Breinstruktuur en vetsug (2010)

hum Brein Mapp. 2010 Mar;31(3):353-64. doi: 10.1002/hbm.20870.

Raji CA, Ho AJ, Parikshak NN, Becker JT, Lopez OL, Kuller LH, Hua X, Leow AD, Toga AW, Thompson PM.

Bron

Departement Patologie, Universiteit van Pittsburgh, Pennsylvania, VSA.

Abstract

Vetsug word geassosieer met verhoogde risiko vir kardiovaskulêre gesondheidsprobleme, insluitend diabetes, hipertensie en beroerte. Hierdie kardiovaskulêre verdrukking verhoog die risiko vir kognitiewe agteruitgang en demensie, maar dit is onbekend of hierdie faktore, spesifiek obesiteit en tipe II diabetes, geassosieer word met spesifieke patrone van breinatrofie. Ons gebruik Tensor-gebaseerde morfometrie (TBM) om grysstof (GM) en wit materie (WM) volume verskille in 94 bejaarde vakke te ondersoek wat kognitief normaal gebly het vir minstens 5 jaar na hul skandering. tweeveranderlike ontledings met korreksies vir veelvuldige vergelykings sterk gekoppelde liggaamsmassa-indeks (BMI), plasma-insulienvlakke (FPI) en Tipe II Diabetes Mellitus (DM2) met atrofie in frontale, temporale en subkortiese breinstreke. A veelvuldige regressie model, wat ook korrigeer vir veelvuldige vergelykings, het aan die lig gebring dat BMI steeds negatief gekorreleer is met breinatrofie (FDR <5%), terwyl DM2 en FPI nie meer geassosieer is met enige volume verskille nie. In 'n Ontleding van Covariance (ANCOVA) model wat beheer het oor ouderdom, geslag en ras, het vetsugtige proefpersone met 'n hoë BWI (BMI> 30) atrofie getoon in die frontale lobbe, anterior cingulêre gyrus, hippocampus en talamus in vergelyking met individue met 'n normale BMI (18.5-25). Oorgewig proefpersone (BMI: 25-30) het atrofie gehad in die basale ganglia en corona radiata van die WM. Algehele brein volume verskil nie tussen oorgewig en vetsugtige persone nie. Hoër liggaamsmassa-indeks is geassosieer met laer breinvolumes by oorgewig en vetsugtige bejaardes. Vetsug is dus geassosieer met waarneembare breinvolume tekorte by kognitiewe normale bejaarde vakke.

sleutelwoorde: breinatrofie, vetsug, tensorgebaseerde morfometrie

Inleiding

Vetsug en tipe II, of nie-insulien afhanklike, diabetes mellitus (DM2) is twee verwante toestande wat epidemiese verhoudings bereik het. Daar is tans meer as een miljard oorgewig en 300 miljoen oorgewig persone wêreldwyd [Wêreldgesondheidsorganisasie, 2009]. Die bejaarde bevolking is nie gespaar nie - 40% van die mans en 45% van die vroue ouer as 70 word met obesiteit of DM2 belas [Ceska, 2007], verhoog hul risiko vir kardiovaskulêre siekte en beroerte [Mankovsky en Ziegler, 2004]. Vetsug is ook 'n risikofaktor vir kognitiewe agteruitgang en demensie, insluitend Alzheimersiekte (AD) [Elias et al., 2005; Wolf et al., 2007]. Hierdie bykomende risiko kan bemiddel word deur DM2, wat geassosieer word met 'n groter waarskynlikheid dat AD [Irie et al., 2008; Leibson et al., 1997].

Vorige studies wat data uit die Kardiovaskulêre Gesondheidstudie-Kognisiestudie (CHS-CS) ontleed, dui aan dat serebrovaskulêre siekte, benewens ouderdom, ras en opvoedingsvlak, geassosieer word met kognisie en met die ontwikkeling van 'n intermediêre risiko-toestand vir AD, bekend as ligte kognitiewe inkorting (MCI) [Lopez et al., 2003a]. Kardiovaskulêre risikofaktore vir MCI sluit in wit materie letsels, infarkt, hipertensie, diabetes mellitus en hartsiektes [Lopez et al., 2003a]. Verder, pasiënte met AD het abnormaal hoë vlakke van breinatrofie [Apostolova et al., 2006; Callen et al., 2001; Leow et al., 2009]. Daarbenewens kan breinatrofie op MRI waargeneem word selfs voor kognitiewe inkorting klinies sigbaar is, soos aangetoon in 'n studie wat groter atrofie in asimptomatiese APOE4-draers toon in vergelyking met nie-draers [Morra et al., 2009].

Vetsug en DM2 kan die risiko vir dementie vererger deur serebrale atrofie te vererger, selfs in kognitiewe ongeskonde individue, wat hul kwesbaarheid vir toekomstige AD neuropatologie verhoog. Vroeë studies, meestal in vakke jonger as 65, dui daarop dat verhoogde liggaamsweefsel vetinhoud (adiposity) korreleer met atrofie in die temporale korteks, frontale lobbe, putamen, caudate, precuneus, thalamus en wit materie (WM)Gustafson et al., 2004; Pannacciulli et al., 2006; Taki et al., 2008]. Dit is onbekend, maar van groot belang is of hoë weefselvetinhoud, soos gemeet deur BWI, geassosieer word met verskille in breinstruktuur by kognitief normale bejaardes.

DM2 word ook geassosieer met breinatrofie by bejaardes, insluitend in die temporale lobbe, hippokampus, en met groter uitbreiding van die laterale ventrikels [Korf et al., 2007]. Die mees algemene verduideliking vir hierdie effekte is WM letsels [Claus et al., 1996] en kliniese beroertes [Mankovsky en Ziegler, 2004]. DM2-geassosieerde breinatrofie kan sekondêr wees tot verhoogde insulienvlakke wat in die siekte gesien word; hoër vastende plasma insulien is geassosieer met kognitiewe tekorte by bejaardes [Yaffe et al., 2004], en bevorder amyloïedneerlegging, en verhoog die risiko vir Alzheimer se siekte [Watson et al., 2003]. Tot dusver het geen ander studies vasgestelde plasma insulien en breinstruktuur gekonfronteer nie, selfs wanneer DM2 ondersoek is. 'N Ernstige potensiële verwarring in sulke studies is die moontlikheid dat pre-simptomatiese neurodegeneratiewe veranderinge in die ouer kohorte bestudeer word. Sedert breinatrofie en AD patologie kan bestaan ​​voor die aanvang van kliniese simptome [Braskie et al., 2008; DeKosky et al., 2006], ondersoeke van BMI, DM2 en breinatrofie moet in individue gedoen word vir wie beginnende AD so ver moontlik uitgesluit kan word.

Vetsug en DM2 kan risiko vir AD verhoog deur breinatrofie te bevorder en kan dus potensiële kritiese risikofaktore vir kognitiewe agteruitgang en demensie voorstel. Aangesien hierdie toestande in sekere mate voorkombaar en behandelbaar is, is dit belangrik om spesifiek geaffekteerde breinstrukture in nie-demente bejaardes te identifiseer, beide om die betrokke stelsels te verstaan ​​en uiteindelik die sukses van intervensies te meet om hierdie gebiede te beskerm.

Ons het Tensor-gebaseerde morfometrie (TBM) toegepas, 'n relatief nuwe metode [Hua et al., 2008; Thompson et al., 2000], om 3D-kaarte van breinatrofie te genereer in 'n groep nie-demente bejaarde vakke wat gewerf is uit die Kardiovaskulêre Gesondheidstudie-Kognisiestudie (CHS-CS), 'n gemeenskapsgebaseerde kohort van individue vir wie uitgebreide kliniese, kognitiewe en beelddata bestaan [Lopez et al., 2004]. Gebaseer op longitudinale kognitiewe data, het ons 94-vakke gekies wat kognitief normaal gebly het vir minstens 5 jaar na hul MRI-skandering, wat die verwarrende effekte van vroeë prekliniese neurodegenerasie tot gevolg gehad het. Ons het BMI (n = 94), FPI (n = 64) en DM2 diagnose (n = 94) teruggeneem teen beeldverwante maatstawwe van GM- en WM-volume verskille oor vakke om te bepaal of hierdie veranderlikes met breinatrofie geassosieer word. Ons het gebruik bivariate korrelasie modelle vir 'n aanvanklike verkennende analise, en dan veelvuldige regressie Modelle is gebruik om rekening te hou met potensiële confounders soos geslag en ras. Ons het ook die breinstruktuur tussen normale gewig (BMI: 18.5-25), oorgewig (BMI: 25-30) en vetsugtige (BMI: 30 +) -vakke vergelyk om te bepaal of hierdie kliniese afsny om hoër adipositeit te definieer, self met breinatrofie geassosieer word.

Materiaal en metodes

onderwerpe

Die Kardiovaskulêre Studie-Kognisiestudie (CHS-CS) is 'n voortsetting van die CHS-demensiestudie wat in 2002-2003 begin het om die voorkoms van demensie en ligte kognitiewe inkorting (MCI) in 'n bevolking van normale en MCI-vakke wat in 1998 geïdentifiseer is, te bepaal. -99 in Pittsburgh [Lopez et al., 2003b]. Van die 927-deelnemers wat in 1998-99 ondersoek is, was 532 normale en MCI vakke beskikbaar vir studie in 2002-03. Alle vakke het volledige neurologiese en neuropsigologiese ondersoeke in 1998-99 en 2002-03 gehad, en 'n MRI van die brein in 1992-94 en 295 is gescand met 3-D volumetriese brein MRI in 1998-99. Uit die laasgenoemde steekproef het ons 94-vakke gekies wat kognitief normaal was in 1997-1998 en 2002-2003. BMI (n = 94) en vas plasma insulienvlakke (n = 64) is verkry met behulp van standaard CHS metodes [Fried et al., 1991; McNeill et al., 2006]. Alle nie-beeldende statistiese ontledings is geanaliseer met behulp van die Statistiese Pakket vir Sosiale Wetenskap (SPSS, weergawe 16.0, SPSS Inc., Chicago, IL).

Tipe II Diabetes Mellitus (DM2)

Klassifikasie van DM2 is bepaal uit jaarliks ​​verworwe mediese data en word in meer besonderhede in voorheen gepubliseerde werk beskryf [Brach et al., 2008]. Om saam te vat, is CHS-deelnemers as DM2 geklassifiseer as hulle aan een van die volgende kriteria voldoen: (i) die gebruik van enige DM2-medikasie; (ii) vas (≥ 8 uur) glukose ≥ 126 mg / dL; (iii) nie-vaste (<8 uur) glukose ≥ 200 mg / dL, of (iv) orale glukostoleransie toets ≥ 200 mg / dL.

MRI-verkryging en beeldkorreksie

Alle MRI-data is by die University of Pittsburgh Medical Center MR Research Center verkry met behulp van 'n 1.5 T GE Signa-skandeerder (GE Medical Systems, Milwaukee, WI, LX Version). 'N 3D-volgorde vir volumetriese bedorwe gradiënt herroep verkryging (SPGR) is vir die hele brein verkry (TE / TR = 5/25 msek, fliphoek = 40 °, NEX = 1, snydikte = 1.5 mm / 0 mm interslice-gaping) parallel gestel na die AC-PC-lyn met 'n in-plane verkrygingsmatriks van 256 × 256 beeldelemente, 250 × 250 mm gesigsveld en 'n voxelgrootte in vlak 0.98 × 0.98 mm.

Prentverwerking

Individuele skanderings is lineêr geregistreer by die International Consortium for Brain Mapping-standaard breinbeeldsjabloon (ICBM-53) met behulp van 'n 9-parameterregistrasie om globale posisie en skaalverskille oor individue, insluitend hoofgrootte, te verantwoord. Wêreldbelynde beelde is hermonstreer in 'n isotropiese ruimte van 220 voxels langs elke as (x, y en z) met 'n finale voxel grootte van 1 mm3.

Tensor-gebaseerde morfometrie (TBM) en driedimensionele Jacobian kaarte

Tensor-gebaseerde morfometrie (TBM) detecteer plaaslike volumetriese verskille deur middel van gemiddelde tempo van volumetriese veranderinge (dws Jacobian-kaarte), nadat die individuele kaarte van verandering nie lineêr met 'n minimale vervormingspatroon (MDT) aangepas is nie. 'N MDT vir hierdie spesifieke studie is geskep uit die MRI skanderings van 40 normale CHS vakke om outomatiese beeldregistrasie te aktiveer, statistiese vooroordeel te verminder en die opsporing van statisties beduidende effekte te verbeter [Hua et al., 2008; Kochunov et al., 2002; Lepore et al., 2007]. Alle skanderings was nie-lineêr in lyn met die studie-spesifieke sjabloon sodat hulle almal 'n gemeenskaplike koördinaatstelsel sou deel, en die plaaslike uitbreidingsfaktor van die 3D-elastiese buigingstransformasie, die Jacobiaanse determinant, is vir elke vak opgestel. Hierdie 3D Jacobian kaarte toon relatiewe volume verskille tussen elke individu en die algemene sjabloon, en kan gebruik word om gebiede van strukturele volume reduksie soos atrofie van GM en WM te illustreer. Die CHS-MDT sjabloon is handmatig geparcelluleer met behulp van die Brainsuite sagteware program (http://brainsuite.usc.edu/) deur 'n opgeleide anatomis om binêre maskers oor die serebrum te genereer. Korrelasies tussen BMI en Jacobiaanse kaarte is by elke voxel geëvalueer deur die algemene lineêre model op 'n hele breinvlak te gebruik.

Oorsig van Statistiese Analise

Ons het bivariate statistiese toetse uitgevoer as 'n verkennende analise om te bepaal of vetsug en een van sy bekende komplikasies, DM2, geassosieer word met GM- en WM-atrofie. Ons het dit ook met FPI gedoen aangesien verhoogde insulienvlakke 'n vroeë komponent van DM2-patologie is [Ceska, 2007]. Ons het vervolgens verskeie regressie ontledings toegepas om te identifiseer watter een van hierdie veranderlikes die meeste variansie in ons steekproef verreken het. Ons het dan algemene kliniese klassifikasies van normale BMI, oorgewig en vetsug gebruik om ANCOVA ontledings te doen. Die doel hiervan was om ons BWI bevindings uit te druk in terme wat in 'n kliniese konteks verstaan ​​kan word.

Bivariate Statistiese Analise

In 'n aanvanklike verkennende analise het ons 'n tweeveranderlike model om Jakobanse kaarte te korreleer, wat inligting verskaf oor beide weefselatrofie en CSF-uitbreiding relatief tot 'n standaardsjabloon, met die moontlike voorspellerveranderlikes BMI, FPI en DM2. Ons het afsonderlike toetse uitgevoer van negatiewe, positiewe en tweestertige korrelasies. Die statistiese betekenis van hierdie verenigings word gerapporteer deur omnibus te gebruik p-waardes. Sedert ons hipotese gefokus op GM- en WM-atrofie, rapporteer ons net p-waardes vir negatiewe assosiasies (dws gebaseer op eenstertoetsing). Permutasie toetse (met N= 10,000 randomisaties) [Edgington, 1995] is uitgevoer om te korrigeer vir veelvuldige vergelykings. Ons het gekorrigeer p-waardes vir die algehele patroon van effekte, deur die waarskynlikheid te bereken om die suprathreshold volume van statistieke onder die nulhipotese te waarneem, dws toevallig, wanneer kovariate en groepe willekeurig toegewys is ('n voxelvlakdrempel van p= 0.01). Statisties beduidende verenigings is geprojekteer as kaarte van p-waardes en korrelasiekoëffisiënt r-waardes op die CHS-MDT met behulp van die Shiva kyker (http://www.loni.ucla.edu/Software/Software_Detail.-jsp?software_id=12) en vertoon met standaard skale.

Meervoudige regressie statistiese ontledings

Na die toepassing van 'n tweeveranderlike benadering in ons verkennende ontledings, het ons 'n veelvuldige regressie statistiese model om beter te verstaan ​​watter van hierdie veranderlikes (BMI, FPI, DM2) die beste vir die variansie in breinvolumes in die kohort verantwoordelik was. Ons het die Jacobiaanse kaarte ontleed Statistiese Parametriese Mapping sagteware (SPM2, http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm/), BMI, DM2, ouderdom, geslag en ras in dieselfde algemene lineêre model. Die invloed van FPI is afsonderlik getoets in interaksie modelle met BWI.

Om beter te begryp hoe die omgekeerde assosiasies tussen BMI en breinstruktuur in groepe versprei is wat vetsugtig was en sulke assosiasies in 'n kliniese konteks plaas, het ons 'n reeks tussengroep ANCOVA-ontledings in SPM2 uitgevoer. Dit sluit in: (i) Vetsugtig teenoor normale BWI-groepe; (ii) Oorgewig teenoor normale BWI-groepe; (iii) Oorgewig teenoor oorgewig groepe. Alle tussen-groep vergelykings word beheer vir ouderdom, geslag, ras en DM2. Korreksie vir veelvuldige vergelykings is behaal met behulp van die Vals Discovery Rate (FDR) metode [Genovese et al., 2002] waarin bevindings slegs as beduidend verklaar is as die verwagte koers van vals positiewe in die kaart minder as 5% was. Voxel-vlak t-waardes is omskep om biseriale korrelasies te bepaal (r) as 'n mate van effekgrootte, met behulp van die cg_spmT2x.m-skrip in SPM2. Dit is gedoen vir alle ontledings sodat die effekgroottes van alle resultate vergelyk kan word met dieselfde maat. Die r-waardes is geprojekteer op ortogonale gedeeltes van die standaard enkelvak MNI sjabloon [Holmes et al., 1998] in MRIcron (http://www.sph.sc.edu/comd/- rorden/MRIcron/) vir uitstallingsdoeleindes.

Results

Vakdemografie word in Tabel I, verdeel in 3 BMI kategorieë vir normale, oorgewig en vetsugtig (BMI Range: 18.5-36.2). Slegs BMI- en FPI-vlakke verskil tussen die groepe - soos verwag, of per definisie, het oorgewig en vetsugtige persone hoër BMI- en FPI-vlakke gehad as die normale BMI-groep (p ≤ 0.001). Daar was geen verband tussen DM2- en FPI-vlakke nie (r(64) =. 01,p =. 92). Daarbenewens het DM2subjects nie hoër FPI-vlakke as nie-FPI-vakke gehad (t(62) = -.09,p = .92).

Tabel I

Vakkenmerke. Die groepe wat bestudeer is, verskil slegs in BWI en FPI (p <0.01).

Bivariate Statistiese Analise:

Potensiële Confounders

In ons TBM kaarte korrelerende potensiële verwarrende veranderlikes met breinstruktuur, het die toenemende ouderdom 'n tendensvlak-verhouding met laer breinvolumes in hierdie steekproef getoon, maar dit was nie statisties betekenisvol nie (p = 0.07, reggestel; permutasie toets). Ouderdom en BWI is nie beduidend gekorreleer in ons steekproef nie (r (92) = - 0.04, p = 0.90) of was die ouderdom gekorreleer met insulienvlakke (r (64) = 0.06, p = 0.66) of met DM2 diagnose (r (92) = -0.05, p = 0.61). Daarbenewens het APOE4 genotipe, wat die risiko vir sporadiese AD verhoog, nie verwant aan detecteerbare veranderinge in breinstruktuur soos beoordeel met TBM in hierdie monster nie (p = 0.39, permutasie toets). Onderwys, wat krities as progressie buite hoërskool gedefinieer is, was ook nie statisties betekenisvol in sy korrelasie met TBM-maatstawwe van GM- en WM-atrofie óf negatief nie (p=. 92, permutasie toets) of positief (p= .12, permutasietoets). 'N Kliniese benaming van hipertensie (sistoliese / diastoliese> 140/90 mm hg of gebruik van anti-hipertensiewe medisyne) het ook geen statisties beduidende negatiewe korrelasie met die breinstruktuur in ons steekproef nie (p=. 33, permutasie toets).

BMI

Hoër BMI was aansienlik gekorreleer met laer GM- en WM-volumes dwarsdeur die brein (p <0.001, permutasietoets). Figuur 1a toon die korrelasiekoëffisiënte vir die inverse assosiasie van BWI met breinstruktuur wat geprojekteer word op die CHS-spesifieke minimum vervormingspatroon (die CHS-MDT). Blou kleure verteenwoordig areas van hoër negatiewe korrelasie; waardes wissel gewoonlik tussen -0.30 en 0.30. Die areas van positiewe korrelasie in rooi en geel was nie statisties betekenisvol nie. Gebiede van sterkste negatiewe korrelasie (r ≤ -0.30) is gevind in die orbitale frontale korteks (rooi pyl by x = -9, y = 57, z = 29, r = -.31), die hippocampus (goue pyle: links by x = - 31, y = -2, z = 25, r = -.32; reg by x = 32, x = 9, z = 18, r = -.31) en subkortikale gebiede (wit sterretjies: links by x = -28, y = -14, z = 1, r = -.30; reg by x = 29, y = -15, z = 1, r = -.34) insluitende die putamen, globus pallidus, en thalamus. Hierdie resultate dui op atrofie by mense met hoër liggaamsweefselvet. Figuur 1b toon die ooreenstemmende betekenis (p-waarde) kaart. Donker kleure dui areas met laer aan p-waardes.

Figuur 1

Deel a toon a r-waarde (Pearson-korrelasiekoëffisiënt) kaart wat die negatiewe en positiewe korrelasies tussen BMI en breinstruktuur geprojekteer op kardinale gedeeltes van die Kardiovaskulêre Gesondheidstudie Minimale Deformasie Sjabloon (CHS-MDT) uitlig. ...

FPI

Hoër FPI is geassosieer met laer streeksbreinvolumes (p = 0.01, permutasie toets) in beide GM en WM. Hoër FPI is geassosieer met breinatrofie in die frontale lobbe, hippokampus, en die splenium van die corpus callosum. Hierdie resultate word getoon in Syfers 2a en 2b. Figuur 2a toon die korrelasiekoëffisiëntskaart waarin hoër FPI gekorreleer is met laer volumes in die splenium van die corpus callosum (rooi pyl: x = -3, y = 12, z = -12, r = -.27), orbitale frontale korteks (oranje pyl: x = -3, y = -39, z = 31, r = -.33) en hippocampus (goue pyle: links by x = -24, y = -1, z = 24, r = -.31; reg by x = 31, x = 3, z = 21, r = -.33). Figuur 2b toon die ooreenstemmende p-waarde kaart. Hierdie resultate dui daarop dat hoë insulienvlakke, 'n vroeë komponent van DM2 patologie, gekoppel kan word aan breinatrofie in breingebiede met kognitiewe funksie soos die splenium van corpus callosum (inter-hemisferiese oordrag van visuele en ander kognitiewe inligting), die orbitale frontale korteks (uitvoerende funksie), en hippokampus (leer en geheue).

Figuur 2

Deel a toon 'n korrelasiekaart wat geprojekteer word op die CHS-MDT-sjabloon wat aandui waar breinatrofie (volume vermindering) verband hou met hoër vastende plasma insulienvlakke. Hoër FPI is gekorreleer met laer volumes van die splenium van die corpus callosum (rooi ...

Tipe II Diabetes Mellitus

DM2 is ook geassosieer met breinatrofie (p <0.001, permutasietoets) in die tweeveranderlike analise. Diegene wat met DM2 gediagnoseer is, het laer volumes in verskeie breinstreke, insluitend die frontale lobbe, prefrontale korteks, genu en splenium van die corpus callosum, middelste cingulêre gyrus, superieure pariëtale lobule, die oksipitale lobbe en die serebellum. Die basale ganglia, insluitend die caudaat, putamen en globus pallidus, is ook verswak by diegene met 'n diagnose van DM2. Nie een van ons DM2-proefpersone het 'n geskiedenis van kliniese beroerte of MRI-geïdentifiseerde infarkte nie. Die DM2-verwante areas van atrofie word in vertoon Syfers 3a (korrelasiekoëffisient kaart) en and3b3b (p-waarde kaart). Hierdie syfer toon dat DM2 geassosieer word met laer volumes in splenium van die corpus callosum (Figuur 3b, betekeniskaart, swart pyl, ooreenstemmend r-waarde = -.21 by x = -4, y = 14, z = -17), genu van die corpus callosum (Figuur 3b, groen pyl, ooreenstemmend r-waarde = -.17 by x = 4, y = -49, z = 1) en die frontale lobbe (Figuur 3b, rooi pyl, ooreenstemmend r-waarde = -.24 by x = -7, y = -77, z = 7).

Figuur 3

Die r-waarde beeld in deel a toon die negatiewe korrelasie tussen 'n kategoriese diagnose van DM2 en atrofie in GM en WM. DM2 word geassosieer met laer volumes in splenium van die corpus callosum Figuur 3b, betekeniskaart, swart pyl, ooreenstemmende ...

Meervoudige regressie-ontledings

In die veelvuldige regressie modelle, BMI was die enigste veranderlike wat aansienlik verband hou met breinatrofie in GM en WM (verwag FDR <5%); daar was geen onafhanklike assosiasies tussen FPI, DM2, e, geslag of ras met die mate van breinatrofie sodra BMI verreken is nie. Die omgekeerde assosiasie van LMI en breinstruktuur word getoon in Figuur 4. Hoër BMI was geassosieer met laer GM- en WM-volumes in orbitale frontale korteks (deel a, blou boks), anterior cingulate gyrus (deel a, blou boks), mediale temporale lob (deel b, swart pyle) en subkortiese WM (deel c , swart sterretjies). Die effekgroottes vir hierdie assosiasie was groot (r ≥ 0.30). in Aanvullende figuur 1, wys ons 'n beta-beeld van die hoof-effekte van BMI. Hierdie prent verteenwoordig die helling van die regressielyn, wat die persentasie breinvolume (in cc) verloor vir elke een standaardafwykingswins in BMI na aanpassing vir die ander veranderlikes in die model. In 'n beperkte gebied van die orbitale frontale korteks / anterior cingulaat, byvoorbeeld, pers kleure toon dat meer as 4% van die brein volume verlore gaan vir elke een standaardafwykingswins in BMI. Gevolglik sal 'n persoon in die boonste 5% van BMI (dws twee standaardafwykings van die gemiddelde) 'n maksimum 8% -fokus tekort vertoon in 'n gebied soos die orbitale frontale korteks. Die pyle en sterre identifiseer die ooreenstemmende anatomiese areas tussen die korrelasiekaart en die beta-beeld.

Figuur 4

Hierdie figuur toon kaart van korrelasie waardes (r-waarde kaart) geprojekteer op die standaard enkel-onderwerp MNI brein sjabloon vir vertoon doeleindes. Die getoonde korrelasie is tussen hoër BMI- en GM / WM atrofie wat vir ouderdom, geslag, ras en DM2 beheer. warmer ...

Ons het geen onafhanklike verenigings van ouderdom, DM2, geslag of ras op GM- of WM-volumes in ons steekproef opgespoor sodra BMI verantwoord is nie. Interaksie ontledings het ook getoon dat BMI verwante atrofie nie verander het as 'n funksie van enige van hierdie veranderlikes nie. 'N Afsonderlike BWI deur FPI interaksie analise (n = 64) het getoon dat BMI effekte op breinstruktuur nie verander het as 'n funksie van FPI nie. Om beter te verstaan ​​hoe die BWI-verwante atrofie versprei is, het ons ook GM- en WM-volumes van persone met 3-diskrete diagnostiese klassifikasies vergelyk, dws normale BMI, oorgewig en vetsugtig.

Tussen-groep ANCOVA-ontledings

Vetsug teenoor normale BMI

By die vergelyking van vetsugtige vakke (BMI: 30 +) aan diegene met 'n normale BMI (BMI: 18.5-25), het ons laer GM- en WM-volumes (FDR <5%) in die vetsugtige groep ten spyte van die ouderdom, geslag, ras en DM2. Hierdie atrofie word getoon in Figuur 5 as 'n r-beeld geprojekteer op die standaard enkel-onderwerp MNI-sjabloon, met rooi kleure wat ooreenstem met 'n hoër korrelasie-effekgrootte (r > 0.50). Vetsugtige persone het laer GM- en WM-volumes in die frontale lobbe, anterior cingulate gyrus (deel a, blou pyl), hippocampus (deel b, swart pyl) en basale ganglia (deel c, groen boks). Hierdie kaarte dui daarop dat oorgewig geassosieer word met atrofie in breinstreke wat belangrik is vir kognitiewe funksie, soos die anterior cingulaat, wat deelneem aan aandag en uitvoerende funksie.

Figuur 5

Korrelasiekaart (r-waarde beeld) effekgroottes vir 'n vergelyking van 14 vetsugtige persone (BMI> 30) tot 29 persone met normale gewig (18.5-25). Vetsugtige persone het laer GM- en WM-volumes in die frontale lobbe, voorste cingulate gyrus (deel a, blou ...

Oorgewig teenoor normale BMI

Figuur 6 toon aan dat oorgewig (BMI: 25-30) proefpersone laer breinvolumes het as dié met normale BMI in die basale ganglia (deel a - swart pyl; deel b - rooi pyl; deel c - blou pyl), corona radiata (deel b, swart boks) en pariëtale lob (deel c, pers pyl). Hierdie assosiasies was oor die algemeen laer in omvang (|r| = 0.30 - 0.40) in vergelyking met die vetsugtige-normale BWI-resultate. In teenstelling met vetsugtige persone het die oorgewiggroep nie atrofie in sulke paralimbiese gebiede, soos die anterior cingulate gyrus en hippocampus, getoon nie. Daar was geen statisties beduidende verskille in GM en WM tussen die vetsugtige en oorgewiggroepe nie. Alle ontledings is beheer vir ouderdom, geslag, ras en DM2.

Figuur 6

Kaarte van korrelasiekoëffisiënte word getoon vir 'n groep vergelyking van 51 oorgewig persone (BMI: 25-30) teenoor 29 normale gewig persone (18.5-25). Atrofie in die oorgewiggroep word in die basale ganglia gesien (deel a - swart pyl; ...

Bespreking

Hier word verskeie belangrike bevindinge aangaande breinstruktuurtekorte aan vetsug, hoër BMI, FPI en DM2 in kognitief normale bejaarde individue getrek uit 'n gemeenskapsgroep. Eerstens, hoër liggaamsweefselvet was sterk geassosieer met breinvolume-tekorte by kognitiewe normale bejaarde vakke, selfs wanneer dit beheer word vir moontlike verwarring soos ouderdom, geslag en ras. Tweedens, FPI en DM2 het inverse assosiasies met breinstruktuur in a aangetoon tweeveranderlike analise, maar hierdie korrelasies was nie statisties beduidend wanneer dit vir BMI beheer word nie. Derde negatiewe korrelasies tussen liggaamsweefselvet en breinstruktuur was sterkste in vetsugtige persone, maar was ook in oorgewig individue. Terwyl ons erken dat die uitwerking van vetsug sekondêr kan wees vir algemene swak gesondheid, is dit minder waarskynlik in ons steekproef omdat (i) diegene met baie swak gesondheid minder geneig is om te oorleef tot die gevorderde ouderdom (gemiddeld: 77.3 jaar) in ons studie ; (ii) geen korrelasie tussen BMI en sterftesyfers in ons kohort 10 jaar na hul skandering opgespoor is nie (r(94) = 0.07, p = 0.47); en (iii) die 3 BWI-groepe verskil nie in hul dosisse van vaskulêre siektes wat morbiditeit en mortaliteit verhoog nie (Tabel I). Dus, selfs in persone met normale kognisie wat tot op ouderdom oorleef, kan hoër weefseladipositeit nadelige gevolge hê vir die breinstruktuur.

Ons bevinding van BWI-geassosieerde breinatrofie by kognitief normale bejaardes word ondersteun deur studies van jonger monsters. 'N Studie van Japannese mans (gemiddelde ouderdom: 46.1) het verminderde GM-volumes getoon in samewerking met toenemende BMI in mediale temporale lobbe, hippokampus en precuneus [Taki et al., 2008]. Nog 'n studie (gemiddelde ouderdom: 32) het groter GM-volume verlies in vetsugtige individue in die frontale operculum, postcentrale gyrus en putamen [Pannacciulli et al., 2006]. 'N Onlangse MR-spektroskopie-studie het metaboliese abnormaliteite in frontale lob GM en WM in 'n groep jonger vetsugtige persone (gemiddelde ouderdom: 41.7) aangetoon [Gazdzinski et al., 2008].

Die verband tussen BMI en breinvolumes is onwaarskynlik dat dit direk in die sin van die een is wat die ander veroorsaak; daarom is dit van belang om faktore of meganismes te identifiseer Wat kan geneig wees om breinvolume vermindering en vetsug in dieselfde vakke te veroorsaak. Die mees voorgestel mediators vir die verhouding tussen hoër liggaamsweefseladipositeit en breinstruktuur sluit in hipercortisolemia [Lupien et al., 1998], verminderde oefening [Colcombe et al., 2003], verminderde respiratoriese funksie [Guo et al., 2006], inflammasie [Van Dijk et al., 2005], kardiovaskulêre / hipertensie / hiperlipidemie [Breteler et al., 1994; Swan et al., 1998] en tipe 2 diabetes mellitus [die Heijer et al., 2003; Ferguson et al., 2003]. Die manifestasies van brein strukturele tekorte in hierdie studies was hippokampale atrofie, kortikale volume verlies, en WM hipertensiteite. Ons het geen interaksie tussen BMI en DM2 gevind nie, so die effekte van BMI sal waarskynlik nie deur die meganisme in ons monster bemiddel word nie. Daarbenewens het ons BMI-resultate nie verander toe beheer vir hipertensie en WM-hipertensiteite soos beoordeel deur gestandaardiseerde CHS-kriteria [Dai et al., 2008; Yue et al., 1997]. Hierdie resultate kan 'n oorlewende effek weerspieël, aangesien persone met beide hoë BMI en klinies ernstige serebrovaskulêre siektes minder geneig is om te leef tot die ouderdomsgroep van ons studiepopulasie (70-89 jaar). Daarbenewens kan ons nie uitsluit dat BMI verhoudings met breinatrofie in ons bejaarde kohort meer direk bemiddel word deur enige een of enige kombinasie van die othermechanismes hierbo gelys nie.

Nadat ons vasgestel het dat BWI geassosieer word met breinatrofie by bejaardes, erken ons ook dat kontroversie in die literatuur voorkom oor hoe hierdie assosiasie deur seksverskille beïnvloed word. 'N Groep bejaardes (70-84 jaar) Sweedse vroue het aansienlike temporale lob atrofie op rekenaartomografie getoon [Gustafson et al., 2004] terwyl 'n ander studie gevind het BMI geassosieerde serebrale volume verlies in Japanese mans, maar nie in vroue nie [Taki et al., 2008]. Om te bepaal of korrelasies tussen BWI en breinstruktuur beïnvloed word deur geslag in ons studie, het ons 'n BWI gemodelleer volgens geslagsinteraksie in ons veelvuldige regressie ontleed en het nie 'n geslagsverskil aangetref in BWI-verwante breinatrofie nie. Ons studie stel dus voor dat die skadelike effekte van hoër weefseladipositeit op breinstruktuur geslagsafhanklik kan wees; Hierdie bevinding verdien egter verdere ondersoek in toekomstige studies.

Alhoewel die onaangepaste korrelasies van FPI, DM2 en breinatrofie nie statisties betekenisvol was in die aangepaste modelle nie, kan hulle bespreking verdien as gevolg van 'n groeiende literatuur oor die uitwerking van hiperinsulinemie en DM2 op die brein. In die vroeë stadiums van DM2 word insulienweerstand geassosieer met 'n kompenserende hiperinsulinemie [Yaffe et al., 2004], en hoë insulienvlakke word geassosieer met kognitiewe inkorting, selfs in vakke wat nie DM2 sal ontwikkel nie [Van Oijen et al., 2008], wat daarop dui dat hiperinsulinemie die breinstruktuur kan verander. Meervoudige meganismes is betrokke by die impak van hiperinsulienemie op breinfunksie en -struktuur, insluitende vasoaktiewe effekte op serebrale arteries, neurotoksisiteit weens verswakte opruiming van amyloïed vanaf die brein en stimulering van die vorming van neurofibrillêre tangels deur middel van gevorderde glykasie-eindproduk metabolisme [Bian et al., 2004; Watson et al., 2003]. Die insulien effek word hier waargeneem in verskeie gebiede wat relevant is vir kognitiewe funksie, soos die orbitale frontale korteks en die hippokampus. Dit is in ooreenstemming met die idee dat hiperinsulinemie breinstrukture wat by kognisie betrokke is, beïnvloed; Dit kan ook lei tot subtiele kognitiewe afname voordat duidelike kliniese simptome van demensie opspoorbaar is [Kalmijn et al., 1995].

DM2 was geassosieer met laer GM en WM volumes gebiede van kognitiewe relevansie soos die frontale lobbe en groot WM-traktaatjies (splenium van die corpus callosum), wat daarop dui dat DM2 'n wydverspreide assosiasie met breinatrofie het. DM2 kan brein volume verminder deur 'n progressiewe serebrovaskulêre proses wat lei tot beroerte en infarksie [Ikram et al., 2008; Knopman et al., 2005]. DM2 kan skade uitoefen deur gevorderde glykasie van sleutelstruktuurproteïene, wanbalans tussen produksie en eliminasie van reaktiewe suurstofspesies, en deur versteurings van heksosamien- en poliolpaaie, wat veroorsaak dat die keldermembrane van serebrale kapillêres verdik [Arvanitakis et al., 2006]. Sulke mikrovaskulêre veranderinge, wat dikwels voorkom met ander obesitasgevolge soos hipertensie, kan lei tot chroniese subkliniese iskie, verswakte neuronale energieverbruik en atrofie in breinareas met fyn kwesbare vaatwasse soos die lentikulostriate arteries van die basale ganglia [Breteler et al., 1994]. Basale gangliale bevindings in TBM ontledings kan ook sigbaar wees weens 'n vergelykende gebrek aan sensitiwiteit. TBM het volume veranderinge in die kortikale oppervlak as gevolg van gladheid van die vervormingsvelde en gevolglike gedeeltelike volume effekte. [Hua et al., 2009; Leow et al., 2009]. ons tweeveranderlike DM2 resultate is in ooreenstemming met vorige bevindings dat GM en WM geraak word in DM2 [Korf et al., 2007; Tiehuis et al., 2008] en met FDG-PET studies wat hipometabolisme in frontale, temporale en pariëtale assosiasie streke toon, en posterior cingulate gyrus in kognitief normale vakke met ligte hiperglisemie [Kawasaki et al., 2008].

Die DM2 vereniging het nie oorleef nie die aangepas veelvuldige regressie modelle, wat die gevolg is van die klein aantal DM2-vakke in die studie (n = 11), wat self die gevolg kan wees van 'n oorlewende effek. Dit wil sê, baie persone met DM2 het dalk nie lank genoeg geleef om as deel van die CHS skandering te ondergaan nie. hierdie vooroordeel mag gelei het tot 'n gebrek aan mag in die veelvuldige regressie modelle en gebrek aan 'n statisties betekenisvolle interaksie tussen BMI en DM2. Hierdie probleem kan in toekomstige studies oorwin word deur groter getalle kognitief normale bejaarde DM2 persone te analiseer. Sulke werk kan 'n moontlike bemiddelingsrol vir DM2 verlig ten opsigte van vetsug en breinatrofie. Alhoewel dit aanloklik is om te oorweeg dat vetsugtige en oorgewig persone vroeg vroeë subkliniese DM2 patologie (soos weerspieël word deur vetsugtige en oorgewig persone met hoër FPI) Die verhouding tussen BMI en breinatrofie, toekomstige werk sal dit moet verifieer aangesien ons geen statisties beduidende interaksies tussen BMI en DM2 of FPI gevind het nie.

Ons bevindinge, wat in die konteks van vroeëre studies geneem is, dui daarop dat bejaardes met hoër adipositeit by verhoogde risiko's vir breinatrofie en gevolglik dementia het. Selfs ons bejaarde vakke, wat baie gesond was en bevestig het om kognitief stabiel te wees vir ten minste 5 jaar na baseline-skandering, was beïndruk met breinatrofie wat met vetsug verband hou. Ons resultate dui daarop dat individue 'n groter mate van breinatrofie as gevolg van vetsug kan hê of as gevolg van faktore wat vetsug bevorder, en dat hierdie atrofie hulle weer kan voorstel vir toekomstige kognitiewe inkorting en demensie. Die implikasies van hierdie siklus sluit in: (i) versterkte morbiditeit / mortaliteit by bejaardes; (ii) hoër gesondheidsorgkoste as gevolg van vetsugverwante demensie; en (iii) emosionele en ander nie-finansiële laste aan versorgers en gesondheidsorgverskaffers. Vetsugverenigings met breinatrofie en demensrisiko bied dus 'n potensiële volksgesondheidsuitdaging aan.

Hierdie studie het neuroimaging metodes gebruik om die effekte van hoër BMI, insulien en DM2 in 'n bejaarde gemeenskapskohort te ondersoek wat vyf jaar na hul skandering kognitief normaal gebly het. Sulke resultate is dus meer geneig om breinveranderinge in die algemene bejaarde bevolking te weerspieël, aangesien hulle die verwysingsvoordele van studies vermy wat vakke uit spesialisklinieke teken. Tensor-gebaseerde morfometrie (TBM) bied 'n hoë resolusie kartering van anatomiese verskille, bied 'n uitstekende sensitiwiteit vir sistematiese strukturele verskille in die brein, en het die keuringsvooroordeel van ROI-tracings wat slegs deel van die brein ondersoek. Ons het TBM gebruik as gevolg van die doeltreffendheid daarvan om volumetriese groepverskille in die hele brein te analiseer. In ander tipes voxelgebaseerde studies, soos voxelgebaseerde morfometrie [Ashburner en Friston, 2000], ontstaan ​​soms 'n vraag of die bevindings toegeskryf kan word aan onvolmaakte registrasie. Hierdie vraag ontstaan ​​omdat in VBM, gladde kaarte van geklassifiseerde grys materie outomaties oor vakke gerig word en gladgemaak word, en dan word statistiese afleidings gemaak met betrekking tot groepsverskille, deur voxel-by-voxel aftrekking van die groepsgemiddelde beelde. As sodanig is dit moontlik dat 'n verskil wat op enige een plek opgespoor word as gevolg van onvolmaakte registrasie [Thacker et al., 2004].

In TBM word die ontleed seine egter slegs op die registrasies van die beelde gegrond en nie die gelyke klassifikasies in lyn nie. Dit is dus nie nodig dat die grys materie perfek geregistreer word oor vakke nie, aangesien die grys materiedigtheid nie by elke stereotaktiese plek. As gevolg hiervan is vals positiewe bevindings as gevolg van sistematiese groepverskille in registrasie foute minder waarskynlik. Tog kan daar vals negatiewe bevindings wees, omdat die krag om morfometriese verskille op te spoor, afhang van die skaal waarteen anatomiese data ooreenstem met die buigende algoritme. Fynskaalse morfometriese verskille (bv. In die hippokampus of kortikale dikte) kan beter opgespoor word deur ander metodes wat eksplisiet daardie strukture modelleer. Ons verkies egter die gebruik van TBM oor kortikale patroon wat ooreenstem omdat TBM in vinniger tye groter getalle vakke kan verwerk en minder rekenaargeheue benodig [Xue et al., 2008]. TBM is dus minder vatbaar vir registrasie bias as VBM en meer doeltreffend vir die analise van groter getalle vakke as kortikale oppervlak modellering en kortikale patroon ooreenstem.

Ons bevindings word beperk deur die dwarsdeursnee-ontwerp, alhoewel longitudinale opvolg gebruik is om vakkeuse in te lig om verwarring van diegene wat vroeë neurodegenerasie as gevolg van Alzheimer of ander demensies het, te verminder. Ons veelvuldige regressie benadering verantwoordelik vir die potensiële verwarrende effekte van ouderdom, geslag en ras en DM2. Ons het nie APOE4-genotipe in hierdie model ingesluit nie, aangesien die veranderlike geen statisties betekenisvolle verhoudings in die bivariate analise toon nie (p = 0.39, permutasie toets).

Met 'n toenemende aantal persone wat beide vetsugtig en bejaard word, is 'n omvattende begrip van breinstruktuurafwykings in hierdie groep noodsaaklik. Studies soos hierdie suggereer waarom hierdie individue 'n verhoogde risiko vir demensie kan hê. Selfs bejaarde individue wat kognitief normaal gebly het lank na hul MRI, het BMI-verwante atrofie in breingebiede geteiken deur neurodegenerasie: hippokampus, frontale lobbe en thalamus. Sulke individue kan baat vind by intervensies om liggaamsweefselvet te verminder en beter breins gesondheid in veroudering ervaar.

Aanvullende materiaal

Erkennings

Algoritme ontwikkeling vir hierdie studie is befonds deur die NIA, NIBIB, en die NCRR (AG016570, EB01651, RR019771 na PT). Hierdie studie is ook ondersteun deur fondse van die Nasionale Instituut vir Veroudering aan OLL (AG 20098, AG05133) en LHK (AG15928) en 'n Amerikaanse Hartvereniging Voorgraadse Toekenning aan CAR (0815465D). 'N Volledige lys van deelnemende CHS-ondersoekers en -inrigtings is beskikbaar by www.chs-nhlbi.org. CAR wil graag erkenning gee aan dr. William E. Klunk vir sy mentorskap en ondersteuning.

Verwysings

  • WIE Vetsug en oorgewig. Wereld gesondheids Organisasie; 2009. http://www.who.int/dietphysicalactivity/publications/facts/obesity/en/. Toegang verkry op April 19, 2009.
  • Apostolova LG, Dutton RA, Dinov ID, Hayashi KM, Toga AW, Cummings JL, Thompson PM. Omskakeling van ligte kognitiewe inkorting aan Alzheimer siekte voorspel deur hippokampale atrofie kaarte. Arch Neurol. 2006;63(5): 693-9. [PubMed]
  • Arvanitakis Z, Schneider JA, Wilson RS, Li Y, Arnold SE, Wang Z, Bennett DA. Diabetes hou verband met serebrale infarksie, maar nie by patologie by ouer persone nie. Neurologie. 2006;67(11): 1960-5. [PubMed]
  • Ashburner J, Friston KJ. Voxel-gebaseerde morfometrie - die metodes. Neuro Image. 2000;11: 805-21. [PubMed]
  • Bian L, Yang JD, Guo TW, Son Y, Duan SW, Chen WY, Pan YX, Yeng GY, He L. Insulien-degraderende ensiem en Alzheimer siekte. Neurologie. 2004;63: 241-245. [PubMed]
  • Braak H, Braak E. Neuropatologiese stadiums van Alzheimer-verwante veranderinge. Acta Neuropathol. 1991;82: 239-259. [PubMed]
  • Brach JS, Talkowski JB, Strot Meyer ES, Newman AB. Diabetes Mellitus en Gait Disfunksie: Moontlike Verduidelikende Faktore. Phys Ther. 2008
  • Braskie MN, Klunder AD, Hayashi KM, Protas H, Kepe V, Miller KJ, Huang SC, Barrio JR, Ercoli LM, Siddarth P, et al. Beelde en kognisie van gedenkplaat en kognisie by normale veroudering en Alzheimersiekte. Neurobiol veroudering. 2008
  • Breteler MM, Van Swieten JC, Bots ML, Grobbee DE, Claus JJ, van die Hout JH, van Harskamp F, Tanghe HL, die Jong PT, van Gijn J, et al. Serebrale wit materie letsels, vaskulêre risikofaktore, en kognitiewe funksie in 'n bevolkingsgebaseerde studie: die Rotterdam-studie. Neurologie. 1994;44(7): 1246-52. [PubMed]
  • Callen DJA, Black SE, Gao F, Caldwell CB, Szalai JP. Beyond die hippocampus. MRI-volumetrie bevestig wydverspreide limbiese atrofie in AD. Neurologie. 2001;57: 1669-1674. [PubMed]
  • Ceska R. Kliniese implikasies van die metaboliese sindroom. Diab Vasc Dis Res. 2007;4(Suppl 3): S2-4. [PubMed]
  • Claus JJ, Breteler MM, hasan D, Krenning EP, Bots ML, Grobbee DE, van Swieten JC, van Harskamp F, Hofman A. Vaskulêre risikofaktore, aterosklerose, serebrale wit materie letsels en serebrale perfusie in 'n bevolkingsgebaseerde studie. Eur J Nucl Med. 1996;23(6): 675-682. [PubMed]
  • Colcombe SJ, Erickson KI, Raz N, Webb AG, Cohen NJ, McAuley E, Kramer AF. Aërobiese fiksheid verminder die verlies van breinweefsel in veroudering van mense. J Gerontol 'n Biol Sci Med Sci. 2003;58(2): 176-80. [PubMed]
  • Dai W, Lopez OL, Carmichael OT, Becker JT, Kuller LH, Gach HM. Abnormale plaaslike serebrale bloedvloei in kognitief normale bejaarde vakke met hipertensie. Beroerte. 2008;39(2): 349-354. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • DeKosky ST, Mathis CA, Prys JC, Lopresti BJ, Meltzer CC, Zioko SK, Hoge JA, Tsopelas N, Klunk WE. Menslike amyloïd-beeldingstudies met Pittsburgh Compound-B in Mild Cognitive Impairment (MCI): Is MCI die kritieke tydperk van amyloïede plaakafsetting? Neurologie. 2006
  • Die Heijer T, Vermeer SE, Van Dyk EJ, Prins ND, Koud Steel PJ, Hofman A, Breteler MM. Tik 2-diabetes en atrofie van mediale tydelike lobstrukture op brein MRI. Diabetologia. 2003;46(12): 1604-10. [PubMed]
  • Edgington ES. Randomiseringstoetse. 3 Editie Marcel Dekker; New York: 1995.
  • Elias MF, Elias PK, Sullivan LM, Wolf PA, D'Agostino RB. Vetsug, diabetes en kognitiewe tekort: die Framingham Heart Study. Neurobiol veroudering. 2005;26(Suppl 1): 11-6. [PubMed]
  • Ferguson SC, Blane A, Perros P, McCrimmon RJ, Beste JJ, Wardlaw J, Deary IJ, Frier BM. Kognitiewe vermoë en breinstruktuur in tipe 1-diabetes: verband met mikroangiopatie en voorafgaande ernstige hipoglisemie. Diabetes. 2003;52(1): 149-56. [PubMed]
  • Gebraaide LP, Borhani NO, Enright P, Furberg CD, Gardin JM, Kronmal RA, Kuller LH, Manolio TA, Mittelmark MB, Newman A, et al. Die Kardiovaskulêre Gesondheidstudie: Ontwerp en Rasionaal. Ann Epidemiol. 1991;1(3): 263-276. [PubMed]
  • Gazdzinski S, Kornak J, Weiner MW, Meyerhoff DJ. Liggaamsmassa-indeks en magnetiese resonansie-merkers van breinintegriteit by volwassenes. Ann Neurol. 2008;63(5): 652-7. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Genovese CR, Lazar NA, Nichols TE. Drempel van statistiese kaarte in funksionele neuroimaging met behulp van die vals ontdekkingskoers. Neuro Image. 2002;15(4): 870-878. [PubMed]
  • Guo X, Pantoni L, Simoni M, Gustafson D, Bengtsson C, Palmertz B, Skoog I. Midlife respiratoriese funksie wat verband hou met wit materie letsels en lacunar infarksies in die laat lewe: die Voornemende Bevolkingsstudie van Vroue in Göteborg, Swede. Beroerte. 2006;37(7): 1658-62. [PubMed]
  • Gustafson D, Lissner L, Bengtsson C, Bjorkelund C, Skoog I. 'n 24-jaar-opvolging van liggaamsmassa-indeks en serebrale atrofie. Neurologie. 2004;63(10): 1876-81. [PubMed]
  • Holmes CJ, Hoge R, Collins L, Woods R, Toga AW, Evans AC. Verbetering van MR-beelde deur gebruik te maak van registrasie vir sein-gemiddelde. J Comput Assist Tomogr. 1998;22(2): 324-33. [PubMed]
  • Hua X, Leow AD, Parikshak N, Lee S, Chiang MC, Toga AW, Jack CR, Jr., Weiner MW, Thompson PM. Tensorgebaseerde morfometrie as 'n neuro-beeldbiomerker vir Alzheimer se siekte: 'n MRI-studie van 676 nC, MCI en normale proefpersone. Neuro Image. 2008
  • Ikram MA, Vrooman HA, Vernooij MW, Van der Lijn F, Hofman A, Van der Lugt A, Niessen WJ, Breteler MM. Breinweefselvolumes in die algemene bejaarde bevolking. Die Rotterdam Scan Study. Neurobiol veroudering. 2008;29(6): 882-90. [PubMed]
  • Irie F, Fitzpatrick AL, Lopez OL, Kuller LH, Peila R, Newman AB, Launer LJ. Verhoogde risiko vir Alzheimer siekte by persone met tipe 2 diabetes en APOE epsilon4: die Kardiovaskulêre Gesondheidstudie Kognisie Studie. Arch Neurol. 2008;65(1): 89-93. [PubMed]
  • Kalmijn S, Fesken EM, Launer LJ, Stignen T, Kromhout D. Glukose-intoleransie, hiperinsulinemie, en kognitiewe funksie in 'n algemene bevolking van ouelrymanne. Diabetologica. 1995;38: 1096-1102.
  • Kawasaki K, Ishii K, Saito Y, Oda K, Kimura Y, Ishiwata K. Invloed van ligte hiperglykemie op serebrale FDG verspreidingspatrone bereken deur statistiese parametriese kartering. Ann Nucl Med. 2008;22(3): 191-200. [PubMed]
  • Knopman DS, Mosley TH, Catellier DJ, Sharrett AR. Kardiovaskulêre risikofaktore en serebrale atrofie in 'n middeljarige kohort. Neurologie. 2005;65: 876-881. [PubMed]
  • Kochunov P, Lancaster J, Thompson P, Toga AW, Brewer P, Hardies J, Fox P. 'n Optimale individuele doelbrein in die Talairach-koördinaatstelsel. Neuro Image. 2002;17(2): 922-7. [PubMed]
  • Korf ES, Van Straaten EC, die Leeuw FE, van der Flier WM, Barkhof F, Pantoni L, Basile AM, Inzitari D, Erkinjuntti T, Wahlund LU, et al. Diabetes mellitus, hipertensie en mediale temporale lob atrofie: die LADIS studie. Diabet Med. 2007;24(2): 166-71. [PubMed]
  • Leibson CL, Rocca WA, Hanson VA. Risiko van demensie onder persone met diabetes mellitus: 'n bevolkingsgebaseerde kohortstudie. Is J Epidemiol. 1997;145: 301-308. [PubMed]
  • Leow AD, Yanovsky I, Parikshak N, Hua X, Lee S, Toga AW, Jack CR, Jr., Bernstein MA, Britson PJ, Gunter JL, et al. Inisiatief vir neuro-beeldvorming van Alzheimer-siekte: 'n opvolgstudie van een jaar met morfometrie gebaseer op tensor, wat degeneratiewe dosisse, biomerkers en kognisie in verband bring. Neuro Image. 2009;45(3): 645-55. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Lepore N, Brun CA, Pennec X, Chou YY, Lopez OL, HJ A, Becker JT, Toga AW, Thompson PM. Gemiddelde patroon vir tensorgebaseerde morfometrie deur gebruik te maak van vervormingstensors. In: Ayavhe N, Ourselin S, Maeder A, redakteurs. MICCAI2007, Deel II, LNCS 4792. Springer-Verlag; Berlyn Heidelberg: 2007. pp. 826-833.
  • Lopez OL, Jagust WJ, Dulberg C, Becker JT, DeKosky ST, Fitzpatrick A, Breitner J, Lyketsos CG, Jones B, Kawas C, et al. Risikofaktore vir ligte kognitiewe imapirment in die Kardiovaskulêre Studie Kognisie Studie: Deel 2. Arch Neurol. 2003a;60: 1394-1399. [PubMed]
  • Lopez OL, Kuller LH, Becker JT, Jagust JW, Fitzpatrick A, Carlson M, Breimer J, Lyketsos C. Klassifikasie van vaskulêre demensie in die Kardiovaskulêre Gesondheidstudie-kognitiestudie. Neurobiologie van veroudering. 2004;25(Suppl 1): S483.
  • Lopez OL, Kuller LH, Fitzpatrick A, Ives D, Becker JT, Beauchamp N. Evaluasies van dementie in die kardiovaskulêre gesondheidskognisie studie. Neuroepidemiology. 2003b;22(1): 1-12. [PubMed]
  • Lupien SJ, die Leon M, die Santi S, Convit A, Tarshish C, Nair NP, Thakur M, McEwen BS, Hauger RL, Meaney MJ. Kortisolvlakke tydens menslike veroudering voorspel hippokampale atrofie en geheue tekorte. Natuur Neurowetenskap. 1998;1(1): 69-73. [sien kommentaar] [erratum verskyn in Nat Neurosci 1998 Aug; 1 (4): 329]
  • Mankovsky BN, Ziegler D. Beroerte by pasiënte met diabetes mellitus. Diabetes Metab Res Ds. 2004;20: 268-287. [PubMed]
  • Morra JH, Tu Z, Apostolova LG, Green AE, Avedissian C, Madsen SK, Parikshak N, Toga AW, Jack CR, Jr, Schuff N, Weiner MW, Thompson PM. Geautomatiseerde kartering van hippokampale atrofie in 1-jaar herhaalde MRI-data van 490 proefpersone met Alzheimer se siekte, ligte kognitiewe inkorting en bejaardes. Neuro Image. 2009 Mar;45(1 Suppl): S3-15. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • McNeill AM, Katz R, Girman CJ, Rosamond WD, Wagenknecht LE, Barzilay JI, Tracy RP, Savage PJ, Jackson SA. Metaboliese sindroom en kardiovaskulêre siekte by ouer mense: Die kardiovaskulêre gesondheidstudie. J Am Geriatr Soc. 2006;54(9): 1317-24. [PubMed]
  • Pannacciulli N, Del Parigi A, Chen K, Le DS, Reiman EM, Tataranni PA. Breinafwykings in menslike vetsug: 'n voxel-gebaseerde morfometriese studie. Neuro Image. 2006;31(4): 1419-25. [PubMed]
  • Swan GE, DeCarli C, Miller BL, Reed T, Wolf PA, Jack LM, Carmelli D. Vereniging van midlife bloeddruk tot laat-lewe kognitiewe agteruitgang en brein morfologie. Neurologie. 1998;51(4): 986-93. [PubMed]
  • Taki Y, Kinomura S, Sato K, Inoue K, Goto R, Okada K, Uchida S, Kawashima R, Fukuda H. Verwantskap tussen liggaamsmassa-indeks en grys materie volume in 1,428 gesonde individue. Vetsug (Silwer Lente) 2008;16(1): 119-24. [PubMed]
  • Thompson PM, Giedd JN, Woods RP, MacDonald D, Evans AC, Toga AW. Groeipatrone in die ontwikkelende brein wat opgespoor word deur gebruik te maak van kontinuum-meganisale tensor kaarte. Die natuur. 2000;404(6774): 190-193. [PubMed]
  • Thacker NA, Williamson DC, Pokric M. Voxel gebaseer analise van weefsel volume uit MRI data. Br J Radiol. 2004;77(Spesifiseer geen 2): S114-25. [PubMed]
  • Tiehuis AM, Van der Graaf Y, Visseren FL, Vincken KL, Biessels GJ, Appelman AP, Kappelle LJ, Mali WP. Diabetes verhoog atrofie en vaskulêre letsels op brein MRI by pasiënte met simptomatiese arteriële siektes. Beroerte. 2008;39(5): 1600-3. [PubMed]
  • Van Dyk EJ, Prins ND, Vermeer SE, Vrooman HA, Hofman A, Koud Steel PJ, Breteler MM. C-reaktiewe proteïen en serebrale kleinsiekte: die Rotterdam Scan Study. Sirkulasie. 2005;112(6): 900-5. [PubMed]
  • Van Oijen M, Okereke OI, Kang JH, Pollak MN, Hu FB, Hankinson SE, Grodstein F. Vaste insulienvlakke en kognitiewe afname in ouer vroue sonder diabetes. Neuroepidemiology. 2008;30(3): 174-9. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Watson GS, Peskind ER, Asthana S, Purganan K, Wag C, Chapman D, Schwartz MW, Plymate S, Handwerk S. Insulien verhoog die CSF A-Beta-42 vlakke by normale ouer volwassenes. Neurologie. 2003;60: 1899-1903. [PubMed]
  • Wolf PA, Beiser A, Elias MF, Au R, Vasan RS, Seshadri S. Verhouding van vetsug tot kognitiewe funksie: belangrikheid van sentrale obesiteit en sinergistiese invloed van gepaardgaande hipertensie. Die Framingham Hartstudie. Curr Alzheimer Res. 2007;4(2): 111-6. [PubMed]
  • Yaffe K, Blackwell T, Kanaya AM, Davidowitz N, Barrtett-Connor E, Krueger K. Diabetes, verswakte vastende glukose, en die ontwikkeling van kognitiewe inkorting by ouer vroue. Neurologie. 2004;63: 658-663. [PubMed]
  • Yue NC, Arnold AM, Longstreth WT, Elster AD, Jungreis CA, O'Leary DH, Poirier VC, Bryan RN. Sulkale, ventrikulêre en wit materie verander by MR-beelding in die verouderende brein: Gegewens uit die kardiovaskulêre gesondheidstudie. Radiologie. 1997;202: 33-39. [PubMed]