Verminderde dopamien tipe 2 reseptor beskikbaarheid na bariatriese chirurgie: voorlopige bevindinge (2010)

1. Inleiding

Bariatriese chirurgie is die mees effektiewe behandeling vir vetsug. Suksesvolle gewigsverlies as gevolg van chirurgie, lei tot aansienlike verbetering in sam morbiditeite en verminder mortaliteit (Sjostrom et al., 2007). Dit is in teenstelling met beskikbare mediese terapieë wat beperkte effektiwiteit het (Sjostrom et al., 2004). RYGB is die mees algemene gewigsverliesprosedure wat in die Verenigde State uitgevoer word (Santry et al., 2005). RYGB veroorsaak 60% verlies van oortollige gewig (Buchwald et al., 2009), en die meerderheid van die gewigsverlies word in die lang termyn gehandhaaf (Sjostrom et al., 2007). Baie van die sukses van RYGB is te wyte aan 'n vinnige afname in voedselinname wat onder die pre-operatiewe vlakke van die langtermyn bly (Sjostrom et al., 2004). Morinigo et al. berig dat by 6 weke na RYGB, hongerslag en versadiging verbeter ten spyte van voortgesette vinnige gewigsverlies (Morinigo et al., 2006). Die chirurgiese prosedure vir vertikale muise gastrectomie (VSG), wat lei tot gewigsverlies en verminderde honger en verbeterde versadiging soortgelyk aan dié met RYGB (Karamanakos et al., 2008b), word uitgevoer teen toenemende tariewe vir gevorderde vetsug (Iannelli et al., 2008). Die meganismes waardeur hierdie prosedures honger en versadiging verbeter, is grootliks onbekend.

Dopaminergiese neurotransmissie speel 'n deurslaggewende rol in die aanmoediging van eetagtige gedrag en in die versterkings van voedselstimuli wat die begeerte om buite voedingsbehoeftes te eet (Volkow et al., 2008). Dopamien (DA) onderliggend aan die motivering vir voedselinname en knaagdiere wat nie siektes van DA sterf nie, tensy DA in die dorsale striatum herstel word (Szczypka et al., 2001). Wang et al. Gebruik PET beelddiere met 'n dopamien tipe D₂/ D₃ (DA D2) reseptor radioligand om die beskikbaarheid van DA D2 reseptore te meet by proefpersone met uiterste vetsug (BMI> 40 kg / m²). Hulle het 'n vermindering in DA D2-reseptor beskikbaarheid in die striatum getoon (Wang et al., 2001a), soortgelyk aan wat hulle in talle studies van dwelmverslawing gesien het (Volkow et al., 1999). Verskeie diermodelle ondersteun verminderde striatale DA D2-reseptore in vetsug (Hamdi et al., 1992; Huang et al., 2006). Verlaagde striatale DA D2-reseptore in vetsug en verslawing voel dat dit dopaminergiese neurotransmissie en sensasie van beloning veroorsaak, en lei tot die kompeterende gedrag van verhoogde inname van voedsel of substans van misbruik.

Ons het daarop gemik om die hipotese te toets dat dopaminerge neurotransmissie in die vroeë maande na RYGB en VSG chirurgie verbeter vir die behandeling van vetsug, wat bydra tot hoër beloningstimuli en verbeterde eetgedrag. Om die meganisme van verbeterde aptyt na suksesvolle bariatriese prosedures te verstaan, sal uiteindelik die bevordering van nuwe terapieë vir die behandeling van vetsug ondersteun.

2. Resultate

Vyf vroue (46 ± 2 jaar) met basislyngewig van 118 ± 6kg en liggaamsmassa-indeks (BMI) van 43 ± 3 kg / m² is preoperatief en postoperatief bestudeer (Tabel 1). Tabel 1 besonderhede demografiese en relevante mediese geskiedenis data. By die postoperatiewe studie was die gemiddelde gewigsverlies 14 ± 1 kg, of 12 ± 1% van aanvanklike liggaamsgewig, wat 'n beduidende vermindering in BMI tot 38 ± 3 kg / m tot gevolg gehad het.² (beide p = 0.043). Die Beck Depressie Inventaris II (BDI) is preoperatief en postoperatief voltooi met onderskeidende tellings van 2 ± 1 en 1 ± 1 (p = 0.882). Voor en na chirurgie was die skaal van binge eet (Sjostrom et al.) 11 ± 3 en 3 ± 2 (p = 0.109) onderskeidelik.

Tabel 1

vak demografie en mediese geskiedenis

Herhaalde maatreëls ontleding van variansie het geen hoof effekte van lateraliteit (links teenoor regterkant) of chirurgie (voor- postoperatief) getoon deur lateraliteit interaksie (alle p≥0.152); daarom is data van regs- en linksydse streke gemiddeld vir verdere ontleding binne elke ROI. Algehele DA D2 reseptor beskikbaarheid het postoperatief afgeneem vir individue, soos aangetoon in Tabel 2, en vir die groep, soos aangetoon in Tabel 3. Daar was 'n beduidende afname in gemiddelde bindingspotensiaal (BP_ND) in die substantia nigra (Figuur 1) wanneer gekorrigeer vir veelvuldige vergelykings, en reduksies was beduidend in die caudaat, hipotalamus, mediale thalamus en amygdalae wanneer p-waardes nie gekorrigeer is vir veelvuldige vergelykings (Tabel 3).

Figuur 1

Aksiaal [¹⁸F] fallypride parametriese beelde van BP_ND op die vlak van die substantia nigra (a) voor en (b) 7 weke na bariatriese chirurgie.

Tabel 2

persentasie verander per streek of belangstelling vir individue van preoperatiewe tot na bariatriese chirurgie.

Tabel 3

Streekbindingspotensiale (gemiddelde ± SEM) preoperatiewe en na bariatriese chirurgie vir die groep, verlaag die gemiddelde persentasie na chirurgie, en betekenisvlak deur gepaardgaande t-toetse en Wilcoxon-getekende toetse tussen hakies.

Voor elke PET-skandering is monsters vir vastende hormone versamel. Twee vakke, een by die basislyn en 'n ander postoperatiewe, het nie vir die hele 8 uur vasgekeer voor PET-skandering nie. Hormoondata vir hierdie 2-vakke is nie in die ontledings ingesluit nie, wat gelei het tot verminderde statistiese drywing vir hierdie toetse. Ons het nie waardeer dat die verkorte vinnige by hierdie 2 keer die beeldresultate beïnvloed het nie. In die 3-vakke met gepaarde data, het insulienvlakke afgeneem van 34 ± 7 microU / ml voor operasie na 13 ± 1 microU / ml (p = 0.109) na chirurgie. Leptienvlakke het ook met chirurgie afgeneem, van 51 ± 7 ng / ml tot 39 ± 11 ng / ml (p = 0.109). Daar was geen verandering in totale ghrelienvlakke nie (637 ± 248 vs. 588 ± 140 pg / ml, p = 1.0).

3. bespreking

DA D2 reseptor beskikbaarheid is afgeneem by 7 weke na bariatriese chirurgie in talle gebiede wat relevant is vir eetgedrag. Ons interpreteer die verminderde DA D2 reseptor beskikbaarheid om verhoogde ekstrasellulêre DA vlakke te verteenwoordig wat met die radioligand kompeteer. Die vlak van afname in DA D2 reseptor beskikbaarheid waargeneem in hierdie studie is vergelykbaar met ander studies waar ons farmakologiese middels gebruik het om ekstracellulêre DA vlakke te verhoog (Riccardi et al., 2006). Wang et al. onthul dat DA D2 reseptor beskikbaarheid in die vetsug van die mens verminder is (Wang et al., 2001b), wat in ooreenstemming is met prekliniese studies wat lae vlakke van DA D2 reseptore toon in knaagdiermodelle van vetsug (Hamdi et al., 1992; Huang et al., 2006). Knaagdiermodelle van vetsug het ook bewys gelewer van verminderde DA-vrylating (Thanos et al., 2008), alhoewel hierdie bevinding nie bevestig is in menslike vetsug nie. Die alternatiewe interpretasie van ons data is dat DA D2 reseptor vlakke na die operasie verminder, wat na verwagting 'n nadelige effek op eetlusse gedrag en voedselinname sal hê en teenstrydig sal wees met die kliniese veranderinge wat na die operasie gesien word. Verbeterings in eetlusse gedrag na RYGB- en VSG-chirurgie word beter verklaar deur toenames in DA-vlakke wat as afname in DA-reseptor beskikbaarheid kan manifesteer.

Versadiging is verbeter na RYGB en VSG ten spyte van verminderde maaltydgrootte (Morinigo et al., 2006) (Karamanakos et al., 2008b). Ons data ondersteun verhoog DA vlakke in die hipotalamus, 'n belangrike streek in die regulering van eetlus, wat betrokke kan wees by hierdie verbetering na die operasie. By knaagdiere veroorsaak DA-infusie in die laterale hipotalamiese gebied 'n verlaagde voedselinname deur verminderde maaltydgrootte (Yang et al., 1997) waarskynlik deur vroeë versadiging te veroorsaak. Die hipotalamus ontvang dopaminerge insette wat die eetgedrag van die substantia nigra beïnvloed (Wit, 1986), wat die ROI is waar ons die grootste en statisties beduidende verandering gesien het. Substantia nigra dopamienneuronale aktiwiteit is ook noodsaaklik vir die beloningsprosesse van die dorsale striatum (putamen en caudate) (Nakazato, 2005). Gebruik PET beelding, Klein et al. het getoon dat die vlak van voedselgeïnduceerde DA-vrystelling in die dorsale striatum positief geassosieer word met selfverslae van plesier van voedselinname (Klein et al., 2003). Verhoogde plesier van kos kan 'n rol speel in hoe pasiënte maklik en onmiddellik dramatiese veranderinge in hul eetpatrone na die operasie maak.

Ons het ook afname in DA D2-reseptor beskikbaarheid in die amygdala, 'n breinstreek wat emosionele waarde aan stimulerende stimulus toeken, en saam met die striatum en die prefrontale korteks 'n belangrike rol speel in kondisionering (Grimm en See, 2000). Die amygdala en ventrale striatum, sowel as die mediale thalamus (en moontlik die substantia nigra), word verkieslik geaktiveer deur voedselwyses en voedselvooruitsig in vergelyking met die werklike voedselkwitansie (Klein et al., 2008). Die waarneming dat DA toeneem in talle streke van die brein wat geaktiveer word deur voedselwyses en afwagting, versterk ons ​​begrip van hoe ons huidige omgewing wat gevul is met oormatige voedselwyses en blootstelling negatiewe eetgewoontes by baie pasiënte beïnvloed. Die toenames in DA-vlakke wat ons waargeneem het, is waarskynlik weerspieël van toenames in toniese DA-aktiwiteit, wat die fasiese DA-verhogings wat verband hou met blootstelling aan kondisie voedselbehandelings wat lei tot voedselbehoefte, daal (Volkow et al., 2002). Saam met mekaar kan verhoogde DA-vlakke in gebiede wat betrokke is by voedselvooruitsig, 'n rol speel in verminderde voedselbehoeftes na bariatriese chirurgie.

Soos deur ander gerapporteer (Faraj et al., 2003), het ons opgemerk dat insulien en leptien afneem na bariatriese chirurgie. Ons postuleer dat hierdie hormonale veranderinge ook kan bydra tot die veranderinge in dopaminerge sein na operasie. In prekliniese studies verhoog beperkte voedselinname gestreepte DA-vlakke en verminder insulien en leptien (Thanos et al., 2008), en verhoog beloningsverwante gedrag. Dopaminerge neurone bevat insulien en leptien (Figlewicz et al., 2003) reseptore, en behandeling met insulien en leptien onderdruk beloningsverwante gedrag (Figlewicz en Benoit, 2009). Insulien verhoog die aktiwiteit van die dopamien transporter (Figlewicz en Benoit, 2009), daarom sal verwag word dat toestande van hoë insulienvlakke (soos vetsug) tot afnemende ekstrasellulêre DA-vlakke lei van verhoogde dopamienopname tot die terminale. Verminderings in plasma leptien na bariatriese chirurgie kan ook bygedra het tot verhoogde DA vlakke. Om vetsugtige knaagdiere van 'n hoë vet na 'n lae vet dieet te skakel verminder plasma leptienvlakke en verhoog tyrosienhidroksilase (TH, die tempobeperkende ensiem in dopamien sintese) mRNA uitdrukking in die ventrale tegmentale area en die substantia nigra (Li et al., 2009). Leptien verminder die afname van dopaminerge neurone (Hommel et al., 2006), wat nog 'n moontlike meganisme bied oor hoe DA vlakke na bariatriese chirurgie kan toeneem.

Dit is belangrik om daarop te let dat ons verslag verskil van die enigste ander studie verslagdoening DA D2 reseptor beskikbaarheid post-RYGB (Steele et al., 2009). Steele et al. gerapporteer 'n nie-beduidende toename in DA D2 reseptor beskikbaarheid by 6 weke na RYGB in vyf vroue met soortgelyke preoperatiewe BMI en gewigsverlies. Daar is 'n paar belangrike verskille tussen ons verslag en hul s'n. Steele et al. gebruik die DA D2 radioligand [¹¹C] raclopride, terwyl ons gebruik het [¹⁸F] fallypride. Die gebruik van die verskillende radioligands word nie gevoel om by te dra tot die verskil in resultate nie, aangesien die literatuur soortgelyke resultate toon met [¹¹C] raklopride (Martinez et al., 2003) en [¹⁸F] fallypride (Mark et al., 2004; Riccardi et al., 2006) in vergelykbare ROIs. Ons kohort se gemiddelde ouderdom is 14 jaar ouer as Steele et al en dit kon die dopaminerge respons beïnvloed het. Aangesien estrogeen en progesteroon, wat aansienlik in die middeljarige ouderdom afneem, in prekliniese studies geassosieer is met die eksponering van DA 2-reseptore, kan dit moontlik wees dat ouderdomsverskille bygedra het tot die verskille in bevindings tussen beide studies (Bazzett en Becker, 1994) (Febo et al., 2003).

Ons voel dat 'n meer relevante verskil tussen ons kohort en Steele's was dat hul vakke aansienlik hoër preoperatiewe BDI tellings gehad het wat veral postoperatief afgeneem het. In teenstelling hiermee het ons vakke 'n lae basislyn BDI tellings gehad wat nie na die operasie verander het nie. Terwyl die gemiddelde BDI tellings in Steel et al. was in die ligte reeks en nie in ooreenstemming met 'n kliniese diagnose van depressie nie, is dit moontlik dat prekliniese depressie moontlik 'n vertroueling kon wees. Depressie is 'n toestand van verminderde dopaminerge neurotransmissie (Dunlop en Nemeroff, 2007); Die verhouding tussen DA D2 reseptore en depressie is egter onduidelik. Imaging studies is teenstrydig en sommige van die konflik kan voortspruit uit die verskillende tegnieke wat gebruik word (D'Haenen H en Bossuyt, 1994; Hirvonen et al., 2008). Verder kan regulering van ekstrasellulêre DA vlakke in depressie verander word (Meyer et al., 2001) en kan die beskikbaarheid van DA D2-reseptore beïnvloed. Weet dat depressie na bariatriese chirurgie kan verbeter (Bocchieri et al., 2002), het ons vakke uitgesluit met enige kommer oor selfs prekliniese siektes en gegewe die baie lae basislyn en post-operatiewe depressie tellings in ons kohort, word veranderinge in depressie nie gevoel om ons uitkomste te beïnvloed nie.

Albei hierdie studies was beperk in steekproefgrootte. Ons het gevind dat werwing uitdagend is weens die bariatriese chirurgiese bevolking se hoë voorkoms van metaboliese en psigiatriese siekte en hul gereelde gebruik van sentraalwerkende medikasie (Sears et al., 2008). Nog 'n beperking is dat ons nie ekstrasellulêre DA vlakke direk beraam het nie (Riccardi et al., 2007). Tegnieke om ekstrasellulêre DA vlakke te skat, verg groter stralingsblootstelling en ons het gekies om 'n konserwatiewe benadering met hierdie aanvanklike studie te neem. Ons het vier RYGB pasiënte en een VSG pasiënt wat heterogeniteit verhoog het. VSG groei in gewildheid en het soortgelyke verbetering in eetlus as RYGB; daarom het ons gevoel dat dit 'n waardevolle geleentheid was om 'n pasiënt te ondergaan wat hierdie prosedure ondergaan. Interessant genoeg was veranderinge in DA D2 reseptor beskikbaarheid soortgelyk na VSG (Tabel 2, onderwerp 3) in vergelyking met RYGB en die vroeë veranderinge in sekere enteroendokriene hormone wat dopaminerge neurotransmissie beïnvloed, was dieselfde na beide prosedures (Peterli et al., 2009) (Karamanakos et al., 2008a). Nietemin is die twee prosedures verskillend en in ag geneem van ons klein getalle behandel ons ons bevindings as voorlopig. Toekomstige werk met 'n groter kohort, insluitende verdere vergelyking van verskeie bariatriese prosedures, is nodig.

Samevattend wys ons dat na die bariatriese operasie DA D2 reseptor beskikbaarheid afneem in verskeie streke van die brein wat relevant is vir eetgedrag en interpreteer dit as verhoogde DA vlakke. Verhoogde DA-vlakke sal na verwagting 'n positiewe invloed op beloning hê en kan bydra tot die verbeterde eetgedrag wat na RYGB en VSG-operasie plaasvind. Talle enteroendokriene hormone beïnvloed dopaminerge neurotransmissie en word deur bariatriese chirurgie verander. Toekomstige studies is geregverdig om die rol van dopaminerge neurotransmissie op die voordele van bariatriese chirurgie te ondersoek en of die enteroendokriene veranderinge van chirurgie noodsaaklik is. Verdere begrip van hoe dopaminerge neurotransmissie na bariatriese chirurgie verbeter, sal lei tot die ontwikkeling van doeltreffender terapieë vir vetsug.

4. Eksperimentele prosedures

4.2 Chirurgiese Prosedure

Alle operasies is by die Vanderbilt Universiteit Mediese Sentrum uitgevoer. In RYGB word 'n klein maagsak ongeveer 30 ml in volume geskep deur die boonste maag te verdeel. Die dunderm word dan verdeel, en die distale einde word grootgemaak en aan die maagsak gekoppel. Die proksimale einde van die verdeelde dunderm word distaal vasgemaak, wat 'n Roux-ledemaat van 100-150 cm skep, met die lengte gebaseer op die liggaamsmassa-indeks van die pasiënt (Figuur 2a). In VSG word 'n groot gedeelte van die maag resected, wat 'n maagbuis skep deur die maag langs 'n 34 Franse dilator te verdeel (Figuur 2b).

Figuur 2

(a) RYGB-prosedure en (b) VSG-prosedure (Herdruk met dank aan Ethicon Endo-Surgery, Inc.)

4.4. Imaging Analysis

Die seriële PET-skanderings was mede-geregistreerd aan mekaar en aan die dun gedeelte T1-geweegde MRI-skanderings en is mede-geregistreerd met behulp van 'n onderlinge inligting-rigiede liggaamsalgoritme (Maes et al., 1997; Wells et al., 1996). Beelde is herorienteer na die anterior commisure-posterior commissure (ACPC) lyn. Die volledige verwysingsgebiedmetode is gebruik om streeks DA D2 reseptor BP te bereken_ND (Lammertsma et al., 1996) met die serebellum as die verwysingsgebied.

Belangrike gebiede, insluitende bilaterale caudate, putamen, ventrale striatum, amygdalae, substantia nigra en mediale thalami, is afgelei op die MRI-skanderings van die brein en oorgedra na die mede-geregistreerde PET-skanderings soos ons groep reeds gepubliseer het (Kessler et al., 2009; Riccardi et al., 2008a). Ons groep het voorheen die hipotalamus in parametriese beeldontleding geïdentifiseer (Riccardi et al., 2008b). Ons het die hipotalamus gekies as 'n a priori streek van belang gebaseer op die belangrikheid daarvan in eetlusregulering (Schwartz et al., 2000). Die mammillêre liggame is uitgesluit weens hul beperkte rol op liggaamsgewig (Tonkiss en Rawlins, 1992) veral in vergelyking met ander hipotalamiese gebiede en om gedeeltelike voluming van middelbreinstrukture in die omgewing van die interpedunculêre fossa, insluitend die substantia nigra, te voorkom. Die hipotalamus is afgebaken op die koronale aansig van die MRI-skandering wat die ventrale gedeelte van die derde ventrikel inkapsuleer (Figuur 3a en 3b). Die sagittale aansig is gebruik om anatomiese grense vas te stel, insluitend die vlak van die lamina-terminus en die posterior rand van die anterior kommisure anterior en die mammillêre liggame as die posterior grens. As gevolg van posterior is die ortogonale vorm van die hipotalamus in ag geneem (Langevin en Iversen, 1980).

Figuur 3

Delineer die hipotalamus. (a) Koronale aansig MRI beeld en (b) Koronale aansig PET beeld.

Bedankings

Afkortings

voetnote

Literatuurverwysings