Tekorte van mesolimbiese dopamien-neurotransmissie in dieet-vetsug van die rats (2009)

Opmerkings: uit die studie blyk dat die ooreet van "kafeteria-voedsel" tot vetsug lei tot afname in dopamienvlakke en afgestompte dopamienrespons op normale rotte. Die rotte het egter steeds 'n beloningsreaksie op die kafeteria-kos gehad. Een van die vele studies wat breinveranderinge toon soortgelyk aan dié wat aan dwelms verslaaf is. Oorbenutting van bonatuurlike weergawes van natuurlike belonings kan lei tot verslawing.


Neuroscience. 2009 Apr 10; 159 (4): 1193-9. doi: 10.1016 / j.neuroscience.2009.02.007. Epub 2009 Feb 11.

BM Geiger,a M. Haburcak,a NM Avena,b,c MC Moyer,c BG Hoebel,c en EN Pothosa,*

Die uitgewery se finale geredigeerde weergawe van hierdie artikel is beskikbaar by Neurowetenskap

Sien ander artikels in PMC dat noem die gepubliseerde artikel.

Spring na:

Abstract

Verhoogde kalorie-inname in dieet-vetsug kan aangedryf word deur sentrale meganismes wat beloning soekende gedrag reguleer. Die mesolimbiese dopamienstelsel, en veral die kernkwaliteit, is onderliggend aan voedsel- en dwelmbeloning. Ons het ondersoek ingestel of die fetale vetsug van die rats gekoppel is aan veranderinge in dopaminerge neurotransmissie in daardie streek. Sprague-Dawley-rotte is op 'n kafeteria-dieet geplaas om vetsug of 'n laboratorium chow dieet te bewerkstellig om normale gewigstoename te handhaaf. Ekstracellulêre dopamienvlakke is gemeet deur in vivo mikrodialise. Elektries ontlokte dopamienvrystelling is ex vivo in koronale snye van die nucleus accumbens en die dorsale striatum gemeet met behulp van real-time koolstofvesel amperometrie. Oor 15 weke het kafeteria-dieet gevoed rotte vetsugtig geword (> 20% toename in liggaamsgewig) en vertoon laer ekstramellulêre vlakke van dopamienvlakke as rotte met normale gewig (0.007 ± 0.001 versus 0.023 ± 0.002 pmol / monster; P<0.05). Die vrystelling van dopamien in die kern van vetsugtige rotte is gestimuleer deur 'n kafeteria-dieet-uitdaging, maar dit reageer nie op 'n laboratorium-ete nie. Administrasie van d-amphetamine (1.5 mg / kg ip) het ook 'n verswakte dopamienreaksie in vetsugtige rotte geopenbaar. Eksperimente wat elektriese ontlokte dopamien sein ex vivo gemeet het in nukleusakkels-snye, het 'n baie swakker respons in vetsugtige diere getoon (12 vs 25 × 106 dopamien molekule per stimulasie, P<0.05). Die resultate toon dat tekorte in mesolimbiese dopamienneurotransmissie gekoppel is aan dieetvetsug. Deprimineerde dopamienvrystelling kan vetsugtige diere daartoe lei om te vergoed deur smaaklike "troos" -kos te eet, 'n stimulus wat dopamien vrystel toe laboratorium-chow misluk het.

sleutelwoorde: nukleus accumbens, striatum, voeding, liggaamsgewig, amfetamien, hipofagie

Die vinnige styging van dieet-vetsug in geïndustrialiseerde samelewings dui daarop dat nie-homeostatiese seinroetes wat voorsiening maak vir chroniese positiewe energie-inname, verantwoordelik kan wees. 'N Kernvraag is waarom laboratoriumdiere en mense aanhou om energie-ryk, smaaklike kos te eet tot die mate dat hulle vetsugtig word. Uit 'n evolusionêre perspektief kan verwag word dat die brein 'n stelsel ontwikkel het om te reageer op natuurlike belonings, soos kos. Hierdie sentrale meganismes word oor spesies bewaar om oorlewing te verseker (Kelley en Berridge, 2002) en kan die kringloop wat liggaamsgewig reguleer, interaksie met of moduleer. Daarom kan die beskikbaarheid van verrykende lekker kos lei tot verhoogde kalorie-inname en gewigstoename wat homeostase-aangedrewe meganismes, wat hoofsaaklik uit die hipotalamus ontstaan, mag nie oorkom nie. Hierdie moontlikheid kan, ten minste gedeeltelik, die epidemiese verhoudings van dieet vetsug verklaar.

Prominente onder neurale stelsels is die mesolimbiese dopamienweë, waar die werking van dopamien, veral in die kernklemme, bekend is om versterkingsmeganismes te bemiddel. Die aktivering van hierdie stelsel sluit in die verhoging van dopamienvlakke en veranderinge in dopamienomset na natuurlike lonende gedrag soos voeding (Hernandez en Hoebel, 1988; Radhakishun et al., 1988). Daarbenewens is dit bekend dat dopamien in die nucleus accumbens (en die aangrensende dorsale striatum) toeneem met blootstelling aan voedselverwante stimuli en motoriese aktiwiteit wat verband hou met die bereiking van voedsel (Mogenson en Wu, 1982; Bradberry et al., 1991; Salamone et al., 1991). Dit is dus redelik om te verwag dat dieet-vetsug verband hou met die mesolimbiese dopamien-vrystellingsvermoë van smaaklike hoë-energie kos.

In hierdie studie het ons ondersoek of chroniese blootstelling (15 weke) van rotte na 'n hoë-energie, smaaklike kafeteria dieet veranderinge in die kern veroorsaak dopamien. Hierdie hoogs smaaklike dieet is suksesvol om dieet-vetsug in rotte te bewerkstellig en is die mees relevante vir die ontwikkeling van menslike vetsug (Sclafani en Springer, 1976). Verder het die kafeteria dieet ons toegelaat om te onderskei tussen hoë vet en hoë koolhidraat voorkeure en of sulke voorkeure die mesolimbiese dopamien vrystelling beïnvloed het. Ons het bevind dat Sprague-Dawley-rotte die grootste deel van hul daaglikse kalorie-inname van hoë koolhidraatbronne en ontwikkelde dieet-geïnduseerde vetsug (DIO) het. Verder het hulle gedemonstreerde basale dopamien vrylating in die nukleusbloedig gedemonstreer en 'n verswakte dopamienreaksie aan 'n standaard chowmeel of sistemiese toediening van d-amphetamine.

EKSPERIMENTELE PROSEDURES

diere

Vroulike albino Sprague-Dawley-rotte (Taconic, Hudson, NY, VSA), was ooreenstem met 'n liggaamsgewig van 300 g elk op die ouderdom van 3 maande. Vroulike diere is gekies omdat, in teenstelling met manlike rotte, die liggaamsgewig van laboratorium-chow-gevoedde vroue relatief stabiel is oor tyd. Diere is individueel in dieselfde kamer gehuisves onder 'n 12-h-omgekeerde lig / donker siklus (ligte aan: 6 pm, ligte af: 6 am). Onder hierdie toestande het ons geen impak van die estrous siklus fase op mesolimbiese dopamien vrystelling waargeneem nie (Geiger et al., 2008). Alle diere is gebruik in ooreenstemming met die gepubliseerde riglyne van die Amerikaanse Nasionale Instituut van Gesondheid (NIH) en die Institusionele Diereversorgings- en -gebruikskomitee (IACUC) van die Tufts-universiteit en die Tufts-mediese sentrum. Alle pogings is aangewend om die aantal diere wat gebruik word om die dier se gebruik en lyding te beperk, te beperk.

Kafeteria dieet samestelling

Diere is verdeel in die kafeteria DIO groep (ook beskryf as die dieet-oorgewig groep hieronder) en die laboratorium chow-fed groep (normale gewig groep). Alle groepe is gevoed ad libitum. Die kafeteria-dieet sluit in hoë vet komponente soos Crisco (33% groente verkorting, 67% Purina poeier), salami, Cheddar kaas en grondboontjiebotter; en hoëkoolhidraat komponente soos versoet kondensmelk (Magnolia merk gemeng met water, 1: 1), sjokolade chip koekies, melk sjokolade, piesangs, marshmallows en 'n 32% sukrose oplossing. Hierdie hoogs smaaklike dieet het bewys dat dit baie effektief is om dieet-vetsug in rotte te bewerkstellig en die ontwikkeling van menslike vetsug te naboots (Sclafani en Springer, 1976). Elk van die komponente was te alle tye beskikbaar en het vier keer per week verander. Die kafeteria DIO groep, benewens smaaklike kos, is ook gegee ad libitum toegang tot Purina laboratorium chow. Om dieetvoorkeure te identifiseer, is die inname van elk van die komponente van die kafeteria-dieet gedurende die elfde week van die dieet oor twee 48-h-periodes gemeet. Liggaamsgewigte is een keer per week aangeteken.

Stereotaxiese chirurgie

Stereotaxiese chirurgie is gedurende week 7 van die studie uitgevoer (n= 24 kafeteria DIO rotte, n= 32 laboratorium chow rotte). Diere is narkotiseerd met ketamien (60 mg / kg ip) en xylazine (10 mg / kg ip) vir die inplanting van bilaterale 10 mm, 21-gauge-vlekvrye staal-mikrodialise-gidskanyle wat gerig is op die posterior-nucleus accumbens-skulpgebied. Die stereotaksiese koördinate was 10 mm anterior vir interaurale nul, 1.2 mm laterale tot die midsagittale sinus en 4 mm ventrale na die vlakskedeloppervlak. Die sonde dialise vesel verleng nog 'n 4 mm ventrale om die teikenplek te bereik (Paxinos en Watson, 2007). Na die operasie is alle diere na hul hokke teruggekeer en op hul dieetregime voortgesit.

Mikrodialise en hoëprestasie vloeistofchromatografie met elektrochemiese opsporing (HPLC-EC) prosedure

Mikro dialise is gedurende week 14 van die studie uitgevoer om voldoende herstel uit chirurgie te verseker. Vir elke mikrodialise sessie is diere individueel in mikrodialise-hokke geplaas en proewe is in die mikrodialise-kanna 12-15 h geplaas voordat die eerste monster versamel is. Die plek van inplanting (links teenoor regs) was teenwaarts. Mikrodialise probes was van die konsentriese tipe, plaaslik gemaak en het 'n 10% herstel van neurochemikalieë in vitro toetse soos vroeër beskryf (Hernandez et al., 1986). Die probes is perfused met 'n Ringer se oplossing (142 mM NaCl, 3.9 mM KCl, 1.2 mM CaCl2, 1.0 mM MgCl2, 1.4 mM Na2HPO4, 0.3 mM NaN2PO4) teen 'n tempo van 1 ° μl / min. Die dialisaat is ingesamel in 40 μl flessies wat 5 μl preserveermiddel bevat (0.1 M HCl en 100 ° μM EDTA) om die oksidasie van monoamiene te vertraag. Insameling van monsters het in die middel van die donker siklus begin, en al die voedsel is verwyder 3 h voor monsterneming vir alle diere. Monsters is by 30-min tussenposes ingesamel om die minste 2 h van die basislyn te laai, gevolg deur 'n sistemiese inspuiting van d-amphetamine (1.5 mg / kg ip; Sigma, St Louis, MO, VSA). Uit elke monster is 25 μl dialisaat ingespuit in 'n amperometriese Antec HPLC-EC-stelsel (GBC, Inc., Boston, MA, VSA) met 'n 10 cm Rainin kolom en 'n fosfaat mobiele fase buffer wat dopamien skei en opspoor, en die dopamienmetaboliete dihydroxyfenylacetic acid (DOPAC) en homovanillic acid (HVA). Die gevolglike pieke is dan gemeet en aangeteken. Plasing van die mikrodialise sonde in die teikengebied is aan die einde van die eksperiment geverifieer deur histologiese ondersoek van die sondeweg na fiksasie van die brein met paraformaldehied.

Vir diere wat aangebied word met 'n 30-min laboratorium chow of kafeteria-dieet maaltyd uitdaging in plaas van d-amphetamine, is alle groepe voor die mikrodialise-eksperiment geëet vir 12 h om genoegsame motivering te verseker.

Sny elektrofisiologie

Ratharte is vinnig in ijskoue, geoksigeneerde kunsmatige serebrospinale vloeistof (aCSF) op 'n Leica VT1000S-vibratoom (Leica Microsystems, Wetzlar, Duitsland) geplaas en in 300 μm koronale snye gesny. Die snybad bevat 'n CSF (124 mM NaCl, 2.0 mM KCl, 1.25 mM KH2PO4, 2.0 mM MgSO4, 25 mM NaHCO3, 1.0 mM CaCl2, 11 mM glukose, pH = 7.3). Nadat 1 h in aCSF snye oorgedra is na die opname kamer met perfusie van geoksigeneerde aCSF op 1 ml / min by 37 ° C. Koolstofveselelektrode, 5 μm in deursnee, met 'n vars snitoppervlak, is in die nukleusbuis of dorsale striatum ~ 50 μm in die sny geplaas, met die verwysingselektrode (Ag / AgCl-draad) in die aCSF-bad en die spanningset na + 700 mV (Axopatch 200 B, Axon Instruments Inc, Union City, CA, VSA). Die bipolêre, gedraaide draad, stimulerende elektrode (draad deursnee 0.005 in: MS 303 / 3, Plastics One, Inc, Roanoke, VA, VSA) is binne 100-200 μm van die koolstofveselelektrode geplaas. 'N Konstante monofasiese stroomstimulus van 2 ms by + 500 μA is gelewer deur 'n Isoflex-stimulus-isolator (AMPI, Inc., Jerusalem, Israel) wat deur 'n konstante stroomstimulator (Model S88, Grass Technologies, West Warwick, RI, VSA) . Die respons van die amperometriese elektrode (verandering in basislyn) is gemonitor en gekwantifiseer deur Superscope-sagteware (GW Instruments, Inc., Somerville, MA, VSA). Elektrodes is voor en na gebruik gekalibreer met agtergrond-afgetrek voltammogramme (vyf golwe toegepas en gemiddeld, 300 V / s, -400 tot + 1000 mV, in opname medium en medium met 10 μM dopamien). Amperometriese pieke is geïdentifiseer as gebeurtenisse groter as 3.5 × die rms geraas van die basislyn. Die gebeurteniswydte was die duur tussen (a) die basislyn onderskep van die maksimum helling van die basislyn na die eerste punt wat die afsny oorskry het en (b) die eerste data punt na die maksimum amplitude wat 'n waarde van ≤0 pA geregistreer het. Die maksimum amplitude (iMax) van die gebeurtenis was die hoogste waarde binne die gebeurtenis. Om die totale aantal molekules te bepaal (N) vrygestel is, is die totale lading van die gebeurtenis tussen die basislyn afsnitte bepaal, en die aantal molekules beraam deur die verband N= Q /nF, waar Q die lading is, n die aantal elektrone geskenk per molekuul, en F is Faraday se konstante (96,485 C per ekwivalent). Skattings is gebaseer op 'n aanname van twee elektrone geskenk per geoksideerde molekule dopamien (Ciolkowski et al., 1994).

Weefsel mikropunches

Kafeteria DIO- of laboratorium-gekweekte rotte (n= 11 / groep) is geëuthaniseer soos in die vorige eksperiment en 1 mm deursnee-stampe van die dorsale striatum en kernklemme is van 300 μm breinskywe geneem. Die stoot is dan blootgestel aan 40 mM KCl oplossing vir 3 min om dopamien vrystelling te stimuleer. Ekstracellulêre dopamienvlakke is dan gemeet volgens die HPLC-metode wat hierbo beskryf is.

Data-analise

Tweerigting-ANOVA (groep × tyd) met herhaalde maatstawwe en Fisher post hoc-analise, soos toepaslik, is gebruik vir die analise van die mikrodialise data. Eenrigting ANOVA is gebruik vir alle ander toetse. Vir die sny eksperimente is die resultate van vyf verskillende stimulasies op dieselfde sny gemiddeld per sny voor die ANOVA uitgevoer. Resultate word uitgedruk as gemiddelde ± standaard fout van die gemiddelde (SEM).

RESULTATE

Dieetlike vetsugtige rotte het 'n sterk voorkeur vir hoogs smaaklike kos

Cafeteria DIO rotte het 'n sterk voorkeur vir soet melk (74.4 ± 6.4 g; 241 ± 21 kcal) en die 32% sukrose oplossing (31.4 ± 4.1 g; 40 ± 5 kcal) (Fig. 1A, B, F(9,127) = 116.9854, P<0.01). Daarbenewens het hierdie diere aansienlik minder van die Purina chow (5.66 ± 1.02 g) geëet in vergelyking met die laboratorium wat deur chow gevoer is (54.7 ± 2.3 g; F(1,27) = 419.681, P<0.01). Na 14 weke op die kafeteria-dieet het rotte 53.7% van hul aanvanklike liggaamsgewig opgetel tot 'n finale gewig van 444.9 ± 19.0 g. Na dieselfde periode het rotte op laboratorium-chow 'n finale gewig van 344.0 ± 10.8 bereik (Fig. 2A).

Fig 1 

Kafeteria-dieetkomponentvoorkeure by vetsugtige rotte. Gemiddelde verbruik van kafeteria dieetkomponente in gram (A) en kcal (B) oor twee 48-h periodes gedurende week 11 van dieetregimen toon 'n voorkeur vir soet melk en sukrose oplossing (gemiddelde ± SEM; ...
Fig 2 

Basaal-, amfetamien- en laboratoriumkoue-ete-uitgedaagde kernklemme, dopamienvlakke word verminder in dieet-vetsugtige rotte. (A) Liggaamsgewig van kafeteria DIO rotte gedurende 'n 14-week tydperk was aansienlik meer as die laboratorium chow-fed ...

Dieet vetsugtige rotte het lae basale dopamien en verminderde amfetamien gestimuleerde dopamien vrystelling

In week 14 van die studie het kafeteria DIO-rotte laer ekstrasellulêre dopamienvlakke in die nukleusgebiede vertoon, vergeleke met laboratoriumkoorvoedingsratte (0.007 ± 0.001 pmol / 25 μL-monster teen 0.023 ± 0.002 pmol / 25 μL-monster onderskeidelik, Fig. 2B, F(1,19) = 11.205; P<0.01), soos gemeet deur in vivo microdialysis. Basisvlakke van die dopamienmetaboliete, DOPAC en HVA, was ook aansienlik laer in die kafeteria DIO rotte. DOPAC-vlakke in kafeteria-DIO-rotte was 3.13 ± 0.42 vs. 8.53 ± 0.56 pmol in laboratorium chow-fed rotte (F(1,10) = 14.727, P<0.01). HVA-vlakke was onderskeidelik 1.0 ± 0.28 versus 4.28 ± 0.33 pmol (F(1,20) = 6.931, P<0.05). Na die daarstelling van 'n bestendige basislyn van dopamien, het rotte 'n 1.5 mg / kg ip-inspuiting van amfetamien gekry. Die totale vrystelling van gestimuleerde dopamienvlakke was minder in kafeteria-DIO-rotte in vergelyking met diere wat deur laboratoriums gevoed is (Fig. 2B, F(9,162) = 2.659, P

Dieetlike vetsugtige rotte vrylê dopamien in die nukleus wanneer hulle hoogs smaaklike kos eet, nie gewone laboratoriumkolwe nie.

Fig. 2D toon dat die vlakke van ekstrasellulêre dopamien in die kafeteria DIO rotte nie deursettend toegeneem het in reaksie op 'n ete van laboratorium chow nie. Diere het gemiddeld 1.3 ± 0.4 g van chow oor 30 min geëet. Wanneer 'n deelversameling van hierdie diere (n= 8) is dan gevoer met die kafeteria dieet vir 30 min, dopamien verhoog 19.3% van 0.027 ± 0.003 tot 0.033 ± 0.004 pmol / 25 μL monsterF(11,187) = 8.757, P<0.05). DOPAC-vlakke het ook met 17.13% ± 6.14% gestyg. Daarenteen het die dopamienvlakke in die laboratoriumdiere met 51.10% ± 17.31% toegeneem (F(7,119) = 3.902, P<0.05 1 uur na die chow-ete (diere het gemiddeld 5.7 ± 0.8 g geëet, aansienlik meer as die DIO-diere; F(1,33) = 26.459, P<0.01). Ons verwag egter nie dat die laer voedselinname deur die DIO-diere die direkte oorsaak is van die gebrek aan vrystelling van dopamien by hierdie diere nie, aangesien voedselinname van so laag as 0.6 g dopamienvrystelling in die kern van die rotte stimuleer (Martel en Fantino, 1996). Verder het ander studies getoon dat verskille in die hoeveelheid vrygestelde dopamien nie noodwendig direk verband hou met die hoeveelheid voedsel teenwoordig nie, maar kan ook beïnvloed word deur ander stimuli soos versadigingsvlak van die dier, smaaklikheid en nuwigheidseffekte van die voedsel wat aangebied word. (Hoebel et al., 2007). 'N kafeteria dieet is nie gegee as 'n uitdaging vir laboratorium chow-gevoed diere, omdat daar verwag word om nuwigheid effekte wat veroorsaak dat enige vergelykings met die kafeteria DIO diere te verwar.

Elektries gestimuleerde dopamien vrylating word verswak in akute koronale breinskyfies van dieet-vetsugtige rotte.

Fig. 3A toon verteenwoordigende amperometriese spore van nukleusbodemskyfies van normale vs.n= 30 stimulasies in sewe snye versus 24 stimulasies in vyf snye onderskeidelik). Cafeteria DIO rotte het laer elektries ontlokte dopamien vrystelling as laboratorium chow-fed rotte (12 × 106± 4 × 106 vs 25 × 106± 6 × 106 molekules; Fig. 3B, F(1,52) = 2.1428, P<0.05). Hierdie verskil in ontlokte dopamienvrystelling weerspieël beide 'n afname in amplitude van die gebeurtenis (5.16 ± 1.10 pA in kafeteria DIO-rotte teenoor 7.06 ± 0.80 pA in laboratoriumvoedingsrotte; Fig. 3C, F(1,52) = 2.4472, P<0.05) en breedte (2.45 ± 0.73 s in kafeteria DIO-rotte teenoor 4.43 ± 0.70 s in laboratorium-chow-gevoed rotte, Fig. 3D, F(1,52) = 3.851, P

Fig 3 

Uitgedokte dopamien vrystelling van die kernklemme in breinskyfies (A) Verteenwoordigende spore van akute koronale kern sluit in snye chow-fed diere (bo; n= 30 stimulasies in sewe skywe) en kafeteria DIO diere (onder; n= 24 stimulasies ...

Fig 4 toon aan dat dieselfde tendense teenwoordig was in dorsale striatale snye van die dieetgewiglike vette. Verteenwoordigende spore van die laboratorium chow-fed (n= 31 stimulasies in sewe skywe) en kafeteria DIO (n= 15 stimulasies in vier snye) groepe word getoon in Fig. 4A. Die elektries ontlokte dopamien vrystelling van die striatum was 0.8 × 106± 0.1 × 106 in kafeteria DIO rotte vs. 44 × 106± 11 × 106 molekules (Fig. 4B, F(1,45) = 6.0546, P<0.01) in die laboratorium diere wat met kos gevoer word. Weereens weerspieël dit 'n afname in beide die gebeurtenisamplitude (2.77 ± 0.42 teenoor 9.20 ± 1.88 pA; F(1,45) = 7.8468, P<0.01) en breedte (0.22 ± 0.03 vs. 5.90 ± 0.98 s; F(1,45) = 17.2823, P<= 0.01) in die kafeteria DIO-groep (Fig. 4C, 4D).

Fig 4 

Opgedoen dopamien vrystelling van die dorsale striatum in breinskywe. (A) Verteenwoordigende spore van akute koronale dorsale striatum snye chow-fed diere (bo; n= 31 stimulasies in sewe skywe) en kafeteria DIO diere (onder; n= 15 stimulasies in ...

Kalium gestimuleerde dopamien vrylating in weefsel mikropunches word verminder in die kern accumbens en striatum van dieet oorgewig rotte

Ekstracellulêre dopamienvlakke na KCl-stimulasie is gemeet deur HPLC-EC en word getoon in Fig 5. Ekstracellulêre dopamienvlakke was 0.16 ± 0.08 pmol / monster in die toevallige mikropunches van vetsugtige diere (n= 10 mikropunches) in vergelyking met 0.65 ± 0.23 pmol / monster in die mikropunches van die beheerde diere (n= 11 mikropunches; Fig. 5A; F(1,19) = 4.1911, P<0.01). Ekstrasellulêre dopamienvlakke was 5.9 ± 1.7 pmol / monster in die striatale mikropolle van vetsugtige (n= 8 micropunches) rotte en 11.3 ± 1.9 pmol / monster in dieselfde plek van beheer (n= 11 micropunches) rotte (Fig. 5B; F(1,17) = 7.5064, P

Fig 5 

Ekstracellulêre dopamienvlakke van kaliumstimuleerde weefsel-micropunches. Hoeveelheid dopamien vrygestel van (A) kern accumbens (n= 11 mikropunches van elke groep) en (B) dorsale striatum (n= 8 mikropunches van vetsugtig en n= 11 mikropunches van kontroles) ...

BESPREKING

In hierdie studie het rotte oorgewig geword van die eet van 'n kafeteria dieet met 'n voorkeur vir hoë koolhidraatvoedsel. In hul oorgewig toestand, het hulle laer basale ekstrasellulêre dopamien sowel as chow-gestimuleerde of amfetamien gestimuleerde dopamien in die kern accumbens. In studies wat dwelmmiddels gebruik, sal diere werk om dopamienvlakke in die kernbuis bo 'n sekere vlak te hou (Wise et al., 1995a,b; Ranaldi et al., 1999). In die huidige studie is die misbruikte "substansie" smaaklike kos, dus veroorsaak die lae ekstrasellulêre dopamien in die toegewyde verbruikers 'n verhoogde verbruik van smaaklike kos.

Vetsugtige rotte het ook getoonde vlakke van elektries gestimuleerde dopamien in breinskyfies en kaliumstimuleerde gestimuleerde dopamien in weefselmikrostowwe van die nukleusbalk en dorsale striatum. 'N sentrale presynaptiese tekort aan dopamien eksositose is dus duidelik in dieet vetsug aangesien depressie van opgewekte dopamien vrystelling teenwoordig is in vivo, in akute striatale en akkumulale breinskywe en in weefselmikrostowwe uit dieet van vetsugtige diere. Ons het 'n soortgelyke effek in 'n genetiese model van obesitas-aanleg gesien. In hierdie model word mRNA en proteïenuitdrukking van reguleerders van dopamien sintese en eksositose, insluitend tyrosienhidroksilase en die neuronale vesikulêre monoamien-vervoerder (VMAT2), afgeneem in ventrale tegmentale area (VTA) dopamienneurone van vetsug-vatbare diere (Geiger et al., 2008). Nog 'n potensiële terrein van pre-sinaptiese verandering is die DOP-membraan-dopamien heropname-vervoerder. Die stukke elektrofisiologie studies stel ons in staat om te onderskei tussen verskille in dopamien vrystelling teenoor heropname kinetika. Die verskil in spykwydte dui in beginsel daarop dat dieet van vetsugtige diere diere nie net minder vrygestel kan hê nie, maar ook veranderinge in heropname as gevolg van verskille in aktiewe DAT-vervoerderplekke op die plasmamembraan. In Zucker vetterig (a / a) rotte, verhoogde mRNA-vlakke van die DAT-vervoerder is in die VTA gerapporteer (Figlewicz et al., 1998). Die moontlikheid van verhoogde dopamienopruiming is verenigbaar met die afgeneemde dopamien sein in DIO rotte in die huidige studie.

Ons moet daarop let dat amfetamien se vrystelling van dopamien vrygestel is in die vetsugtige diere (in terme van persentasieverandering vanaf basislyn) en dit kan saamtrek met die laer dopamien absolute vlakke om die motivering van vetsugtige diere te dryf om dopamien vrystelling stimuli te verkry. Amfetamien is 'n swak basis wat dopamien van die vesikels na die sitosol verplaas en lei tot toename in ekstrasellulêre dopamien via omgekeerde vervoer (Sulzer en Rayport, 1990). In gevalle van ernstige tekorte in dopamien-vesikulêre pole, soos byvoorbeeld in die geval van die vesikulêre vervoerder VMAT2-gebrek aan muise, stimuleer inspuiting van amfetamien kortliks nuwe dopamien sintese in die sitosol (Fon et al., 1997). 'N Amfetamien-geïnduseerde oorgangsverhoging in sitosoliese dopamien kan die tydelike toename in persentasie verandering van accumptiewe dopamien in die vetsugtige diere verduidelik as wat waargeneem word in normale gewigsdiere en kan bydra tot die vetsugtige diere se vatbaarheid vir dopamien vrystelling stimuli saam met die laer absolute ekstrasellulêre dopamienvlakke in die accumbens.

Wat sal die meganismes waarskynlik die presynaptiese dopamien tekort in vetsugtige diere bemiddel en hul dieetvoorkeure dryf? Die verband tussen voedselvoorkeur en die kern van dopamien, word duidelik getoon in die stompe reaksie van die dieet-oorgewig diere om te chow, maar nie tot 'n smaaklike dieet nie. Ons bevindinge vul onlangse werk aan wat toon dat 'n dopamien D1-tipe reseptor (D1) reseptoragonist die voorkeur van rotte vir hoogs smaaklike kos versterk het (Cooper en Al-Naser, 2006). Daarbenewens word die kern van dopamien geaktiveer in rotte wat opgelei is om op sukrose te slaan (Avena et al., 2008), wat verder die betrokkenheid van sentrale dopamien ondersteun in die voorkeur vir smaaklike kos wat ryk is aan koolhidrate. Ons het die sentrale dopamien tekort wat in die huidige studie aangemeld is, getoon in addisionele modelle van vetsug, insluitend die OB / ob leptien-gebrekkige muis en die ingebore vetsug-geneigde rotte (Fulton et al., 2006; Geiger et al., 2008). Dus, 'n moontlike sein wat smaaklike voedselverbruik en accompens dopamien vrystelling kan bevat, is leptien. By mense met 'n aangebore leptientekort verminder die vervanging van leptien hul hiperfagie en verander die aktivering van hul ventrale striatum ten opsigte van die visualisering van smaaklike kos (Farooqi et al., 2007). By rotte is ook getoon dat leptien selfadministrasie van sukrose sal verminder (Figlewicz et al., 2006, 2007). Ander orexigeniese insette soos ghrelien en orexien is ook aangetoon om betrokke te wees by die aktivering van die mid-brain dopamienstelsel (Rada et al., 1998; Helm et al., 2003; Abizaid et al., 2006; Narita et al., 2006). Dit sal interessant wees om verder te ondersoek of die chirurgiese voeding van dieet oorgewig diere na 'n normale laboratorium chow sou oorskakel, hul voorkeur vir smaaklike voedsel en die gepaardgaande dumbamiene reaksie sou behou, onafhanklik van die verwagte veranderinge in leptien-, ghrelien- of oreksien- en ander seine verwant aan eetlusregulering.

GEVOLGTREKKING

Ten slotte toon die bevindings in hierdie studie dat die mesolimbiese dopamienstelsel 'n kritieke rol speel in die voorkeur aan hoë-energie diëte, hiperfagie en die gevolglike dieet-vetsug. Die nucleus accumbens en dorsale striatum dopaminerge neurotransmissie is depressief in dieet vetsugtige rotte. Die diere kan tydelik dopamienvlakke herstel deur hoogs smaaklike, hoë-energie kos te eet. Hierdie resultate dui daarop dat selektiewe teikening van presynaptiese reguleerders van die mesolimbiese dopamienstelsel 'n belowende benadering tot die behandeling van dieet-vetsug vorm.

Erkennings

Hierdie werk is ondersteun deur DK065872 (ENP), F31 DA023760 (BMG, ENP), 'n Smith Family Foundation-toekenning vir Uitnemendheid in Biomediese Navorsing (ENP) en P30 NS047243 (Tufts Center for Neuroscience Research).

Afkortings

  • ACSF
  • kunsmatige serebrospinale vloeistof
  • DAT
  • dopamien plasma membraan vervoerder
  • DIO
  • dieet-geïnduseerde vetsug
  • DOPAC
  • dihydroksifenylacetic acid
  • HPLC-EG
  • hoëprestasie vloeistofchromatografie met elektrochemiese opsporing
  • HVA
  • homovanilliensuur
  • VMAT2
  • neuronale vesikulêre monoamien vervoerder
  • VTA
  • ventrale tegmentale area

Verwysings

  1. Abizaid A, Liu ZW, Andrews ZB, Shanabrough M, Borok E, Elsworth JD, Roth RH, Sleeman MW, Picciotto MR, Tschop MH, Gao XB, Horvath TL. Ghrelin modulateer die aktiwiteit en sinaptiese insette organisasie van midbrain dopamienneurone terwyl hulle aptyt bevorder. J Clin Invest. 2006; 116: 3229-3239. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  2. Avena NM, Rada P, Hoebel BG. Bewyse vir suikerverslawing: gedrags- en neurochemiese effekte van intermitterende, oormatige suiker inname. Neurosci Biobehav Eerw. 2008; 32: 20-39. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  3. Bradberry CW, Gruen RJ, Berridge CW, Roth RH. Individuele verskille in gedragsmaatreëls: korrelasies met die kern van dopamien, gemeet deur mikrodialise. Pharmacol Biochem Behav. 1991; 39: 877-882. [PubMed]
  4. Ciolkowski EL, Maness KM, Cahill PS, Wightman RM, Evans DH, Fosset B, Amatore C. Disproportionasie tydens elektrooksidasie van katekolamiene by koolstofvezel mikroelektrodes. Anal Chem. 1994; 66: 3611-3617.
  5. Cooper SJ, Al-Naser HA. Dopaminerge beheer van voedselkeuse: kontrasterende effekte van SKF 38,393 en quinpirole op hoë smaaklikheidsvoorkeure in die rot. Neuro Farmacologie. 2006; 50: 953-963. [PubMed]
  6. Farooqi IS, Bullmore E, Keogh J, Gillard J, O'Rahilly S, Fletcher PC. Leptien reguleer streatale streke en menslike eetgedrag. Wetenskap. 2007; 317: 1355. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  7. Figlewicz DP, Bennett JL, Naleid AM, Davis C, Grimm JW. Intraventrikulêre insulien en leptien verminder die sukrose selfadministrasie by rotte. Physiol Behav. 2006; 89: 611-616. [PubMed]
  8. Figlewicz DP, MacDonald Naleid A, Sipols AJ. Modulasie van voedselbeloning deur adiposity seine. Physiol Behav. 2007; 91: 473-478. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  9. Figlewicz DP, Patterson TA, Johnson LB, Zavosh A, Israel PA, Szot P. Dopamien vervoerder mRNA word verhoog in die CNS van Zucker vetterige (fa / fa) rotte. Brein Res Bull. 1998; 46: 199-202. [PubMed]
  10. Fon EA, Pothos EN, Son BC, Killeen N, Sulzer D, Edwards RH. Vesikulêre vervoer reguleer monoamienberging en vrylating, maar is nie noodsaaklik vir amfetamienaksie nie. Neuron. 1997; 19: 1271-1283. [PubMed]
  11. Fulton S, Pissios P, Manchon RP, Stiles L, Frank L, Pothos EN, Maratos-Flier E, Flier JS. Leptien regulering van die mesoaccumbens dopamienweg. Neuron. 2006; 51: 811-822. [PubMed]
  12. Geiger BM, Behr GG, Frank LE, Caldera-Siu AD, Beinfeld MC, Kokkotou EG, Pothos EN. Bewys vir defekte mesolimbiese dopamien-eksositose by vetsug-vatbare rotte. FASEB J. 2008; 22: 2740-2746. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  13. Helm KA, Rada P, Hoebel BG. Cholecystokinin gekombineer met serotonien in die hipotalamusgrense sluit dopamien vrylating in terwyl die asetielcholien verhoog word: 'n moontlike versadigingsmeganisme. Brein Res. 2003; 963: 290-297. [PubMed]
  14. Hernandez L, Hoebel BG. Voedings- en hipotalamastimulasie verhoog dopamienomset in die accumbens. Physiol Behav. 1988; 44: 599-606. [PubMed]
  15. Hernandez L, Stanley BG, Hoebel BG. 'N Klein verwyderbare mikrodialise sonde. Life Sci. 1986; 39: 2629-2637. [PubMed]
  16. Hoebel BG, Avena NM, Rada P. Accumbens dopamien-asetielcholien balans in benadering en vermyding. Curr Opin Pharmacol. 2007; 7: 617-627. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  17. Kelley AE, Berridge KC. Die neurowetenskap van natuurlike belonings: relevansie vir verslawende dwelms. J Neurosci. 2002; 22: 3306-3311. [PubMed]
  18. Martel P, Fantino M. Invloed van die hoeveelheid voedsel ingeneem op mesolimbiese dopaminerge sisteem aktiwiteit: 'n mikrodialise studie. Pharmacol Biochem Behav. 1996; 55: 297-302. [PubMed]
  19. Mogenson GJ, Wu M. Neurofarmakologiese en elektrofisiologiese bewyse wat die mesolimbiese dopamienstelsel in voedingsreaksies impliseer wat deur elektriese stimulasie van die mediale voorhoofbundel ontwikkel word. Brein Res. 1982; 253: 243-251. [PubMed]
  20. Narita M, Nagumo Y, Hashimoto S, Narita M, Khotib J, Miyatake M, Sakurai T, Yanagisawa M, Nakamachi T, Shioda S, Suzuki T. Direkte betrokkenheid van orexinergiese stelsels in die aktivering van die mesolimbiese dopamienweg en verwante gedragsinduksie deur morfien. J Neurosci. 2006; 26: 398-405. [PubMed]
  21. Paxinos G, Watson C. Die rotbrein in stereotaksiese koördinate. Amsterdam: Academic Press; 2007.
  22. Rada P, Mark GP, Hoebel BG. Galanien in die hipotalamus verhoog dopamien en verlaag asetielcholien vrylating in die nucleus accumbens: 'n moontlike meganisme vir hipotalamiese inisiasie van voedingsgedrag. Brein Res. 1998; 798: 1-6. [PubMed]
  23. Radhakishun FS, van-Ree JM, Westerink BH. Geskeduleerde eet verhoog die vrystelling van dopamien in die kernkampusse van voedsel-beroofde rotte soos beoordeel met on-line breindialise. Neurosci Lett. 1988; 85: 351-356. [PubMed]
  24. Ranaldi R, Pocock D, Zereik R, Wise RA. Dopamien fluktuasies in die kern volg tydens instandhouding, uitsterwing, en herinstelling van intraveneuse D-amfetamien self-toediening. J Neurosci. 1999; 19: 4102-4109. [PubMed]
  25. Salamone JD, Steinpreis RE, McCullough LD, Smith P, Grebel D, Mahan K. Haloperidol en nucleus accumbens dopamien uitputting onderdruk hefboom druk vir kos, maar verhoog gratis kos verbruik in 'n nuwe voedsel keuse prosedure. Psigofarmakologie. 1991; 104: 515-521. [PubMed]
  26. Sclafani A, Springer D. Dieet vetsug in volwasse rotte: ooreenkomste met hipotalamiese en menslike vetsug sindrome. Physiol Behav. 1976; 17: 461-471. [PubMed]
  27. Sulzer D, Rayport S. Amfetamien en ander psigostimulante verminder pH gradiënte in midbrain dopaminerge neurone en chromaffin korrels: 'n werkingsmeganisme. Neuron. 1990; 5: 797-808. [PubMed]
  28. Wise RA, Leone P, Rivest R, Leeb K. Verhogings van die kern volg dopamien- en DOPAC-vlakke tydens intraveneuse heroïen self-toediening. Sinaps. 1995a; 21: 140-148. [PubMed]
  29. Wise RA, Newton P, Leeb K, Burnette B, Pocock D, Justisie JB., Jr Skommelinge in die kern behels dopamien konsentrasie tydens intraveneuse kokaïen selfadministrasie by rotte. Psigofarmakologie (Berl) 1995b; 120: 10-20. [PubMed]