BWI Modules Kalorieafhanklike Dopamienveranderinge in Accumbens van Glukose-inname (2014)

aanhaling: Wang GJ, Tomasi D, Convit A, Logan J, Wong CT, et al. (2014) BMI Modules Kalorieafhanklike Dopamienveranderinge in Accumbens van Glukose-inname. PLUIS EEN 9 (7): e101585. doi: 10.1371 / journal.pone.0101585

Redakteur: Sidney Arthur Simon, Duke Universiteit Mediese Sentrum, Verenigde State van Amerika

ontvang: April 21, 2014; aanvaar: Junie 9, 2014; Published: Julie 7, 2014

Hierdie is 'n oop-toegang artikel, vry van alle kopiereg, en mag vrylik gereproduseer, versprei, oorgedra, gewysig, opgebou of andersins gebruik word vir enige wettige doel. Die werk word beskikbaar gestel onder die Creative Commons CC0 publieke domein toewyding.

Data Beskikbaarheid: Die skrywers bevestig dat alle inligting onderliggend aan die bevindings volledig beskikbaar is sonder beperking. Alle data is binne die manuskrip.

befondsing: US Departement van Energie OBER: DE-ACO2-76CH00016 vir infrastruktuurondersteuning van Brookhaven Nasionale Laboratorium en Regsfondse aan GJW. Nasionale Instituut van Gesondheid: Z01AA000550 na NDV, R01DK064087-09 tot AC, K01DA025280 na ES. Die befondsers het geen rol gehad in studieontwerp, data-insameling en -analise, besluit om te publiseer of voorbereiding van die manuskrip te maak nie.

Kompeterende belange: Die skrywers het verklaar dat geen mededingende belange verlaat nie.

Inleiding

Breindopamien (DA) moduleer eetgedrag deur die modulasie van beloning en aansporing [1]. Aktivering van DA in die nucleus accumbens (NAc) vind plaas met blootstelling aan nuwe voedselbelonings, maar met herhaalde blootstelling verhoog DA vermeerder in plaas daarvan na die aanwysings wat die voedselbeloning voorspel. [2]. Die mesolimbiese DA-stelsel is van kritieke belang vir die verbete van voedsel smaaklikheid en hoogs smaaklike voedsel verhoog DA in NAc [3], terwyl DA-antagoniste die hedoniese waarde van sukrose verswak [4]. DA bemiddel ook die lonende effekte van voedsel wat deur energie-inhoud gedryf word [5]. Knaagdierstudies het aan die lig gebring dat intragastriese toediening van glukose DA in NAc toegeneem het [6], wat 'n effek was wat afhanklik was van die gebruik van glukose, sedert die toediening van 'n anti-metaboliese glukose analoog verlaagde DA. Dit dui daarop dat DA neurone reageer op die energieke waarde van voedingstowwe wat onafhanklik van smaak is en impliseer postingestiewe faktore in kalorie verwante DA stygings in NAc. Daarbenewens het neuroimaging studies in mense getoon dat sukrose-oplossing, maar nie 'n nie-kalorie-soetoplossing, die middelbrein aktiveer, waar DA neurone geleë is [7]. DA neurone word ook geaktiveer deur visuele, ouditiewe en somatosensoriese stimuli wat voedselbeloning voorspel [8]. Oormatige voedselverbruik kan tot vetsug lei, wat op sy beurt metaboliese aanpassings tot gevolg het wat die oormatige voedselverbruik verder voortduur. Sommige van hierdie neuro-aanpassings vind plaas in DA-paaie, soos blyk uit kliniese en prekliniese studies wat 'n vermindering in DA D2-reseptore in striatum met obesiteit [9].

Hier het ons veronderstel dat die reaksie op kalorieverbruik in vetsug verminder sou word, net soos aangetoon is vir dwelmverbruik in verslawing [10]-[12]. Vir hierdie doel gebruik ons ​​positron emissie tomografie (PET) en [¹¹C] raklopride (D2 / D3 reseptor radiotracer sensitief vir kompetisie met endogene DA) [13] om te bepaal of kalorie-geïnduseerde DA-toeneem in ventrale striatum (waar NAc geleë is) afhanklik is van liggaamsmassa-indeks (BMI). Dit is moontlik omdat [¹¹C] racloprid se binding aan D2 / D3 reseptore is sensitief vir die konsentrasie van endogene DA; sodanig dat wanneer DA-vlakke die spesifieke binding van [¹¹C] raklopride verminder en wanneer DA vlakke afneem [¹¹C] racloprid se spesifieke binding verhoog [12], [14]. Om die gevolge van smaaklikheid (soetheid) van glukose te beheer, het ons die effekte van sukralose (kunsmatige versoeter sonder kalorieë) teenoor dié van glukose gekontrasteer. Die kontras tussen die twee soet oplossings (een met kalorieë en een sonder kalorieë) het ons dus in staat gestel om die veranderinge in DA te meet wat toegeskryf kan word aan die kalorieë, onafhanklik van die smaak van die kos.

Metodes

Hierdie studie is uitgevoer by die Brookhaven National Laboratory (BNL) en die Stony Brook Universiteit se komitee vir menslike proefpersone het die protokol goedgekeur. Skriftelike ingeligte toestemming is van die deelnemers verkry voor die aanvang van die studie. Negentien proefpersone is in die studie opgeneem as hulle regshandig, 40-60 jaar oud, gesond en 21≤ BMI ≤35 kg / m het². Uitsluitingskriteria sluit in geskiedenis of teenwoordigheid van enige mediese toestand wat serebrale funksie kan verander; diabetes mellitus; huidige of vorige geskiedenis van 'n as ek diagnose (insluitend depressie of angsversteuring) soos per DSM IV; eetversteurings; alkohol- of dwelmmisbruik of afhanklikheid (insluitende nikotien). Vakke is gevra om die laaste aandete deur 7 PM die aand voor die dag van die afbeeldingsbesoeke te voltooi, en is tussen 15 en 17 uur na hul laaste ete geskandeer. Vakke is ingelig dat bloedsuikervlakke tydens die studie gekontroleer sal word om te verseker dat hulle nie eet nie.

studie Design

Vakke het twee beelde gehad: op een dag van studie (dag A) het die vak 'n 75 gram orale glukose-drank (Trutola, VWR, PA) geneem; Op die ander dag (Dag B) het die vak 'n mondelinge placebo-drankie geneem (sukralose, 0.348 mg / ml [JK Sucralose Inc., NJ] wat gelyk is aan volume en soetvlak tot by die glukose-oplossing). PET begin om 10 minute nadat die glukose- / placebo-drank voltooi is. PET-skanderings is uitgevoer op 'n Siemens ECAT HR + en [¹¹C] raklopride is voorberei volgens metodes wat voorheen gepubliseer is [15]. Skanderings is onmiddellik begin na spore-inspuiting van 8 mCi of minder van [¹¹C] raclopride en vir 'n totaal van 60 minute uitgevoer. Bloedmonsters vir glukosevlakke is voor die drank verkry, onmiddellik na voltooiing van die glukose / placebodrank, dan elke 5 minute vir 30 minute, op 60, 90 & 120 minute. PET is op dieselfde tyd van die dag vir alle proefpersone uitgevoer. Proefpersone is gevra om te vas en oornag (ten minste 12 uur) te bly voordat die studieprosedures op elke dag van die beeldstudie begin het. Dae A en B is gerandomiseer in verskillende vakke. Hierdie twee skanderingdae is geskei tussen 2-42 dae met 'n gemiddelde van 16 ± 10 dae.

Kliniese Skale

Die eetgedrag-vraelyste is tydens die siftingsbesoek verkry deur die Drie-faktoretervraelys-eetvoorraad (TFEQ-EI) te gebruik om die volgende drie dimensies van eetgedrag te assesseer: kognitiewe prosesse; gedragsaanpassing; en beheer en die Gormally Binge Eating Disorder Scale (GBEDS) om te kyk na binge-eetgedrag en gepaardgaande psigopatologie [16]. Om die smaaklikheid van glukose- en sukellose-drankies te bepaal, is die vakke gevra om die kwaliteit van soetheid, soetheid en soortgelykheid van die soetheid te evalueer deur selfverslae te gebruik [gegradeer van 1 (minder) tot 10 (meeste)] onmiddellik nadat hulle die drankies. Lineêre regressie-analise is gebruik om die verband tussen hierdie selfverslae en BMI te analiseer. Paar t-toetse is gebruik om verskille in hierdie selfverslae tussen die glukose- en sukellose-drankies te vergelyk.

Bloedglukose Konsentrasie Meting

Plasma monsters is geanaliseer vir glukose konsentrasie met behulp van 'n Beckman Glucose Analyzer 2 (Brea, Kalifornië), wat glukose bepaal deur middel van die suurstof-metode wat 'n Beckman-suurstofelektrode gebruik. 'N Gemete volume van die monster word gepipet in 'n ensiemreagens in 'n koppie wat 'n elektrode bevat wat reageer op suurstofkonsentrasie in mg glukose / 100 ml. Gepaarde t-toetse is gebruik om die verskille in bloedglukosevlakke, onafhanklik vir elke tydspunt, te analiseer. Lineêre regressie-analise is gebruik om die verband tussen bloedglukosevlak en BMI te assesseer.

Data-analise

Die tydaktiwiteitskurwes vir weefselkonsentrasie in striatum en in serebellum, tesame met die tydaktiwiteitskurwes vir [¹¹C] raclopride is gebruik om die verspreidingsvolume (DV) in die pixels vir die hele beeld te bereken. Spesifiek het ons die DV vir elke voxel beraam, wat ooreenstem met die ewewigsmeting van die verhouding van die weefselkonsentrasie van die radiospoor tot die plasmakonsentrasie daarvan met behulp van 'n grafiese ontledingstegniek vir omkeerbare stelsels. [17]. 'N persoonlike Montreal Neurological Institute sjabloon, wat ons voorheen ontwikkel met behulp van die verspreiding volume beelde van 34 gesonde vakke verkry met [¹¹C] raclopride en dieselfde skanderingsvolgorde, is gebruik vir die ruimtelike normalisering van die DV-beelde. Vir die bindende potensiaal (BP_ND) beelde het ons die DV in elke voxel genormaliseer as in die serebellum (links en regs streke van belang) wat ooreenstem met die beskikbaarheid van dopamien (DA) D2 / D3-reseptore [17]. Die BP_ND beelde is dan ruimtelik glad gemaak met 'n 8-mm Gauss-kern om die veranderlikheid van die breinanatomie oor die vakke te verminder. Verskille in BP_ND tussen glukose en sukralose is gebruik om veranderinge in DA wat deur kalorieë veroorsaak word, te skat.

Statistiese Analise

Multilineêre regressie-analise is gebruik om die verband tussen BP te analiseer_ND verskille tussen die glukose en die sukralose (ΔBP_ND), wat veranderinge in DA sekondêre weerspieël na die kalorie-inhoud van glukose. Die Statistiese Parametriese Mapping (SPM8; Wellcome Trust Sentrum vir Neuroimaging, Londen, Verenigde Koninkryk) is hiervoor gebruik. Statistiese betekenisvolheid is gestel as P_FWE <0.05, gekorrigeer vir veelvuldige vergelykings op die voxelvlak met 'n familiewyse-fout en klein volume-regstellings binne 'n 10 mm-sferiese gebied van belang (ROI). Opvolganalises is uitgevoer op gemiddelde ROI-maatstawwe wat met behulp van die koördinate verkry is van SPM om die effek van gedragsmaatreëls te bepaal (wat tellings van kognitiewe beheersing van eet, disinhibisie en honger met behulp van TFEQ-EI en die binge-eet-telling met behulp van GBEDS), bloedglukosevlakke, ouderdom en geslag. Hierdie veranderlikes was spesifiek gekorreleer met die gemiddelde ΔBP_ND seine in die ROI na beheer deur BMI. Statistiese beduidendheid vir hierdie korrelasie-ontledings is as P <0.05 gestel, ongekorrigeer.

Results

Die verskil in bloedglukosekonsentrasie het nie gewissel as 'n funksie van BMI na die sukralose- en glukose-uitdaging nie (r <0.18, R²<0.03). Daar was geen verskille tussen die glukose- en sukralose-drankies op selfverslae vir kwaliteit van soetheid nie (glukose: 5.4 ± 2.6. Sukralose: 5.4 ± 2.6); soetheidsvlak (glukose: 6.8 ± 2.5. sukralose: 6.2 ± 2.5) en die voorkoms van die soetheid (glukose: 4.7 ± 2.8. sukralose: 4.8 ± 3.0) en hierdie selfverslae is nie beïnvloed deur die BMI van die proefpersoon nie. Daarenteen het ons 'n beduidende korrelasie tussen kalorie-geïnduseerde DA-veranderinge waargeneem soos beoordeel deur ΔBP_ND (glukose - sukralose) in die ventrale striatum (r = 0.68; P_FWE <0.004, P_FDR <0.05, voxels = 131, Fig. 1a) en BWI, sodanig dat hoe laer die BWI hoe groter die DA toeneem en hoe hoër die BWI hoe groter die DA in ventrale striatum afneem. Die korrelasie het betekenisvol gebly nadat hulle met verskil van bloedglukosekonsentrasie (glukose - sukralose) gekenmerk het (Fig.1b).

Download:  

• PPT

  PowerPoint-skyfie

• PNG

  groter prentjie (475KB)

• TIFF

  oorspronklike beeld (606KB)

Figuur 1. a: SPM beelde van brein dopamien veranderinge.

Beduidende geaktiveerde trosse toon dopamien (DA) veranderinge in nucleus accumbens vir die kontras glukose> sukralose-inname (ΔBP_ND). Let daarop dat stygings in BP_ND reflekteer DA-afname (minder mededinging van DA vir [¹¹C] raclopride om te bind aan D2 / D3 reseptore) terwyl afname in BP_ND reflekteer DA-toeneem met glukose (in vergelyking met sucralose). Die SPM beelde is op die T2-geweegde MR-beelde in sagittale (linker boonste), koronale (regs boonste) en dwarsse (onderste) aansigte oorgesteek. Die kleurbalk dui aan t-waardewaardes. b: Korrelasie tussen BMI en brein DA veranderinge. Die verskille tussen DRD2 beskikbaarheid na die glukose en die sukralose-inname (ΔBP_ND) is vergelyk met BMI (kg / m²). Die laer vakke het die grootste DRD2-afname met glukose in die kernkloppers getoon (in ooreenstemming met DA-verhogings), terwyl die swaarder vakke DRD2 toeneem (in ooreenstemming met DA-afname). ΔBP *: reggestel vir veranderinge in bloedglukosevlakke (glukose - sukralose) binne PET verkryging (0-60min).

doi: 10.1371 / journal.pone.0101585.g001

DA verander in reaksie op kalorie-inname (ΔBP_ND) was ook aansienlik gekorreleer met tellings op die eetgedragsmaatreëls. Spesifiek, delta BP_ND in ventrale striatum was die TEFQ-EI-tellings van disinhibisie (r = 0.52, p <0.02) en honger (r = 0.6, p <0.006) en die GBES-tellings van eetgewoontes (r = 0.61) beduidend gekorreleer met die maatstawwe van eetgedrag. , p <0.006), sodanig dat proefpersone met 'n groter telling op disinhibisie, persepsie van honger en binge-eet afname in DA met kalorie-inname getoon het. Hierdie korrelasies was egter nie beduidend nadat hulle na BMI en seks gesoek het nie.

Bespreking

In hierdie studie het kontrasterende glukose met sukralose ons toegelaat om die effekte van kalorieverbruik in striatiele DA-waarskuwing te evalueer na die beheer van beloningsreaksies wat geassosieer word met smaaklikheid. THus die DA verander in die ventrale striatum uit hierdie kontras weerspieël die response van die energie-inhoud van glukose verbruik. Die teenoorgestelde patrone van DA-reaksies in die ventrale striatum in maer individue wat DA gewys het, styg in teenstelling met die DA-afname waargeneem in vetsugtige vakke, kan die verskille tussen die verwagte en die werklike reaksie op die kalorie-inname weerspieël, aangesien DA-reaksies beïnvloed word deur die waarskynlikheidsverdelings [18]. Spesifiek 'n beloning wat beter is as wat voorspel word, veroorsaak 'n aktivering van DA neurone en 'n beloning wat erger is as wat voorspel word, inhibeer inhibisie. [19]. Alhoewel glukosekonsentrasies in bloed soortgelyk was tussen maer en vetsugtige vakke, sou die reaksie op die kalorie-inhoud in die vetsugtige vakke gelei het tot minder as die voorspelde respons wat tot gevolg gehad het dat DA neurone inhibeer en verminderde DA-vrystelling ná die glukose-drankie. Aangesien ons egter nie die beskikbaarheid van D2 / D3-reseptore beskikbaar gestel het sonder die toediening van 'n versoete oplossing nie (die basislyn meet), kan ons nie die moontlikheid uitsluit dat die abnormale respons in die vetsugtige vak ook deur 'n abnormale reaksie op soetheid gedryf word nie en nie net 'n abnormale reaksie op kalorieë.

In muise wat funksionele soet smaak reseptore ontbreek het sachrose, maar nie 'n kunsmatige versoeter het DA in NAc toegeneem nie [20], wat in ooreenstemming is met ons bevindinge wat DA-toeneem in ventrale striatum veroorsaak deur kalorie-inname in maer individue. Maar so 'n reaksie is nie waargeneem in vetsugtige individue wat 'n ontwrigting van die brein DA-reaksies op kalorie-inhoud aandui nie.

Groter tellings oor TEFQ-disinhibisie word geassosieer met verswakte beheer van voedselinname [21] en is gekoppel aan erger frontale uitvoerende funksie [21], [22]. Hulle is ook in ooreenstemming met ons vorige bevindinge wat 'n beduidende korrelasie tussen voedselbeperkings tellings en striatale DA-stygings toon wat veroorsaak word deur blootstelling aan voedselwyses [23], en ondersteun dus 'n assosiasie tussen verminderde striatale DA sein en verswakte selfbeheersing [24]. Die korrelasie van honger op die TFEQ met DA-verandering in NAc met kalorie lewer verdere bewyse vir DA se rol in die hongerpersepsie by mense [25]. Uiteindelik is die verband tussen afname in DA na glukose en groter binge eet tellings herinner aan die afname in stimulante geïnduceerde DA-toenames in kokaïen-misbruikers wie se gedrag gekenmerk word deur kompulsiewe kokaïeninname [10], [12], [26]. Alhoewel dit aanloklik is om 'n hipo-responsiwiteit van die DA-beloningskring in vetsugtige vakke aan te spreek, is dit 'n onvoldoende beskrywer; want ons het spesifiek 'n hipo-responsiwiteit op die kalorieverbruik waargeneem, maar dit is waarskynlik dat dit hiperresponsiwiteit kan hê op blootstelling aan voedselwyses. Dit is dus meer waarskynlik dat 'n verskil tussen 'n verhoogde verwagting en 'n verminderde reaksie op die kalorieë wat in die vetsugtige persoon verbruik word, die dryfkrag kan veroorsaak om voort te gaan eet om hierdie tekort te vergoed.

Erkennings

Die PET-studie is uitgevoer by Brookhaven Nasionale Laboratorium. Ons bedank J. Rotrosen van die Universiteit van New York vir vakverwysing; D. Schlyer en M. Schueller vir siklotron bedrywighede; D. Warner, D. Alexoff en P. Vaska vir PET-bedrywighede; C. Shea, Y. Xu, L. Muench en P. King vir die voorbereiding en analise van radiotracer, K. Torres vir studieprotokolvoorbereiding, en B. Hubbard M. Jayne en P. Carter vir pasiëntsorg.

Skrywer Bydraes

Ontleed en ontwerp die eksperimente: GJW NDV. Die eksperimente uitgevoer: GJW AC CTW JSF. Ontleed die data: GJW DT JL ES. Bygedra tot die skryf van die manuskrip: GJW NDV.