CRF-CRF1-reseptorstelsel in die sentrale en basolaterale kern van die Amygdala bemiddel oordrewe eetgewoontes van smaaklike voedsel (2013)

. 2013 Nov; 38(12): 2456–2466.

Aanlyn gepubliseer 2013 Julie 10. Voorafgepubliseer aanlyn 2013 Jun 10. doi:  10.1038 / npp.2013.147

PMCID: PMC3799065

Abstract

Hoogs smaaklike kosse en dieet is groot bydraende faktore vir die ontwikkeling van kompulsiewe eetgewoontes by vetsug en eetversteurings. Ons het voorheen getoon dat intermitterende toegang tot smaaklike voedsel kortikotropien-vrystellende faktor-1 (CRF) tot gevolg het1) reseptorantagonis-omkeerbare gedrag, wat oormatige smaaklike voedselinname, hipofagie van gereelde chow en angsagtige gedrag insluit. Die breinareas wat hierdie effekte bemiddel, is egter nog onbekend. Manlike Wistar-rotte is óf vir 7 dae/week aanhoudend voed gevoer (Chow / Chow groep), of voer chow intermitterende 5 dae/week, gevolg deur 'n sukrose, smaaklike dieet 2 dae/week (Chow / Eetbaar groep). Na chroniese dieetwisseling, die effekte van mikro-infusie van die CRF1 reseptorantagonis R121919 (0, 0.5, 1.5 μg/kant) in die sentrale kern van die amygdala (CeA), die basolaterale kern van die amygdala (BlA), of die bedkern van die stria terminalis (BNST) is geëvalueer op oormatige inname van die smaaklike dieet, chow-hipofagie en angsagtige gedrag. Verder is CRF immunokleuring geëvalueer in die brein van dieet-siklus rotte. Intra-CeA R121919 het beide oormatige smaaklike voedselinname en angsagtige gedrag in Chow / Eetbaar rotte, sonder om chow-hipofagie te beïnvloed. Omgekeerd het intra-BlA R121919 die chow-hipofagie in verminder Chow / Eetbaar rotte, sonder om oormatige smaaklike voedselinname of angsagtige gedrag te beïnvloed. Intra-BNST behandeling het geen effek gehad nie. Die behandelings het nie die gedrag van Chow / Chow rotte. Immunohistochemie het 'n verhoogde aantal CRF-positiewe selle in CeA aan die lig gebring - maar nie in BlA of BNST nie - van Chow / Eetbaar rotte, tydens beide onttrekking en hernude toegang tot die smaaklike dieet, in vergelyking met kontroles. Hierdie resultate verskaf funksionele bewyse dat die CRF–CRF1 reseptorsisteem in CeA en BlA het 'n differensiële rol in die bemiddeling van wanaangepaste gedrag wat voortspruit uit smaaklike dieetfietsry.

sleutelwoorde: kortikotropien-vrystellende faktor, BNST, verslawing, angs, hipofagie, rot

INLEIDING

Hoogs smaaklike kosse (bv. voedsel ryk aan suikers en/of vette) word geglo dat dit 'n groot bydraende faktor is in die opkoms van kompulsiewe eetgewoontes in sekere vorme van vetsug en eetversteurings (; ). Baie analogieë bestaan ​​tussen dwelmverslawing en oormatige inname van hoogs smaaklike kosse, insluitend verlies aan beheer oor dwelms/voedsel, onvermoë om gebruik te beëindig/ooreet ten spyte van negatiewe gevolge, nood en disforie wanneer probeer om van dwelms/voedsel te onthou (; ). Daar word voorgestel dat hierdie algemene simptome voortspruit uit disfunksies van breinkringe, wat oorvleuel in dwelmverslawing en kompulsiewe eet.

Kortikotropien-vrystellende faktor tipe 1 (CRF1) reseptorantagoniste is voorgestel as nuwe terapeutiese teikens vir verslawende versteurings vanweë hul vermoë om die motiveringseffekte van onttrekking te verminder (). CRF is 'n kritieke bemiddelaar van endokriene, simpatieke en gedragsreaksies op stres (; ). CRF in die paraventrikulêre kern van die hipotalamus beheer die hipotalamus-pituïtêre-bynier (HPA) reaksie op stres, terwyl die gedragseffekte van CRF HPA-onafhanklik is en deur ekstrahipotalamus-breinstreke bemiddel word (). Die ekstrahipothalamiese CRF–CRF1 reseptorsisteem word gewerf in afhanklikheid van alle bekende dwelmmiddels via siklusse van dronkenskap/onttrekking, en hierdie hiperaktivering word beskou as 'n algemene element, wat oormatige dwelm-inname bevorder deur 'n negatief versterkte meganisme (dws kompulsiewe dwelm-inname wat veroorsaak word deur die verwydering van onttrekking- geïnduseerde negatiewe emosionele toestand; ; ; ).

Alhoewel ooreenkomste tussen dwelmmiddels en voedsel wyd bestudeer is met betrekking tot hul positiewe versterkende eienskappe (dws oormatige voedselinname wat geproduseer word deur 'n aangename effek te verkry; ; ; ; ; ), die hipotese dat oormatige voedselinname kan lei as 'n vorm van 'selfmedikasie' om die negatiewe emosionele toestand wat geassosieer word met onttrekking aan hoogs smaaklike kosse te verlig, is relatief onderstudie (; ; ).

Ons het voorheen getoon dat onttrekking van chroniese, intermitterende toegang tot hoogs smaaklike kosse die werwing van die ekstrahipotalamus CRF-stelsel en die opkoms van CRF veroorsaak1 reseptor-afhanklike wanaangepaste gedrag, wat oormatige voedselinname insluit met hernude toegang tot die hoogs smaaklike dieet, hipofagie van die andersins aanvaarbare chow-dieet, en angsagtige gedrag tydens onthouding ().

Direkte funksionele bewyse oor watter breinarea vir die CRF verantwoordelik is1 reseptor-afhanklike gedragsaanpassings wat deur smaaklike dieetfietsry veroorsaak word, ontbreek. Hierdie studie was dus daarop gemik om te bepaal of plek-spesifieke antagonisme van CRF1 reseptore binne die sentrale kern van die amygdala (CeA), die basolaterale kern van die amygdala (BlA) of die bedkern van die stria terminalis (BNST) was in staat om oormatige inname van hoogs smaaklike voedsel te blokkeer, onttrekking-geïnduseerde hipofagie van die gereelde chow, en angsagtige gedrag. Daarbenewens was hierdie studie daarop gemik om te bepaal of die uitdrukking van CRF in CeA, BlA en BNST verhoog is in dieet-fiets rotte in vergelyking met kontroles, met behulp van immunohistochemie. Alhoewel ons voorheen getoon het dat onttrekking van smaaklike kos geassosieer word met 'n verhoogde CRF uitdrukking in CeA, hoe BlA en BNST deur dieetfietsry beïnvloed word, is tans onbekend.

MATERIAAL EN METODES

onderwerpe

Manlike Wistar rotte (n=140, waarvan 33 rotte vir CeA-eksperimente, 46 rotte vir BlA-eksperimente, 39 rotte vir BNST-eksperimente, en 22 rotte vir die immunohistochemie-eksperiment; Aanvullende Tabel 1), wat 180–230 g weeg en 41–47 dae oud met aankoms (Charlesrivier, Wilmington, MA, VSA), is enkelgehuisves in plastiekhokke (27 × 48 × 20 cm) op 'n 12-uur trulig. siklus (ligte af om 1100 uur), in 'n AAALAC-goedgekeurde humiditeit- (60%) en temperatuurbeheerde (22 °C) vivarium. Rotte gehad ad libitum toegang tot mielie-gebaseerde chow (Harlan Teklad LM-485 Diet 7012; 65% kcal koolhidrate, 13% vet, 21% proteïen, metaboliseerbare energie 310 cal/100 g; Harlan, Indianapolis, IN, VSA) en water, tensy anders gespesifiseer . Die prosedures wat in hierdie studie gebruik is, het voldoen aan die National Institutes of Health Guide for the Care and Use of Laboratory Animals (NIH-publikasienommer 85-23, hersien 1996) en die Beginsels van Laboratoriumdieresorg, en is goedgekeur deur Boston University Medical Campus Institutional Dieresorg- en gebruikskomitee.

dwelms

R121919 (3-[6-(dimethylamino)-4-methyl-pyrid-3-yl]-2,5-dimethyl-N,N-dipropyl-pirazolo[2,3-a]pyrimidin-7-amien, NBI 30775) is gesintetiseer soos beskryf in ). R121919 is 'n kragtige, nie-peptied, hoë-affiniteit CRF1 reseptor antagonis (Ki= 2–5 nM), wat meer as 1000 keer swakker aktiwiteit by die CRF toon2 reseptor, CRF-bindende proteïen, of 70 ander reseptortipes (). R121919 is opgelos deur gebruik te maak van 'n 18 : 1 : 1 mengsel van sout: etanol: cremophor.

Gedragstoetse

Ad libitum smaaklike dieet wissel toegang

Die toegang tot die ad libitum smaaklike dieetwisseling is uitgevoer soos voorheen beskryf (, , ; ). Kortliks, na akklimatisering, is rotte in twee groepe verdeel wat ooreenstem met voedselinname, liggaamsgewig en voerdoeltreffendheid van die vorige 3-4 dae. Een groep is toe voorsien ad libitum toegang tot 'n chow-dieet (Chow) vir 7 dae per week (Chow / Chow, die kontrolegroep van hierdie studie) terwyl 'n tweede groep vir 5 dae per week gratis toegang tot chow verskaf het, gevolg deur 2 dae van ad libitum na 'n hoogs smaaklike, sjokoladegegeurde, hoë sukrose dieet (Smaaklik; Chow / Eetbaar groep). Al die gedragstoetse is uitgevoer in rotte wat vir minstens 7 weke dieet gehad het. Die 'chow'-dieet was die bogenoemde mielie-gebaseerde chow van Harlan, terwyl die smaaklike dieet 'n voedingsvolle, sjokolade-gegeurde, hoë-sukrose (50% kcal), AIN-76A-gebaseerde dieet was wat vergelykbaar is in makronutriënt verhoudings en energiedigtheid tot die chow-dieet (sjokolade-gegeurde formule 5TUL: 66.7% kcal koolhidraat, 12.7% vet, 20.6% proteïen, metaboliseerbare energie 344 kcal/100 g (toetsdieet, Richmond, IN, VSA) geformuleer as 45 mg presisie voedselkorrels om die voorkeur daarvan te verhoog). Vir beknoptheid word daar in alle eksperimente na die eerste 5 dae (slegs chow) en die laaste 2 dae (chow of smaaklik volgens die eksperimentele groep) van elke week verwys as C en P fases. Smaaklike dieet is voorsien in GPF20 'J'-voeders (Ancare, Bellmore, NY, VSA). Diëte was nooit gelyktydig beskikbaar nie.

Voedselinname eksperimente

Rotte is voorsien van vooraf geweegde kos in hul huishokke met die aanvang van die donker siklus. Behandelings is gegee in rotte wat vir ten minste 7 weke dieet-siklus gehad het nadat toegang tot die smaaklike dieet hernu is (CP fase), of na die chow-dieet (PC fase). R121919 is bilateraal binne die CeA, die BlA of die BNST (0, 0.5 en 1.5 μg/sy, 0.5 μl/kant, 30-min voorbehandelingstyd) gemikro-geïnfuseer deur gebruik te maak van gerandomiseerde binne-vak Latynse vierkantige ontwerpe.

Lig-donker boks toets

Rotte is vir 10 min getoets in 'n lig-donker reghoekige boks (50 × 100 × 35 cm) waarin die aversiewe ligkompartement (50 × 70 × 35 cm) deur 'n 60 lux lig verlig is. Die donker kant (50 × 30 × 35 cm) het 'n ondeursigtige deksel en ~0 lux lig gehad. Die twee kompartemente is deur 'n oop deuropening verbind, wat die vakke toegelaat het om vrylik tussen die twee te beweeg. Toetsing het plaasgevind na ten minste 7 weke van dieetwisseling, 5–9 uur na die oorskakeling van die smaaklike dieet na die chow-dieet (PC fase); hierdie tydpunt verseker die voorkoms van angsagtige gedrag wat veroorsaak word deur onttrekking aan smaaklike kos in Chow / Eetbaar rotte (, ). Rotte is vir ten minste 2 uur in die stil, donker voorkamer gehou voor toetsing. Wit geraas was deurgaans deur gewoonting en toetsing teenwoordig. Op die dag van toetsing is rotte bilateraal met R121919 binne die CeA, die BlA of die BNST (0, 0.5 en 1.5 μg/kant, 0.5 μl/kant) 30 minute gemikroïnfuseer voordat dit in die donker kompartement geplaas is wat na die deuropening kyk. en gedrag is op video opgeneem vir latere puntetelling. Behandelings is gegee met behulp van 'n tussen-vak ontwerp. Die tyd wat in die oop kompartement spandeer word, is gemeet as 'n indeks van angsagtige gedrag. Die apparaat is met water skoongevee en na elke onderwerp gedroog.

Intrakraniale chirurgie, mikro-infusieprosedure en kanuleplasing

Intrakraniale operasies

Rotte is stereotaksies ingeplant met bilaterale, intrakraniale kanules soos voorheen beskryf (; ; ). Kortliks, vlekvrye staal, gidskanules (24 gauge, Plastics One, Roanoke, VA, VSA) is bilateraal 2.0 mm bo die CeA, die BlA of die BNST laat sak. Vier vlekvrye staal juwelierskroewe is aan die rot se skedel om die kanule vasgemaak. Tandheelkundige herstellende gevulde hars (Henry Schein, Melville, NY, VSA) en akriel sement is toegedien, wat 'n voetstuk gevorm het wat die kanule stewig anker. Die kanulekoördinate vanaf bregma wat vir die CeA gebruik is, was: AP +0.2, ML ±4.2, DV −7 (vanaf skedel) met die snytandstaaf 5.0 mm bokant die intergeurlyn gestel, volgens die atlas van ). Die kanulekoördinate wat vir die BlA gebruik is, was: AP −2.64, ML ±4.8, DV −6.5 (vanaf skedel) met plat skedel, volgens ). Die kanulekoördinate wat vir die BNST gebruik is, was: AP −0.6, ML ±3.5, DV −4.8 (vanaf skedel) met plat skedel en kantelhoek van 14°. 'n Vlekvrye staal dummy stilet (Plastics One) het die deursigtigheid van die kanule behou. Na die operasie is die rotte 'n herstelperiode van 7 dae toegelaat, waartydens hulle daagliks hanteer is.

Mikroinfusieprosedure

Dwelm is mikro-geïnfuseer in die brein van rotte soos voorheen beskryf (; ). Vir intrakraniale mikro-infusie is die dummy stilet van die gidskanule verwyder, en is vervang met 'n 31-gauge vlekvrye staal inspuiter wat 2 mm verby die punt van die gidskanule uitsteek; die inspuiter is met 'n PE 20-buis aan 'n Hamilton-mikrospuit (Hamilton, Reno, Nevada) gekoppel wat deur 'n multispuit-mikro-infusiepomp aangedryf is (KD Scientific/Biological Instruments, Holliston, MA, VSA). Mikro-infusies is uitgevoer in 0.5 μl volume gelewer oor 2 min; inspuiters is vir 1 bykomende minuut in plek gelaat om terugvloei te minimaliseer.

Kanule plasing

Kanuleplasing is geverifieer aan die einde van alle toetse (sien Figuur 1). Proefpersone is verdoof (isofluraan, 2-3% in suurstof) en transkardiaal geperfuseer met yskoue 4% paraformaldehied (PFA) in water (pH 7.4) en mikro-geïnfuseer met Cresyl violet (0.5 μl/kant). Breine is dan oornag in 4% PFA gefixeer en in 30% sukrose in PFA geëquilibreer. Koronale snitte van 40 μm is met behulp van 'n kryostaat (Thermo Scientific HM-525) versamel en plasings is onder 'n mikroskoop geverifieer. Veertig proefpersone (14 vir CeA, 16 vir BlA en 10 vir BNST) is uitgesluit van ontleding as gevolg van verkeerde kanuleplasing. Data van verkeerde plasings is ontleed om die terreinspesifisiteit van effekte te help interpreteer.

Figuur 1 

Tekening van koronale rotte se breinskywe. Kolletjies verteenwoordig die inspuitplekke in die sentrale kern van die amigdala (CeA) (a), basolaterale kern van die amygdala (BlA) (b) en bedkern van die stria terminalis (BNST) (c) wat in die data-analise ingesluit is. ...

CRF Immunohistochemie

Gedragsprosedure, perfusies en immunohistochemie

Rotte (n=22) is dieet vir 7 weke lank, verdoof, en 2-4 uur geperfuseer nadat hulle van die smaaklike dieet na die chow-dieet oorgeskakel is (PC fase) of van die chow-dieet na die smaaklike dieet (CP fase). Rotte is verdoof en dan transkardiaal geperfuseer met soutoplossing+2% (w/v) natriumnitriet (pH=7.4), en daarna met 4% paraformaldehied gebuffer in Boraks (pH=9.5). Rotte is dan onthoof en die breine is onmiddellik versamel, in ~20 ml 4% PFA geplaas en in 'n 30% sukrose in 4% PFA-oplossing by 4 °C gestoor tot versadiging.

Vir CRF-visualisering is breine in 40 μm koronale afdelings gesny met 'n kriostaat en daarna in 'n kriobeskermer by -20 ° C gestoor. Elke sesde seksie (240 μm uitmekaar) van die hele CeA, BlA en BNST is op 'n sistematiese ewekansige wyse gekies en vir immunositochemie verwerk. Vryswewende dele is in kaliumfosfaatbuffer sout (KPBS) gewas. Na die aanvanklike was, het afdelings inkubasie in 0.3% waterstofperoksied KPBS-oplossing vir 30 minute ontvang om endogene peroksidases te blokkeer. Seksies is dan weer gewas en in blokkeeroplossing geplaas (3% normale bokserum, 0.25% Triton X100 en 0.1% bees serumalbumien) vir 2 uur. Seksies is dan in primêre teenliggaampies (1 : 100 verdunning, anti-CRF (sc-10718), Santa Cruz Biotegnologie) in blokkeeroplossing oorgeplaas en vir 72 uur by 4 °C geïnkubeer. Na 'n bykomende was, is snitte geïnkubeer in sekondêre teenliggaampies (1 : 1000 verdunning, gebiotinileerde anti-konyn (BA-1000) Vector Laboratories, Burlingame, Kalifornië) in blokkeeroplossing vir 2 uur by kamertemperatuur. Seksies is gewas en dan geïnkubeer in 'n avidin-biotien peperwortelperoksidase ABC-oplossing (Vector Laboratories) in blokkeeroplossing vir 1 uur. Seksies is dan geïnkubeer deur gebruik te maak van 'n diaminobenzidien substraatstel (Vector Laboratories) volgens die vervaardiger se instruksies en sodra die reaksie voltooi is, is afdelings in KPBS gespoel, op skyfies gemonteer en oornag toegelaat om droog te word. Die volgende dag is skyfies gedehidreer deur gebruik te maak van gegradeerde alkoholkonsentrasies en bedek met DPX-monteermiddel (Electron Microscopy Sciences, Hatfield, PA, VSA).

Kwantifisering van CRF+ selliggame

Kwantifisering van CRF+ selliggame is uitgevoer in ooreenstemming met die onbevooroordeelde stereologie benadering. Die reeks snitte is vir elke kleurgroep ontleed. Seksies is ontleed met behulp van 'n Olympus (Center Valley, PA, VSA) BX-51 mikroskoop toegerus met 'n Rotiga 2000R lewendige videokamera (QImaging, Surrey, BC, Kanada), 'n drie-assige MAC6000 XYZ gemotoriseerde verhoog (Ludl Electronics, Hawthorne, NY, VSA), en 'n persoonlike rekenaar werkstasie. Alle seltellings is op gekodeerde skyfies gemaak deur 'n ondersoeker wat blind was vir die behandelingstoestande. Elke streek is feitlik uiteengesit op die gedigitaliseerde beeld van elke ewekansig gekose afdeling met behulp van die optiese fraksioneerder-werkvloeimodule van Stereo Investigator-sagteware (MicroBrightField, Williston, VT, VSA). Alle kontoere is geteken teen lae vergroting deur gebruik te maak van 'n Olympus PlanApo N 2X objektief met numeriese diafragma 0.08 en getel deur gebruik te maak van 'n Olympus UPlanFL N 40X objektief met numeriese lensopening 0.75. Die roosterraam en die telraam is op 275 × 160 μm gestel. 'n Bewakingsone van 2 μm en 'n dissektorhoogte van 20 μm is gebruik. Die bevrore gedeeltes is oorspronklik gesny teen 'n nominale dikte van 40 μm. Immunokleuring en montering lei tot veranderde snitdikte, wat by elke telplek gemeet is. 'n Gemiddelde snitdikte is deur die sagteware bereken en gebruik om die totale volume van die monsterstreek en totale aantal CRF+-selle te skat.

Statistiese analise

Studente t-toetse is gebruik om faktore met twee vlakke te ontleed. ANOVA's is uitgevoer om faktore met meer as twee vlakke te analiseer. Na beduidende omnibus-effek van ANOVA's (p<0.05), Fisher's LSD post hoc vergelykingstoetse is gebruik. Dunnett se toets is gebruik om te bepaal of R121919 inname van genormaliseer het Chow / Eetbaar rotte te voertuig behandel Chow / Chow-gevoed vlakke. Die sagteware/grafiese pakkette wat gebruik is, was Systat 11.0, SigmaPlot 11.0 (Systat Software, Chicago, IL, VSA), InStat 3.0 (GraphPad, San Diego, CA, VSA), Statistica 7.0 (Statsoft, Tulsa, OK, VSA), en PASW Statistiek 18.0 (SPSS, Chicago, IL, VSA).

RESULTATE

Effekte van mikro-infusie van R121919 in die CeA

Oormatige inname van smaaklike kos

Om te bepaal of CRF1 reseptore in die CeA bemiddel oormatige inname van smaaklike voedsel in dieet-siklus rotte, ons mikro-infusie plek spesifiek die selektiewe CRF1 reseptorantagonis R121919 in hierdie breinarea en het voedselinname aan die begin van die P fase. Soos getoon in Figuur 2a, die inname van voertuig-behandelde smaaklike dieet-gevoed Chow / Eetbaar rotte was twee keer hoër as dié van chow-gevoerde kontrole Chow / Chow rotte. Antagonisme van CeA CRF1 reseptore het hierdie oormatige eet van smaaklike kos ten volle geblokkeer Chow / Eetbaar rotte, sonder om voedselinname by beheerrotte te beïnvloed (Chow / Chow, F(2, 20)=0.72, NS; Chow / Eetbaar, F(2, 14)=5.02, p Post hoc vergelyking het aan die lig gebring dat die hoogste dosis van R121919 (1.5 μg/kant) smaaklike voedselinname aansienlik verminder het in vergelyking met voertuig in Chow / Eetbaar rotte. Inname van Chow / Eetbaar rotte na die mikro-infusie van die 1.5 μg/kantdosis het nie betekenisvol verskil van die inname van voertuigbehandelde Chow / Chow rotte. Bevestiging van die spesifisiteit van die effekte vir CRF1 reseptore in die CeA, is geen effek waargeneem in voedselinname van proefpersone met misplaaste kanules nie (Chow / Eetbaar, F(2, 2)=4.32, NS).

Figuur 2 

Effekte van mikro-infusie van die selektiewe kortikotropien-vrystellende faktor-1 (CRF1) reseptorantagonis R121919 (0, 0.5, 1.5 μg/kant) in die sentrale kern van die amigdala (CeA) by oormatige eet van smaaklike kos, hipofagie van gereelde ...

Hipofagie van die gereelde chow-dieet

Om te bepaal of CRF1 reseptore in die CeA bemiddel die hipofagie van chow-dieet by rotte met dieetfietse, ons het R121919 in hierdie breinarea gemikroinfuseer en voedselinname gemeet aan die begin van die C fase. Soos getoon in Figuur 2b, die inname van voertuig-behandelde Chow / Eetbaar rotte was ~1/3 van die inname van voertuigbehandelde Chow / Chow rotte (hipofagie). R121919 behandeling het nie die hipofagie van die gereelde chow in beïnvloed nie Chow / Eetbaar rotte (Chow / Eetbaar, F(2, 12)=0.14, NS). Bevestiging van die resultate verkry in P fase, R121919 mikro-infusie in die CeA het nie chow-inname in beheer beïnvloed nie Chow / Chow rotte (Chow / Chow, F(2, 20)=0.01, NS).

Akute onttrekking-geïnduseerde angsagtige gedrag

Om te bepaal of CeA CRF1 reseptore bemiddel die negatiewe emosionele toestand wat veroorsaak word deur die onttrekking van die smaaklike kos in rotte wat fietsry het, ons het plek spesifiek R121919 in hierdie breinarea gemikroinfuseer en angsagtige gedrag gemeet deur die lig-donker boks toets 5 uur in die C fase. Soos getoon in Figuur 2c, rotte wat akuut onttrek is van chroniese, intermitterende toegang tot die hoogs smaaklike dieet, het 'n beduidende afname getoon in die tyd wat in die ligte kompartement van die lig-donker boks spandeer word. Mikro-infusie van 1.5 μg/kant van R121919 in die CeA, die dosis wat oormatige eet van smaaklike kos effektief verminder het, het angsagtige gedrag ten volle geblokkeer deur die tyd wat spandeer word in die ligte area van die boks in Chow / Eetbaar rotte, sonder om die gedrag in Chow / Chow rotte (DOSIS: F(1, 24)=4.40, p<0.05). Bevestiging van die spesifisiteit van die effekte vir CRF1 reseptore in die CeA, is geen effek waargeneem in voedselinname van proefpersone met misplaaste kanules nie (DOSIS: F(2, 2)=4.32, NS).

Effekte van mikroinfusie van R121919 in die BlA

Oormatige inname van smaaklike kos

Om vas te stel of BlA CRF1 reseptore bemiddel oormatige eet van smaaklike kos in dieet-siklus rotte, ons mikro-infusie plek spesifiek R121919 in hierdie brein area en gemeet voedsel inname aan die begin van die P fase. Anders as wat waargeneem is na toediening van R1219191 in die CeA, soos getoon in Figuur 3a bilaterale mikro-infusie van die selektiewe CRF1 reseptorantagonis in die BlA het nie smaaklike voedselinname beduidend beïnvloed nie Chow / Eetbaar rotte (Chow / Eetbaar, F(2, 26)=1.56, NS). Net so, gereelde chow verbruik in Chow / Chow rotte is nie deur R121919 mikro-infusie geraak nie (Chow / Chow, F(2, 18)=0.52, NS).

Figuur 3 

Effekte van mikro-infusie van die selektiewe kortikotropien-vrystellende faktor-1 (CRF1) reseptorantagonis R121919 (0, 0.5, 1.5 μg/kant) in die basolaterale kern van die amygdala (BlA) by oormatige eet van smaaklike kos, hipofagie van gereelde ...

Hipofagie van die gereelde chow-dieet

Om te bepaal of CRF1 reseptore in die BlA bemiddel die hipofagie van chow in rotte met 'n siklus, ons het R121919 in hierdie breinarea mikro-geïnfuseer en voedselinname gemeet aan die begin van die C fase. Soos getoon in Figuur 3b, 'n beduidende toename in gereelde chow-inname is waargeneem na mikro-infusie van die CRF1 reseptor antagonis in die BlA van Chow / Eetbaar rotte (Chow / Eetbaar, F(2, 26)=4.46, p<0.05). Inderdaad, die hoogste dosis (1.5 μg) van R121919 wat in die BlA gemikroinfuseer is tydens C fase het die verbruik van die gewone chow-dieet aansienlik verhoog met 221.1±33.1 (M±SEM) persent in vergelyking met voertuigbehandelde Chow / Chow rotte. R121919 het die onttrekking-geïnduseerde hipofagie verswak, maar nie heeltemal geblokkeer nie by die hoogste dosis wat ingespuit is. Bevestiging van die data verkry in P fase, R121919 mikro-infusie het nie gereelde chow-inname beïnvloed nie Chow / Chow rotte (Chow / Chow, F(2, 20)=0.25, NS). Bevestiging van die spesifisiteit van die effekte vir CRF1 reseptore in die BlA, is geen effek waargeneem in voedselinname van proefpersone met misplaaste kanules nie (Chow / Eetbaar, F(2, 8)=0.50, NS).

Akute onttrekking-geïnduseerde angsagtige gedrag

Om vas te stel of BlA CRF1 reseptore bemiddel die negatiewe emosionele toestand wat veroorsaak word deur akuut onttrekking van die smaaklike kos in rotte wat fietsry het, ons het plek spesifiek R121919 in hierdie breinarea ingebring en angsagtige gedrag 5 uur in die C fase. Soos getoon in Figuur 3c, smaaklike kos-onttrek Chow / Eetbaar rotte het minder tyd in die ligte kompartement spandeer in vergelyking met Chow / Chow rotte (DIET: F(1, 23)=84.03, p<0.001). R121919, mikro-geïnfuseer in die BlA, het nie die tyd wat in die ligte area spandeer word betekenisvol beïnvloed nie (DOSIS: F(1, 39)=0.01, NS).

Effekte van mikroinfusie van R121919 in die BNST

Oormatige inname van smaaklike kos

Om vas te stel of BNST CRF1 reseptore bemiddel oormatige eet van smaaklike kos in dieet-siklus rotte, R121919 is plek spesifiek mikro-infusie in hierdie brein area en voedselinname is gemeet aan die begin van die P fase. Soos getoon in Figuur 4b, bilaterale mikroinfusie van die selektiewe CRF1 reseptorantagonis in die BNST het nie smaaklike voedselinname beduidend beïnvloed nie Chow / Eetbaar rotte (Chow / Eetbaar, F(2, 18)=0.33, NS). Net so, gereelde chow verbruik in Chow / Chow rotte is nie deur R121919 mikro-infusie geraak nie (Chow / Chow, F(2, 20)=1.03, NS).

Figuur 4 

Effekte van mikro-infusie van die selektiewe kortikotropien-vrystellende faktor-1 (CRF1) reseptorantagonis R121919 (0, 0.5, 1.5 μg/kant) in die bedkern van die stria terminalis (BNST) by oormatige eet van smaaklike kos, hipofagie van ...

Hipofagie van die gereelde chow-dieet

Om vas te stel of BNST CRF1 reseptore bemiddel die hipofagie van chow-dieet in rotte met 'n siklus, ons het R121919 in hierdie breinarea mikro-geïnfuseer en voedselinname gemeet aan die begin van die C fase. Soos getoon in Figuur 4a, R121919 mikro-infusie het nie gereelde chow-inname beïnvloed nie Chow / Chow rotte (Chow / Chow, F(2, 14)=0.03, NS). Net so het R121919 behandeling nie die hipofagie van die gereelde chow in Chow / Eetbaar rotte (Chow / Eetbaar, F(2, 20)=0.27, NS).

Akute onttrekking-geïnduseerde angsagtige gedrag

Om vas te stel of BNST CRF1 reseptore bemiddel die negatiewe emosionele toestand wat veroorsaak word deur die akuut onttrekking van die smaaklike kos in rotte met 'n fiets, ons het 'n plek spesifiek R121919 in hierdie breinarea gemikroinfuseer en angsagtige gedrag gemeet 5 uur na die oorskakeling van PC fase. Soos getoon in Figuur 4c, smaaklike kos-onttrek Chow / Eetbaar rotte het minder tyd in die ligkompartement deurgebring in vergelyking met kontrole Chow / Chow rotte (DIET: F(1, 17)=17.11, p<0.01). R121919, bilateraal mikro-geïnfuseer teen die dosis van 1.5 μg/kant in die BNST het nie die tyd wat in die ligte area spandeer word betekenisvol beïnvloed nie (DOSIS: F(1, 33)=0.47, NS).

CRF Immunohistochemie

Figuur 5 illustreer verteenwoordigende mikrofoto's van CRF+ selle in die CeA, BlA en BNST in Chow / Chow en Chow / Eetbaar rotte, na aanleiding van die ad libitum smaaklike dieet afwisselingsprosedure. Ontleding van CRF immunoreaktiwiteit van die CeA het aan die lig gebring dat 'n beduidende verskil tussen Chow / Eetbaar en Chow / Chow rotte tydens beide die C en die P fase (F(2, 19)=4.19, p<0.05). Geen statisties beduidende verskille tussen groepe is waargeneem in óf BlA (F(2, 17)=1.13, NS) óf BNST (F(2, 19)=1.16, NS).

Figuur 5 

Verteenwoordigende mikrograwe van kortikotropien-vrystellende faktor (CRF) immunoreaktiwiteit in die sentrale kern van die amygdala (CeA) (a–d), basolaterale kern van die amygdala (BlA) (e–h), en bedkern van die stria terminalis (BNST) ) (i–l) ...

BESPREKING

Hierdie studie is ontwerp om funksioneel die breinplek te identifiseer wat verantwoordelik is vir die CRF-gemedieerde oormatige inname van hoogs smaaklike kos by rotte onder dieetafwisselingsregime. Ons bevindinge bewys 'n groot rol vir die CeA in die bemiddeling van oormatige eet van hoogs smaaklike kos. Daarbenewens demonstreer ons dat die CRF-stelsel in die BlA, anders as die CeA, 'n rol speel in die devaluasieproses wat plaasvind wanneer die voedselbeloninggrootte afskuif.

Ons het voorheen gewys dat herhaalde siklusse van toegang tot en akute onttrekking van 'n suikeragtige, hoogs smaaklike dieet lei tot oormatige eet van smaaklike kos sowel as akute onttrekking-afhanklike hipofagie van die gereelde chow-dieet en angsagtige gedrag (; , ). Oormatige eet wat hier waargeneem word, word veronderstel om gedryf te word deur die negatiewe emosionele toestand wat veroorsaak word deur herhaalde episodes van akute onttrekking van hoogs smaaklike voedsel via 'n ekstrahipotalamiese CRF-CRF1 reseptorsisteem-gemedieerde meganisme, wat lyk soos die 'aansteek'-agtige proses wat onderliggend is aan verslawende versteurings (; ; ; ).

Die resultate van hierdie studie demonstreer dat CRF1 reseptore van die CeA en BlA bemiddel differensieel voedingsaanpassings en angsagtige gedrag van rotte met chroniese dieetfietse. Administrasie van die selektiewe CRF1 reseptorantagonis binne die CeA het beide oormatige eet en angsagtige gedrag in Chow / Eetbaar rotte, sonder om die hipofagie van die onderaanvaarde, gereelde dieet te beïnvloed. Interessant genoeg het toediening van R121919 in die BlA die hipofagie van die minder aptytwekkende chow-dieet (dws verhoogde gereelde chow-inname) in Chow / Eetbaar rotte, sonder om oormatige eet of angsagtige gedrag te beïnvloed. Toe dit in die BNST gemikroinfuseer is, het R121919 nie enige van die veranderlikes beïnvloed wat in Chow / Eetbaar rotte (oormatige eet van die hoogs smaaklike dieet, inname van die gereelde chow-dieet en die akute onttrekking-geïnduseerde angsagtige gedrag). Die waargenome farmakologiese effekte was selektief vir Chow / Eetbaar rotte omdat R121919, mikro-geïnfuseerd binne die CeA, BlA, of BNST van Chow / Chow beheer rotte, het geen effek uitgeoefen nie. Daarom het die CRF–CRF1 reseptorsisteem van die CeA en BlA blyk om die gedragsuitkomste as gevolg van chroniese smaaklike dieetfietsry differensieel te bemiddel. Aan die ander kant, die CRF–CRF1 reseptorsisteem van die BNST blyk nie betrokke te wees by die gedragsaanpassings wat deur smaaklike dieetwisseling veroorsaak word nie.

Ons gedrags- en farmakologiese bevindings is ondersteun deur die waarneming dat CRF-immunoreaktiwiteit binne die CeA van Chow / Eetbaar rotte was aansienlik verhoog in vergelyking met Chow / Chow beheer rotte, tydens onttrekking van en na hernude toegang tot die hoogs smaaklike dieet (). Interessant genoeg is geen betekenisvolle verskil in CRF-immunoreaktiwiteit tussen groepe binne die BlA of die BNST waargeneem nie. Die verhoogde CRF immunoreaktiwiteit waargeneem in die CeA van Chow / Eetbaar rotte stem ooreen met ons vorige bevinding dat akute onttrekking van die smaaklike dieet geassosieer word met 'n verhoogde vrystelling van CRF in die CeA (). In teenstelling met wat voorheen getoon is, het die hernuwing van toegang tot die smaaklike dieet egter nie 'n terugkeer van CRF-uitdrukking in die CeA tot beheervlakke veroorsaak nie. Die verskil tussen die resultate wat hier verkry is en die vorige waarneming kan verband hou met die verskillende tydpunte van die breinversameling, en die verskillende anatomiese resolusie van die tegnieke wat gebruik word om CRF-uitdrukking te meet. Nietemin is die waargenome toename in CRF-uitdrukking in die CeA tydens onttrekking en na hernude toegang tot die smaaklike dieet in ooreenstemming met die selektiewe effekte van blokkade van angsagtige gedrag (tydens onttrekking) en oormatige eet (hernude toegang) in Chow / Eetbaar rotte. Die oënskynlike teenstrydigheid tussen die twee studies kan dus gesamentlik as volg geïnterpreteer word: tydens akute smaaklike voedselonttrekking neem CRF-uitdrukking toe in die CeA van dieet-gedraaide rotte in vergelyking met kontroles en dit is verantwoordelik vir die opkoms van 'n negatiewe effek. Die CeA CRF uitdrukking bly verander tot die eerste ure van hoogs smaaklike toegang, wat oormatige eet veroorsaak. Na oormatige smaaklike voedselverbruik keer CRF egter terug na beheervlakke ().

Die gedrags-, farmakologiese en molekulêre resultate getoon ondersteun die hipotese dat die CRF-CRF1 reseptorsisteem in die CeA speel 'n belangrike rol in die bemiddeling van die negatiewe affektiewe toestand en die oormatige inname van smaaklike kos by rotte met dieetfietse, soortgelyk aan wat breedvoerig gedemonstreer is vir alkohol- en dwelmafhanklikheid (). Inderdaad, etanol-afhanklike rotte toon verhoogde ekstrasellulêre vrystelling van CRF in die CeA tydens onttrekking en die toediening van 'n CRF-reseptorantagonis in die CeA is in staat om verhoogde etanol-selfadministrasie tydens onttrekking te blokkeer (; ). Analoog toon opiaat-afhanklike diere verhoogde CRF-uitdrukking in die CeA tydens onttrekking () en blokkade van CRF-reseptore in die CeA, maar nie die BNST nie, verminder die gedragstekens van onttrekking (; ). 'n Sleutelrol vir CRF–CRF1 stelsel in die CeA is ook gedemonstreer in nikotienafhanklikheid. Inderdaad, mecamylamine-gepresipiteerde nikotien-onttrekking word geassosieer met 'n hiperaktivering van die CRF-CRF1 reseptorsisteem in CeA (), en intra-CeA, maar nie intra-BlA, mikro-infusie van 'n CRF1 reseptor antagonis verminder die nikotien onttrekking-afhanklike verhogings in die brein beloning drempel (). In cannabinoïde-afhanklike rotte word gepresipiteerde onttrekking geassosieer met 'n merkbare verhoging in ekstrasellulêre CRF-konsentrasie in die CeA (). In geheel ondersteun hierdie bewyse sterk die hipotese dat die CRF–CRF1 reseptorsisteem in die CeA is 'n sleutelbemiddelaar van akute onttrekking-geïnduseerde negatiewe invloed, saam met oormatige dwelm- en alkoholinname tydens afhanklikheid. Ons resultate brei hierdie kennis uit na oormatige eet van hoogs smaaklike kos, wat daarop dui dat analoge neuro-aanpassings voorkom.

Die resultate van hierdie studie toon dat die smaaklike voedselonttrekking-afhanklike hipofagie van die minder eetlus-dieet deur mikro-infusie binne die BlA van die selektiewe CRF verswak word.1 reseptor-antagonis, terwyl oormatige eet en angsagtige gedrag nie deur die intra-BlA-medikasiebehandeling beïnvloed is nie. Die differensiële betrokkenheid van die BlA CRF–CRF1 reseptorstelsel in die uitkomste van dieet-fietsry dui daarop dat hipofagie van chow 'n gedragsproses kan verteenwoordig onafhanklik van angsagtige gedrag. Hierdie bevindinge stem eerder ooreen met die hipotese dat die BlA sensoriese en aansporingsaspekte van motiverend opvallende gebeure bemiddel. Inderdaad, aansienlike bewyse bestaan ​​dat die BlA krities belangrik is in die bemiddeling van devaluasieprosesse en afkerige reaksies op beloningsvermindering (dws Crespi-effek, opeenvolgende negatiewe kontras, beloningsdevaluasie, ensovoorts; ; ; ), en daarom kan die hipofagie wat voortspruit uit die oorskakeling van die hoogs smaaklike dieet na die minder eetlus-dieet 'n hedoniese devaluasieproses verteenwoordig, eerder as 'n energie-homeostase-afhanklike meganisme (dws onafhanklik van vorige energie-inname of liggaamsgewigtoename ; , ). Blokkade van CRF1 Daar word dus veronderstel dat reseptore binne die BlA chow-hipofagie verminder (dws om chow-inname te verhoog) deur die verswakkingsproses wat plaasvind wanneer daar oorgeskakel word van die hoogs smaaklike voedsel na die minder eetlus, te verswak. Relevant vir hierdie konteks is ook die oënskynlike inkonsekwentheid tussen die molekulêre en die gedrags-/farmakologiese resultate wat in die BlA verkry is. Alhoewel die CRF1 reseptor-antagonis in staat was om die grootte van die chow-hipofagie te verminder wanneer dit binne die BlA ingespuit is, is geen beduidende verskille in CRF-immunoreaktiwiteit in hierdie area waargeneem wanneer kontrole- en dieet-gedraaide rotte vergelyk word nie. Hierdie oënskynlike teenstrydigheid kan verklaar word as in ag geneem word dat BlA-afhanklike devaluasieprosesse van alternatiewe belonings fisiologies plaasvind en 'n belangrike evolusionêre betekenis het in die keuse van voedsel wat die hoogste beloning/energiewaarde lewer (). As sodanig is dit aanvegbaar dat die bemiddeling van hierdie prosesse in die BlA nie neuro-aanpassings in die CRF-stelsel vereis nie (soortgelyk aan dié wat in die CeA waargeneem word). Ter ondersteuning van hierdie hipotese, terwyl oormatige eet chroniese dieetfietsry vereis om te ontwikkel, vind hipofagie van die minder voorkeur alternatiewe chow plaas na die heel eerste oorskakeling van die hoogs smaaklike dieet terug na die gewone chow (). Daarbenewens is dit belangrik om te beklemtoon dat, gebaseer op die resultate wat verkry is deur die CRF1-reseptorantagonis in die BlA en CeA te spuit, die CRF1 reseptor-afhanklike hipofagie wat hier waargeneem word, blyk 'n ander gedragsproses te wees as die anhedonie wat in dwelmonttrekking gesien word. Daar is nietemin gedemonstreer dat akute onttrekking van intermitterende toegang tot smaaklike voedsel ander hipohedoniese reaksies veroorsaak, soos verhoogde onbeweeglikheid in die gedwonge-swemtoets en verminderde reaksie in 'n progressiewe verhoudingskedule van versterking (; ).

Dit is opmerklik om te noem dat, hoewel Chow / Eetbaar rotte is 'n chroniese dieet-siklus, die gedrags- en neurochemiese veranderinge wat hier getoon word, vind plaas tydens 'n akute, eerder as 'n chroniese, onttrekking van smaaklike dieet. Beklemtoning van hierdie aspek is veral relevant soos in verslawingnavorsing diepgaande verskille in die gedrags-, farmakologiese en neurochemiese gevolge van akute vs uitgerekte onthouding is waargeneem (; ). Toekomstige studies sal waardevol wees om te bepaal hoe uitgerekte onttrekking die uitkomste van dieetfietsry kan beïnvloed.

'n Relevante besprekingspunt is of die oormatige smaaklike voedselinnamegedrag wat ons in die konteks van hierdie diermodel waarneem as 'kompulsief' beskou kan word. In prekliniese verslawingsnavorsing is die term 'kompulsief' wyd gebruik om oormatige dwelminname tydens onttrekking te beskryf, wat gedryf word deur 'n negatiewe affektiewe toestand en verlig word wanneer toegang tot die dwelm hernu word (; ). Hierdie aanvaarding van die term 'kompulsief' is gebaseer op die konseptuele raamwerk dat kompulsiewe versteurings gekenmerk word deur angs en stres voordat 'n kompulsiewe gedrag gepleeg word, en verligting van die stres deur die uitvoering van die kompulsiewe gedrag (; ). In die konteks van die dieremodel wat hier gebruik word, kan die oormatige eetgedrag geïnterpreteer word as 'n vorm van 'kompulsiewe' gedrag gegewe die voorheen gepubliseerde bewyse dat rotte met intermitterende toegang tot die smaaklike dieet 'n negatiewe emosionele toestand toon tydens smaaklike voedselonttrekking, gekenmerk deur deur angsagtige en depressiewe gedrag, wat verlig word wanneer toegang hernu word (, ; ).

Samevattend bied die resultate van hierdie studie kritiese funksionele bewyse dat die CRF–CRF1 reseptorsisteem van die CeA en die BlA het 'n differensiële rol in die bemiddeling van wanaangepaste gedrag wat voortspruit uit intermitterende toegang tot smaaklike voedsel. In die CeA, die CRF–CRF1 reseptorsisteem is 'n sleutelbemiddelaar van die oormatige eet van smaaklike kos en die onttrekking-afhanklike negatiewe invloed, terwyl dit in die BlA die proefpersone se aversiewe reaksies bemiddel wat deur beloningsvermindering ontlok word.

BEFONDSING EN OPENBAARMAKING

Die outeurs verklaar geen belangebotsing nie.

Erkennings

Ons bedank Duncan Momaney, Aditi R Narayan, Jina Kwak vir tegniese bystand, en Tamara Zeric vir tegniese en redaksionele bystand. Ons bedank ook Elena F Crawford vir nuttige voorstelle wat verband hou met CRF-immunohistochemie. Hierdie publikasie is moontlik gemaak deur toekenningsnommers DA023680, DA030425, MH091945, MH093650 en AA016731, van die Nasionale Instituut vir Dwelmmisbruik (NIDA), die Nasionale Instituut vir Geestesgesondheid (NIMH) en die Nasionale Instituut vir Alkoholmisbruik en Alkoholisme ( NIAAA), deur die Peter Paul Loopbaanontwikkeling Professorship (PC) en deur Boston Universiteit se Voorgraadse Navorsingsgeleenthede Program (UROP). Hierdie navorsing is ook ondersteun deur die NIH Intramurale Navorsingsprogramme van die Nasionale Instituut vir Dwelmmisbruik, en die Nasionale Instituut vir Alkoholmisbruik en Alkoholisme, NIH, DHHS. Die inhoud daarvan is uitsluitlik die verantwoordelikheid van die skrywers en verteenwoordig nie noodwendig die amptelike sienings van die National Institutes of Health nie.

voetnote

 

Aanvullende inligting vergesel die referaat op die Neuropsychopharmacology webwerf (http://www.nature.com/npp)

 

 

Aanvullende materiaal

Aanvullende inligting

Verwysings

  • Ahmed SH, Koob GF. Oorgang na dwelmverslawing: 'n negatiewe versterkingsmodel gebaseer op 'n allostatiese afname in beloningsfunksie. Psigofarmakologie (Berl) 2005;180:473–490. [PubMed]
  • Avena NM, Bocarsly ME, Hoebel BG. Dieremodelle van suiker- en vetbinge: verhouding tot voedselverslawing en verhoogde liggaamsgewig. Metodes Mol Biol. 2012;829:351–365. [PubMed]
  • Bakshi VP, Kalin NH. Kortikotropien-vrystellende hormoon en dieremodelle van angs: geen-omgewing-interaksies. Biol Psigiatrie. 2000;48:1175–1198. [PubMed]
  • Baal TL. Sensitiwiteit vir stres: wanregulering van CRF-weë en siekte-ontwikkeling. Horm Gedrag. 2005;48:1–10. [PubMed]
  • Blasio A, Iemolo A, Sabino V, Petrosino S, Steardo L, Rice KC. 2013aRimonabant presipiteer angs by rotte wat aan smaaklike kos onttrek word: rol van die sentrale amygdala Neuropsychopharmacologydoi:10.1038/npp.2013.153 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Blasio A, Steardo L, Sabino V, Cottone P. 2013bOpioïede sisteem in die mediale prefrontale korteks bemiddel binge-agtige eet Verslaafde Bioldoi:10.1111/adb.12033 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Breese GR, Overstreet DH, Knapp DJ. Konseptuele raamwerk vir die etiologie van alkoholisme: 'n 'aansteeklike'/stres-hipotese. Psigofarmakologie (Berl) 2005;178:367–380. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Bruijnzeel AW, Ford J, Rogers JA, Scheick S, Ji Y, Bishnoi M, et al. Blokkade van CRF1-reseptore in die sentrale kern van die amygdala verswak die disforie wat verband hou met nikotienonttrekking by rotte. Pharmacol Biochem Behav. 2012;101:62–68. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Chen C, Wilcoxen KM, Huang CQ, Xie YF, McCarthy JR, Webb TR, et al. Ontwerp van 2,5-dimetiel-3-(6-dimetiel-4-metielpiridien-3-yl)-7-dipropylaminopirazolo[1,5-a]py rimidien (NBI 30775/R121919) en struktuur-aktiwiteit-verwantskappe van 'n reeks van kragtige en oraal aktiewe kortikotropien-vrystellende faktorreseptorantagoniste. J Med Chem. 2004;47:4787–4798. [PubMed]
  • Corwin RL. Bingeing rotte: 'n model van intermitterende oormatige gedrag. Eetlus. 2006;46:11–15. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Corwin RL, Grigson PS. Simposiumoorsig—voedselverslawing: feit of fiksie. J Nutr. 2009;139:617–619. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Cottone P, Sabino V, Nagy TR, Coscina DV, Zorrilla EP. Voedende mikrostruktuur in dieet-geïnduseerde vetsug vatbare versus weerstandbiedende rotte: sentrale effekte van urocortin 2. J Physiol. 2007;583 (Pt 2:487–504. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Cottone P, Sabino V, Roberto M, Bajo M, Pockros L, Frihauf JB, et al. CRF stelsel werwing bemiddel donker kant van kompulsiewe eet. Proc Natl Acad Sci VSA. 2009a;106:20016–20020. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Cottone P, Sabino V, Steardo L, Zorrilla EP. Intermitterende toegang tot voorkeurvoedsel verminder die versterkende doeltreffendheid van chow in rotte. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2008;295:R1066–R1076. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Cottone P, Sabino V, Steardo L, Zorrilla EP. Verbruikende, angsverwante en metaboliese aanpassings by vroulike rotte met afwisselende toegang tot voorkeurvoedsel. Psigoneuro-endokrinologie. 2009b;34:38–49. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Cottone P, Wang X, Park JW, Valenza M, Blasio A, Kwak J, et al. Antagonisme van sigma-1-reseptore blokkeer kompulsiewe eet. Neuropsigofarmakologie. 2012;37:2593–2604. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Dore R, Iemolo A, Smith KL, Wang X, Cottone P, Sabino V. 2013CRF bemiddel die anxiogeniese en anti-belonende, maar nie die anorektiese effekte van PACAP Neuropsychopharmacologydoi:10.1038/npp.2013.113 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Funk CK, O'Dell LE, Crawford EF, Koob GF. Cortikotropien-vrystelling faktor binne die sentrale kern van die amygdala bemiddel verhoogde etanol self-toediening in onttrek, etanol afhanklike rotte. J Neurosci. 2006; 26: 11324-11332. [PubMed]
  • George O, Ghozland S, Azar MR, Cottone P, Zorrilla EP, Parsons LH, et al. CRF-CRF1-stelselaktivering bemiddel onttrekking-geïnduseerde toenames in nikotien self-administrasie in nikotien-afhanklike rotte. Proc Natl Acad Sci VSA. 2007;104:17198–17203. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Grigoriadis DE, Chen C, Wilcoxen K, Chen T, Lorang MT, Bozigion H, et al. In vitro karakterisering van R121919: 'n nuwe nie-peptied kortikotropien-vrystellende faktor1 (CRF1) reseptor antagonis vir die potensiële behandeling van depressie en angsverwante versteurings. Vereniging vir Neurowetenskap. 2000;Abstract 807:4–9.
  • Hagan MM, Chandler PC, Wauford PK, Rybak RJ, Oswald KD. Die rol van smaaklike kos en honger as snellerfaktore in 'n diermodel van stresgeïnduseerde binge-eet. Int J Eetversteuring. 2003;34:183–197. [PubMed]
  • Hatfield T, Han JS, Conley M, Gallagher M, Holland P. Neurotoksiese letsels van basolaterale, maar nie sentrale nie, amygdala meng in met Pavloviaanse tweede-orde kondisionering en versterker devaluasie effekte. J Neurosci. 1996;16:5256–5265. [PubMed]
  • Heilig M, Egli M, Crabbe JC, Becker HC. Akute onttrekking, uitgerekte onthouding en negatiewe invloed in alkoholisme: is dit gekoppel. Verslaafde Biol. 2010;15:169–184. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Heilig M, Koob GF. 'N Sleutelrol vir kortikotropien-vrystellende faktor in alkoholafhanklikheid. Tendense Neurosci. 2007;30:399–406. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Heinrichs SC, Menzaghi F, Schulteis G, Koob GF, Stinus L. Onderdrukking van kortikotropien-vrymakende faktor in die amygdala verswak die aversiewe gevolge van morfien-onttrekking. Behav Pharmacol. 1995; 6: 74-80. [PubMed]
  • Iemolo A, Valenza M, Tozier L, Knapp CM, Kornetsky C, Steardo L, et al. Onttrekking van chroniese, intermitterende toegang tot 'n hoogs smaaklike kos veroorsaak depressiewe gedrag by kompulsiewe eetende rotte. Behav Pharmacol. 2012;23:593–602. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Koob GF. 'N Rol vir breinstresisteme in verslawing. Neuron. 2008; 59: 11-34. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Koob GF. Neurobiologiese substrate vir die donker kant van kompulsiwiteit in verslawing. Neurofarmakologie. 2009;56 (Suppl 1:18–31. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Koob GF. Die rol van CRF en CRF-verwante peptiede in die donker kant van verslawing. Brein Res. 2010; 1314: 3-14. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Koob GF, Heinrichs SC. 'n Rol vir kortikotropienvrystellingsfaktor en urokortien in gedragsreaksies op stressors. Brein Res. 1999;848:141–152. [PubMed]
  • Koob GF, Le Moal M. Plastisiteit van beloning neurokringkunde en die 'donker kant' van dwelmverslawing. Nat Neurosci. 2005; 8: 1442-1444. [PubMed]
  • Koob GF, Le Moal M. Review. Neurobiologiese meganismes vir motors motiverende prosesse in verslawing. Philos Trans R Sos Lond B Biol Sci. 2008; 363: 3113-3123. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Koob GF, Volkow ND. Neurokringkunde van verslawing. Neuropsychopharmacology. 2010; 35: 217-238. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Logrip ML, Koob GF, Zorrilla EP. Rol van kortikotropien-vrystellende faktor in dwelmverslawing: potensiaal vir farmakologiese intervensie. SSS dwelms. 2011;25:271–287. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Maj M, Turchan J, Smialowska M, Przewlocka B. Morfien en kokaïen invloed op CRF biosintese in die rat sentrale kern van amygdala. Neuropeptiede. 2003; 37: 105-110. [PubMed]
  • McNally GP, Akil H. Rol van kortikotropien-vrystellende hormoon in die amygdala en bedkern van die stria terminalis in die gedrags-, pynmodulerende en endokriene gevolge van opiaatonttrekking. Neurowetenskap. 2002;112:605–617. [PubMed]
  • Merlo Pich E, Lorang M, Yeganeh M, Rodriguez de Fonseca F, Raber J, Koob GF, et al. Toename van ekstrasellulêre kortikotropien-vrystellende faktor-agtige immunoreaktiwiteitsvlakke in die amygdala van wakker rotte tydens selfbeheersingstres en etanolonttrekking soos gemeet deur mikrodialise. J Neurosci. 1995;15:5439–5447. [PubMed]
  • Murray E, Wise S, Rhodes S. 2011Wat kan verskillende breine met beloning doen In Gottfried JA (reds).Neurobiologie van Sensasie en Beloning, Hoofstuk 4 CRC Press: Boca Raton, FL, VSA [PubMed]
  • Parylak SL, Koob GF, Zorrilla EP. Die donker kant van voedselverslawing. Fisiol Gedrag. 2011;104:149–156. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Paxinos G, Watson C. 2007The Rat Brain in Stereotaxic Coordinates6th edn.Academic Press
  • Pellegrino A. 'n Stereotaksiese atlas van die rotbrein. Plenum: New York; 1979.
  • Rodriguez de Fonseca F, Carrera MR, Navarro M, Koob GF, Weiss F. Aktivering van kortikotropien-vrymakende faktor in die limbiese stelsel tydens kannabinoïedonttrekking. Wetenskap. 1997; 276: 2050-2054. [PubMed]
  • Sabino V, Cottone P, Steardo L, Schmidhammer H, Zorrilla EP. 14-Methoxymetopon, 'n hoogs kragtige mu-opioïed-agonis, beïnvloed bifasies etanol-inname in Sardynse alkohol-voorkeur rotte. Psigofarmakologie (Berl) 2007;192:537–546. [PubMed]
  • Salinas JA, Ouer MB, McGaugh JL. Iboteensuurletsels van die amygdala basolaterale kompleks of sentrale kern beïnvloed die reaksie op vermindering in beloning differensieel. Brein Res. 1996;742:283–293. [PubMed]
  • Shalev U, Erb S, Shaham Y. Rol van CRF en ander neuropaptiede in stres-geïnduseerde herinstelling van dwelm soek. Brein Res. 2010;1314:15–28. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Vale W, Spiess J, Rivier C, Rivier J. Karakterisering van 'n 41-residu ovine hipotalamus peptied wat afskeiding van kortikotropien en beta-endorfien stimuleer. Wetenskap. 1981;213:1394–1397. [PubMed]
  • Volkow ND, O'Brien CP. Kwessies vir DSM-V: moet vetsug as 'n breinafwyking ingesluit word. Am J Psigiatrie. 2007;164:708–710. [PubMed]
  • Wellman LL, Gale K, Malkova L. GABAA-gemedieerde inhibisie van basolaterale amygdala blokke beloningsdevaluasie in makake. J Neurosci. 2005;25:4577–4586. [PubMed]
  • Yach D, Stuckler D, Brownell KD. Epidemiologiese en ekonomiese gevolge van die wêreldwye epidemies van vetsug en diabetes. Nat Med. 2006;12:62–66. [PubMed]