Algemene sellulêre en molekulêre meganismes in vetsug en dwelmverslawing (2011)

Natuur Resensies Neurowetenskap 12, 638-651 (November 2011) | doi: 10.1038 / nrn3105

Paul J. Kenny1  Oor die skrywer

Die hedoniese eienskappe van voedsel kan voedingsgedrag stimuleer, selfs wanneer energievereistes nagekom word, wat bydra tot gewigstoename en vetsug. Net so kan die hedoniese effekte van dwelms van misbruik hulle oormatige inname motiveer, wat uitloop op verslawing. Gewone brein substrate reguleer die heoniese eienskappe van smaaklike kos en verslawende middels, en onlangse verslae dui daarop dat oormatige verbruik van voedsel of dwelmmiddels soortgelyke neuroadaptive response in breinbeloningsbane veroorsaak. Hier ondersoek ons ​​bewyse wat aandui dat vetsug en dwelmverslawing gemeenskaplike molekulêre, sellulêre en stelselvlak meganismes kan deel.

Een van die primêre funksies van die brein tydens periodes van negatiewe energiebalans is om gedragsproduksie te reprioriteer om voedsel te verkry en te verbruik, en sodoende vul energiewinkels wat uitgeknap word deur kalorie-uitgawes. Daar is baie bekend oor hipotalamiese en agterhaanbane wat energie-homeostase beheer en die hormonale reguleerders van honger en versadiging, soos leptien, ghrelien (ook bekend as eetlusregulerende hormoon) en insulien, op hierdie kringe (Fig 1). Benewens hierdie homeostatiese energie stelsels, het beloningsisteme ook sleutelrolle in die regulering van voedingsgedrag. In die besonder, brein beloning stelsels beheer oor die hedoniese eienskappe van voedsel, die verskuiwing van aandag en moeite om kos belonings te verkry en die aansporing waarde van voedsel of omgewing stimuli wat die beskikbaarheid van voedselbelonings voorspel, te reguleer. Hormonale reguleerders van energie homeostase kan ook op breinbeloningsbane optree, veral op die mesoaccumbens dopamienstelsel1, om die aansporingswaarde van voedsel te verhoog of te verminder afhangende van die energiebehoeftes. Elektriese of chemiese stimulering van breinareas wat voedselbeloning reguleer, kan egter binge-like ooreet veroorsaak, selfs in pasgebore diere waarin homeostatiese versadigingsseine verloof is.2, 3. Dit suggereer dat die bereiking van die aangename effekte van voedsel 'n kragtige motorkrag is wat homeostatiese versadigingsseine kan oorheers. In ooreenstemming hiermee word maaltye wat uit smaaklike kos bestaan, oor die algemeen in groter frekwensie en in groter porsiegrootte verteer as dié wat minder smaaklik bevat. kos4. As 'n enkele maaltyd van verhoogde porsiegrootte kan die voedselinname oor 'n paar dae verhoog word5, so 'n hedoniese ooreet is waarskynlik 'n belangrike bydraer tot gewigstoename en die ontwikkeling van vetsug.

Figuur 1 | Oorsig van homeostatiese voedingsbane.

Figuur 1: Oorsig van homeostatiese voedingsbane. Ongelukkig kan ons nie die beskikbare alternatiewe teks hiervoor verskaf nie. As u hulp nodig het om toegang tot hierdie prent te verkry, of om 'n teksbeskrywing te verkry, kontak asseblief npg@nature.coma | Hormonale reguleerders van honger, versadiging en adipositeit word van die periferie vrygestel. Dit sluit in leptien en ander adipokiene, asook inflammatoriese sitokiene, van vetweefsel. Insulien- en pankreaspolipeptied (PP) word uit die pankreas afgeskei. Verder, ghrelin (ook bekend as eetlus-regulerende hormoon), pankreas peptied YY3-36 (PYY3-36), glukagonagtige peptied 1 (GLP1, 'n kliefproduk van glukagon) en cholecystokinien (CCK) word uit die spysverteringskanaal vrygestel. Hierdie hormonale reguleerders van energiebalans tree op die agterste rug en hipotalamiese brein terreine om honger en versadiging te beïnvloed. b | Hormonale seine van die viscera wat energiebalans reguleer, en vagale senuwee-insette wat verband hou met maagvertering na maaltyd inname, verander neuronale aktiwiteit in die Nucleus tractus solitarius (NTS). Die NTS herlei inligting wat verband hou met energiebalans na homeostatiese voedingsbane in die hipotalamus. c| In die geboë kerne in die mediobasale hipotalamus word sogenaamde eerste-orde neurone wat agouti-verwante peptied (AgRP) en neuropeptide Y (NPY) bevat, geaktiveer deur orexigeniese seine en die sogenaamde tweede-orde neurone wat melanokortien 4 uitdruk, te inhibeer. reseptor (MC4R), en dit verminder tonodig voedingsgedrag. Omgekeerd aktiveer anorexigeniese seine eerste-orde neurone wat kokaïen- en amfetamien-gereguleerde transkripsie (CART) en proopiomelanokortien (POMC) bevat, wat die vrystelling van α-melanosietstimulerende hormoon (αMSH), 'n splitsingsproduk van POMC, stimuleer. Dit lei tot die aktivering van MC4R neurone en inhibisie van voergedrag.


As algemene breinkringe reguleer die heoniese eienskappe van smaaklike kos en dwelmmiddels. En aangesien daar fenomenologiese ooreenkomste is tussen die ooreet in vetsug en oormatige dwelmgebruik in verslawing, is dit miskien nie verbasend dat hierdie afwykings voorgestel is om gemeenskaplike onderliggende neurobiologiese meganismes1. Nietemin is dit belangrik om daarop te wys dat daar voortdurend gedebatteer word oor die idee dat voedsel 'verslawend' kan wees in dieselfde sin as dwelmmiddels.6, 7. Hier gee ons 'n oorsig van die breinstelsels wat inligting verwerk wat verband hou met die hedoniese eienskappe en aansporingswaarde van smaaklike voedsel, en bespreek hoe verslawende middels hierdie stelsels kan 'kaap'. Daarbenewens beklemtoon ons algemene sellulêre en molekulêre meganismes in hierdie kringe wat kan bydra tot beide vetsug en dwelmverslawing.

Brein stelsels wat kos smaaklik maak

Genetiese faktore speel 'n groot rol in die regulering van kwesbaarheid vir vetsug, en vlakke van adiposity is getoon dat dit 'n hoogs erflike eienskap is (Box 1). Genes wat met oormatige liggaamsgewig geassosieer word, dra in baie gevalle by tot vetsug deur die voorkeur vir lekker kos te verhoog. Dit is goed gevestig dat lekker kos wat ryk aan vet en verfynde suikers is, kan uitlok hyperphagia. Pasteer hoë vet voedsel bevorder groter maaltydgroottes, minder postprandiale versadiging en groter kalorie-inname as dieet wat hoog is in koolhidrate, maar lae vet8. Die waarneembare smaaklikheid van voedsel dra dus by tot die oorverhoging en gewigstoename. Die sintuiglike eienskappe van voedsel, veral die smaak, reuk, tekstuur en voorkoms, het 'n sleutelrol om die smaaklikheid daarvan te bepaal. Die sensoriese inligting wat verkry word deur die inname van smaaklike voedsel word geïntegreer in die primêre en sekondêre gustatoriese kortikale (Fig 2). Chemosensoriese neurone in die mondholte wat betrokke is by die proefnemingsdeteksieprojek vir die kernstert solitarius (NTS) in die breinstam9. Die NTS op sy beurt projekte na die gustatory thalamus (ventroposteromedial (VPM) thalamien kern)10, wat die primêre gustatoriese korteks (PGC) in die insula en operculum inneem10. Soos die naam aandui, is die PGC krities betrokke by die verwerking van inligting wat verband hou met die smaak van voedsel en sy hedoniese waardasie11. Afhanklikes van die PGC-projek na 'n streek van die kardolaterale orbitofrontale korteks (OFC) het die sekondêre gustatoriese korteks (SGC) genoem. Benewens die smaak, kom ander modaliteite van sensoriese insette wat verband hou met voedselverrukking (byvoorbeeld reuk, sig en tekstuur) ook op die PGC en SGC10. Die PGC en SGC projek aan die striatum, veral die kern accumbens (NAc), en sodoende die neuronale aktiwiteit in voedingsverwante striato-hipotalamiese en striatopallidale stroombane te verander.1. Hierdie striatale voedingsbane word op sy beurt beïnvloed deur mesolimbiese en nigrostriatale dopaminerge insette1. Dit is goed gevestig dat die striatum die verbruik van beide lekker kos en dwelmmiddels reguleer1, 12. Soos hieronder beskryf word, dui onlangse bewyse daarop dat ander komponente van die breinkringe wat betrokke is by die verwerking van smaaklikheid van voedsel - veral die NTS, insula en OFC - ook die gebruik van verslawende middels reguleer.

Figuur 2 | Die neurokringkunde wat smaaklike voedsel- en dwelmverbruik beheer.

Figuur 2: Die neurokringkunde wat smaaklike voedsel- en dwelmverbruik beheer. Ongelukkig kan ons nie die beskikbare alternatiewe teks hiervoor verskaf nie. As u hulp nodig het om toegang tot hierdie prent te verkry, of om 'n teksbeskrywing te verkry, kontak asseblief npg@nature.comDie smaaklikheid van voedsel hou verband met die aanraking en temperatuur daarvan, en word hoofsaaklik deur meganoreceptors in die mondholte wat na die gustatory thalamus lei, verwerk. Tekstuur dra ook by tot smaaklikheid, en kan 'n belangrike rol speel in die opsporing van vetinhoud in voedsel. Smaak speel 'n belangrike rol in die smaak van voedsel, met chemoreceptors wat tastante op die tong produseer wat na die Nucleus Tractus Solitarius (NTS) uitsteek. Die reuk van voedsel word verwerk deur die olfaktoriese gloeilamp (OB) en die piramide korteks. Die voorkoms van smaaklike kos word verwerk deur die visuele kortikale (V1, V2 en V4) en dan deur die binnelandse temporale visuele korteks (ITVc). Inligting wat verband hou met die smaak van voedsel uit hierdie verskillende modaliteite van sensoriese insette, kom ooreen met die amygdala, insulêre korteks en orbitofrontale korteks (OFC), en daarvandaan in voedingsbane in die striatum en laterale hipotalamus (LH). Die sensoriese eienskappe van dwelmmiddels kan dieselfde breinstelsels as smaaklike kos aktiveer. Verder, dwelms van misbruik penetreer in die SSS en tree direk in hierdie breinsisteme. Die werkplekke van die meeste groot klasse verslawende middels op die neurokringende beheermaatreëls word aangedui (aangedui deur die pyltjies). Daarbenewens het die NTS 'n prominente rol in die regulering van opiaatbeloning en die ontwikkeling van afhanklikheid.


Nucleus tractus solitarius in kos en dwelm beloning

Neurone wat katekolamiene neurotransmitters produseer, is 'n hoofvak binne die NTS wat betrokke is by die regulering van voedingsgedrag (Fig 3). Die NTS ontvang inligting van chemosensoriese neurone in die mondholte wat die smaak van kos verwerk, en opkomende projeksies stuur hierdie inligting na Thalamic brein terreine. Daarbenewens word NTS-katekolamienneurone geaktiveer deur afferente uit die spysverteringskanaal wat maalinname of maagversterking aandui, en deur sirkulerende versadigingsseine soos cholecystokinien (CCK)13. Die NTS herlei hierdie viscerale inligting aan homeostatiese voedingsentrums in die hipotalamus. Opvallend, rotte of muise wat gehandhaaf word op 'n hoë vet dieet of muise wat geneties geneig is om vetsug te ontwikkel, toon verlaagde responsiwiteit van NTS katekolamienneurone tot lipied inname14, 15. Dit dui daarop dat die hipofagie wat gepaard gaan met die verbruik van smaaklike hoëvet-voedsel, verband hou met adaptiewe response in die NTS, wat lei tot verminderde sensitiwiteit vir dermhormone wat versadiging aandui.

Figuur 3 | Die nukleus tractus solitarius in voedsel- en dwelmverbruik.

Figuur 3: Die nukleus tractus solitarius in voedsel- en dwelmverbruik. Ongelukkig kan ons nie die beskikbare alternatiewe teks hiervoor verskaf nie. As u hulp nodig het om toegang tot hierdie prent te verkry, of om 'n teksbeskrywing te verkry, kontak asseblief npg@nature.comDie nukleus tractus solitarius (NTS) ontvang insette uit die spysverteringskanaal van die vagale senuwee, en op sy beurt projekte na midbrain-, thalamiese-, hipotalamiese-, limbiese- en kortikale breinstreke wat betrokke is by die verwerking van smaaklikheid van die voedsel, hedoniese aspekte van voedsel en dwelmmiddels , en die uitwerking van stres op voedsel- en dwelmverbruik. Die NTS spreek verskillende bevolkings van neurone uit wat betrokke is by die regulering van voedsel- en dwelminname, insluitende katekolaminergiese neurone wat die ensiem tyrosienhidroksilase (TH+), diegene wat proopiomelanokortien (POMC) uitdruk en dié wat glukagonagtige peptied 1 (GLP1, 'n kliefproduk van glukagon) uitdruk. BNST, bedkern van die Stria Terminalis.


Benewens temalamiese en hipotalamiese voedingsentrums, produseer NTS-katekolaminergiese neurone - spesifiek dié in die A2-streek van die NTS wat noradrenalien produseer - ook digt aan limbiese breinstreke wat betrokke is by stres en beloningverwerking, insluitend die dopgebied NAc, die sentrale kern van die amygdala (CeA) en die bedkern van die stria terminalis (BNST)16 (Fig 3). Dieselfde breinstreke, gesamentlik deel van 'n groter aangrensende groep funksionele, struktureel en chemies verwante breinstrukture, het die uitgebreide amigdala genoem, het sleutelrolle in die regulering van die akute versterkende eienskappe van dwelmmiddels en die ontwikkeling van dwelmafhanklikheid tydens chroniese geneesmiddelblootstelling17 (Sien Box 2 vir 'n bespreking van die rol van stres in vetsug en verslawing). Intrigerende, nikotien wat toegepas word op die tong van rotte, stimuleer gustatoriese neurone in die NTS en verminder tegelykertyd hul responsiwiteit vir 'n wye verskeidenheid van smaakmiddels18. Dit dui daarop dat die optrede van nikotien en ander middels van misbruik op perifere sensoriese stelsels op NTS neurone konvergeer19, 20, of die direkte optrede van hierdie middels binne die NTS, kan bydra tot hul potensiaal vir misbruik. In ooreenstemming met hierdie moontlikheid word die lonende eienskappe van morfien heeltemal geablateer in dopamien β-hidroksilase (DBH) knockout-muise, wat nie noradrenalien kan sintetiseer nie.21. Die virus-gemedieerde heruitdrukking van DBH in die NTS van die knockout-muise het egter hul sensitiwiteit vir morfienbeloning herstel.21. Benewens dwelmbeloning speel die NTS ook 'n belangrike rol in die ontwikkeling van dwelmafhanklikheid en die afkeerlike gevolge van dwelmonttrekking. NTS-aktiwiteit word verhoog in rotte wat opiate-onttrekking ondergaan, wat lei tot hoër vlakke van noradrenalien-oordrag in die verlengde amygdala22, wat bydra tot die uitdrukking van aversive aspekte van onttrekking22. Aanhoudende aktivering van die NTS gedurende periodes van langdurige dwelm onthouding in afhanklike rotte verhoog ook sensitiwiteit vir die motiverende eienskappe van verslawende middels en verhoog kwesbaarheid vir stres-geïnduseerde herinstelling van dwelm-soekende gedrag (dit is terugval)16. Die verhoogde sensitiwiteit vir geneesmiddelbeloning by rotte wat periodes van uitgerekte onthouding ondergaan, word geassosieer met verminderde sensitiwiteit vir voedselbeloning.23. As sodanig kan langtermynveranderinge in NTS-funksie bydra tot die verbeterde motiveringseienskappe van verslawende middels en die verminderde waarde van kos en ander natuurlike versterkers Dit is duidelik in dwelmverslaafde individue23.

Insigte begin na vore kom in die molekulêre signalering gebeure in die NTS wat bydra tot vetsug en dwelmafhanklikheid. Byvoorbeeld, die vagus-senuwee stuur inligting wat verband hou met maagversterking aan die NTS24, en vagale senuwee aktivering onderdruk voedsel inname by rotte25 en mense26. Menslike breinbeeldstudie het getoon dat 'n impliseerbare toestel wat maaguitbreiding uitoefen in reaksie op vagale senuweestimulasie verhoog metabolisme in areas van die brein wat betrokke is by voedselbeloning en smaaklikheid, insluitend die OFC, striatum en hippokampus.27. Opwindend kan bariatriese chirurgie by oorgewig individue alkoholgebruik verhoog28. Hierdie bevindings ondersteun die idee dat die NTS aktiwiteit in breinbeloningskringe beïnvloed en sodoende voedsel- en dwelminname reguleer. By rotte verhoog die herhalende vagale senuweestimulasie uitdrukking van die transkripsiefaktor ΔFOSB in NTS29. Net so word die ontwikkeling van opiaatafhanklikheid in rotte ook geassosieer met verhoogde NTS-uitdrukking van ΔFOSB30. ΔFOSB is 'n splitsingsvariant van die volwaardige FOSB-genproduk31 en is bekend om in die stratatum- en ander beloningsverwante breinareas by rotte en muise op te bou tydens kroniese blootstelling aan verskillende klasse verslawende middels, en dit bly lank nadat die blootstelling aan geneesmiddels opgehou het. Verder verhoog ΔFOSB die motiverende eienskappe van verslawende middels, waarskynlik deur strukturele en funksionele veranderinge in beloningskringe te aktiveer wat hul responsiwiteit vir dwelms en dwelmverwante stimuli verhoog.32. Dit is dus moontlik dat ΔFOSB sein in die NTS kan bydra tot die ontwikkeling van vetsug. Daarbenewens kan ΔFOSB-akkumulasie in die NTS rekening hou met die gelyktydige toename in sensitiwiteit vir dwelmbeloning en afname in sensitiwiteit vir voedselbeloning, soos hierbo beskryf, in diere wat langdurige onthouding ondergaan van blootstelling aan chroniese middels.

Nukleus tractus solitarius neuropeptides in dwelmbeloning. Benewens katekolaminergiese neurone in die NTS, lewer afsonderlike neuronale populasies neuropeptiede soos proopiomelanokortien (POMC) of glukagonagtige peptied 1 (GLP1, 'n kliefproduk van glukagon). Op 'n soortgelyke wyse aan noradrenalien-bevattende neurone word NTS POMC neurone geaktiveer deur vagale afferente van die spysverteringskanale en sirkulerende versadigingsseine, en dra by tot die beperking van voedselinname33. Versterking van POMC-oordrag in die NTS kan gewigsverlies veroorsaak en beskerm teen dieetgeïnduceerde vetsug34. Opvallend, NTS-infusie van opiate, wat bekend is om voedselinname te verhoog, inhibeer POMC-neurone33, wat daarop dui dat hierdie selle 'n rol kan speel in opiaatbeloning en afhanklikheid. GLP1 word hoofsaaklik gesintetiseer deur derm L-selle, en dit dien om bloedglukosevlakke te verlaag en insulienafskeiding te stimuleer.35. GLP1 word ook geproduseer deur 'n klein aantal neurone in die NTS wat voedselinname inhibeer36, veral as gevolg van maagverstoring37, stres en siekte38. Ontwrigting van GLP1 produksie in die NTS- of GLP1-receptor sein in die brein, lei tot hiperfagie by rotte38, wat daarop dui dat ooreet tekens kan veroorsaak in sentrale GLP1-receptor sein wat bydra tot vetsug. Aktivering van GLP1-reseptore in die NTS verminder waarskynlik voedselinname deur middel van 'n meganisme wat proteïenkinase C (PKC) -gemedieerde gelyktydige inhibisie van AMP-geaktiveerde proteïenkinase (AMPK) insluit en stimulasie van mitogeen-geaktiveerde proteïenkinase (MAPK) kaskade39. Tot dusver is die rolle van GLP1 reseptore in die brein, en AMPK en MAPK in die NTS, in die regulering van dwelmbeloning en afhanklikheid nie ondersoek nie.

Insulêre korteks in vetsug en dwelmverslawing

Die insula en operculum koördineer en stoor hoofsaaklik inligting wat verband hou met die valensie (aptyt of skadelik) en die grootte van die heoniese eienskappe van smaaklike kos1, 10 (Fig 2). Benewens sy rol in die smaakgeheue, kan die insula ook die ervaring van bewuste dringendhede en drange reguleer40. Mense of knaagdiere met toegang tot lekker kos toon 'n merkbare afname in verbruik wanneer minder smaaklike kos as wat verwag word, beskikbaar gestel word, 'n verskynsel genoem negatiewe kontras41, 42. Hierdie verskuiwing in voorkeur teenoor die mees hedoniese kos wat beskikbaar is, en die verwerping van minder smaaklike opsies, kan 'n belangrike rol speel in die ontwikkeling van vetsug deur te dra tot volgehoue ​​oorverbruik van smaaklike energie-digte kos41, 42. Dit is belangrik dat letsels aan die insula dieetverwante negatiewe kontras effekte afskaf43. Net so word 'n letsel aan die gustatoriese thalamus, wat deur die NTS geïnvesteer word en op sy beurt projekte aan die insula, ook dieetverwante negatiewe kontras afgeskaf.44. Vetsugtige menslike vakke toon verminderde funksionele konnektiwiteitsterkte in die insulêre korteks onder rustoestande45, moontlik weerspieël verminderde beheer oor insulêre aktivering. In ooreenstemming met hierdie interpretasie toon vetsugtige individue verbeterde insulêre aktivering in reaksie op lekker kos46. Daarbenewens het jong volwassenes wat die risiko loop om vetsug te ontwikkel (albei ouers het 'n liggaamsmassa-indeks (BMI) -telling van ≥27), het verbeterde insula- en operculumaktivering getoon in reaksie op geld- of voedselbelonings in vergelyking met adolessente wat 'n lae risiko het om te ontwikkel. vetsug (albei ouers met 'n liggaamsmassa-indeks telling van <25)47. Dit dui daarop dat innate verbeterde responsiwiteit van die insula, wat kan bydra tot verhoogde sensitiwiteit vir die smaak van smaaklike kos en 'n verskuiwing in dieetvoorkeure teenoor sodanige voedsel, verhoog die kwesbaarheid van vetsug1.

Benewens sy rol in smaakgeheue en voedselvoorkeur speel die insula ook 'n belangrike rol in dwelmverslawing. Abstinensie-geïnduseerde sigaretvermoë by rokers is hoogs korreleer met aktivering van die oorkruis korteks48. Meer in die besonder, beroerteverwante skade aan die insula by menslike rokers kan lei tot 'n ontwrigting van tabakverslawing, gekenmerk deur spontane staking van die rookgewoonte en 'n lae drang om daarna te rook49. By rotte verminder die chemiese inaktivering van die insula of ontwrigting van hipokretienreseptor tipe 1 (ook bekend as orexin-reseptor tipe 1) sein in hierdie struktuur, die intraveneuse nikotien-selfadministrasie gedrag50 en amfetamien-soekende gedrag51. Binne eolaire neurone, kokaïenbehandeling52 of blootstelling aan omgewingswyses wat die beskikbaarheid van smaaklike kos voorspel53 verhoog die uitdrukking van die onmiddellike vroeë gene en transkripsie reguleerder vroeë groeireaksie proteïen 1 (ook bekend as transkripsiefaktor ZIF268), wat 'n belangrike rol speel in neuronale plastisiteit en langtermyn-geheueformasie. Dit dui daarop dat smaaklike kos en dwelms van misbruik soortgelyke adaptiewe response in die insulêre korteks kan veroorsaak. Muise wat toegelaat word om hoogs smaaklike kos te gebruik, toon 'n merkbare toename in MAPK sein in die insulêre korteks.54. Daarbenewens het hierdie toename in insulêre MAPK sein, miskien as gevolg van NMDA en metabotropiese glutamaat 5-reseptoraktivering55, beheer die induksie van 'n langtermyn smaakgeheue56. Min is bekend oor die uitwerking van dwelmmiddels op MAPK sein in die insula en sy betrokkenheid by dwelm-soekende gedrag.

Orbitofrontale korteks in vetsug en verslawing

In teenstelling met die insula, wat inligting wat verband hou met die valensie en grootte van die heoniese eienskappe van voedsel, blyk dit dat die OFC deurlopend inligting opdateer wat verband hou met die relatiewe motiveringswaarde van smaaklike voedsel, gebaseer op inligting uit metaboliese of hedoniese kringe in die brein.57. As sodanig speel die OVK waarskynlik 'n belangrike rol in die ontwikkeling van sensoriese spesifieke versadiging tydens etes gebaseer op die verminderde aansporingswaarde van enige gegewe voedselitem, onafhanklik van veranderinge in die persepsie van sy smaaklikheid57. In 'n onlangse studie het vrywilligers wat gevra word om te dink dat hulle herhaaldelik 'n bepaalde soort wenslike kos (sjokolade of kaas) geëet het, baie minder van die kos geëet as dit werklik beskikbaar was in vergelyking met die kostes wat geëet is deur individue wat gedink het dat hulle minder kos eet. , diegene wat beplan het om 'n ander soort smaaklike kos te eet of diegene wat die kos glad nie oorweeg het nie58. Die verlaagde voedselverbruik was nie verwant aan veranderinge in subjektiewe hedoniese waarde nie, maar die deelnemers het dit net minder verlang (dit wil sê, hulle het sensoriese spesifieke versadiging ervaar wat die veronderstelde verbruik volg)58. Hierdie bevindinge wys hoe maklik die aansporingswaarde van voedsel van sy absolute heoniese eienskappe kan dissosieer word58, en hulle toon die belangrikheid van hoër-orde kortikale breinsentrums wat betrokke is by verstandelike voorstellings om die relatiewe motiveringswaarde van enige gegewe voedselitem toe te ken. Oorweging van die sleutelrol van die OFC in die toeskrywing van waarde aan voedsel59, hierdie en verwante bevindings dui daarop dat ontwrigting van OFC funksie kan lei tot onvanpaste toeskrywing van aansporingswaarde vir kos, wat lei tot gewigstoename60. In ooreenstemming met hierdie moontlikheid word vetsug by mense geassosieer met gemerkte tekorte in OFC-metabolisme60. Verder, frontotemporale demensie wat lei tot atrofie van die OFC en insula, lei tot die opkoms van binge-like ooreet van smaaklike voedsel by die mens.61. Onlangs is aangetoon dat aktivering van mu opioïede reseptore in die OFC induksie van hiperfagie by rotte62. Dit dui daarop dat plaaslike opioïed-reseptor-oordrag in die OFC62, wat die aktiwiteit van stroomafvoerstroombane in die striatum kan beïnvloed (sien onder), beheer voergedrag.

Die OVK kan ook 'n belangrike rol speel in die toeskryf van motivering waarde aan kokaïen en ander dwelmmiddels. Chemiese inaktivering van die OFC gelewer rotte ongevoelig vir veranderinge in die relatiewe versterkingswaarde van verskillende eenheidsdosisse kokaïen wat beskikbaar was vir intraveneuse selfadministrasie63. Lesies van die OFC sluit ook die vermoë van dwelm-gepaste omgewingswyses wat smaaklike voedsel- of dwelmbeskikbaarheid voorspel om op soek na gedrag te ry.64, 65, miskien deur die toewysing van versadiging aan die kos- of dwelmparige leidrade te ontwrig66. 'N Geskiedenis van intraveneuse kokaïen-selfadministrasie gedrag by rotte, of herhaalde blootstelling aan amfetamien, veroorsaak strukturele en funksionele veranderinge in die OFC van rotte wat korreleer met tekorte in OFC-afhanklike kognitiewe prestasie67, 68. Op grond van hierdie en soortgelyke bevindinge is voorgestel dat dwelmgeïnduceerde hermodellering van die OFC kan bydra tot die oorgang van beheerde tot onbeheerde dwelmgebruik in verslawing67, 69. Die onderliggende molekulêre meganismes wat bydra tot OFC disfunksie begin te voorskyn kom. By rotte verhoog die vrywillige verbruik van kokaïen of alkohol die uitdrukking van die transkripsiefaktor ΔFOSB in die OFC70. Hierdie toename in ΔFOSB uitdrukking in OFC vererger die toename in impulsief-agtige gedrag wat waargeneem word tydens onttrekking uit chroniese kokaïen self-toediening71. Aangesien toename in impulsiewe keuse gedink word om kwesbaarheid vir verslawing te verhoog, kan dwelmgeïnduceerde toenames in ΔFOSB in die OFC die ontwikkeling van verslawing dryf. Dit sal dus belangrik wees om vas te stel of oormatige verbruik van smaaklike kos ΔFOSB uitdrukking in die OFC verhoog, en of dit die kwesbaarheid van vetsug beïnvloed.

Mesostriatale stelsel in vetsug en verslawing

Inligting rakende die sensoriese eienskappe van smaaklike voedsel, wat in die OFC en ander kortikale strukture verwerk word, word aan voedingsverwante stroombane in die striatum oorgedra, veral na sogenaamde 'hedoniese brandpunte' in die dopgebied van die NAc. Hedoniese brandpunte in die omgewing projekteer en beheer die aktiwiteit van laterale hipotalamus en pallidale breinplekke. Hierdie striatohypotalamiese en striatopallidale stelsels, wat plaaslik gereguleer word deur opioïede en endokannabinoïde seine en ook deur dopamien-oordraging wat voortspruit uit mesoaccumbens en nigrostriatale insette, beheer die reaksie op omgewingstimuli wat die beskikbaarheid en smaaklikheid van voedsel voorspel, gedrag benader en die toekenning van aansporingswaarde aan smaaklike voedsel.1.

Benewens die sensoriese eienskappe van smaaklike kos, speel die striatum ook 'n belangrike rol in die reageer op die na-ingestelde effekte van voedsel metabolisme72. Spesifiek kan die vrystelling van makrovoedingstowwe uit energie-digte voedsel metaboliese seinweë in die viskaat aktiveer en sodoende dopamien-insette op die voedingsbane in die striatum stimuleer, onafhanklik van die sensoriese eienskappe van die voedsel73, 74. Die funksionele oorgangsreceptor-potensiaalkanaal subfamilie M lid 5 (TRPM5) is nodig vir die opsporing van soet, bitter en aminosuur (umami) smaakmiddels.75. Smaak-blind Trpm5 knockout muise wys nie 'n voorkeur vir sukrose oor water wanneer dit kortliks aangebied word met 'n keuse tussen beide oplossings nie73, 74, bevestig hul onvermoë om soetproe-oplossings op te spoor. Maar wanneer die Trpm5 knockout-muise het herhaaldelik langer toegang tot water- of sukroseverdunnings op afsonderlike plekke in die toetsomgewing toegelaat en kon gevolglik na-ingestelde effekte van water of sukrose met hul verbruiksgedrag assosieer, en hulle het 'n duidelike voorkeur vir die sukrose-oplossings getoon. Dit is belangrik dat die Trpm5 knockout-muise het nie 'n voorkeur vir die nie-kalorie-suikersuksellose onder dieselfde toetstoestande ontwikkel nie, wat daarop dui dat die na-ingestelde kalorie-effekte van sukrose verantwoordelik was vir die verhoogde voorkeur vir sukrose in die knockout-muise73, 74. Sukrose verhoog dopamienvlakke in die NAc en dorsale striatum van die Trpm5 muise73, 74, wat daarop dui dat nie-gustatoriese metaboliese seine in die knockout-muise voldoende was om middelbrein dopamienneurone te stimuleer wat voorkeur vir kalorieë digte oplossings verleen. intrigerende, Trpm5 Kanale op die tong reguleer ook smaakreaksies op nikotien en alkohol, en dra by tot hul vrywillige verbruik76, 77. Dit dui daarop dat, benewens hul direkte aksies in die brein, sensoriese inligting wat verband hou met ingeasem of mondverbruike dwelmmiddels bydra tot hul inname.

Signaalgebeure stroomaf van dopamienreseptore. Pastevolle kos of dwelmmiddels, en omgewingswyses wat hul aflewering voorspel, verhoog dopamien-oordrag in die striatum, en beïnvloed daardeur striato-hipotalamiese en striatopallidale kringe wat die heiniese en aansporingseienskappe van voedsel en mishandelde middels beheer.1. Die rolle van striatale dopamien-oordrag in vetsug, insluitend die bydraes van konstitutiewe en dieetgeïnduceerde veranderinge in dopamien-reseptorfunksie, is elders in detail nagegaan.1, 12, 78. Hier sal gefokus word op ontluikende bewyse wat daarop dui dat dwelms van mishandeling en smaaklike kos konvergeer op gemeenskaplike intrasellulêre signaleringskaskade in die striatum en in midbrain dopamienneurone wat na die striatum projekteer, wat bydra tot dwelmverslawing en vetsug (Fig 4). Kokaïen en ander dwelmmiddels verhoog die uitdrukking van ΔFOSB dwarsdeur die striatum, veral in die D1 dopamien-reseptor en die dinorfien-uitdrukkende medium, splinternuwe neurone van die direkte pad79. Verder verhoog die geleidelike ophoping van ΔFOSB in die striatum in reaksie op dwelmverbruik hul motiveringseienskappe, wat gedink word om by te dra tot die ontwikkeling van dwelmverslawing80. Interessant genoeg het muise wat tydens die vroeë postnatale ontwikkeling (postnatale dae 21-28) vir 1-week aan 'n hoë-vet dieet blootgestel is, verhoogde voorkeur vir dieet-inname in die volwasse lewe gehad.81, en hierdie verhoogde voorkeur vir kalorie-digte kos is geassosieer met veranderinge in intrasellulêre molekulêre transducers van dopamienreseptor sein81. In die besonder, ΔFOSB vlakke is verhoog in die NAc van hierdie muise81. Net so is verhoogde ΔFOSB-uitdrukking in die striatum opgespoor in volwasse muise wat toegelaat word om lekker hoë vet- of sukrose-dieet te eet.82, 83, 84, en hierdie effek is geassosieer met verhoogde motivering om verversingslike diëte te gebruik. Verder het muise met beperkte toegang tot voedsel, en dit dus honger en hoogs gemotiveerd was om kos te verbruik, ook verhoogde striatale ΔFOSB-uitdrukking85.

Figuur 4 | Intrasellulêre signaleringskaskade in die striatum- en mesoaccumbens-dopamienweg wat voedselinname en dwelmgebruik reguleer.

Figuur 4: Intrasellulêre signaleringskaskade in die striatum- en mesoaccumbens-dopamienweg wat voedselinname en dwelmgebruik reguleer. Ongelukkig kan ons nie die beskikbare alternatiewe teks hiervoor verskaf nie. As u hulp nodig het om toegang tot hierdie prent te verkry, of om 'n teksbeskrywing te verkry, kontak asseblief npg@nature.comDie reseptore vir leptien, insulien en brein-afgeleide neurotrofiese faktor (TRKB) word uitgedruk op dopamienneurone (ventra tegmental area (VTA)), waar hulle die fosfonositied 3-kinase (PI3K) serine / threonine kinase AKT-soogdier teiken van rapamisien reguleer ( mTOR) seinskaskade. Leptien kan ook die JAK-STAT (Janus-kinase-seintransducer en -aktivator van transkripsie) seinroete reguleer. Leptien-, insulien- en BDNF-signalering is nodig om dopamienhomeostase te handhaaf, waarskynlik deur middel van aksies wat die PI3K seinskaskade betref. Dwelms van mishandeling soos kokaïen kan PI3K-AKT-mTOR-seinversterking in mid-brain dopamienneurone ook versterk. Insulienreseptore word ook presynapties voorgestel op dopamien-terminale in die nukleusklemme, en postsynapties op medium-stekel-neurone, wat onderskeidelik dopamien D1 of D2-reseptore, die sogenaamde direkte en indirekte roetone, onderskeidelik. Insulienreseptore in die pasiënte bevorder dopamien vrystelling en verbeter die aktiwiteit van die dopamien transporter (DAT), en speel dus 'n belangrike rol in akkumbal dopamien homeostase. Hierdie aksie dra waarskynlik by tot die versadigingsverwante aksies van insulien en die vermoë om dit te verryk. Omgekeerd stimuleer alle belangrike dwelmmiddels dopamien vrylating in die accumbens, 'n aksie wat krities beskou word vir hul motiverende eienskappe. Dopamien sein in die pasiënte modulateer die aktiwiteit van ΔFOSB, sikliese AMP-responsiewe element bindende proteïen (CREB), proteïenfosfatase 1 regulerende subeenheid 1B (DARPP32) en siklienafhanklike kinase 5 (CDK5) seinweë in medium spiny neurone, en beïnvloed daardeur die motiverende eienskappe van voedsel en verslawende middels. Neuropeptides wat in die laterale hipotalamus (LH) geproduseer word, kan ook die aktiwiteit van VTA dopamien en striatale neurone moduleer. LH neurone wat hipokretien produseer (ook bekend as orexien), projekteer na die VTA en reguleer VTA dopamienneurone en hul reaksie op smaaklike kos en verslawende middels. LH neurone wat melanien-konsentreer hormoon (MCH) produseer aan die accumbens en beheer die motiverende eienskappe van voedsel en verslawende middels, asook die responsiwiteit van medium-stekel-neurone, deur MCH-reseptore wat in hierdie gebied uitgedruk word. Die vernaamste terreine van aksie van meeste hoofklasse verslawende middels word aangedui (aangedui met rooi blokkies). IRS, insulien reseptor substraat; HCRTR1, hipokretienreseptor tipe 1; S6K, ribosomale proteïen S6 kinase β1.


Transgeniese ooruitdrukking van ΔFOSB in die striatum, spesifiek in neurone van die direkte baan, het gelei tot groter reaksies op voedselbelonings onder vaste en progressiewe verhouding skedules van versterking, wat daarop dui dat ΔFOSB die motiveringseienskappe van voedsel verhoog86. Hierdie bevindings is opvallend soortgelyk aan die verbeterde reaksies op kokaïen onder vaste en progressiewe verhoudingsversterkingsskedules wat veroorsaak word deur straling ooruitdrukking van ΔFOSB87. Verbruik van 'n smaaklike hoë vet dieet kan normaliseer baie van die tekorte in dopamien-reseptor-geassosieerde seineringskaskade in die striatum van ΔFOSB-ooruitdrukking van muise88. Hierdie tekorte sluit afname in die transkripsiefaktor sikliese AMP-responsiewe element bindende proteïen (CREB), proteïenfosfatase 1 regulatoriese subeenheid 1B (DARPP32) en breinafledende neurotrofiese faktor (BDNF)88. Daarbenewens is merkers van dopamienproduksie en vrystelling, veral tyrosienhidroksilase, die tempobeperkende ensiem in die produksie van dopamien, en die dopamien-vervoerderproteïen (DAT) afgeneem in die ventrale tegmentale area (VTA) -striatum-as van die ΔFOSB- ooruitdrukking van muise88, wat daarop dui dat ΔFOSB-ooruitdrukkende muise dopamienproduksie in midbrainstelsels verminder het en dopamien vrystelling in die striatum afgeneem het. Bewyse van ontwrigte straling dopamien oordrag in ΔFOSB-ooruitdrukkende muise is vergemaklik deur toegang tot 'n hoë vet dieet vir 6 weke88. Dit dui daarop dat die smaaklike kos dalk meer motiverende waarde in hierdie muise kan hê omdat dit tekorte in dopamien sein kan normaliseer. Saam met hierdie data word sterk aanbeveel dat striatale ΔFOSB-signalering die motiverende eienskappe van voedsel en dwelmmiddels beheer. Dit is egter belangrik om daarop te let dat gewigstoename soortgelyk is aan wild-tipe en ΔFOSB-ooruitdrukkende muise met toegang tot standaard chow of 'n hoë vet dieet88. Dit is dus 'n interessante moontlikheid dat kalorieverbruik of ander aspekte van metabolisme verhoog kan word in ΔFOSB-ooruitdrukkende muise om te vergoed vir hul verhoogde motivering om kos te soek, 'n moontlikheid wat nog nie getoets is nie.

Ander komponente van dopamienreseptor sein in die striatum reguleer ook die motiverende eienskappe van beide dwelms van misbruik en voedsel. Byvoorbeeld, die uitdrukking van siklienafhanklike kinase 5 (CDK5) in die striatum word deur ΔFOSB en kokaïen gereguleer89, 90. Farmakologiese of genetiese ontwrigting van CDK5 sein in striatum verhoog kokaïenbeloning in muise91, 92. Dit dui daarop dat dwelmgeïnduceerde toenames in CDK5-uitdrukking in striatum 'n aanpasbare respons in breinbeloningsbane kan wees om die effekte van kokaïen teen te werk en sodoende teen verslawing te beskerm93. Ontwrigting van CDK5 sein in die brein verhoog ook die aansporende motiveringseienskappe van voedsel92, wat weer voorstel dat algemene biochemiese meganismes in die striatum die motiverende eienskappe van verslawende middels en kos reguleer. Laastens, die aktivering van D1 dopamienreseptor sein in die striatum is bekend dat die defosforilering van DARPP32 by serienresidu 97 veroorsaak word. Vervanging van serine 97 met 'n alanienresidensie, wat sodoende die fosforilasie-gemedieerde regulering van DARPP32 deur hierdie webwerf voorkom, lei tot diepgaande afname in sensitiwiteit vir die motiverende eienskappe van kokaïen en voedselbelonings.94. Saam met hierdie waarnemings word dwingende bewyse gegee dat soortgelyke dopamien-geaktiveerde sein-kaskade in die striatum die motiverende eienskappe van dwelms van misbruik en voedsel beheer. Hierdie ontwrigting van hierdie kaskade kan bydra tot die ontwikkeling van vetsug of verslawing.

Neuropeptide en hormonale sein

Benewens die stroomafwaartse seingebeurtenisse wat verband hou met dopamienreseptoraktivering, kan smaaklike voedsel en middels van misbruik neuroplastisiteit in striatale voedingsbane veroorsaak deur hormonale en neuropeptiedreguleerders van energiebalans. Twee belangrike neuropeptiede wat in die laterale hipotalamus geproduseer word en wat bekend is om streatale voedingskringe en dopamien-insette aan hierdie weë te modelleer, is melanien-konsentrerende hormoon (MCH) en hipokretien (ook bekend as orexien). MCH en hipokretien word in die laterale hipotalamus geproduseer95 - 'n breinstreek wat betrokke is by die regulering van beide voedingsgedrag en beloningverwerking - en toenames in MCH of hipokretien sein stimuleer voergedrag96, 97. Interessant genoeg lei genetiese ablasie van hipokretienneurone in die laterale hipotalamus tot ooreet, gewigstoename en vetsug in muise98, wat daarop dui dat hipokretien-oordrag 'n komplekse rol speel in die regulering van voedselinname en gewigstoename. MCH reseptore word uitgedruk in die NAc, met aktivering van hierdie reseptore wat voedingsgedrag stimuleer99 en inhibeer NAc neuronale vuur100. Hierdie effekte sal waarskynlik 'n afname in adenylyl-siklasase-aktiwiteit behels, en die gevolglike verlagings in CREB-aktiwiteit en verminderde oppervlakuitdrukking van die AMPA glutamaatreceptor subeenheid 1 (GluR1)100. Ontwrigting van MCH-receptor sein in die NAc blokke die stimulante en gekondisioneerde beloningseffekte van kokaïen in muise101. Verder verminder ablasie van MCH-receptor sein in die NAc ook intraveneuse kokaïen selfadministrasie en blokke terugval-agtige gedrag101. Hypokretienbevattende neurone projek vanaf die laterale hipotalamus na die VTA, waar hipokretienreseptor tipe 1 (HCRTR1, ook bekend as orexin-reseptor tipe 1) 'n belangrike rol speel in die regulering van mesolimbiese dopamien-oordrag en die belonende eienskappe van verskillende dwelmmiddels van misbruik en voedsel, waarskynlik deur die regulering van PKC-afhanklike seinverwysings102, 103, 104. Samevattend speel voedingsverwante neuropeptides, soos MCH en hipokretien, sleutelrolle in die beheer van voedselinname en dwelmgebruik deur die aanpassing van beloningstelselaktiwiteit, en waarskynlik bydra tot die ontwikkeling van vetsug en verslawing.

Leptien sein in die ventrale tegmentale area. Benewens hipotalamiese neuropeptiede, kan hormonale reguleerders van eetlus wat in die viskaat geproduseer word, die breinbeloningsfunksie moduleer. Byvoorbeeld, ghrelien, wat in die maag en pankreas geproduseer word, kan eetlus en voedselinname verhoog. Ghrelin tree deels op deur middel van dopamien-oordrag van middelbrein te stimuleer en sodoende die motivering vir kos of dwelmmiddels te verhoog105. Nog 'n belangrike hormonale reguleerder van energiebalans wat die breinbeloningsaktiwiteit moduleer, is leptien. Kongenitale leptientekort lei tot verhoogde striatale aktivering in reaksie op beelde van voedsel106, en leptienvervangingsterapie verswak boratale aktivering van self-gerapporteerde smaak van voedsel in hierdie individue106. Leptien kan striatale reaksies op voedsel moduleer deur mesolimbiese dopamienweë te beheer. Leptienreseptore word uitgedruk op middelbrein dopamienneurone107, 108, 109, en leptieninfusie in die VTA inhibeer die aktiwiteit van dopamienneurone109, verminder voedselinname109, 110, 111 en veroorsaak algemene afname in sensitiwiteit vir beloning in rotte111. Omgekeerd verhoog die afname van leptienreseptore in die VTA by rotte voorkeur vir smaaklike kos109 en verhoog die motiverende eienskappe van voedsel112. In hipotalamiese kringe is die JAK-STAT (Janus-kinase-seintransducer en aktiveerder van transkripsie-kaskade) 'n belangrike pad waardeur leptien sy anorexigenic effekte113. Infusie van leptien in die VTA, by dosisse wat voedingsgedrag verminder, aktiveer die JAK-STAT-kaskade109, 110, en inhibisie van JAK-STAT sein in die VTA verswak die anorexigeniese effekte van leptien110. Chroniese kokaïenbehandeling het getoon dat JAK-STAT sein in die VTA versterk word114. Daar is dus voorgestel dat kokaïengeïnduceerde versterking van JAK-STAT sein in die VTA kan bydra tot die langdurige aanpassings in breinbeloningskringe wat kokaïenverslawing onderlê. Daarbenewens is dit moontlik dat kokaïen-geïnduceerde toenames in JAK-STAT-signalering in die VTA deur middel van 'n leptienagtige manier bydra tot die anorexigeniese eienskappe van die geneesmiddel.

Insulien sein in die ventrale tegmentale area. Insulien is 'n ander hormonale reguleerder van energiebalans wat voedselinname kan beïnvloed deur die straling van voedingskringe en middelbrein dopamien-insette op hierdie stroombane te moduleer. Insulien aktiveer die insulienreseptor en 'n seinskaskade wat insulienreceptor-substraat (IRS) -mediërende aktivering van fosfoinositied 3-kinase (PI3K) behels. PI3K aktiveer vervolgens tyrosien-proteïenkinase BTK (ook bekend as ATK), wat dan die soogdier-teiken van rapamisien (mTOR) en sy stroomaf-effektor ribosomale proteïen S6 kinase X1 (S6K1) aktiveer. Insulienreseptore word uitgedruk in die striatum115 en op midbrain dopamienneurone107. Infusie van insulien in die VTA verminder voedsel inname by rotte111, 116, en omgekeerd, selektiewe deletie van insulienreseptore in midbrain dopamienneurone in muise, lei tot hiperfagie en verhoogde gewigstoename in vergelyking met beheermuise117. Hierdie effekte hou verband met 'n verlies van insulien-gestimuleerde PI3K-sein in dopamienneurone117. Diabetiese rotte het grootliks dopamienvlakke in midbrein- en striatale breinsterreine verminder en is minder sensitief vir die lonende eienskappe van metamfetamien as beheermaatjies met fisiologiese vlakke van insulien118, 119, wat aantoon dat insulien-signalering nodig is om dopamien-oordrag te handhaaf. Hierdie data dui daarop dat akute aktivering van insulienreseptore in die VTA die aktiwiteit van dopamienbevattende neurone op hierdie breinwerf kan verlaag. Insulien blyk egter op 'n neurotrofe wyse in die VTA op te tree aangesien ontwrigting van insulien seinresultate tot tekortkominge in dopamien-oordrag lei.

Ontwrigting van BDNF-uitdrukking deur die voorhoede, of spesifiek in die VTA, lei tot hiperfagie en gewigstoename by muise, veral wanneer toegelaat word om toegang tot 'n smaaklike hoë vet dieet te verkry.120, soortgelyk aan die uitwerking van insulienreseptore in die VTA. Daarbenewens word die sentrale uitputting van BDNF geassosieer met 'n groot tekort aan dopamien sein in die NAc, wat daarop dui dat BDNF, soos insulien, noodsaaklik is om toepaslike vlakke van mesolimbiese dopamien sein te handhaaf.120. In aanvulling op die akute inhibitiewe effekte van leptien op VTA dopamienbevattende neurone en die voedingsgedrag wat hierbo beskryf word.109, 121, hiperfagies OB / ob muise, waarin leptien seinversteuring ontwrig word, het laer vlakke van tyrosienhidroksilase in midbrain dopamienneurone, 'n belangrike ensiem in die biosintese van dopamien108. OB / ob muise het ook verminderde dopamien vrystelling in die NAc verminder108 en verminderde somatodendritiese vesikulêre winkels van dopamien in die VTA122. Hierdie tekortkominge in dopamien sein word genormaliseer deur behandeling met eksogene leptien108. Saam dui hierdie bevindings daarop dat insulien, BDNF en leptien, wat almal deur die PI3K – serien / treonienkinase AKT – mTOR-kaskade kan sein, nodig is vir die gepaste dopamienproduksie en seinoordrag. Tekorte in hul optrede versteur die mesoaccumbens dopamienstelsel en verhoog die geneigdheid van die dier om smaaklike vetryke voedsel te veel te verbruik en vetsug te ontwikkel. In teenstelling met die motiverende eienskappe van smaaklike voedsel en gewigstoename by muise met versteurde insulien-, BDNF- of leptien-sein in die VTA, toon hierdie muise verminderde sensitiwiteit vir die motiverende en psigomotoriese stimulerende effekte van kokaïen en amfetamien.108, 117. Verder, ontwrigting van die PI3K-AKT-mTOR seinskaskade in die VTA, behaal deur virusgemedieerde uitdrukking van 'n dominante negatiewe insulienreseptor substraat 2 (IRS2) proteïen, verminder die belonende eienskappe van kokaïen en morfien in muise.123, 124. Dit is dus moontlik dat ontwrigting van insulien, BDNF en leptien sein in die VTA nie net die geneigdheid verhoog om vetsugtig te word nie. Dit kan hedoniese ooreet weerspieël om 'n negatiewe affektiewe toestand wat verband hou met versteurde middelbrein dopamien sein1, maar verminder ook sensitiwiteit vir die belonende eienskappe van verslawende middels soos kokaïen of morfien.

Insulien sein in die striatum. Insulien verhoog DAT uitdrukking en funksioneer in die striatum deur die kanonieke IRS-PI3K-roete125. Bowendien versterk insulien die inhibitiewe effekte van kokaïen op dopamien vrystelling van striatale snye, 'n effek wat geblokkeer word deur inhibisie van PI3K125. Opvallend, direkte infusie van insulien in die NAc vererger die opkoms van impulsief-agtige gedrag by rotte wat met kokaïen behandel word.125, soos gemeet in 'n vyf-keuse seriële reaksietydtaak. Hoë impulsiwiteitsvlakke in hierdie taak is bekend om kwesbaarheid voor te stel om kompulsiewe-agtige kokaïen-soekende gedrag in rotte te ontwikkel.126, en mense met konstitutief hoë impulsiwiteitsvlakke het 'n groter risiko om dwelmverslawing of vetsug te ontwikkel127. Derhalwe kan insuliensterking plaaslik in die striatum die kwesbaarheid vir verslawing beïnvloed deur die IRS-PI3K-AKT-mTOR-kaskade. Die idee dat die PI3K-AKT-mTOR-kaskade 'n rol speel in verslawing, word ook gesteun deur die bevinding dat farmakologiese inhibisie van mTOR-sein met rapamisien, veral in die NAc, die motiveringseienskappe van kokaïen in rotte en muise verminder.128. Laastens, die PI3K-AKT-mTOR-roete is bekend om 'n belangrike rol in langtermyn-depressie te speel (LTD)129, die proses waardeur sinaptiese krag tussen neurone blywend afgeneem word. Striatal LTD hang ook af van endokannabinoïede en metabotropiese glutamaatreceptor sein en die oorgangsreceptor-kationkanaal subfamilie V lid 1 (TRPV1) kanaal, wat almal bekend is om die beloonende eienskappe van verslawende middels te reguleer en die motivering om verversingsvriendelike kos te gebruik. Opvallend, kan onttrekking uit kokaïen-selfadministrasie tekorte in die induksie van LTD in die striatum veroorsaak130 en gepaardgaande afname in striatale uitdrukking van kernkomponente van die PI3K-AKT-mTOR seinskaskade131. Hierdie tekort in LTD herstel geleidelik gedurende lang periodes van onthouding van kokaïen-selfadministrasie gedrag by rotte130. As gevolg van die verlenging van toegang tot kokaïen word egter nie gestremde BP herstel nie, aangesien dit verband hou met die opkoms van verslawingagtige gedrag130. Laastens, sogenaamde Westerse diëte, wat ryk is aan geraffineerde suikers en vet, is tekort aan omega 3-vetsure, en gevolglik is vetsugtige individue baie dikwels tekort aan hierdie noodsaaklike voedingstof132. Omega 3-tekort in muise veroorsaak 'n opvallende tekort in LTD in die striatum132, wat daarop dui dat striatal LTD tekorte wat as gevolg van dieettekorte kan bydra tot die ontwikkeling van dwelmverslawing en vetsug.

Inflammasie in vetsug en dwelmverslawing

Opkomende bewyse dui daarop dat induksie van PI3K-AKT-mTOR-afhanklike BPK in die brein krities afhanklik is van caspase 3, 'n seinmolekule wat betrokke is by inflammasie en apoptose. Spesifiek verhoog die aktivering van NMDA reseptore in reaksie op sinaptiese aktiwiteit intracellulêre kalsiumvlakke, wat die kalsiumafhanklike fosfatase kalsineurien aktiveer133. Dit verhoog weer die vrylating van sitochroom c uit mitochondria deur middel van 'n meganisme wat afhanklik is van die pro-apoptotiese faktore BCL-XL (BCL2-antagonis van sellefte), XIAP (baculovirale IAP-herhalingsbevattende proteïen 4) en die apoptose-reguleerder BAX133, 134. sitochroom c op sy beurt aktiveer caspase 3, wat dan die oppervlak-uitdrukking van AMPA-reseptor subeenhede reguleer en BP deur die AKT-pad induceer133, 134. Dit is belangrik dat caspase 3 'n belangrike rol speel in inflammatoriese signalering in die brein, insluitend stollaat- en middelbrein dopamien terreine135, 136, wat daarop dui dat inflammatoriese weë in die brein ook kan bydra tot dwelmverslawing en vetsug.

Kernfaktor-κB sein in vetsug en verslawing. Inisiëring van inflammatoriese signaleringskaskade lei tot aktivering van kernfaktor-KB (NF-KB), 'n transkripsiefaktor wat die transkripsie van proinflammatoriese sitokiene en ander gene wat betrokke is by sellulêre responses op skade, infeksie en stres verhoog (Fig 5). Adiposiete produseer 'n leër van inflammatoriese sitokiene, en vetsug word gewoonlik geassosieer met 'n chroniese toestand van inflammasie in perifere weefsels137. Inflammasie in breinsterreine wat betrokke is by die regulering van voedselinname kan 'n belangrike rol speel in die ontwikkeling van vetsug. In muise wat toegelaat word om 'n hoë vet dieet en oorgewig te gebruik OB / ob muise, inhibeerder van NF-KB kinase subeenheid-β (IKKB) -NF-KB signalering is abnormaal verhef in neurone van die mediobasale hipotalamus (MBH)138. Verder, genetiese ontwrigting van IKKB-NF-KB-signalering in die MBH, en spesifiek in agouti-verwante peptied (AgRP) neurone in hierdie webwerf (Fig 1), beskerm muise teen vetsug wanneer dit toegelaat word om 'n hoë vet dieet te eet138, terwyl die ektopiese aktivering van IKKB-NF-KB-sein in MBH snellers sentrale insulien- en leptienweerstand (sleutelfisiologiese eienskappe van vetsug)138. Breinspesifieke skrapping van MYD88, 'n belangrike adapter-proteïen waardeur toll-agtige reseptore (kernkomponente van die aangebore immuunstelsel) NF-κB-signalering aktiveer, beskerm ook muise teen gewigstoename en die ontwikkeling van leptienweerstand wanneer 'n hoë vet dieet gebruik word.139, wat verder 'n rol speel vir inflammatoriese sein in die brein in vetsug. Benewens ooreet, kan verhoogde NF-κB-sein in die hipotalamus, veral binne POMC-neurone in die MBH, ander vetsugverwante afwykings soos hipertensie veroorsaak140. Vetsug is ook geassosieer met inflammasie in ekstrahypothalamiese breinsterreine wat betrokke is by hedoniese aspekte van voedingsgedrag. Met MRI is vetsugtige menslike vakke aangetoon dat hulle chroniese ontsteking van die OFC het, 'n belangrike breinwerf wat betrokke is by die toeskrywing van aansporingswaarde vir smaaklike kos (sien hierbo)141. Op grond van hierdie bevinding is voorgestel dat inflammasie in kortikale breinsterreine, en moontlik ook in limbiese, striatale en middelbrein terreine wat betrokke is by die regulering van lekker voedselverbruik, kan bydra tot die ontwikkeling van vetsug.

Figuur 5 | Kernfaktor-KB-sein en die regulering daarvan deur SIRT1.

Figuur 5: Kernfaktor-KB-sein en die regulering daarvan deur SIRT1. Ongelukkig kan ons nie die beskikbare alternatiewe teks hiervoor verskaf nie. As u hulp nodig het om toegang tot hierdie prent te verkry, of om 'n teksbeskrywing te verkry, kontak asseblief npg@nature.comImmuniteits-, inflammatoriese en stresseine in die striatum konvergeer op die inhibitor van Kernfaktor-KB (NF-KB) kinase subeenheid-β (IKKB). Neuronale aktiwiteit wat geaktiveer word in reaksie op kokaïen, neurotrofiene of glutamaat-oordrag, aktiveer ook IKKB. IKKB fosforileer dan IκB. IκB is die belangrikste inhibitiewe faktor wat NF-KB (gewoonlik 'n dimeriese kompleks wat die p65- en p50-subeenhede bevat) in die sitoplasma behou en die aktivering en translokasie daarvan tot die kern verhoed. Fosforilering van IκB deur IKKB lei tot IκB ubiquitylation en proteolysis, wat NF-KB vry maak om na die kern te verplaas. IκB kan ook gefosforileer word deur ander kinases wat geïmpliseer word in sinaptiese plastisiteit, dwelmverslawing en voedingsgedrag, insluitend RAF-protokinogene seriene / treonien proteïen kinase (RAF1), proteïenkinase A (PKA), kaseïen kinase 2 (CK2), proteïen kinase C (PKC) en kalsium / kalmodulien-afhanklike proteïenkinase tipe II (CaMKII). In die kern bind die geaktiveerde NF-KB aan reaksie-elemente in die promotors van NF-KB-responsiewe gene soos histoon-deacetylases (HDACs), CREB-bindende proteïene (CBP) en p300. Peroksisoom proliferator-geaktiveerde reseptor-γ (PPARγ) het anti-inflammatoriese effekte deur 'n remmende werking op NF-κB aktiwiteit, waarskynlik deur sekwestrasie van sleutel transkripsionele mede-aktiveerders soos p300 en CBP. Net so het NAD-afhanklike deacetylase sirtuin 1 (SIRT1) anti-inflammatoriese aksies deur die vermoë om die p65 subeenheid van NF-KB te deacetyleer en sy aktiwiteit te inhibeer. Ac, asetiel; NEMO, NF-KB essensiële modulator; Ub, ubiquitien.


Kokaïen en ander dwelmmiddels kan ook inflammatoriese response in die brein veroorsaak. In muise aktiveer kokaïen NF-κB sein in die NAc142, 143, wat lei tot 'n toename in BDNF vlakke en verhoogde sensitiwiteit vir kokaïenbeloning142. Kokaïen-geïnduceerde NF-κB-signalering het ook strukturele remodeling in die NAc tot gevolg gehad, wat 'n verhoogde aantal dendritiese stekels op NAc-neurone tot gevolg gehad het142, wat 'n aanpasbare reaksie kan wees wat kwesbaarheid vir verslawing verhoog142. Benewens kokaïen, gebruik alkoholgebruik ook NF-KB sein in die brein, en dit is voorgestel dat dit bydra tot die ontwikkeling van alkoholisme144.

SIRT1 in vetsug en verslawing. Gegewe die belangrikheid van NF-KB sein in gewigstoename en dwelmbeloning, is dit miskien nie verbasend dat proteïene wat NF-κB-signalering reguleer nie - soos die NAD-afhanklike deacetylase sirtuin 1 (SIRT1) - ook betrokke is by vetsug en dwelmverslawing . SIRT1 het anti-inflammatoriese aksies, hoofsaaklik deur deacetylering en inhibisie van die p65 NF-KB subeenheid145. Genetiese variasie in die SIRT1 geen word geassosieer met laer BMI tellings in die mens145, en genetiese ablasie van SIRT1 in hipotalamiese POMC neurone verhoog die kwesbaarheid van muise tot dieet-geïnduseerde vetsug deur die vermindering van energieverbruik146. Kokaïen verhoog die uitdrukking van SIRT1 in die striatum147 en resveratrol-geïnduceerde aktivering van SIRT1-aktiwiteit verhoog die motiveringseienskappe van kokaïen147. Hierdie bevindings suggereer dat SIRT1 in hipotalamus en striatum onderskeidelik voedsel en dwelm inname reguleer. Dit sal interessant wees om vas te stel of hierdie aksies verband hou met NF-κB sein, en of SIRT1 aktiwiteit in die striatum ook die heoniese eienskappe van smaaklike kos reguleer.

Nuwe sienings in vetsug en verslawing navorsing

Skrikwekkende nuwe waarnemings is onthullende gesigte van nuwe sisteme en biologiese prosesse wat ook by obesiteit en verslawing betrokke kan wees. Sirkadiese ritmes kan byvoorbeeld die sensitiwiteit van breinbeloningskringe beïnvloed en sodoende voedingsgedrag en dwelmgebruik reguleer. Die transkripsiefaktore CLOCK en BMAL1 is kernkomponente van sirkadiese meesterklok, wat in die suprachiasmatiese kern (SCN) van die hipotalamus geleë is. KLOK mutante muise is vetsugtig148, is meer sensitief vir kokaïenbeloning as wilde-tipe muise en toon verhoogde opwinding van mid-brain dopamienneurone149. Dit sal dus interessant wees om te bepaal hoe CLOCK-BMAL-gereguleerde gene die voedsel- en dwelminname beïnvloed.

RNA-redigering is 'n post-transkripsieproses waardeur adenosienresidu's in inosine geredigeer word in die volgorde van volwasse mRNA-transkripsies wat tot veranderinge in die aminosure-kode van die vertaalde proteïen kan lei150. RNA-redigering word gekataliseer deur dubbelstrengs RNA-spesifieke adenosien deaminases (ADARs), en miskien is die bekendste mRNA-transcript wat onderhewig is aan RNA-redigering in die brein, die serotonien 2C (5-HT2C) reseptor151. Ontwrigting van ADAR2 aktiwiteit in muise (ADAR2 is bekend om AMPA en kainate glutamaat-reseptor subeenhede te wysig), lei tot hipofagie en vetsug in muise. Verder beheer die klein nukleolêre RNA HBII 52 redigering van 5HT2C reseptore152, en chromosomale mikrodeletions van HBII 85 dra by tot die kenmerke van die neuro-ontwikkelingsversteuring Prader-Willi sindroom153, 'n belangrike simptoom van wat vetsug is. MikroRNAs is ook betrokke by die na-transkripsionele regulering van geenuitdrukking en 'n sleutelrol vir mikroRNAs in die regulering van die motiveringseienskappe van kokaïen by rotte en muise is opkomende.154. Hulle is ook swaar geïmpliseer in adipogenese, glukose metabolisme en insulien sein. Baie min is egter bekend van die rol in voedingsgedrag.

Agoniste van peroksisoom proliferator-geaktiveerde reseptor-y (PPARγ), soos rosiglitazoon (Avandia, GlaxoSmithKline plc), word gebruik as insulien-sensiserende middels om tipe 2-diabetes te behandel. PPARγ reguleer ook adipogenese en een van die belangrikste newe-effekte van PPARγ-agoniste is gewigstoename, veral deur PPARγ te rig wat uitgedruk word in die brein155, 156. PPARγ wissel met bekende regulators van geneesmiddelinname, insluitende NF-KB (Fig 5), SIRT1 en CDK5, en PPARγ-agoniste verminder alkoholverbruik en verminder terugvalagtige gedrag157. Dit sal dus belangrik wees om die presiese meganismes te verstaan ​​waardeur PPARγ en ander kernhormoonreseptore voedsel- en dwelmverbruik reguleer en bepaal of hulle op dieselfde seinbane handel.

Laastens, dwelms van mishandeling verminder neurogenese, die proses waardeur nuwe neurone gebore en volwasse word, in die brein van volwasse knaagdiere158. Net so kan apoptose van pasgebore neurone in die olfaktoriese gloeilamp, 'n proses wat reukverwante geheue reguleer, in muise gedurende die na-prandiale tydperk toegeneem word.159. Dit dui daarop dat neurogenese in die olfaktoriese bol en miskien ander streke van die brein kan bydra tot aspekte van voergedrag en dwelmgebruik. Dit is dus belangrik om die bydraes van opkomende meganismes van neuroplastisiteit en geenregulering in die brein na die hedoniese aspekte van voedingsgedrag en die belonende eienskappe van verslawende middels te ondersoek.

Opsomming

Soos bespreek in hierdie Oorsig, reguleer baie van dieselfde breinsisteme voedselinname en dwelmgebruik, en soortgelyke aanpassingsreaksies kan in breinbeloningsisteme veroorsaak word deur dwelms van mishandeling en smaaklike kos. As gevolg daarvan word vetsug nou gereeld gekonseptualiseer as 'n vorm van kompulsiewe verbruiksgedrag, baie soos dwelmverslawing. Dus, ons begrip van die neurobiologiese meganismes van dwelmverslawing kan 'n heuristiese raamwerk verskaf vir die ontsyfering van die motiverende bestuurders in vetsug. Laastens word daar baie klem gelê op die definisie van die effekte van smaaklike kos op breinbeloningskringe wat by dwelmverslawing betrokke is. Dit is egter ook die moeite werd om te dink aan die omgekeerde verhouding tussen die homeostatiese voedingskringe in die hipotalamus en die breinstam in die regulering van verbruik van verslawende middels. Nikotien en ander dwelmmiddels kan hipotalamiese voedingsbane stimuleer en sodoende gewigstoename beïnvloed160. Dit is 'n interessante moontlikheid dat hierdie hipotalamiese voedingsbane ook geneesmiddelbeloning kan reguleer en bydra tot die verlies aan beheer oor dwelmgebruik wat verslawing kenmerk.

Top

Bedankings

Die skrywer word ondersteun deur toekennings van die Amerikaanse Nasionale Instituut vir Dwelmmisbruik (NIDA). Dit is manuskripnommer 21309 van The Scripps Research Institute.

Mededingende belange verklaring

Die skrywer verklaar geen mededingende belange nie.

Top

Verwysings

  1. Kenny, PJ Beloningsmeganismes in vetsug: nuwe insigte en toekomstige rigtings. Neuron 69, 664-679 (2011).

  2. Wyrwicka, W., Dobrzecka, C. & Tarnecki, R. Op die instrumentele gekondisioneerde reaksie wat veroorsaak word deur elektriese stimulasie van die hipotalamus. Wetenskap 130, 336-337 (1959).

  3. Will, MJ, Pratt, WE & Kelley, AE Farmakologiese karakterisering van hoë vetvoeding veroorsaak deur opioïde stimulasie van die ventrale striatum. Physiol. Behav. 89, 226-234 (2006).

  4. McCrory, MA, Suen, VM & Roberts, SB Biobehaviorale invloede op energie-inname en volwasse gewigstoename. J. Nutr. 132, 3830S-3834S (2002).

  5. Kelly, MT et al. Verhoogde porsiegrootte lei tot 'n volgehoue ​​toename in energie-inname oor 4 d in normale gewig en oorgewig mans en vroue.. Br. J. Nutr. 102, 470-477 (2009).

  6. Benton, D. Die aanneemlikheid van suikerverslawing en sy rol in vetsug en eetversteurings. Clin. Nutr. 29, 288-303 (2010).

  7. Korsika, JA & Pelchat, ML Voedselverslawing: waar of onwaar? Kur. Opin. Gastro. 26, 165-169 (2010).

  8. Warwick, ZS Probleem van die oorsake van hoë-vet dieet hipofagie: 'n meganistiese en gedrag disseksie. Neurosci. Biobehav. Op 20, 155-161 (1996).

  9. Schwartz, GJ Die rol van gastro-intestinale vagale afferente in die beheer van voedselinname: huidige vooruitsigte. Voeding 16, 866-873 (2000).

  10. Rolls, ET Brein meganismes onderliggend aan geur en eetlus. Phil. Trans. R Sos. Lond. Reeks B 361, 1123-1136 (2006).
    'N Uitstekende oorsig van die neurokringe wat die persepsie van voedselverrukking reguleer.

  11. Small, DM, Zatorre, RJ, Dagher, A., Evans, AC & Jones-Gotman, M. Veranderinge in breinaktiwiteit wat verband hou met die eet van sjokolade: van plesier tot aversie. Brein 124, 1720-1733 (2001).
    'N Belangrike referaat wat breinstelsels identifiseer wat betrokke is by die ontwikkeling van versadiging en terreine wat aangewend word om verdere verbruik te beperk.

  12. Volkow, ND, Wang, GJ & Baler, RD Beloning, dopamien en die beheer van voedselinname: implikasies vir vetsug. Neigings Cogn. Sci. 15, 37-46 (2011).

  13. Appleyard, SM et al. Viscerale afferente aktiveer katekolamienneurone direk in die enkelwegkern. J. Neurosci. 27, 13292-13302 (2007).

  14. Covasa, M. & Ritter, RC Verlaagde sensitiwiteit vir die versadigings effek van derm oleaat by rotte wat aangepas is vir 'n hoë vet dieet. Am. J. Physiol. 277, R279-R285 (1999).

  15. Donovan, MJ, Paulino, G. & Raybould, HE Aktivering van agterbrein neurone in reaksie op gastro-intestinale lipied word verswak deur hoë vet, hoë energie dieet in muise wat geneig is tot dieet-geïnduseerde vetsug. Brein Res. 1248, 136-140 (2009).

  16. Smith, RJ & Aston-Jones, G. Noradrenergiese oordrag in die uitgebreide amygdala: rol in verhoogde dwelm-soek en terugval tydens uitgerekte dwelm onthouding. Breinstruktuur. Funct. 213, 43-61 (2008).

  17. Koob, G. & Kreek, MJ Stres, dysregulering van geneesmiddelbeloningspaaie, en die oorgang na dwelmafhanklikheid. Am. J. Psigiatrie 164, 1149-1159 (2007).

  18. Simons, CT, Boucher, Y., Carstens, MI & Carstens, E. Nikotien onderdrukking van gustatoriese response van neurone in die kern van die enkelweg. J. Neurophysiol. 96, 1877-1886 (2006).

  19. Wise, RA & Kiyatkin, EA Onderskeiding van die vinnige optrede van kokaïen. Natuur Ds. Neurosci. 12, 479-484 (2011).

  20. Lenoir, M. & Kiyatkin, EA Kritiese rol van perifere aksies van intraveneuse nikotien om sy sentrale effekte te bemiddel. Neuropsigofarmakologie 36, 2125-2138 (2011).
    'N belangrike dokument wat aantoon dat nie-brein aksies van nikotien kan bydra tot sy versterkende eienskappe. Dit dui daarop dat verslawende middels kan optree deur middel van perifere meganismes om verslawing te veroorsaak.

  21. Olson, VG et al. Rol van noradrenergiese signalering deur die kern tractus solitarius in die bemiddeling van opiaatbeloning. Wetenskap 311, 1017-1020 (2006).

  22. Delfs, JM, Zhu, Y., Druhan, JP & Aston-Jones, G. Noradrenalien in die ventrale voorhoede is krities vir opiate-onttrekking-geïnduseerde afkeer. Aard 403, 430-434 (2000).

  23. Harris, GC & Aston-Jones, G. Aktivering in verlengde amygdala stem ooreen met veranderde hedoniese prosessering tydens uitgerekte morfien onttrekking. Behav. Brein Res. 176, 251-258 (2007).

  24. Garcia-Diaz, DE, Jimenez-Montufar, LL, Guevara-Aguilar, R., Wayner, MJ & Armstrong, DL Olfaktoriese en viscerale projeksies na die kern van die enkelweg. Physiol. Behav. 44, 619-624 (1988).

  25. Ziomber, A. et al. Magnetiese geïnduseerde vagus senuweestimulasie en voedingsgedrag by rotte. J. Physiol. Pharmacol. 60, 71-77 (2009).

  26. Burneo, JG, Faught, E., Knowlton, R., Morawetz, R. & Kuzniecky, R. Gewigsverlies wat verband hou met vagus senuwee stimulasie. Neurologie 59, 463-464 (2002).

  27. Wang, GJ et al. Gastriese stimulasie in vetsugtige vakke aktiveer die hippocampus en ander streke betrokke by breinbeloningskringe. Proc. Natl Acad. Sci. VSA 103, 15641-15645 (2006).

  28. Ertelt, TW et al. Alkoholmisbruik en -afhanklikheid voor en na bariatriese chirurgie: 'n oorsig van die literatuur en verslag van 'n nuwe datastel. Chir. Obes. Relat. Dis. 4, 647-650 (2008).

  29. Cunningham, JT, Mifflin, SW, Gould, GG & Frazer, A. Induksie van cFos en ΔFosB immunoreaktiwiteit in rotbrein deur Vagal-senuweestimulasie. Neuropsigofarmakologie 33, 1884-1895 (2008).

  30. Nunez, C. et al. Induksie van FosB / ΔFosB in die breinstresstelselverwante strukture tydens morfienafhanklikheid en onttrekking. J. Neurochem. 114, 475-487 (2010).

  31. Mumberg, D., Lucibello, FC, Schuermann, M. & Muller, R. Alternatiewe splitsing van fosB-transkripsies lei tot differensieel uitgedrukte mRNAs wat koördineer funksioneel antagonistiese proteïene. Genes Dev. 5, 1212-1223 (1991).

  32. McClung, CA & Nestler, EJ Regulering van geenuitdrukking en kokaïenbeloning deur CREB en ΔFosB. Natuur Neurosci. 6, 1208-1215 (2003).

  33. Appleyard, SM et al. Proopiomelanokortienneurone in nukleus tractus solitarius word geaktiveer deur viscerale afferente: regulering deur cholecystokinien en opioïede. J. Neurosci. 25, 3578-3585 (2005).

  34. Zhang, Y. et al. Pro-opiomelanokortien geen-oordrag na die kern van die eensame baan, maar nie bogenoemde kern vergemaklik chroniese dieet-geïnduseerde vetsug. Neurowetenskap 169, 1662-1671 (2010).

  35. Holst, JJ Die fisiologie van glukagonagtige peptied 1. Physiol. Op 87, 1409-1439 (2007).

  36. Turton, MD et al. 'N Rol vir glukagonagtige peptied1 in die sentrale regulering van voeding. Aard 379, 69-72 (1996).
    'N Belangrike dokument wat toon dat GLP1 wat in die NTS vervaardig word, kan voedselinname beheer. Verdere studies sal nodig wees om vas te stel of GLP1 ook geneesmiddelinnames reguleer.

  37. Hayes, MR, Bradley, L. & Grill, HJ Endogene agterhartige glukagonagtige peptied1-reseptoraktivering dra by tot die beheer van voedselinname deur middel van maagversadiging. endokrinologie 150, 2654-2659 (2009).

  38. Barrera, JG et al. Hiperfagie en verhoogde vetakkumulasie in twee modelle van chroniese CNS glukagonagtige peptied1 verlies van funksie. J. Neurosci. 31, 3904-3913 (2011).

  39. Hayes, MR et al. Intrasellulêre seine bemiddel die voedselinname-onderdrukkende effekte van agtergegeen glukagonagtige peptied1-reseptoraktivering. Sel Metab. 13, 320-330 (2011).

  40. Paulus, LP Neurale basis van beloning en drang - 'n homeostatiese oogpunt. Dialogues Clin. Neurosci. 9, 379-387 (2007).

  41. Johnson, premier en Kenny, PJ Dopamien D2 reseptore in verslawing-agtige beloning disfunksie en kompulsiewe eet in vetsugtige rotte. Natuur Neurosci. 13, 635-641 (2010).
    Hierdie vraestel toon dat verbruik van smaaklike kos kompulsief kan word, op dieselfde manier dat verbruik van verslawende middels kompulsief kan wees. Dit ondersteun die hipotese dat vetsug en verslawing gemeenskaplike onderliggende meganismes deel.

  42. Cottone, P., Sabino, V., Steardo, L. & Zorrilla, EP Opioïde-afhanklike verwagtende negatiewe kontras en binge-like eet in rotte met beperkte toegang tot hoogs voorkeur kos. Neuropsigofarmakologie 33, 524-535 (2008).
    Hierdie vraestel toon dat rotte hul verbruiksvoorkeur na die mees smaaklike item wat beskikbaar is, sal skuif en sal 'n minder smaaklike alternatief, selfs een wat hulle vroeër verteer het, verwerp, na 'n tydperk van blootstelling aan die meer smaaklike item. Die skrywers wys dat hierdie sogenaamde negatiewe kontras effek gereguleer word deur opioïde reseptore.

  43. Lin, JY, Roman, C. & Reilly, S. Insulêre korteks en verbruikende opeenvolgende negatiewe kontras in die rot. Behav. Neurosci. 123, 810-814 (2009).

  44. Reilly, S., Bornovalova, M. & Trifunovic, R. Excitotoksiese letsels van die gustatory thalamus spaar gelyktydige kontras effekte, maar elimineer verwagende negatiewe kontras: bewyse teen 'n geheue tekort. Behav. Neurosci. 118, 365-376 (2004).

  45. Kullmann, S. et al. Die vetsugtige brein: assosiasie van liggaamsmassa-indeks en insulien sensitiwiteit met rustende staatsnetwerk funksionele konneksie. Neurie. Brein Mapp. April 21 2011 (doi: 10.1002 / hbm.21268).

  46. Stice, E., Spoor, S., Bohon, C., Veldhuizen, MG & Small, DM Verhouding van beloning van voedselinname en verwagte voedselinname tot vetsug: 'n funksionele magnetiese resonansiebeeldstudie. J. Abnorm. Psychol. 117, 924-935 (2008).

  47. Stice, E., Yokum, S., Burger, KS, Epstein, LH & Small, DM Jeug in gevaar vir vetsug toon groter aktivering van streatale en somatosensoriese streke na voedsel. J. Neurosci. 31, 4360-4366 (2011).
    'N Sleutelskrif wat toon dat intrinsieke verskille in die brein sein kan mense aan vetsug voorspel.

  48. Wang, Z. et al. Neurale substraten van abstinentie-geïnduceerde sigaretten cravings by chroniese rokers. J. Neurosci. 27, 14035-14040 (2007).

  49. Naqvi, NH, Rudrauf, D., Damasio, H. & Bechara, A. Skade aan die insula ontwrig verslawing aan sigaretrook. Wetenskap 315, 531-534 (2007).
    'N Belangrike dokument wat daarop dui dat die insula by dwelmverslawing betrokke kan wees.

  50. Hollander, JA, Lu, Q., Cameron, MD, Kamenecka, TM & Kenny, PJ Insulêre hipokretien-oordrag reguleer nikotienbeloning. Proc. Natl Acad. Sci. VSA 105, 19480-19485 (2008).

  51. Contreras, M., Ceric, F. & Torrealba, F. Inaktivering van die interoceptiewe insula ontwrig dwelmverkraging en malaise wat deur litium geïnduseer word. Wetenskap 318, 655-658 (2007).

  52. Unal, CT, Beverley, JA, Willuhn, I. & Steiner, H. Langdurige dysregulering van geenuitdrukking by kortikostriatale bane na herhaalde kokaïenbehandeling by volwasse rotte: effekte op zif 268 en homer 1a. EUR. J. Neurosci. 29, 1615-1626 (2009).

  53. Schiltz, CA, Bremer, QZ, Landry, CF & Kelley, AE Voedselverwante aanwysings verander voorhoede funksionele konnektiwiteit soos beoordeel met onmiddellike vroeë geen- en proenkefalien-uitdrukking. BMC Biol. 5, 16 (2007).

  54. Swank, MW & Sweatt, JD Verhoogde histon-asetieltransferase- en lysienasetotransferase-aktiwiteit en bifasiese aktivering van die ERK / RSK-kaskade in die insulêre korteks tydens nuwe smaakstudie.. J. Neurosci. 21, 3383-3391 (2001).

  55. Simonyi, A., Serfozo, P., Parker, KE, Ramsey, AK & Schachtman, TR Metabotropiese glutamaatreseptor 5 in gekondisioneerde smaakaversie leer. Neurobiol. Leer. Mem. 92, 460-463 (2009).

  56. Berman, DE, Hazvi, S., Rosenblum, K., Seger, R. & Dudai, Y. Spesifieke en differensiële aktivering van mitogeen-geaktiveerde proteïenkinase-kaskade deur onbekende smaak in die insulêre korteks van die optredende rat. J. Neurosci. 18, 10037-10044 (1998).

  57. Rolls, ET Funksionele neuroimaging van umami smaak: wat maak umami aangenaam? Am. J. Clin. Nutr. 90, 804S-813S (2009).

  58. Morewedge, CK, Huh, YE & Vosgerau, J. Gedagte vir kos: verbeelde verbruik verminder werklike verbruik. Wetenskap 330, 1530-1533 (2010).
    'N Interessante bevinding wat daarop dui dat verstandelike voorstellings van die verbruik van 'n spesifieke voedselitem voldoende is om versadiging te veroorsaak in die afwesigheid van eintlik die eet van die voedselitem. Die koerant beklemtoon die belangrikheid van hoër-orde kortikale breinsterreine om die relatiewe aansporingswaarde van bepaalde voedselprodukte te reguleer.

  59. Salzman, CD & Fusi, S. Emosie-, kognisie- en verstandelike toestandvoorstelling in amygdala en prefrontale korteks. Annu. Ds. Neurosci. 33, 173-202 (2010).

  60. Volkow, ND et al. Lae dopamienstriatale D2-reseptore word geassosieer met prefrontale metabolisme in vetsugtige vakke: moontlike bydraende faktore. Neuro Image 42, 1537-1543 (2008).
    'N Belangrike referaat wat aantoon dat die veranderde D2-reseptordigtheid in die striatum geassosieer word met veranderde kortikale aktiwiteit by vetsugtige individue, wat hul vermoë om voedselinname te beheer kan beïnvloed.

  61. Woolley, JD et al. Binge-eet word geassosieer met regter-orbitofrontalinsulêrestriatale atrofie in frontotemporale demensie. Neurologie 69, 1424-1433 (2007).

  62. Mena, JD, Sadeghian, K. & Baldo, BA Induksie van hiperfagie- en koolhidraatinname deur mu-opioïede reseptorstimulasie in omskrewe gebiede van frontale korteks. J. Neurosci. 31, 3249-3260 (2011).

  63. Kantak, KM, Mashhoon, Y., Silverman, DN, Janes, AC & Goodrich, CM Rol van die orbitofrontale korteks en dorsale striatum in die regulering van die dosisverwante effekte van self-toegediende kokaïen. Behav. Brein Res. 201, 128-136 (2009).

  64. Burke, KA, Franz, TM, Miller, DN & Schoenbaum, G. Die rol van die orbitofrontale korteks in die strewe na geluk en meer spesifieke belonings. Aard 454, 340-344 (2008).

  65. Pears, A., Parkinson, JA, Hopewell, L., Everitt, BJ & Roberts, AC Lesies van die orbitofrontale maar nie mediale prefrontale korteks versteur gekondisioneerde versterking in primate. J. Neurosci. 23, 11189-11201 (2003).

  66. Hutcheson, DM & Everitt, BJ Die effekte van selektiewe orbitofrontale kortekslesies op die verkryging en verrigting van cue-beheerde kokaïen wat op rotte soek.. Ann. NY Acad. Sci. 1003, 410-411 (2003).

  67. George, O., Mandyam, CD, Wee, S. & Koob, GF Uitgebreide toegang tot kokaïen selfadministrasie lewer langdurige prefrontale korteksafhanklike werkgeheue gestremdhede. Neuropsigofarmakologie 33, 2474-2482 (2008).

  68. Homayoun, H. & Moghaddam, B. Progressie van sellulêre aanpassings in mediale prefrontale en orbitofrontale korteks in reaksie op herhaalde amfetamien. J. Neurosci. 26, 8025-8039 (2006).

  69. Schoenbaum, G. & Shaham, Y. Die rol van orbitofrontale korteks in dwelmverslawing: 'n oorsig van prekliniese studies. Biol. Psigiatrie 63, 256-262 (2008).

  70. Winstanley, CA et al. ΔFosB induksie in orbitofrontale korteks verdra toleransie vir kokaïen-geïnduseerde kognitiewe disfunksie. J. Neurosci. 27, 10497-10507 (2007).

  71. Winstanley, CA et al. Verhoogde impulsiwiteit tydens onttrekking uit kokaïen selfadministrasie: rol vir ΔFosB in die orbitofrontale korteks. Cereb. korteks 19, 435-444 (2009).
    'N elegante demonstrasie dat adaptiewe reaksies in die OFC in reaksie op dwelmmisbruik van misbruik kan komplekse gedragstoestande beïnvloed, wat weer kwesbaarheid kan beïnvloed om kompulsiewe dwelmsoptrede te ontwikkel.

  72. Sclafani, A. Post-ingestive positiewe beheermaatreëls van ingestief gedrag. Aptyt 36, 79-83 (2001).

  73. Ren, X. et al. Voedingstof seleksie in die afwesigheid van smaak reseptor sein. J. Neurosci. 30, 8012-8023 (2010).

  74. die Araujo, IE et al. Voedsel beloning in die afwesigheid van smaak reseptor sein. Neuron 57, 930-941 (2008).
    'N Seminale vraestel wat aantoon dat na-ingestemde effekte van smaaklike voedsel, onafhanklik van hul smaak, voedselbeloning kan ondersteun en voorkeur geniet vir voedsel wat hoog in makronutriënte soos vette en suikers is.

  75. Perez, CA et al. 'N Verbygaande reseptor potensiële kanaal wat in smaak reseptorselle uitgedruk word. Natuur Neurosci. 5, 1169-1176 (2002).

  76. Oliveira-Maia, AJ et al. Nikotien aktiveer TRPM5-afhanklike en onafhanklike smaakpaaie. Proc. Natl Acad. Sci. VSA 106, 1596-1601 (2009).

  77. Blednov, YA et al. Persepsie van soet smaak is belangrik vir vrywillige alkoholverbruik in muise. Genes Brein Behav. 7, 1-13 (2008).

  78. Vucetic, Z. & Reyes, TM Sentrale dopaminergiese kringe wat voedselinname en -beloning beheer: implikasies vir die regulering van vetsug. Wiley Interdiscip. Eerw. Syst. Biol. Med. 2, 577-593 (2010).

  79. Muller, DL & Unterwald, EM D1 dopamienreseptore moduleer ΔFosB induksie in ratstriatum na intermitterende morfien toediening. J. Pharmacol. Exp. En daar. 314, 148-154 (2005).

  80. Nestler, EJ Resensie. Transkripsionele meganismes van verslawing: rol van ΔFosB. Phil. Trans. R Sos. Lond. B 363, 3245-3255 (2008).

  81. Teegarden, SL, Scott, AN & Bale, TL Vroeë lewensblootstelling aan 'n hoë vet dieet bevorder langtermynveranderings in dieetvoorkeure en sentrale beloningsteken. Neurowetenskap 162, 924-932 (2009).

  82. Christiansen, AM, Dekloet, AD, Ulrich-Lai, YM & Herman, JP "Snacking" veroorsaak langtermyn verswakking van HPA-as-stresresponse en die verbetering van die brein FosB / ΔFosB uitdrukking in rotte. Physiol. Behav. 103, 111-116 (2011).

  83. Wallace, DL et al. Die invloed van ΔFosB in die kern word toegepas op natuurlike beloningsverwante gedrag. J. Neurosci. 28, 10272-10277 (2008).
    Hierdie vraestel toon dat 'n transkripsiefaktor wat by verslawing betrokke is, ook die verbruik van natuurlike belonings soos voedsel kan beïnvloed.

  84. Teegarden, SL & Bale, TL Afname in dieetvoorkeur produseer verhoogde emosionaliteit en risiko vir dieet terugval. Biol. Psigiatrie 61, 1021-1029 (2007).

  85. Stamp, JA, Mashoodh, R., van Kampen, JM & Robertson, HA Voedselbeperking verhoog piekortosteronvlakke, kokaïen-geïnduceerde lokomotoriese aktiwiteit, en ΔFosB-uitdrukking in die kernkarakters van die rat. Brein Res. 1204, 94-101 (2008).

  86. Olausson, P. et al. ΔFosB in die nucleus accumbens reguleer voedsel versterkte instrumentale gedrag en motivering. J. Neurosci. 26, 9196-9204 (2006).

  87. Colby, CR, Whisler, K., Steffen, C., Nestler, EJ & Self, DW Striatale seltipe-spesifieke ooruitdrukking van ΔFosB verhoog aansporing vir kokaïen. J. Neurosci. 23, 2488-2493 (2003).

  88. Teegarden, SL, Nestler, EJ & Bale, TL Delta FosB-gemedieerde veranderinge in dopamien sein word genormaliseer deur 'n smaaklike hoë vet dieet. Biol. Psigiatrie 64, 941-950 (2008).

  89. Bibb, JA et al. Effekte van chroniese blootstelling aan kokaïen word deur die neuronale proteïen Cdk5 gereguleer. Aard 410, 376-380 (2001).

  90. Kumar, A. et al. Chromatien remodellering is 'n belangrike meganisme onderliggend aan kokaïen-geïnduseerde plastisiteit in striatum. Neuron 48, 303-314 (2005).

  91. Taylor, JR et al. Inhibisie van Cdk5 in die nukleus-accumbens verhoog die lokomotoriese aktiverende en aansporings-motiverende effekte van kokaïen. Proc. Natl Acad. Sci. VSA 104, 4147-4152 (2007).

  92. Benavides, DR et al. Cdk5 moduleer kokaïenbeloning, motivering en striatale neuron-opwinding. J. Neurosci. 27, 12967-12976 (2007).

  93. Gupta, A. & Tsai, LH Neuroscience. 'N kinase die effekte van kokaïen te demp? Wetenskap 292, 236-237 (2001).

  94. Stipanovich, A. et al. 'N Fosfatase-kaskade waardeur stimulerende nukleosomale respons beheer. Aard 453, 879-884 (2008).

  95. Skofitsch, G., Jacobowitz, DM & Zamir, N. Immunohistochemiese lokalisering van 'n melanien-konsentreerende hormoonagtige peptied in die rotbrein. Brein Res. Bul. 15, 635-649 (1985).

  96. die Lecea, L. et al. Die hipokretiene: hipotalamus-spesifieke peptiede met neuro-eksiterende aktiwiteit. Proc. Natl Acad. Sci. VSA 95, 322-327 (1998).

  97. Qu, D. et al. 'N Rol vir melanien-konsentrerende hormoon in die sentrale regulering van voedingsgedrag. Aard 380, 243-247 (1996).

  98. Hara, J. et al. Genetiese ablasie van orexienneurone in muise lei tot narkolepsie, hipofagie en vetsug.. Neuron 30, 345-354 (2001).
    'N belangrike dokument wat toon dat hypocretin transmissie beheer voedsel inname.

  99. Georgescu, D. et al. Die hipotalamus-neuropeptied-melanien-konsentrerende hormoon tree in die kern aan die hand om voedinggedrag en gedwonge swemprestasie te moduleer.. J. Neurosci. 25, 2933-2940 (2005).

  100. Sears, RM et al. Regulering van nukleus word deur die hipotalamus-neuropeptied-melanien-konsentrerende hormoon beoefen. J. Neurosci. 30, 8263-8273 (2010).

  101. Chung, S. et al. Die melanien-konsentrerende hormoonstelsel moduleer kokaïenbeloning. Proc. Natl Acad. Sci. VSA 106, 6772-6777 (2009).

  102. Zheng, H., Patterson, LM & Berthoud, HR Orexin sein in die ventrale tegmentale area word benodig vir hoëvet-aptyt veroorsaak deur opioïde stimulasie van die kern accumbens. J. Neurosci. 27, 11075-11082 (2007).

  103. Uramura, K. et al. Orexina aktiveer fosfolipase C en proteïenkinase Cmediated Ca2+ sein in dopamienneurone van die ventrale tegmentale area. Neuroreport 12, 1885-1889 (2001).

  104. Cason, AM et al. Rol van orexien / hipokretien in beloning-soek en verslawing: implikasies vir vetsug. Physiol. Behav. 100, 419-428 (2010).

  105. Skibicka, KP, Hansson, C., Alvarez-Crespo, M., Friberg, PA & Dickson, SL Ghrelin fokus direk op die ventrale tegmentale area om voedselmotivering te verhoog. Neurowetenskap 180, 129-137 (2011).

  106. Farooqi, IS et al. Leptien reguleer streatale streke en menslike eetgedrag. Wetenskap 317, 1355 (2007).
    'N Elegante demonstrasie dat leptien die aktiwiteit in breinbeloningsisteme kan beïnvloed en sodoende voedselinname kan beheer.

  107. Figlewicz, DP, Evans, SB, Murphy, J., Hoen, M. & Baskin, DG Uitdrukking van reseptore vir insulien en leptien in die ventrale tegmentale area / substantia nigra (VTA / SN) van die rat. Brein Res. 964, 107-115 (2003).

  108. Fulton, S. et al. Leptien regulering van die mesoaccumbens dopamienweg. Neuron 51, 811-822 (2006).

  109. Hommel, JD et al. Leptienreseptor sein in midbrain dopamienneurone reguleer voeding. Neuron 51, 801-810 (2006).

  110. Morton, GJ, Blevins, JE, Kim, F., Matsen, M. & Figlewicz, DP Die werking van leptien in die ventrale tegmentale area om voedselinname te verminder, hang af van Jak2 sein. Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 297, e202-e210 (2009).

  111. Bruijnzeel, AW, Corrie, LW, Rogers, JA & Yamada, H. Effekte van insulien en leptien in die ventrale tegmentale area en geboë hipotalamus-kern op voedselinname en breinbeloning funksioneer in vroulike rotte. Behav. Brein Res. 219, 254-264 (2011).

  112. Davis, JF et al. Leptien reguleer energiebalans en motivering deur middel van aksie by duidelike neurale stroombane. Biol. Psigiatrie 69, 668-674 (2011).

  113. Vaisse, C. et al. Leptienaktivering van Stat3 in die hipotalamus van wild-tipe en ob / ob muise, maar nie db / db muise nie.. Natuur Genet. 14, 95-97 (1996).

  114. Berhow, MT, Hiroi, N., Kobierski, LA, Hyman, SE & Nestler, EJ Invloed van kokaïen op die JAK-STAT-pad in die mesolimbiese dopamienstelsel. J. Neurosci. 16, 8019-8026 (1996).

  115. Zahniser, NR, Goens, MB, Hanaway, PJ & Vinych, JV Karakterisering en regulering van insulienreseptore in rotbrein. J. Neurochem. 42, 1354-1362 (1984).

  116. Figlewicz, DP, Bennett, JL, Aliakbari, S., Zavosh, A. & Sipols, AJ Insulienwerke by verskillende SSS-terreine om akute sukrose-inname en sukrose-selfadministrasie by rotte te verminder. Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 295, R388-R394 (2008).

  117. Konner, AC et al. Rol vir insulien signalering in katekolaminergiese neurone in beheer van energie homeostase. Sel Metab. 13, 720-728 (2011).

  118. Kamei, J. & Ohsawa, M. Effekte van diabetes op metamfetamien-geïnduseerde plekvoorkeur in muise. EUR. J. Pharmacol. 318, 251-256 (1996).

  119. Murzi, E. et al. Diabetes verminder limbiese ekstrasellulêre dopamien by rotte. Neurosci. Lett. 202, 141-144 (1996).

  120. Cordeira, JW, Frank, L., Sena-Esteves, M., Pothos, EN & Rios, M. Brein-afgeleide neurotrofe faktor reguleer heoniese voeding deur op die mesolimbiese dopamienstelsel te reageer. J. Neurosci. 30, 2533-2541 (2010).

  121. Krugel, U., Schraft, T., Kittner, H., Kiess, W. & Illes, P. Basale en voedingsgeoriënteerde dopamien-vrystelling in die ratkern-accumbens word deur leptien depressief. EUR. J. Pharmacol. 482, 185-187 (2003).

  122. Roseberry, AG, Painter, T., Mark, GP & Williams, JT Verminderde vesikulêre somatodendritiese dopamien-winkels in leptien-defekte muise. J. Neurosci. 27, 7021-7027 (2007).

  123. Iniguez, SD et al. Insulienreseptor substraat2 in die ventrale tegmentale gebied reguleer gedragsreaksies op kokaïen. Behav. Neurosci. 122, 1172-1177 (2008).

  124. Russo, SJ et al. IRS2-Akt-pad in midbrain dopamienneurone reguleer gedrags- en sellulêre reaksies op opiate. Natuur Neurosci. 10, 93-99 (2007).

  125. Schoffelmeer, AN et al. Insulien moduleer kokaïen-sensitiewe monoamien vervoerder funksie en impulsiewe gedrag. J. Neurosci. 31, 1284-1291 (2011).

  126. Belin, D., Mar., AC, Dalley, JW, Robbins, TW & Everitt, BJ Hoë impulsiwiteit voorspel die skakel na kompulsiewe kokaïenopname. Wetenskap 320, 1352-1355 (2008).

  127. Brewer, JA & Potenza, MN Die neurobiologie en genetika van impulsbeheerstoornisse: verhoudings tot dwelmverslawing. Biochem. Pharmacol. 75, 63-75 (2008).

  128. Wang, X. et al. Nucleus accumbens kern soogdier teiken van rapamycine seinweg is van kritieke belang vir cue-geïnduceerde herinstelling van kokaïen soek in rotte. J. Neurosci. 30, 12632-12641 (2010).

  129. Hou, L. & Klann, E. Aktivering van die fosfoinositied 3kinaseAkt-soogdier teiken van rapamisien seinweg is nodig vir metabotropiese glutamaat-reseptor afhanklike langtermyn-depressie. J. Neurosci. 24, 6352-6361 (2004).

  130. Kasanetz, F. et al. Oorgang na verslawing word geassosieer met 'n aanhoudende inkorting in sinaptiese plastisiteit. Wetenskap 328, 1709-1712 (2010).

  131. Brown, AL, Flynn, JR, Smith, DW & Dayas, CV Afgereguleerde striatale geenuitdrukking vir sinaptiese plastisiteit-geassosieerde proteïene in verslawing en terugval kwesbare diere. Int. J. Neuropsychopharmacol. 14, 1099-1110 (2010).

  132. Lafourcade, M. et al. Voedingswaarde omega3-tekort afskakel endokannabinoïed-gemedieerde neuronale funksies. Natuur Neurosci. 14, 345-350 (2011).
    Hierdie vraestel toon dat 'n vetsuur wat tipies in olierige vis voorkom, endokannabinoïdale sein kan beïnvloed - 'n belangrike komponent van die breinbeloningstelsels.

  133. Jiao, S. & Li, Z. Nieapoptotiese funksie van BAD en BAX in langtermyn-depressie van sinaptiese oordrag. Neuron 70, 758-772 (2011).

  134. Li, Z. et al. Caspase3 aktivering via mitochondria word benodig vir langtermyn-depressie en AMPA-reseptorinternalisering. Cell 141, 859-871 (2010).

  135. Burguillos, MA et al. Caspase-signalering beheer mikroglaaktivering en neurotoksisiteit. Aard 472, 319-324 (2011).

  136. Bishnoi, M., Chopra, K. & Kulkarni, SK Aktivering van streatale inflammatoriese mediators en caspase3 is sentraal tot haloperidol-geïnduceerde orofasiale dyskinesie.. EUR. J. Pharmacol. 590, 241-245 (2008).

  137. Hotamisligil, GS Inflammasie en metaboliese afwykings. Aard 444, 860-867 (2006).

  138. Zhang, X. et al. Hipotalamiese IKKβ / NF-KB en ER spanningskakel oorvoeding tot energiewanbalans en vetsug. Cell 135, 61-73 (2008).
    'N Seminale vraestel wat aantoon dat sirkulerende inflammatoriese sitokiene die hipotalamiese funksie kan beïnvloed en sodoende voedselinname beïnvloed.

  139. Kleinridders, A. et al. MyD88 sein in die SSS is nodig vir die ontwikkeling van vetsuur-geïnduseerde leptienweerstand en dieetgeïnduceerde vetsug. Sel Metab. 10, 249-259 (2009).

  140. Purkayastha, S., Zhang, G. & Cai, D. Ontkoppel die meganismes van vetsug en hipertensie deur hipotalamiese IKK-β en NFκB te rig.. Natuurgeneeskunde 17, 883-887 (2011).

  141. Cazettes, F., Cohen, JI, Yau, PL, Talbot, H. & Convit, A. Vetsug-gemedieerde ontsteking kan die breinbaan wat voedselinname reguleer, beskadig. Brein Res. 1373, 101-109 (2011).

  142. Russo, SJ et al. Kernfaktor κ B sein reguleer neuronale morfologie en kokaïenbeloning. J. Neurosci. 29, 3529-3537 (2009).
    'N belangrike dokument wat toon dat inflammasie in die brein beloning stelsels kan bydra tot dwelmverslawing.

  143. Ang, E. et al. Induksie van kernfaktor-κB in kernklemme deur chroniese kokaïenadministrasie. J. Neurochem. 79, 221-224 (2001).

  144. Crews, FT, Zou, J. & Qin, L. Induksie van aangebore immuungene in brein skep die neurobiologie van verslawing. Brein Behav. IMMUNOLOGIE. 25, S4-S12 (2011).

  145. Yeung, F. et al. Modulasie van NFκBedpendent transkripsie en selle oorlewing deur die SIRT1 deacetylase. EMBO J. 23, 2369-2380 (2004).

  146. Ramadori, G. et al. SIRT1 deacetylase in POMC neurone word benodig vir homeostatiese verdediging teen dieetgeïnduceerde vetsug. Sel Metab. 12, 78-87 (2010).

  147. Renthal, W. et al. Genoom-wye analise van chromatienregulering deur kokaïen toon 'n rol vir sirtuins. Neuron 62, 335-348 (2009).

  148. Turek, FW et al. Vetsug en metaboliese sindroom in sirkadiese Klok mutante muise. Wetenskap 308, 1043-1045 (2005).

  149. McClung, CA et al. Regulering van dopaminerge oordrag en kokaïenbeloning deur die Klokgen. Proc. Natl Acad. Sci. VSA 102, 9377-9381 (2005).

  150. Maas, S. Gene regulasie deur RNA redigering. Discov. Med. 10, 379-386 (2010).

  151. Burns, CM et al. Regulering van serotonien-2C-reseptor Gproteïenkoppeling deur RNA-redigering. Aard 387, 303-308 (1997).

  152. Kishore, S. & Stamm, S. Die snoRNA HBII52 reguleer alternatiewe splitsing van die serotonienreseptor 2C. Wetenskap 311, 230-232 (2006).

  153. Sahoo, T. et al. Prader-Willi fenotipe veroorsaak deur paternale tekort vir die HBII85 C / D vak klein nukleolêre RNA cluster. Natuur Genet. 40, 719-721 (2008).

  154. Hollander, JA et al. Striatal microRNA beheer kokaïen inname deur CREB sein. Aard 466, 197-202 (2010).

  155. Ryan, KK et al. 'N Rol vir sentrale senuweestelsel PPAR-γ in die regulering van energiebalans. Natuur Med. 17, 623-626 (2011).

  156. Lu, M. et al. Brein PPAR-γ bevorder vetsug en word benodig vir die insulien-sensiserende effek van tiasolidinediones. Natuur Med. 17, 618-622 (2011).
    Hierdie referaat en ook verwysing 156 toon dat PPARγ in die brein voedselinname kan beheer.

  157. Stopponi, S. et al. Aktivering van kern PPARγ reseptore deur die antidiabetiese middel pioglitazoon onderdruk alkohol drink en terugval na alkohol soek. Biol. Psigiatrie 69, 642-649 (2011).

  158. Noonan, MA, Bulin, SE, Fuller, DC & Eisch, AJ Vermindering van volwasse hippocampale neurogenese verleen kwesbaarheid in 'n diermodel van kokaïenverslawing. J. Neurosci. 30, 304-315 (2010).

  159. Yokoyama, TK, Mochimaru, D., Murata, K., Manabe, H., Kobayakawa, K., Kobayakawa, R., Sakano, H., Mori, K., Yamaguchi, M. Eliminasie van volwasse gebore neurone in die olfaktoriese bol word bevorder gedurende die postprandiale tydperk. Neuron 71, 883-897 (2011).

  160. Mineur, YS et al. Nikotien verminder voedselinname deur aktivering van POMC neurone. Wetenskap 332, 1330-1332 (2011).

  161. Kerk, C. et al. Ooruitdrukking van Fto lei tot verhoogde voedselinname en lei tot vetsug. Natuur Genet. 42, 1086-1092 (2010).

  162. Vucetic, Z., Kimmel, J., Totoki, K., Hollenbeck, E. & Reyes, TM Moederlike vet-dieet verander metielwerking en geen-uitdrukking van dopamien- en opioïedverwante gene. endokrinologie 151, 4756-4764 (2010).

  163. Vucetic, Z., Kimmel, J. & Reyes, TM Chroniese hoë-vet dieet dryf postnatale epigenetiese regulering van mu-opioïede reseptor in die brein. Neuropsigofarmakologie 36, 1199-1206 (2011).
    'N Baie belangrike bevinding wat daarop dui dat veranderinge in DNA-metilering die kwesbaarheid van verslawing kan beïnvloed.

  164. Dunn, GA & Bale, TL Moederlike vet-dieet-effekte op die derde generasie vroulike liggaamsgrootte via die paternale afkoms. endokrinologie 152, 2228-2236 (2011).
    Hierdie belangrike vraestel dui daarop dat die dieet epigenetiese veranderinge kan aanrig wat dieetvoorkeure kan beïnvloed en deur generasies oorgedra kan word.

  165. Dallman, MF et al. Chroniese stres en vetsug: 'n nuwe siening van "troos kos". Proc. Natl Acad. Sci. VSA 100, 11696-11701 (2003).

  166. Cottone, P. et al. CRF-stelsel werwing bemiddel donker kant van kompulsiewe eet. Proc. Natl Acad. Sci. VSA 106, 20016-20020 (2009).

  167. Koob, GF Die rol van CRF en CRF-verwante peptiede in die donker kant van verslawing. Brein Res. 1314, 3-14 (2010).

  168. Macht, M. Effekte van hoë- en lae-energie maaltye op honger, fisiologiese prosesse en reaksies op emosionele stres. Aptyt 26, 71-88 (1996).

  169. Oswald, KD, Murdaugh, DL, King, VL & Boggiano, MM Motivering vir smaaklike kos ten spyte van die gevolge in 'n diermodel van binge-eet. Int. J. Eet Disord. 44, 203-211 (2010).

  170. Hagan, MM et al. 'N nuwe dier model van binge eet: sleutel sinergistiese rol van die vorige kalorie beperking en stres. Physiol. Behav. 77, 45-54 (2002).

Skrywer affiliasies

  1. Laboratorium vir Gedrags- en Molekulêre Neurowetenskap, Departement Molekulêre Terapeutika, en Departement Neurowetenschappen, Die Scripps-navorsingsinstituut Florida, 130 Scripps Way, Jupiter, Florida 33458, VSA.
    E-pos: [e-pos beskerm]

Gepubliseer aanlyn 20 October 2011