg het.

Hier het ons verskeie aspekte van DA seinering in maer en dieet-geïnduceerde vetsugtige muise ondersoek. D2R binding is verminder in vetsugtige muise, terwyl D1R bindende en ekstracellulêre DA vlakke onveranderd gebly het. Vetsugtige muise het ook stoornisse in striatale afwyking uitgestal en die beweging verminder. Geneties elimineer D2Rs van iMSNs verminder aktiwiteit in maer muise, terwyl die herstel van G_i sein in iMSNs verhoogde aktiwiteit in vetsugtige muise. Hierdie resultate bepaal dat D2R sein in iMSNs fisieke aktiwiteit tweerigting kan moduleer. Ons het gevra of muise met lae D2R sein meer kwesbaar is vir gewigstoename op 'n hoë vet dieet as gevolg van hul lae aktiwiteit. Om dit te doen, het ons gewigstoename ondersoek ten opsigte van natuurlike variasie in D2R binding onder muise, sowel as in muise met genetiese eliminasie van striatale D2Rs. Alhoewel muise met lae vlakke van D2R's lae vlakke van fisiese aktiwiteit gehad het, het hulle gewig gekry teen dieselfde tempo as muise met intakte D2Rs. Dit argumenteer teen 'n sterk oorsaaklike verband tussen fisiese aktiwiteit en gewigstoename. Ons kom tot die gevolgtrekking dat gestremdhede in D2R sein bydra tot fisiese onaktiwiteit in vetsug, maar dat onaktiwiteit nie noodwendig tot gewigstoename lei nie.

Results

Dieet-geïnduceerde vetsug is geassosieer met fisiese onaktiwiteit

C57BL6 / J manlike muise (3-4 maande) is 8 weke lank standaard chow (maer, n = 8) of 'n vetvet dieet (vetsugtig, n = 18) gevoer (Figuur S1A). Vanaf week 2 en voortdurende week 18, het vetsugtige muise aansienlik hoër liggaamsgewig en vetmassa as maer muise (p <0.0001; Syfers 1A en S1B). Leunmassa is nie beduidend verander nie (Figuur S1C). Ons het aktiwiteitsvlakke in die oop veld elke 2 weke vir 18 weke gemeet (Ethovision; Noldus Information Technologies). Vetsugtige muise het laer aktiwiteit gehad as maer muise wat begin in week 4 en tot week 18 voortduur (p <0.0001; Syfers 1B en 1C). In week 18 het vetsugtige muise minder tyd spandeer (p = 0.005), minder bewegings gehad (p = 0.0003) en hulle het stadiger spoed gehad terwyl hulle beweeg (p = 0.0002; Figuur 1D) relatief tot maer muise. Agter- en versorging is nie beduidend verander nie (Figuur 1D). Vetsugtige muise het ook minder as maer muise gehardloop toe hulle toegang gegee het tot hardloopwiele vir tuishokke (p = 0.0005; Figuur 1E). Ons het getoets of bewegingstekorte gekorreleer is met gewigstoename in die vetsugtige groep. Alhoewel gewigstoename korreleer is met die kalorie-inname van hoë vet dieet (Figuur 1F), is dit nie gekorreleer met bewegingsvlakke in 'n oop veld of met energie wat gedurende die hoë-vet dieetperiode bestee is nie (Syfers 1G en 1H). Interessant genoeg, het dieselfde korrelasies plaasgevind toe ons die voedselinname in die eerste week van die eksperiment ondersoek het (Syfers 1I-1K), wat aandui dat aanvanklike vlakke van hoë vet dieet inname (maar nie beweging of energie uitgawes) voorspelbaar was van later gewigstoename.

Figuur 1.

Chroniese Hoë-vet Dieet het tot fisiese onaktiwiteit gelei

(A) Muise wat 'n hoë vet dieet gevoer het, het meer geweeg as muise wat standaard chow begin het, wat begin by week 2 en tot week 18 (F_(18,252) = 62.43, p <0.0001).

(B en C) (B) Voorbeeld spoorlyne van oop veldaktiwiteit wat toon dat (C) vetsugtige muise fisiese aktiwiteit verminder het in vergelyking met maer muise wat begin by week 4 en tot week 18 (F_(10,140) = 4.83, p <0.0001).

(D) Na 18 weke op 'n vetvet dieet, het vetsugtige muise die tyd wat hulle beweeg het verminder₍₁₄₎ = 3.32, p = 0.005), verminderde bewegingsfrekwensie (t₍₁₄₎ = 4.74, p = 0.0003) en verlaag die spoed tydens beweging (t₍₁₄₎ = 4.69, p = 0.0002) relatief tot maer kontroles. Vetsugtige muise het ook 'n neiging getoon vir verminderde grootmaak (p = 0.07).

(E) Wanneer toegang tot 'n lopende wiel in die huiskas gegee word, het vetsugtige muise minder wieldraaie relatief tot maer muise gehad (t₍₁₄₎ = 4.55, p = 0.0005).

(F – H) Totale gewigstoename vorm 'n beduidende korrelasie met (F) energie-inname deur die loop van die eksperiment (r = 0.74, p = 0.04), maar nie (G) energieverbruik (r = 0.52, p = 0.19) ook nie (H) oopveldspoed (r = 0.19, p = 0.65).

(I – K) Totale gewigstoename vorm 'n beduidende korrelasie met (I) gemiddelde energie-inname gedurende die eerste week (r = 0.88, p = 0.004), maar nie (J) energieverbruik (r = -0.19, p = 0.66) , ook nie (K) oopveldspoed (r = 0.36, p = 0.38).

Statistiese analise. (A en C) Tweerigting herhaalde maatstawwe ANOVA gevolg deur post hoc t toets met Benjamini-Hochberg vals ontdekkingskoers; (D en E) ongepaarde Student se t toets; (F-H) lineêre regressie; ^*p <0.05, ^**p <0.01, ^***p <0.0001 versus maer. (I – K) lineêre regressie; ^***p <0.001 versus maer muise.

Vetsug was geassosieer met verminderings in dopamien D2R Binding

Om meganismes onderliggend aan fisiese onaktiwiteit te identifiseer, het ons verskeie aspekte van DA-signalering in maer en vetsugtige muise gekwantifiseer. Gevolglik met vorige verslae in knaagdiere, D2R-like receptor binding (via autoradiografie met ³H-spiperoon, wat voortaan D2R-binding genoem word, was laer by vetsugtige muise relatief tot maer muise (p <0.0001; Syfers 2A en 2B), 'n bevinding wat betekenisvol was in al drie striatale onderafdelings (dorsomediaal: p = 0.004; dorsolateraal: p <0.0001; ventral: p <0.001; Syfers S2A en S2B). D2R-binding was egter nie gekorreleer met liggaamsvet in die maer of vetsugtige groep nie (p> 0.55 vir albei; Figuur 2C), wat daarop dui dat, hoewel D2R bindende en vetopberging albei verander word deur chroniese hoë vet dieet, hierdie veranderlikes nie moontlik verband hou met mekaar nie.

Figuur 2.

Hoë Vet Dieet Verswakte Striatale Dopamien D2R Binding

(A) Beelde van striata D2R binding soos gemeet via ³H-spiperon autoradiografie.

(B) Striatale D2R binding is verminder in vetsugtig relatief tot maer muise (t₍₂₅₎ = 5.02, p <0.0001).

(C) Striatale D2R-binding was nie gekorreleer met liggaamsvetpersentasie by maer (p = 0.95) of vetsugtige muise (p = 0.56) nie.

(D-F) (D) Striatale D1R binding (t₍₂₄₎ = 1.31, p = 0.20), (E) totale dopamieninhoud (DA; t₍₁₃₎ = 0.85, p = 0.41), en (F) tyrosienhidroksilase (TH) digtheid (t₍₁₄₎ = 0.48, p = 0.64) verskil nie tussen dieetgroepe nie.

Statistiese analise. Gemiddeld met individuele muise; n = 8–19 muise / groep; Student se t-toets (B en D-F) of lineêre regressie (C); ^*p <0.01.

Ons het probeer om die meganisme onderliggend aan vetsug-gemedieerde reduksie in D2R binding te identifiseer. Om dit te doen, het ons gesoek na verskille in Drd2 mRNA (via in situ-verbastering) en dit onveranderd gevind in al drie striatale onderafdelings (dorsomediaal: p = 0.92; dorsolateraal: p = 0.90; ventral: p = 0.34; Figuur S2C). Ons het western blots uitgevoer om die totale D2R-proteïenvlakke te kwantifiseer en het geen verandering gesien in die 50- of 70-kDa-bande nie, wat gedink word om verskillende glikosileringstoestande van die D2R voor te stel (albei p> 0.95, Syfers S2D en S2E) (Johnson en Kenny, 2010). Laastens het ons nasieners van metaboliese disfunksie in maer en vetsugtige muise geëvalueer om te sien of hulle verband hou met die afname in D2Rs soos voorheen gerapporteer (Dunn et al., 2012). Vetsugtige muise het hoër vaste cholesterol (p <0.0001), leptien (p <0.0001), glukose (p = 0.0002), insulien (p = 0.001) en weerstandsgebaseerde homeostatiese modelbeoordeling (HOMA-IR) (p <0.001) , maar nie trigliseriede of vrye vetsure nie (Syfers S1D-S1J). Geen van hierdie faktore het egter verband gehou met D2R binding in obese muise (data nie getoon nie).

D1R-agtige binding (via autoradiografie met ³H-SCH23390, wat voortaan D1R-binding genoem word) het nie verskil tussen vetsugtige en maer muise nie (p = 0.20; Figuur 2D). Daar was ook geen verskille in striatale DA-inhoud nie, gemeet deur hoëprestasie vloeistofchromatografie (HPLC) van striatale weefselpons (p = 0.41; Figuur 2E), of tyrosienhidroksilase-immuno-etikettering (p = 0.64; Figuur 2F). In die lig van verskeie verslae van verskille in basale DA in vetsugtige muise (Carlin et al., 2013, Davis et al., 2008, Vucetic et al., 2012 en Wang et al., 2014), het ons hierdie punt verder ondersoek met behulp van geen-netto-vloed mikrodialise (nuwe muise, n = 6 per groep). Ons het weer geen verskille waargeneem in ekstrasellulêre DA (p = 0.99) of een van sy twee metaboliete, 3,4-dihidroksifenielasynsuur (DOPAC) (p = 0.85) en homovanilliensuur (HVA) (p = 0.68, Figuur S3), met hierdie metode, wat aandui dat vetsug nie geassosieer word met verminderings in ekstrasellulêre DA-toon in hierdie eksperimente nie.

Bewegingsverwante Striatal Firing was ontwrig in Obese Mice

Ons het in vivo elektrofisiologie uitgevoer om te ondersoek hoe verminderde striatale D2R-binding striatale neuronale uitset kan verander, en sodoende kan bydra tot vermindering in beweging. Ons het aangeteken uit die dorsomediale striatum van maer en vetsugtige muise (n = 3 muise per groep, histologie in Figuur 3F). Alhoewel vetsugtige muise oor die algemeen minder beweeg het, verskil die snelheid van uitgevoer bewegings nie tussen hierdie groepe nie (p = 0.55; Figuur 3A), wat ons toelaat om bewegingsverwante skote tussen maer en vetsugtige muise te vergelyk. Basiese meer-eenheid-spiksnelhede het nie verskil tussen die maer en vetsugtige muise nie (maer, 2.1 ± 0.4 Hz; vetsugtig, 2.0 ± 0.7 Hz; p = 0.93). Die voorkoms van bewegingsaktiveerde eenhede (Figuur 3B) was aansienlik laer by vetsugtige muise (p <0.0001; Figuur 3C). Dit was nie afhanklik van ons statistiese definisie van 'bewegings-geaktiveerde' eenhede nie, aangesien ons ook die vermindering van bewegings in die gemiddelde respons van alle aangetekende eenhede in vetsugtige versus maer muise waargeneem het (interaksie deur ANOVA, p <0.0002; Syfers 3D en 3E). Ons kom tot die gevolgtrekking dat die totale spiking koers in die striatum nie verskil nie, maar die organisasie van spykers rondom beweging is ontwrig in vetsugtige muise.

Figuur 3.

Bewegingsverwante firing in die Striatum is ontwrig in Obese Mice

(A) Bewegingsgebeurtenisse het soortgelyke snelheid in maer en vetsugtige muise gehad.

(B) Voorbeelde van beweging-geaktiveerde en nie-responsiewe vuur in striatale neurone.

(C) Die voorkoms van bewegingsaktiveerde neurone was laer by vetsugtige muise (p = 0.002).

(D) Gemiddelde bewegingsverwante skiet van alle aangetaste neurone.

(E) Bewegingsverwante vuur is aansienlik laer as gevolg van dieetblootstelling (dieet × bewegingsinteraksie, F_(1,171) = 14.77, p <0.0002).

(F) Skematiese (aangepas uit Franklin en Paxinos, 1997) wat die plasing van elektrode-skikking by maer en vetsugtige opnamemuise illustreer (n = 3 elk).

Statistiese analise. (C) Fisher se presiese toets. (D en E) Tweerigting herhaalde maatreëls ANOVA.

Inhibisie van iMSN-uitset-herstelde aktiwiteitsvlakke in obese-muise

Om te toets of die afvoer van iMSN's verminder kan word, kan die beweging in obese muise verhoog word. Ons gebruik 'n Cre-rekombinase (Cre) afhanklike strategie om 'n inhibitiewe G uit te druk._i-gekoppelde kappa opioïede reseptor ontwerper reseptor uitsluitlik geaktiveer deur ontwerper dwelms (KOR-DREADD) in iMSNs van vetsugtige muise (Figuur 4A). Alhoewel die adenosien 2A-receptor Cre (A2A-Cre) -mus voorheen met immunostaining bekragtig is om te demonstreer dat Cre-uitdrukking spesifiek is vir striatale iMSNs (Cui et al., 2013 en Lemos et al., 2016), het ons 'n addisionele validering van hierdie lyn uitgevoer met dubbele fluorescerende in situ verbastering. Byna alle neurone (98.7% ± 0.6% van die 1,301 getelde neurone) het albei uitgedruk CRE en Drd2 mRNA, terwyl baie min (1.3% ± 0.6%) ook uitgedruk het CRE or Drd2 mRNA, maar nie albei nie, wat bevestig dat die A2A-Cre-lyn getrou teiken op IMSNs ( Figuur S4).

Figuur 4.

DREADD-gemedieerde inhibisie van iMSNs herstel fisiese aktiwiteit in obese muise

(A) Foto van KOR-DREADD uitdrukking, en skematiese (aangepas uit Franklin en Paxinos, 1997) wat virale inspuitingsterreine van alle KOR-DREADD in A2A-Cre-muise illustreer; deursigtigheid dui op die aantal muise wat virusse uitdruk op 'n gegewe plek.

(B) Vetsugtige muise het meer beweeg as dit met SalB ingespuit is in vergelyking met DMSO (t₍₇₎ = 3.056, p = 0.02).

(C-G) Na SalB-toediening het vetsugtige muise nie-beduidende veranderinge in (C) frekwensie van bewegings, (D) gemiddelde bewegingsduur, en (E) bewegingspoed getoon, relatief tot wanneer geadministreer DMSO. (F) Sal-B-administrasie het die frekwensie van grootmaak verhoog (t₍₇₎ = 3.116, p = 0.02), maar (G) het die frekwensie van versorging nie noemenswaardig verander nie.

(H) Leun muise beweeg meer wanneer ingespuit met SalB in vergelyking met DMSO (t₍₉₎ = 3.3, p = 0.01).

(I) SalB het geen invloed op die beweging in wilde tipe muise wat nie die KOR-DREADD uitgedruk het nie (p = 0.77).

Statistiese analise. (B – I) Gekoppelde student se toetse; gemiddeld met individuele muise; n = 6-10 muise / groep.

Inspuitings van die KOR-DREADD-agonis salvinorin-B (SalB) het die afstand afgelê deur vetsugtige muise wat die KOR-DREADD uitdruk (p = 0.02; Figuur 4B). SalB het ook die frekwensie van grootmaak verhoog (p = 0.02; Figuur 4F) en lei tot 'n toename in frekwensie (t₍₇₎ = 1.64, p = 0.12), maar nie duur of spoed nie, van beweging (Syfers 4C – 4E). Inspuitings van SalB het ook beweging by maer muise verhoog (p = 0.01; Figuur 4H), maar nie by wilde-tipe muise wat nie die KOR-DREADD tot uitdrukking gebring het nie (p = 0.73; Figuur 4I). Ons kom tot die gevolgtrekking dat die vermindering van die uitset van iMSNs voldoende is om bewegingsvlakke van beide maer en vetsugtige diere te verhoog.

Lae D2R-vlakke moet nie diere vir toekomstige gewigstoename voorspel nie

Ten slotte het ons ondersoek of vooraf-bestaande verskille in D2R-seinverandering individuele muise aan dieet-geïnduseerde vetsug kan voorspel. Om hierdie vraag aan te spreek, het ons mikro-positron-emissie tomografie (mikro-PET) uitgevoer met ¹⁸F-fallypride om die basislyn D2R beskikbaar te stel voor hoë vet dieet blootstelling (Figuur 5A). Ons het 'n hoë vlak van variansie in D2R bindende potensiaal onder muise aangeteken, soos ander getoon het (Constantinescu et al., 2011). Individuele verskille in beskikbaarheid van D2R was positief gekorreleer met beweging in die oop veld (p = 0.045; Figuur 5B), in ooreenstemming met die rol van D2R's in beweging. Na mikro-PET-skandering is diere 18 weke lank op 'n vetvet dieet gehou om te toets of muise met lae D2R's kwesbaarder sou wees vir gewigstoename wat deur dieet veroorsaak word. Verbasend genoeg het ons 'n neiging gevind na a positiewe verband tussen aanvanklike beskikbaarheid van D2R en gewigstoename gedurende hierdie eksperiment (p = 0.10; Figuur 5C). Alhoewel hierdie korrelasie nie beduidend was nie, beveg dit teen die hipotese dat die dodelike beschikbaarheid van D2R of lae fisiese onaktiwiteit diere meer kwesbaar maak vir gewigstoename. Dit was ook in ooreenstemming met ons bevindings dat nie basale oopveldaktiwiteit of oopveldaktiwiteit oor die hele eksperiment verband hou met gewigstoename (Syfers 1F-1K).

Figuur 5.

Basale D2R Binding het nie toekomstige gewigstoename voorspel nie

(A) Voorbeeld D2R mikro-PET beskikbaarheidskurwes in die striatum en serebellum gebruik ¹⁸F-fallypride.

(B en C) (B) Bindingspotensiaal gekorreleer met basiese oopveldbeweging (r = 0.56, p = 0.045), en (C) neig na 'n positiewe verband met 'n vetvet dieet-geïnduseerde gewigstoename (r = 0.50, p = 0.10, n = 12-14 muise).

(D) Verteenwoordigende D2R-autoradiografie in muise met intakte D2Rs (boonste) en iMSN-Drd2-KO muise (onder).

(E en F) (E) iMSN-Drd2-KO-muise het fisiese aktiwiteit in 'n oop veld verminder (t₍₈₎ = 2.99, p = 0.02) en (F) op hardloopwiele by die tuishok (p = 0.01, n = 5–19 muise / groep).

(G) iMSN-Drd2-KO muise en Drd2-vloeibare rommelvleiskontroles het soortgelyke hoeveelhede gewig op hoë vet dieet verkry (F_(5,70) = 1.417, p = 0.23; n = 6-10 muise / groep).

(H – J) (H) Daar was geen beduidende verskil in genormaliseerde energie-inname (p = 0.60), (I) energieverbruik (p = 0.47), of (J) RER (p = 0.17) tussen iMSN-D2R-KO muise en rommelmaat beheer.

Statistiese analise. (B en C) Lineêre regressie; (E, F, en H-J) ongepaarde Student se t toets; (G) tweerigting herhaalde maatreëls ANOVA, ^*p <0.05.

Om die verband tussen bestaande verskille in aktiwiteitsvlakke en gewigstoename verder te ondersoek, het ons voordeel getrek uit 'n genetiese muismodel met geteikende skrapping van die Drd2 geen van iMSNs (iMSN-Drd2-KO), maar behou uitdrukking in ander seltipes ( Dobbs et al., 2016 en Lemos et al., 2016). Soos voorheen gerapporteer, is iMSN-Drd2-KO muise beweeg minder as rommelmaat kontroles in 'n oop veld (p = 0.02; Figuur 5E) en lopende wiele op die tuishok (p = 0.01; Figuur 5F). In ooreenstemming met bogenoemde eksperimente, iMSN-Drd2-KO-muise het nie meer gewig opgetel as hul rommelmaat-kontroles toe hulle op 'n vetvet dieet geplaas is nie (p = 0.23; Figuur 5G). Om hul energieverbruik noukeuriger te ondersoek, het ons indirekte kalorimetrie-eksperimente uitgevoer om iMSN-Drd2-KO muise om kontrole vir rommelmaat te gebruik. Ons het nie beduidende verskille in energie-inname (p = 0.60), energieverbruik (p = 0.47) of respiratoriese uitruilverhouding (RER) (verhouding CO₂ produksie na O₂ verbruik [VCO₂/ VO₂], p = 0.17) tussen iMSN-Drd2-KO-muise en hul beheermaatreëls, wat daarop dui dat die vermindering in beweging van die IMSN-Drd2-KO-muise nie oorgedra het tot veranderinge in energieverbruik nie (Syfers 5H-5J). Ten slotte het ons ondersoek in die mate waarin kleiner afname in striatale D2R (soos dié wat in ons vetsugtige muise waargeneem word) beweging en gewigstoename reguleer. Om dit te doen, gebruik ons 'n muislyn wat 'n 30% -40% afname in striatal tot gevolg het Drd2 mRNA (iMSN-Drd2-Het) ( Lemos et al., 2016). Hierdie muise vertoon ook verminderde beweging, wat aantoon dat 'n gedeeltelike afbreek van die D2R voldoende is om motoriese tekorte te lewer (p = 0.04; Figuur S5A). Soortgelyk aan iMSN-Drd2-KO-muise, was iMSN-Drd2-het-muise nie meer vatbaar vir vetvet dieet-geïnduseerde gewigstoename nie (p = 0.89; Figuur S5B). Ons kom tot die gevolgtrekking dat veranderinge in striatale D2R's voldoende is om beweging te verander, maar nie kaloriebalans of liggaamsgewig in muise nie.

Bespreking

Vetsug word geassosieer met fisiese onaktiwiteit, wat dikwels geglo word om by te dra tot gewigstoename. Daarbenewens word verhoogde adiposity veronderstel om by te dra tot lae aktiwiteitsvlakke by mense met vetsug (Ekkekakis en Lind, 2006 en Westerterp, 1999), hoewel hierdie idee moeilik is om direk te toets. Interessant genoeg, mense wat gewig verloor ook deur dieet (de Boer et al., 1986, de Groot et al., 1989, Martin et al., 2007 en Redman et al., 2009) of bariatriese chirurgie (Berglind et al., 2015, Berglind et al., 2016, Bond et al., 2010 en Ramirez-Marrero et al., 2014) moenie hul aktiwiteitsvlakke verhoog nie en argumenteer teen die gewig van adipositeit wat hul onaktiwiteit veroorsaak. Hier het ons ondersoek ingestel na die hipotese dat dieetgeïnduceerde vetsug fisiese onaktiwiteit veroorsaak deur tekorte in striatale DA-oordrag. In ooreenstemming met vorige werk, het ons gevind dat chroniese hoë vet dieet verminderde striatum D2R binding (Hajnal et al., 2008, Huang et al., 2006, Narayanaswami et al., 2013, van de Giessen et al., 2012 en van de Giessen et al., 2013). Ons het ook 'n tekort in die motorverwante staking van striatale neurone in vetsugtige muise waargeneem. Inhibeer iMSNs met 'n G_i-gekoppelde DREADD gered aktiwiteit in vetsugtige muise, wat aantoon dat muise met oormatige adiposity normaal kan beweeg wanneer basale ganglia-uitvoer herstel word. Verrassend, egter, het geen basale D2R-metings of fisiese aktiwiteit gekorreleer met gewigstoename nie, 'n punt wat ons in verskeie eksperimente waargeneem het. Dit is in teenstelling met 'n studie in rotte wat spesies of eksperimentele verskille kan weerspieël (Michaelides et al., 2012). Ons kom tot die gevolgtrekking dat reduksies in D2R en gevolglike fisiese onaktiwiteit gevolge van vetsug is, maar nie noodwendig verband hou met verdere gewigstoename by muise nie.

'N Verband tussen gewysigde D2R sein en vetsug is eers by mense geïdentifiseer en is aanvanklik deur ander herhaal (de Weijer et al., 2011, Kessler et al., 2014, Volkow et al., 2008 en Wang et al., 2001). Meer onlangse werk het egter hierdie bevinding in twyfel getrek (Caravaggio et al., 2015, Cosgrove et al., 2015, Dunn et al., 2012, Guo et al., 2014, Karlsson et al., 2015, Karlsson et al., 2016, Steele et al., 2010 en Tuominen et al., 2015). Alhoewel addisionele navorsing nodig is om die verskille waargeneem onder kliniese studies te verstaan, kan dit kompleksiteite weerspieël wat inherent is aan kliniese studies en PET beeldvorming. Byvoorbeeld, raklopride, die radio-ligand wat in baie studies gebruik word, kan deur endogene DA verplaas word, en daarom kan binding beïnvloed word deur verskille in basale DA toon (Horstmann et al., 2015). Daarbenewens kan die verhouding tussen D2R-vlakke en vetsug nie-lineêr wees, sodat veranderinge in D2Rs anders kan voorkom by pasiënte met verskillende vetsugvlakke (Horstmann et al., 2015). Laastens, faktore soos slaapduur (Wiers et al., 2016) en kafeïen inname (Volkow et al., 2015) kan ook D2R binding beïnvloed, en word nie in die meeste kliniese studies gerapporteer of beheer nie. Hierdie bronne van afwyking kan vergemaklik word in diere studies, wat 'n konsekwente prentjie van reduksies in D2R mRNA verf (Mathes et al., 2010 en Zhang et al., 2015), proteïen (Adams et al., 2015 en Johnson en Kenny, 2010), en reseptor binding (Hajnal et al., 2008, Huang et al., 2006, Narayanaswami et al., 2013, van de Giessen et al., 2012 en van de Giessen et al., 2013) in vetsugtige knaagdiere. Ons werk brei hierdie literatuur uit deur aan te dui dat ander aspekte van DA-signalering onveranderd bly in vetsugtige muise, selfs dié met verminderings in D2Rs. Daarbenewens, gegewe ons waargenome verlaging in D2R binding van ³H-spiperon, maar geen verandering in totale D2R proteïen of Drd2 mRNA, glo ons dat veranderinge aan die D2R post-translasionele veranderinge kan insluit, soos reseptorinternalisering. Alhoewel ons data daarop dui dat verminderde D2R binding voldoende is om fisiese aktiwiteit in vetsug te verminder, word fisieke aktiwiteit beïnvloed deur baie faktore, insluitende genetika en omgewing ( Bauman et al., 2012). Ons glo dit is onwaarskynlik dat die D2R's die enigste neurologiese verandering is wat verband hou met fisiese onaktiwiteit in vetsug. Byvoorbeeld, veranderinge in sirkulerende hormone soos ghrelien, leptien en insulien tree op op dopaminerge neurone en kan aktiwiteit beïnvloed (Murray et al., 2014). Ten slotte, alhoewel ons nie veranderinge in D1R'e waargeneem het nie, kan ons nie veranderings in neuronale afwisseling van direkte-padneurons uitsluit wat ook fisiese aktiwiteit beïnvloed nie.

Dit is onduidelik of variasie in D2R beskikbaarheid individue toelaat om gewig te kry. Mense met die Drd2 Taq1A allele het D2R beskikbaarheid verminder en 'n verhoogde risiko van vetsug ( Blum et al., 1996, Carpenter et al., 2013, Noble et al., 1991, Stice et al., 2008 en Thompson et al., 1997). Daarbenewens het muise met 'n wêreldwye skrapping van D2Rs makliker gewig op 'n hoë vet dieet, wat toegeskryf word aan fisiese onaktiwiteit (Beeler et al., 2015). In teenstelling hiermee het individuele variasie (natuurlik of geneties geïnduseerde) in striatale D2R gekorreleer met aktiwiteitsvlakke in ons studie, maar nie met gewigstoename gekorreleer nie. 'N Belangrike onderskeid in ons studie was dat ons genetiese model D2Rs uitsluitlik van iMSNs verwyder het. Daarbenewens het versigtige metings van voedselinname en energieverbruik geopenbaar dat die manipulering van D2Rs op hierdie neurone nie energiebalans verander het nie. As sodanig kan studies wat die globale D2R-funksie en energiebalans toon, die effekte van D2Rs op ander seltipes waarneem. Ons eksperimente ondersteun die gevolgtrekking dat fisiese onaktiwiteit die gevolg is van vetsug, maar op sigself nie voldoende is om veranderinge in gewig te veroorsaak nie.

Ten spyte van die groeiende bewyse dat fisiese aktiwiteit geassosieer word met verbeterings in kardiovaskulêre gesondheid en verminderde risiko vir verskeie ander chroniese siektes, bly fisiese aktiwiteit laag in individue met vetsug (Ekkekakis et al., 2016). Die gebrek aan effektiewe intervensies vir toenemende fisiese aktiwiteitsvlakke word weerspieël in 'n gebrek aan begrip van die sellulêre en molekulêre meganismes wat aan fisiese onaktiwiteit onderliggend is in individue met vetsug. Hier verbind ons fisiese onaktiwiteit aan veranderinge in basale ganglia-funksie, wat 'n biologiese verklaring verskaf vir die gebrek aan fisiese aktiwiteit by individue met vetsug.

Eksperimentele Prosedures

Vakke en diëte

In alle studies is muise individueel gehuisves onder standaardtoestande (12-uur lig / donker siklus, 21-22 ° C), met ad libitum toegang tot voedsel en water. Muise is óf standaard chowdieet voorsien (5001 Knaagdierdieet; 3.00 kcal / g met 29% energie verkry uit proteïene, 13% uit vet en 56% uit koolhidrate; LabDiet) of hoë vetdieet (D12492; 5.24 kcal / g met 20% energie verkry uit proteïene, 60% uit vet en 20% uit koolhidrate; navorsingsdiëte). Alle prosedures is uitgevoer in ooreenstemming met die riglyne van die Komitee vir Diereversorging en -gebruik van die Nasionale Instituut vir Diabetes en Spysverterings- en Niersiektes.

Transgeniese voorwaardelike uitklop iMSN-Drd2-KO-muise is gegenereer deur die kruising van muise uit te druk Cre aangedryf deur regulatoriese elemente van die adenosien 2A-receptor-gen (Adora2a) (B6.FVB (Cg) -Tg (Adora2a-Cre) KG139Gsat / Mmucd; GENSAT; 036158-UCD) met muise wat voorwaardelik Drd2 nul allele B6.129S4 (FVB) -Drd2^{tm1.1Mrub / J}, JAX020631 (Bello et al., 2011).

Liggaamsamestelling en Energie Uitgawe Berekeninge

Liggaamsamestelling is elke ander week gemeet met behulp van ¹H-NMR-spektroskopie (EchoMRI-100H; Echo Medical Systems). Energiebesteding is bepaal deur gebruik te maak van 'n energiebalansberekening (Guo et al., 2009 en Ravussin et al., 2013):

Energyexpenditure = Metabolizableenergyintake- (Δfatmass + Δfat-freemass).

Skakel MathJax aan

Oop veld aktiwiteit

Ope-veldtoetse is in PhenoTyper-hokke (30 × 30 cm; Noldus IT) uitgevoer, en EthoVision-video-analisesagteware (weergawe 11; Noldus IT) is gebruik om muise gedurende die toetsing op te spoor.

Home Cage Wheel Running

Wielhardloop is gemeet deur lae profiel draadlose hardloopwiele (Med Associates) elke drie weke 72 uur in die muise se tuishokke te plaas (vetsug-eksperimente wat deur dieet veroorsaak word) of deurlopend (iMSN-Drd2-KO eksperimente).

Bloedmaatreëls

Ovulêre bloed van geofferde diere is gebruik vir die analise van serummetaboliete en hormone na 'n 4-uur vinnig.

Dopamien-reseptor-autoradiografie

Regterhemiseksies is op die vlak van die striata (-0.22, 0.14, 0.62 en 1.18 mm vanaf bregma, wat die volle omvang van die striatum bedek), in 12 mm-gedeeltes gekruisisioneer. Skyfies is ontdooi en vooraf geïnkubeer in toetsbuffer (20 mM HEPES, 154 mM NaCl en 0.1% beesserumalbumien [BSA]; pH 7.4) vir 20 minute by 37 ° C. D1R-binding is beoordeel deur skyfies in 'n toetsbuffer met 1.5 nM tritium-gemerkte SCH-23390 (Perkin-Elmer) en 100 nM ketanserien vir 60 minute by 37 ° C te inkubeer. D2R-binding is beoordeel deur skyfies met 600 pM tritium-gemerkte spiperoon (Perkin-Elmer) en 100 nM ketanserien vir 100 minute by 37 ° C te inkubeer. Na inkubasie met die toepaslike radioligand is skyfies twee keer vir 10 minute by 4 ° C in wasbuffer (10 mM Tris-HCl, 154 mM NaCl) gewas, en dan in water gedoop (0 ° C) en oornag laat droog word. Skyfies is dan 7 (D1R-binding) of 11 dae (D2R-binding) aan fosforbeeldvormende plate blootgestel en ontwikkel met behulp van 'n fosfo-beeldvormer (Cyclone; Perkin-Elmer). Vir ontleding is belangstellingsareas uiteengesit en geanaliseer met behulp van Optiquant-beeldontledingsagteware (Perkin-Elmer).

Western Blotting

Western blots is geïnkubeer met 'n anti-D2DR anti-muis teenliggaam (1: 500, Santa Cruz, sc-5303) of anti-GAPDH anti-GPDH teenliggaampie (1: 1,000; Santa Cruz; sc-32233) en daarna met goot anti-muis IgG- HRP (1: 1,000; Santa Cruz; sc-2005). Chemiluminescens sein is gegenereer deur gebruik te maak van verbeterde chemiluminescensie westerse blotdeteksie-reagense (Bio-Rad) en visualiseer met Chemidoc Imaging System (Bio-Rad).

In Situ Hibridisasie

'N RNAscope multiplex fluorescerende toetsstel is gebruik vir in situ verbastering (Advanced Cell Diagnostics). Kortliks is formalienvaste dele in etanol gedehidreer, gevolg deur blootstelling aan protease. Afdelings is dan met RNAscope-oligonukleotied-sondes gebaster teen Drd2. Na sonde-hybridisering is skyfies geïnkubeer met seinversterker volgens RNAscope-protokolle. Skyfies was dan met RNAscope wasbuffer gewas. Ten slotte is skyfies gemonteer met DAPI-teensterking.

Hoëprestasie Liquid Chromatography with Electrochemical Detection

Linkshemiseksies is verwerk vir die opsporing van DA deur die gebruik van omgekeerde fase hoë-prestasie vloeistofchromatografie met elektrochemiese opsporing (HPLC-EC), soos voorheen beskryf (Kilpatrick et al., 1986).

Tyrosien Hydroxylase Immunohistochemistry

Skyfie-gemonteerde gedeeltes is in 10% neutrale gebufferde formalien gefix, in 0.1 M TBS (pH 7.5) gespoel en geïnkubeer in 'n primêre teenliggaamoplossing wat 3% normale donkieserum bevat, 0.3% Triton X-100 en konyn-anti-tyrosienhidroksilase-teenliggaam (1: 1,000; Millipore; MAB152) oornag by 23 ° C. Die volgende dag is weefselafdelings in TBS afgespoel en geïnkubeer in 'n sekondêre antiliggaamoplossing wat 3% normale donkieserum bevat, 0.3% Triton X-100, en bok-anti-konyn gekonjugeer aan Alexa Fluor 555 (Millipore; AQ132F). Vir elke muis is twee striatale afdelings geanaliseer, behalwe vir vier muise (twee HFD, twee Chow) waar slegs een afdeling ontleed is as gevolg van swak weefsel- of beeldkwaliteit.

Mikro-PET

Muise is ingespuit met ¹⁸F-fallypride met 'n spesifieke aktiwiteit van 2.5 ± 0.34 mCi / nmol in 'n volume van 130 μL via die stertaar terwyl dit onder isofluraan-narkose is. Die mikro-PET-skandering is vir 2 uur gedoen, waartydens 25 rame verkry is vir analise. Die tyd-aktiwiteitskurwes vir ¹⁸F-fallypride in die streke van belang (ROIs) is onttrek met behulp van AFNI-sagteware (https://afni.nimh.nih.gov/afni) en kinetiese parameters was geskik vir 'n vier-kompartement model deur gebruik te maak van 'n aangepaste MATLAB-skrif (met die serebellum wat as verwysingsweefsel gebruik word) om die D2R bindingspotensiaal te bepaal (Lammertsma en Hume, 1996).

In Vivo Elektrofisiologie

Opnames is gemaak van 'n elektrode-skikking wat 32 Teflon-bedekte wolframmikrodrade bevat (35 mm in deursnee) wat eensydig in die dorsomediale striatum (anterior / posterior [A / P]: +0.8; mediaal / lateraal [M / L]: +1.5 ingeplant is) ; dorsale / ventrale [D / V]: -2.6 mm per bregma), en verwerk met kommersiële sagteware (Offline Sorter en Neuroexplorer; Plexon).

Stereotaksiese Virale Vector Inspuiting

Muise is kortliks verdoof deur blootstelling aan isofluraan. Nadat dit diep verdoof is, is 'n enkele insnyding langs die middellyn gemaak, die skedel ontbloot en 'n bilaterale kraniotomie gemaak (A / P: +0.5; M / L: ± 1.5 mm per bregma). Virale vektor wat die remmende KOR-DREADD (Syn-DIO-hKORD-IRES-mCit-WPRE; 0.5 μL) bevat, is bilateraal in dorsomediale striatum (D / V, -2.8 mm vanaf die bokant van die skedel ingespuit) en toegelaat om uit te druk vir 9 weke voor eksperimentering.

No-Net Flux Microdialysis en Dopamine Analysis

Metings van basale ekstrasellulêre DA, DOPAC en HVA in die dorsale striatum van muise is uitgevoer deur geen netto-vloed mikrodialise-benadering. Eensydige 2 mm-sondes (18-kDa membraanafsnyding) is 1 week na inplanting van die kanule stereotaksies ingeplant met deurlopende perfusie van kunsmatige serebrospinale vloeistof (aCSF) teen 1 μL / min vir 4 uur voor monsterversameling (sien Aanvullende eksperimentele prosedures). Geen netto-vloed-eksperiment om ekstrasellulêre DA-vlakke te meet, is uitgevoer deur lukraak ses verskillende konsentrasies DA (0, 2.5, 5, 10, 20 en 40 nM) in aCSF deur die dialysesonde te perfuseer. Elke DA-konsentrasie is vir 30 minute geperfuseer, en daarna is 2x10-min monsters versamel in 2.5 μL van 100 mM HCl plus 1 mM EDTA om katecholamienafbraak te voorkom en gevries by -80 ° C. Vir neurochemiese ontledings is 'n isokratiese HPLC-stelsel gekoppel aan amperometriese opsporing gebruik (HPLC-EC; BASi LC-4C). Slegs muise met die regte sonde-plasing is in die analise ingesluit (Figuur S3E).

Statistiek

Statistiese analise is uitgevoer met behulp van GraphPad Prism (weergawe 6.07; GraphPad-sagteware). Tensy uiteengesit, is tweestert Student se t-toetse gebruik. Andersins is tweestert-gepaarde t-toetse, eenrigting-herhaal-meet-ANOVA's of tweerigting-herhaal-maat-ANOVA's gebruik, waar toepaslik en soos vermeld. ANOVA's is gevolg deur t-toetse vir post hoc-vergelykings. Resultate word as beduidend beskou met 'n alfa van p <0.05, of met alfa bepaal deur die korrigering van die valse ontdekkingskoers (FDR) van Bejamini-Hochberg, waar toepaslik.

Skrywer Bydraes

DMF, KD, TJO, MS, AK, IPSGRVAA, MR, KDH en AVK het die eksperimente ontwerp. DMF, KD, TJO, MS en AVK het gedragseksperimente uitgevoer en ontleed. IP het western blotting eksperimente uitgevoer. DMF en AVK het in vivo elektrofisiologiese data uitgevoer en ontleed. DMF, J.-SL, JG en AVK het mikro-PET eksperimente uitgevoer en ontleed. DMF, KD, TJO en AVK het die manuskrip geskryf. Alle outeurs het die resultate bespreek en kommentaar gelewer op die manuskrip.

Erkennings

Hierdie werk is ondersteun deur die Intramurale Navorsingsprogram van die NIH, die Nasionale Instituut vir Diabetes en Spysverteringstelsel en Niersiekte (NIDDK). Ons wil graag die Muis Metabolisme Kern by die NIDDK bedank vir die evaluering van serummetaboliete en hormone, Andres Buonanno, met sy hulp in die ontwerp van dopamienmicrodialise-eksperimente, en dr. Judith Walters, dr. Kristin Dupre, en dr. Claire Delaville vir hulp met HPLC dopamienweefsel inhoudsanalise. Ons wil ook graag dr. Scott Young bedank vir die gebruik van sy laboratoriumtoerusting en hulp met bindende studies. Dankie ook aan die lede van die AVK laboratorium, Marc Reitman, en Nick Ryba vir insette oor eksperimentele ontwerp en versigtige lees van die manuskrip.

Aanvullende Inligting

Dokument S1. Aanvullende eksperimentele prosedures en figure S1-S5.

Hulp met PDF-lêers

Dokument S2. Artikel plus aanvullende inligting.

Hulp met PDF-lêers

Verwysings

1.

Adams et al., 2015
WK Adams, JL Sussman, S. Kaur, AM D'Souza, TJ Kieffer, CA Winstanley
Langtermyn, kaloriebeperkte inname van 'n hoë vet dieet in rotte verminder impulsbeheer en ventrale striatale D2-receptor sein-twee merkers van verslawing kwesbaarheid
EUR. J. Neurosci., 42 (2015), pp. 3095-3104
CrossRef

|

Sien rekord in Scopus

|

Met verwysing na artikels (5)

2.

Alexander en Crutcher, 1990
GE Alexander, MD Crutcher
Funksionele argitektuur van basale ganglia stroombane: neurale substrate van parallelle verwerking
Neigings Neurosci., 13 (1990), pp. 266-271
Artikel

|

|

Sien rekord in Scopus

|

Met verwysing na artikels (2478)

3.

Bauman et al., 2012
AE Bauman, RS Reis, JF Sallis, JC Wells, RJ Loos, BW Martin, Lancet Fisiese Aktiwiteitsreekswerkgroep
Korrelate van fisiese aktiwiteit: hoekom is sommige mense fisies aktief en ander nie?
Lancet, 380 (2012), pp. 258-271
Artikel

|

|

Sien rekord in Scopus

|

Met verwysing na artikels (578)

4.

Beeler et al., 2015
JA Beeler, RP Faust, S. Turkson, H. Ye, X. Zhuang
Lae dopamien D2-reseptor verhoog die kwesbaarheid van vetsug via verminderde fisiese aktiwiteit, nie verhoogde aptitiewe motivering nie
Biol. Psigiatrie, 79 (2015), pp. 887-897

5.

Bello et al., 2011
EP Bello, Y. Mateo, DM Gelman, D. Noaín, JH Shin, MJ Low, VA Alvarez, DM Loving, M. Rubinstein
Kokaïen-supersensitiwiteit en verbeterde motivering vir beloning in muise wat nie dopamien D2-autoreceptors het nie.
Nat. Neurosci., 14 (2011), pp. 1033-1038
CrossRef

|

Sien rekord in Scopus

|

Met verwysing na artikels (121)

6.

Berglind et al., 2015
D. Berglind, M. Willmer, U. Eriksson, A. Thorell, M. Sundbom, J. Uddén, M. Raoof, J. Hedberg, P. Tynelius, E. Näslund, F. Rasmussen
Longitudinale assessering van fisiese aktiwiteit by vroue wat Roux-en-Y-maag-omseil ondergaan
Obes. Surg., 25 (2015), pp. 119-125
CrossRef

|

Sien rekord in Scopus

|

Met verwysing na artikels (7)

7.

Berglind et al., 2016
D. Berglind, M. Willmer, P. Tynelius, A. Ghaderi, E. Naslund, F. Rasmussen
Versnellingsmeter gemeet teenoor selfgerapporteerde fisieke aktiwiteitsvlakke en sittende gedrag by vroue voor en 9 maande na roux-en-Y maagomleiding
Obes. Surg., 26 (2016), pp. 1463-1470
CrossRef

|

Sien rekord in Scopus

8.

Blum et al., 1996
K. Blum, ER Braverman, RC Wood, J. Gill, C. Li, TJ Chen, M. Taub, AR Montgomery, PJ Sheridan, JG Cull
Toenemende voorkoms van die Taq I A1-allel van die dopamien-reseptore-gen (DRD2) in vetsug met siektetoestand vir die gebruik van siekteverbindings: 'n voorlopige verslag
Farmakogenetika, 6 (1996), pp. 297-305
CrossRef

|

Sien rekord in Scopus

|

Met verwysing na artikels (101)

9.

Blum et al., 2011
K. Blum, Y. Liu, R. Shriner, MS Gold
Beloningskringe dopaminerge aktivering reguleer voedsel- en dwelmgedrag
Kur. Pharm. Des., 17 (2011), pp. 1158-1167
CrossRef

|

Sien rekord in Scopus

|

Met verwysing na artikels (41)

10.

Bond et al., 2010
DS Bond, JM Jakicic, JL Unick, S. Vithiananthan, D. Pohl, GD Roye, BA Ryder, HC Sax, RR Wing
Voor- na postoperatiewe fisiese aktiwiteitsveranderinge in pasiënte met bariatriese chirurgie: selfverslag teen objektiewe maatreëls
Vetsug (Silwer Lente), 18 (2010), pp. 2395-2397
CrossRef

|

Sien rekord in Scopus

|

Met verwysing na artikels (65)

11.

Brownson et al., 2005
RC Brownson, TK Boehmer, DA Luke
Afname in fisiese aktiwiteit in die Verenigde State: wat is die bydraers?
Annu. Eerw. Openbare Gesondheid, 26 (2005), pp. 421-443
CrossRef

|

Sien rekord in Scopus

|

Met verwysing na artikels (438)

12.

Caravaggio et al., 2015
F. Caravaggio, S. Raitsin, P. Gerretsen, S. Nakajima, A. Wilson, A. Graff-Guerrero
Ventrale striatum binding van 'n dopamien D2 / 3 reseptor agonis, maar nie antagonis voorspel normale liggaamsmassa indeks
Biol. Psigiatrie, 77 (2015), pp. 196-202
Artikel

|

|

Sien rekord in Scopus

|

Met verwysing na artikels (12)

13.

Carlin et al., 2013
J. Carlin, TE Hill-Smith, I. Lucki, TM Reyes
Terugkeer van dopamienstelsel disfunksie in reaksie op hoë vet dieet
Vetsug (Silwer Lente), 21 (2013), pp. 2513-2521
CrossRef

|

Sien rekord in Scopus

|

Met verwysing na artikels (12)

14.

Carpenter et al., 2013
CL Carpenter, AM Wong, Z. Li, EP Noble, D. Heber
Vereniging van dopamien D2 reseptor en leptien receptor gene met klinies ernstige vetsug
Vetsug (Silwer Lente), 21 (2013), pp. E467-E473
Sien rekord in Scopus

|

Met verwysing na artikels (18)

15.

Constantinescu et al., 2011
BK Constantinescu, RA Coleman, ML Pan, J. Mukherjee
Striatale en ekstrastriatale mikroPET-beelding van D2 / D3 dopamienreseptore in rotbrein met [¹⁸F] fallypride en [¹⁸F] desmethoxyfallypride
Sinapse, 65 (2011), pp. 778-787
CrossRef

|

Sien rekord in Scopus

|

Met verwysing na artikels (18)

16.

Cosgrove et al., 2015
KP Cosgrove, MG Veldhuizen, CM Sandiego, ED Morris, DM Small
Teenstrydige verhoudings van BWI met BOLD- en dopamien D2 / 3-reseptor bindingspotensiaal in die dorsale striatum
Sinapse, 69 (2015), pp. 195-202
CrossRef

|

Sien rekord in Scopus

|

Met verwysing na artikels (13)

17.

Cui et al., 2013
G. Cui, SB Jun, X. Jin, MD Pham, SS Vogel, DM Loving, RM Costa
Gelyktydige aktivering van striatale direkte en indirekte weë tydens aksieinisiasie
Natuur, 494 (2013), pp. 238-242
CrossRef

|

Sien rekord in Scopus

|

Met verwysing na artikels (237)

18.

Davis et al., 2008
JF Davis, AL Tracy, JD Schurdak, MH Tschöp, JW Lipton, DJ Clegg, SC Benoit
Blootstelling aan verhoogde vlakke van dieet vet verswak psigostimulerende beloning en mesolimbiese dopamien omset in die rat
Behav. Neurosci., 122 (2008), pp. 1257-1263
CrossRef

|

Sien rekord in Scopus

|

Met verwysing na artikels (149)

19.

de Boer et al., 1986
JO de Boer, AJ van Es, LC Roovers, JM van Raaij, JG Hautvast
Aanpassing van energie metabolisme van oorgewig vroue tot lae-energie-inname, bestudeer met heel-liggaam kalorimeters
Am. J. Clin. Nutr., 44 (1986), pp. 585-595
Sien rekord in Scopus

|

Met verwysing na artikels (57)

20.

de Groot et al., 1989
LC de Groot, AJ van Es, JM van Raaij, JE Vogt, JG Hautvast
Aanpassing van energie metabolisme van oorgewig vroue na afwisselende en deurlopende lae energie-inname
Am. J. Clin. Nutr., 50 (1989), pp. 1314-1323
Sien rekord in Scopus

|

Met verwysing na artikels (18)

1.

de Rezende et al., 2014
LF de Rezende, JP Rey-López, VK Matsudo, O. Do Carmo Luiz
Sedentêre gedrag en gesondheidsuitkomste onder ouer volwassenes: 'n sistematiese oorsig
BMC Openbare Gesondheid, 14 (2014), p. 333

2.

de Weijer et al., 2011
BA de Weijer, E. van die Giessen, TA van Amelsvoort, E. Boot, B. Braak, IM Janssen, A. van die Laar, E. Fliers, MJ Serlie, J. Booij
Laer striatale dopamien D2 / 3 reseptor beskikbaarheid in vetsugtig in vergelyking met nie-vetsugtige vakke
EJNMMI Res., 1 (2011), p. 37
CrossRef

|

Sien rekord in Scopus

|

Met verwysing na artikels (41)

3.

DeLong, 1990
MR DeLong
Primate modelle van bewegingsversteurings van basale ganglia oorsprong
Neigings Neurosci., 13 (1990), pp. 281-285
Artikel

|

|

Sien rekord in Scopus

|

Met verwysing na artikels (2315)

4.

Dobbs et al., 2016
LK Dobbs, AR Kaplan, JC Lemos, A. Matsui, M. Rubinstein, VA Alvarez
Dopamienregulering van laterale remming tussen striatale neurone dop die stimulante aksies van kokaïen
Neuron, 90 (2016), pp. 1100-1113
Artikel

|

|

Sien rekord in Scopus

5.

Dunn et al., 2012
JP Dunn, RM Kessler, ID Feurer, ND Volkow, BW Patterson, MS Ansari, R. Li, P. Marks-Shulman, NN Abumrad
Verhouding van dopamien tipe 2-reseptor bindingspotensiaal met vastende neuroendokriene hormone en insulien sensitiwiteit in menslike vetsug
Diabetesversorging, 35 (2012), pp. 1105-1111
CrossRef

|

Sien rekord in Scopus

|

Met verwysing na artikels (48)

6.

Ekkekakis en Lind, 2006
P. Ekkekakis, E. Lind
Oefening voel nie dieselfde as jy oorgewig is nie: die impak van selfgekose en opgelegde intensiteit op invloed en inspanning
Int. J. Obes., 30 (2006), pp. 652-660
CrossRef

|

Sien rekord in Scopus

|

Met verwysing na artikels (170)

7.

Ekkekakis et al., 2016
P. Ekkekakis, S. Vazou, WR Bixby, E. Georgiadis
Die geheimsinnige geval van die openbare gesondheidsriglyn wat byna heeltemal geïgnoreer word: vra vir 'n navorsingsagenda oor die oorsake van die uiterste vermyding van fisiese aktiwiteit in vetsug
Obes. Eerw., 17 (2016), pp. 313-329
CrossRef

|

Sien rekord in Scopus

8.

Franklin en Paxinos, 1997
KBJ Franklin, G. Paxinos
Die muis brein in stereotaksiese koördinate
Akademiese Pers (1997)

9.

Gerfen et al., 1990
CR Gerfen, TM Engber, LC Mahan, Z. Susel, TN Chase, FJ Monsma Jr, DR Sibley
D1 en D2 dopamienreseptor-gereguleerde geenuitdrukking van striatonigrale en striatopallidale neurone
Wetenskap, 250 (1990), pp. 1429-1432
Sien rekord in Scopus

|

Met verwysing na artikels (1918)

10.

Guo et al., 2009
J. Guo, W. Jou, O. Gavrilova, KD Hall
Aanhoudende dieet-geïnduseerde vetsug in manlike C57BL / 6-muise wat voortspruit uit tydelike obesigene diëte.
PLoS One, 4 (2009), p. e5370
CrossRef

|

Sien rekord in Scopus

|

Met verwysing na artikels (47)

11.

Guo et al., 2014
J. Guo, WK Simmons, P. Herscovitch, A. Martin, KD Hall
Striatale dopamien D2-agtige reseptor korrelasiepatrone met menslike vetsug en opportunistiese eetgedrag
Mol. Psigiatrie, 19 (2014), pp. 1078-1084
CrossRef

|

Sien rekord in Scopus

|

Met verwysing na artikels (37)

12.

Hajnal et al., 2008
A. Hajnal, WM Margas, M. Covasa
Veranderde dopamien D2 reseptor funksie en binding in vetsugtige OLETF rat
Brein Res. Bull., 75 (2008), pp. 70-76
Artikel

|

|

Sien rekord in Scopus

|

Met verwysing na artikels (24)

13.

Hornykiewicz, 2010
O. Hornykiewicz
'N Kort geskiedenis van levodopa
J. Neurol., 257 (Suppl 2) (2010), pp. S249 – S252
Sien rekord in Scopus

|

Met verwysing na artikels (40)

14.

Horstmann et al., 2015
A. Horstmann, WK Fenske, MK Hankir
Argumenteer vir 'n nie-lineêre verband tussen erns van menslike vetsug en dopaminerge toon
Obes. Eerw., 16 (2015), pp. 821-830
CrossRef

|

Sien rekord in Scopus

|

Met verwysing na artikels (12)

15.

Huang et al., 2006
XF Huang, K. Zavitsanou, X. Huang, Y. Yu, H. Wang, F. Chen, AJ Lawrence, C. Deng
Dopamien vervoerder en D2 reseptor bindend digthede in muise geneig of bestand teen chroniese hoë vet dieet-geïnduseerde vetsug
Behav. Brein Res., 175 (2006), pp. 415-419
Artikel

|

|

Sien rekord in Scopus

|

Met verwysing na artikels (73)

16.

Johnson en Kenny, 2010
PM Johnson, PJ Kenny
Dopamien D2 reseptore in verslawing-agtige beloning disfunksie en kompulsiewe eet in vetsugtige rotte
Nat. Neurosci., 13 (2010), pp. 635-641
CrossRef

|

Sien rekord in Scopus

|

Met verwysing na artikels (549)

17.

Karlsson et al., 2015
HK Karlsson, L. Tuominen, JJ Tuulari, J. Hirvonen, R. Park Kola, S. Helin, P. Salminen, P. Nuutila, L. Nummenmaa
Vetsug word geassosieer met verminderde μ-opioïed, maar onveranderde dopamien D2-reseptor beskikbaarheid in die brein.
J. Neurosci., 35 (2015), pp. 3959–3965
CrossRef

|

Sien rekord in Scopus

|

Met verwysing na artikels (29)

18.

Karlsson et al., 2016
HK Karlsson, JJ Tuulari, L. Tuominen, J. Hirvonen, H. Honka, R. Park Kola, S. Helin, P. Salminen, P. Nuutila, L. Nummenmaa
Gewigsverlies na bariatriese chirurgie normaliseer breinopioïde reseptore in morbide vetsug
Mol. Psigiatrie, 21 (2016), pp. 1057-1062
CrossRef

|

Sien rekord in Scopus

|

Met verwysing na artikels (3)

19.

Kenny, 2011
PJ Kenny
Beloningsmeganismes in vetsug: nuwe insigte en toekomstige rigtings
Neuron, 69 (2011), pp. 664-679
Artikel

|

|

Sien rekord in Scopus

|

Met verwysing na artikels (220)

20.

Kessler et al., 2014
RM Kessler, DH Zald, MS Ansari, R. Li, RL Cowan
Veranderinge in dopamien vrystelling en dopamien D2 / 3 reseptor vlakke met die ontwikkeling van ligte vetsug
Sinapse, 68 (2014), pp. 317-320
Sien rekord in Scopus

|

Met verwysing na artikels (18)

1.

Kilpatrick et al., 1986
IC Kilpatrick, MW Jones, OT Phillipson
'N Semiautomateerde analise metode vir katekolamiene, indoleamiene, en enkele prominente metaboliete in mikroversteekte streke van die senuweestelsel: 'n isokratiese HPLC-tegniek wat gebruik maak van coulometriese opsporing en minimale monsterbereiding
J. Neurochem., 46 (1986), pp. 1865–1876
Sien rekord in Scopus

|

Met verwysing na artikels (167)

2.

Kravitz et al., 2010
AV Kravitz, BS Freeze, PR Parker, K. Kay, MT Thwin, K. Deisseroth, AC Kreitzer
Regulering van parkinsoniese motoriese gedrag deur optogenetiese beheer van basale ganglia-kringe
Natuur, 466 (2010), pp. 622-626
CrossRef

|

Sien rekord in Scopus

|

Met verwysing na artikels (591)

3.

Lammertsma en Hume, 1996
AA Lammertsma, SP Hume
Vereenvoudigde verwysingsweefselmodel vir PET-reseptorstudies
Neuroimage, 4 (1996), pp. 153-158
Artikel

|

|

Sien rekord in Scopus

|

Met verwysing na artikels (1170)

4.

Le Moine en Bloch, 1995
C. Le Moine, B. Bloch
D1- en D2-dopamienreseptore-gene-uitdrukking in die ratstriatum: sensitiewe cRNA-probes toon prominente segregasie van D1- en D2-mRNAs in duidelike neuronale bevolkings van die dorsale en ventrale striatum
J. Komp. Neurol., 355 (1995), pp. 418–426
CrossRef

|

Sien rekord in Scopus

|

Met verwysing na artikels (382)

5.

Lemos et al., 2016
JC Lemos, DM Friend, AR Kaplan, JH Shin, M. Rubinstein, AV Kravitz, VA Alvarez
Verbeterde GABA transmissie dryf bradykinesia na die verlies van dopamien D2 reseptor sein
Neuron, 90 (2016), pp. 824-838
Artikel

|

|

Sien rekord in Scopus

6.

Levey et al., 1993
AI Levey, SM Hersch, DB Rye, RK Sunahara, HB Niznik, CA Kitt, DL Price, R. Maggio, MR Brann, BJ Ciliax
Lokalisering van D1- en D2-dopamienreseptore in die brein met subtypespesifieke teenliggaampies
Proc. Natl. ACAD. Sci. VSA, 90 (1993), pp. 8861-8865
CrossRef

|

Sien rekord in Scopus

|

Met verwysing na artikels (410)

7.

Martin et al., 2007
CK Martin, LK Heilbronn, L. de Jonge, JP DeLany, J. Volaufova, SD Anton, LM Redman, SR Smith, E. Ravussin
Effek van kalorie beperking op rus metaboliese tempo en spontane fisiese aktiwiteit
Vetsug (Silwer Lente), 15 (2007), pp. 2964-2973
CrossRef

|

Sien rekord in Scopus

|

Met verwysing na artikels (99)

8.

Mathes et al., 2010
WF Mathes, DL Nehrenberg, R. Gordon, K. Hua, T. Garland Jr, D. Pomp
Dopaminerge disregulasie in muise wat selektief geteel word vir oormatige oefening of vetsug
Behav. Brein Res., 210 (2010), pp. 155-163
Artikel

|

|

Sien rekord in Scopus

|

Met verwysing na artikels (48)

9.

Michaelides et al., 2012
M. Michaelides, PK Thanos, R. Kim, J. Cho, M. Ananth, GJ Wang, ND Volkow
PET beeldvorming voorspel toekomstige liggaamsgewig en kokaïenvoorkeur
Neuroimage, 59 (2012), pp. 1508-1513
Artikel

|

|

Sien rekord in Scopus

|

Met verwysing na artikels (24)

10.

Murray et al., 2014
S. Murray, A. Tulloch, MS Gold, NM Avena
Hormonale en neurale meganismes van voedselbeloning, eetgedrag en vetsug
Nat. Ds. Endokrinol., 10 (2014), pp. 540-552
CrossRef

|

Sien rekord in Scopus

|

Met verwysing na artikels (36)

11.

Narayanaswami et al., 2013
V. Narayanaswami, AC Thompson, LA Cassis, MT Bardo, LP Dwoskin
Dieet-geïnduseerde vetsug: dopamien transporter funksie, impulsiwiteit en motivering
Int. J. Obes., 37 (2013), pp. 1095-1103
CrossRef

|

Sien rekord in Scopus

|

Met verwysing na artikels (26)

12.

Noble et al., 1991
EP Noble, K. Blum, T. Ritchie, A. Montgomery, PJ Sheridan
Alleliese assosiasie van die D2 dopamien-receptor geen met reseptor bindende eienskappe in alkoholisme
Boog. Gen. Psigiatrie, 48 (1991), pp. 648-654
CrossRef

|

Sien rekord in Scopus

|

Met verwysing na artikels (470)

13.

Ramirez-Marrero et al., 2014
FA Ramirez-Marrero, J. Miles, MJ Joyner, TB Curry
Self-gerapporteerde en objektiewe fisiese aktiwiteit in postgastriese bypass-chirurgie, vetsugtige en maer volwassenes: assosiasie met liggaamsamestelling en kardiorespiratoriese fiksheid
J. Phys. Daad. Health, 11 (2014), pp. 145–151
CrossRef

|

Sien rekord in Scopus

|

Met verwysing na artikels (3)

14.

Ravussin et al., 2013
Y. Ravussin, R. Gutman, CA LeDuc, RL Leibel
Skatting van energieverbruik in muise deur gebruik te maak van 'n energiebalans tegniek
Int. J. Obes., 37 (2013), pp. 399-403
CrossRef

|

Sien rekord in Scopus

|

Met verwysing na artikels (15)

15.

Redman et al., 2009
LM Redman, LK Heilbronn, CK Martin, L. de Jonge, DA Williamson, JP Delany, E. Ravussin, Pennington CALERIE-span
Metaboliese en gedragsvergoeding in reaksie op kaloriebeperking: implikasies vir die instandhouding van gewigsverlies
PLoS One, 4 (2009), p. e4377

16.

Sharma et al., 2015
S. Sharma, A. Merghani, L. Mont
Oefening en die hart: die goeie, die slegte en die lelike
EUR. Hart J., 36 (2015), pp. 1445-1453
CrossRef

|

Sien rekord in Scopus

|

Met verwysing na artikels (21)

17.

Steele et al., 2010
KE Steele, GP Prokopowicz, MA Schweitzer, TH Magunsuon, AO Lidor, H. Kuwabawa, A. Kumar, J. Brasic, DF Wong
Veranderinge van sentrale dopamienreseptore voor en na maag bypass-operasie
Obes. Surg., 20 (2010), pp. 369-374
CrossRef

|

Sien rekord in Scopus

|

Met verwysing na artikels (85)

18.

Stice et al., 2008
E. Stice, S. Spoor, C. Bohon, DM Small
Die verhouding tussen vetsug en stompe streeksreaksie op voedsel word gemodereer deur TaqIA A1-allel
Wetenskap, 322 (2008), pp. 449-452
CrossRef

|

Sien rekord in Scopus

|

Met verwysing na artikels (412)

19.

Thompson et al., 1997
J. Thompson, N. Thomas, A. Singleton, M. Piggott, S. Lloyd, EK Perry, CM Morris, RH Perry, IN Ferrier, JA Court
D2 dopamien-receptor geen (DRD2) Taq1 'n Polimorfisme: verminderde dopamien D2-receptor binding in die menslike striatum geassosieer met die A1 allel
Farmakogenetika, 7 (1997), pp. 479-484
CrossRef

|

Sien rekord in Scopus

|

Met verwysing na artikels (398)

20.

Tuominen et al., 2015
L. Tuominen, J. Tuulari, H. Karlsson, J. Hirvonen, S. Helin, P. Salminen, R. Park Kola, J. Hietala, P. Nuutila, L. Nummenmaa
Aberrant mesolimbic dopamien-opiaat interaksie in vetsug
Neuroimage, 122 (2015), pp. 80-86
Artikel

|

|

Sien rekord in Scopus

1.

van de Giessen et al., 2012
E. van die Giessen, SE la Fleur, K. die Bruin, W. van die Brink, J. Booij
Vrye-keuse en geen-keuse vet-dieet beïnvloed die beskikbaarheid van kalorie-dopamien D2 / 3-reseptore, kalorie-inname en adipositeit
Vetsug (Silwer Lente), 20 (2012), pp. 1738-1740
CrossRef

|

Sien rekord in Scopus

|

Met verwysing na artikels (19)

2.

van de Giessen et al., 2013
E. van die Giessen, SE la Fleur, L. Eggels, K. de Bruin, W. van den Brink, J. Booij
Hoë vet / koolhidraat verhouding, maar nie totale energie-inname, veroorsaak laer striatale dopamien D2 / 3 reseptor beskikbaarheid in dieet-geïnduceerde vetsug
Int. J. Obes., 37 (2013), pp. 754-757
CrossRef

|

Sien rekord in Scopus

|

Met verwysing na artikels (16)

3.

Volkow and Wise, 2005
ND Volkow, RA Wise
Hoe kan dwelmverslawing ons help om vetsug te verstaan?
Nat. Neurosci., 8 (2005), pp. 555-560
CrossRef

|

Sien rekord in Scopus

|

Met verwysing na artikels (584)

4.

Volkow et al., 2008
ND Volkow, GJ Wang, F. Telang, JS Fowler, PK Thanos, J. Logan, D. Alexoff, YS Ding, C. Wong, Y. Ma, K. Pradhan
Lae dopamienstriatale D2-reseptore word geassosieer met prefrontale metabolisme in vetsugtige vakke: moontlike bydraende faktore
Neuroimage, 42 (2008), pp. 1537-1543
Artikel

|

|

Sien rekord in Scopus

|

Met verwysing na artikels (240)

5.

Volkow et al., 2015
ND Volkow, GJ Wang, J. Logan, D. Alexoff, JS Fowler, PK Thanos, C. Wong, V. Casado, S. Ferre, D. Tomasi
Kafeïen verhoog straling dopamien D2 / D3 reseptor beskikbaarheid in die menslike brein
Vert. Psigiatrie, 5 (2015), p. e549
CrossRef

|

Sien rekord in Scopus

|

Met verwysing na artikels (4)

6.

Vucetic et al., 2012
Z. Vucetic, JL Carlin, K. Totoki, TM Reyes
Epigenetiese dysregulering van die dopamienstelsel in dieet-geïnduseerde vetsug
J. Neurochem., 120 (2012), pp. 891–898
Sien rekord in Scopus

|

Met verwysing na artikels (53)

7.

Wang et al., 2001
GJ Wang, ND Volkow, J. Logan, NR Pappas, CT Wong, W. Zhu, N. Netusil, JS Fowler
Brein dopamien en vetsug
Lancet, 357 (2001), pp. 354-357
Artikel

|

|

Sien rekord in Scopus

|

Met verwysing na artikels (955)

8.

Wang et al., 2014
GJ Wang, D. Tomasi, A. Convit, J. Logan, CT Wong, E. Shumay, JS Fowler, ND Volkow
BWI moduleer kalorie-afhanklike dopamien veranderinge in accumbens uit glukose inname
PLoS One, 9 (2014), p. e101585
CrossRef

9.

Westerterp, 1999
KR Westerterp
Vetsug en fisiese aktiwiteit
Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord., 23 (Suppl 1) (1999), pp. 59-64
Sien rekord in Scopus

|

Met verwysing na artikels (60)

10.

Wiers et al., 2016
E. Wiers, E. Shumay, E. Cabrera, E. Shokri-Kojori, TE Gladwin, E. Skarda, SI Cunningham, SW Kim, TC Wong, D. Tomasi, et al.
Verminderde slaap duur verlaag afname in striatale D2 / D3 reseptor beskikbaarheid in kokaïen misbruik
Vert. Psigiatrie, 6 (2016), p. e752
CrossRef

11.

Zhang et al., 2015
C. Zhang, NL Wei, Y. Wang, X. Wang, JG Zhang, K. Zhang
Diep brein stimulasie van die kern accumbens dop veroorsaak anti-vetsug effekte by vetsugtige rotte met die verandering van dopamien neurotransmissie
Neurosci. Lett., 589 (2015), pp. 1-6
Artikel

|

|

|

Sien rekord in Scopus

|

Met verwysing na artikels (2)

Ooreenstemmende skrywer

Mede-eerste outeur

Lood Kontak

Uitgegee deur Elsevier Inc

Nota aan gebruikers:
Reggestelde bewyse is artikels in pers wat die skrywers se regstellings bevat. Finale aanhalingsbesonderhede, bv. Volume en / of uitgawe nommer, publikasiejaar en bladsynommers, moet nog bygevoeg word en die teks kan verander voordat die finale publikasie plaasvind.

Alhoewel korrekte bewyse nog nie alle bibliografiese besonderhede beskikbaar het nie, kan dit reeds aangehaal word met behulp van die jaar van aanlynpublikasie en die DOI, soos volg: outeur (s), titel van die artikel, Publikasie (jaar), DOI. Raadpleeg die verwysingstyl van die joernaal vir die presiese voorkoms van hierdie elemente, afkorting van joernaalname en die gebruik van leestekens.

Wanneer die finale artikel toegeken word aan volumes / uitgawes van die publikasie, sal die artikel in Pers weergawe verwyder word en die finale weergawe sal verskyn in die gepaardgaande gepubliseerde volumes / uitgawes van die publikasie. Die datum waarop die artikel vir die eerste keer aanlyn beskikbaar gestel is, sal oorgedra word.