Biolpsigiatrie. Skrywer manuskrip; beskikbaar in PMC 2014 Mei 1.
Gepubliseer in finale geredigeerde vorm as:
Biolpsigiatrie. 2013 Mei 1; 73 (9): 819-826.
Gepubliseer aanlyn 2012 Oct 5. doi: 10.1016 / j.biopsych.2012.09.001
PMCID: PMC3548035
NIHMSID: NIHMS407698
Abstract
Die vraag of vetsug (of tot watter mate) vetsug weerspieël aan hoë energie kosse, vernou dikwels na die vraag of die ooreet van hierdie kosse dieselfde langtermyn-neuro-aanpassings veroorsaak soos wat dit met die laat stadiums van verslawing geïdentifiseer word. Van gelyke of miskien groter belangstelling is die vraag of gemeenskaplike brein meganismes bemiddeling van die verkryging en ontwikkeling van eet- en dwelmgewoontes. Die vroegste bewyse op hierdie vraag is gewortel in vroeë studies van brein stimulasie beloning. Laterale hipotalamiese elektriese stimulasie kan onder sekere omstandighede versterk word en kan voed in ander. Dat stimulasie van dieselfde breinstreek moet versterk word en ry-induksie is paradoksaal; hoekom moet 'n dier 'n ryagtige staat soos honger veroorsaak? Dit staan bekend as die "drive-reward paradox." Insig in die substraten van die drive-reward paradox suggereer 'n antwoord op die omstrede vraag of die dopamien-stelsel 'stroomaf' van die gestimuleerde vesel van die laterale hipotalamus meer krities betrokke by "wil" of "hou" van verskeie belonings, insluitende kos en verslawende middels. Dat dieselfde breinbane aangewend word in die motivering vir en die versterking deur beide kos en verslawende middels, strek die argument vir 'n gemeenskaplike meganisme onderliggend aan kompulsiewe ooreet en kompulsiewe dwelmopname.
In onlangse jare het verslawing van verslawing geneig om te fokus op die terminale stadiums, wanneer herhaalde blootstelling aan 'n dwelm die brein verander het op maniere wat deur sellulêre bioloë, elektrofisioloë en neuroimagers gemeet kan word. In vorige jare was die aandag op die gewoontevormende effekte van verslawende middels; hoe het verslawende dwelms die breinmeganismes van motivering en beloning gekaap? Die vraag of vetsug resultate van voedselverslawing bring ons terug na die vroeëre vraag oor watter breinmeganismes verantwoordelik is vir die ontwikkeling van dwangvoeding vir verslawende kosse en dwelms. Dit bring ons weer op die probleem om die bydraes te ontleed aan beloningsgerigte gedrag van motivering en versterking (1).
In groot mate, die bewyse wat 'n gemeenskaplike basis vir vetsug en verslawing voorstel, is bewyse wat breindopamien in die gewoontevormende effekte van voedsel impliseer (2) en verslawende middels (3). Terwyl die dopamienstelsel geaktiveer word deur kos (4) en deur die meeste verslawende dwelms (5), bly die debat of die rol van dopamien hoofsaaklik 'n rol speel in die versterkende effekte van voedsel en dwelms of 'n rol in die motivering om dit te verkry (6-8); In die algemeen is dopamien meer noodsaaklik vir die "hou van" van 'n beloning of die "wil" van die beloning (9)? 'N Reeks relevante bewyse wat nie die afgelope jare algemeen oorweeg word nie, is bewys van 'n fenomeen wat die "ry-beloning paradoks" genoem word. Hier beskryf ek die paradoks en hou dit verband met die bewyse dat dopamien gemeenskaplike rolle het in kompulsiewe voedsel-soekende en kompulsiewe dwelm- soek en na die vraag oor watter van die rolmotivering of versterking-hang af van die dopamienstelsel.
Laterale hipotalamiese elektriese stimulasie
In die 1950's is die laterale hipotalamus 'n plesierentrum deur sommige gemerk (10) en 'n honger sentrum deur ander (11). Elektriese stimulasie van hierdie streek was lonend; binne enkele minute kan sulke stimulasie kompulsiewe hefboomdruk tot gevolg hê met 'n aantal duisend reaksies per uur (12). Ervaring wat sulke stimulasie behaal het, het ook gekondisioneerde motivering vasgestel om die hefboom te benader, en hierdie motivering kan voldoende wees om pynlike voetskok te oorkom (12). Hierdie stimulasie het dus gedien as 'n onvoorsiene versterker, 'stamp in' reaksie gewoontes sowel as stimulusverenigings wat die responshefboom as 'n gekondisioneerde aansporingstimulus gevestig het wat benadering en manipulasie tot gevolg gehad het. Uit die vroegste studies is afgelei dat die rotte die stimulasie gelyk het en wat daarvan hou dat hulle meer wil hê (10); Studies van stimulasie by menslike pasiënte het bevestig dat sulke stimulasie aangenaam was (13).
Stimulering van hierdie streek kan ook gedrag motiveer. Vroeë werk van Hess het aan die lig gebring dat elektriese breinstimulasie dwangvoeding kan veroorsaak, wat as "bulimia" gekenmerk word (14). Na aanleiding van die ontdekking van brein stimulasie beloning (15), is dit gou ontdek dat stimulasie in die laterale hipotalamus sulke voeding sowel as beloning kan veroorsaak (16). Inderdaad, stimulering op beloning sites kan 'n verskeidenheid van spesies-tipiese, biologies primitiewe gedrag soos eet, drink, roof aanval en copulasie veroorsaak (17). Op baie maniere is die effekte van stimulasie soortgelyk aan die effekte van natuurlike dryftoestande (18), en die gevolge van stimulasie en voedsel ontbering is bekend om te summateer (19). Dit was toe die ry-beloning paradoks (20); hoekom moet 'n rat 'n hefboom druk om 'n staat soos honger te veroorsaak?
Mediale voorhoede bundel vesels van deurgang
Histories was die eerste vraag wat deur die ry-beloning paradoks gevra is of dieselfde of verskillende laterale hipotalamiese substrate betrokke is by die twee effekte van stimulasie. Dit was nie 'n maklike moontlikheid om uit te sluit nie, want elektriese stimulasie aktiveer verskillende neurotransmitterstelsels eerder onoordeelkundig. Die effektiewe sone van stimulasie is dalk 'n millimeter in deursnee (21, 22) en binne hierdie sone is die stimulasie geneig om te aktiveer wat ook al die vesels omring die elektrode punt. Vesels van verskillende grootte en myelinisasie het egter verskillende opwindingseienskappe, en die stimuleringsparameters wat vir die twee gedrag gebruik word, was ietwat anders (23, 24). Terwyl dit die bedkern van die laterale hipotalamus was wat aanvanklik beskou word as die primêre bron van honger en beloning, het vesels van deurgang veel laer aktiveringsdrempels as dié van selliggame, en die bedkern van die laterale hipotalamus word deur oor 50-veselstelsel wat die mediale voorhoofbundel bevat (25, 26). Die oorsprong, onmiddellike teiken en neurotransmitter van die direk geaktiveerde pad (of paaie) vir breinstimulasiebeloning en stimulasie-geïnduseerde voeding bly onbekend, maar die vesels van deurgang is duidelik geïmpliseer en verskeie van hul eienskappe is bepaal. Die substrate van die ry-agtige en die lonende effekte van laterale hipotalamiese stimulasie het baie soortgelyke eienskappe.
Eerstens het anatomiese kartering geopenbaar dat die laterale hipotalamiese substraat vir brein stimulasie beloning en vir stimulasie-geïnduseerde eet het baie soortgelyke mediale-laterale en dorsale ventrale grense en homogeen binne die grense is (27, 28). Verder, terwyl slegs die laterale hipotalamiese gedeelte van die mediale voorhoefbundel aanvanklik geïdentifiseer is met voeding en beloning, kan stimulering van meer kaakprojeksies van die bundel, in die ventrale tegmentale area, ook beide beloon word (29-31) en veroorsaak voeding (32-34). Binne die ventrale tegmentale area pas die grense van die effektiewe stimulasie terreine die grense van die dopamien selgroepe wat die mesokortikolimbiese en nigrostriatale dopamienstelsels vorm (30). Stimulasie van die serebellêre peduncle ('n nog meer caudale tak van die mediale voorhoofbundel) kan ook selfstimulasie en voeding ondersteun (35, 36). Dus, as afsonderlike substrate die twee gedrag bemiddel, het hierdie substrate aansienlik soortgelyke anatomiese trajekte en miskien soortgelyke subkomponente.
Terwyl dit nie toelaat dat differensiasie van neurotransmitter-inhoud, psigofisiese metodes-die gedragseffekte van sistematiese variasies van die stimulasie-insette word nie, kan 'n beduidende mate van differensiasie tussen aksonale eienskappe toegepas word. Die metodes word nie wyd bespreek in die verslawing of voedingsliteratuur nie.
Eerstens word "pare-impuls" -stimulasie gebruik om die vuurvaste periodes en geleidings snelhede van die "eerste stadium" vesels te skat (die beloning- en voedingsverwante veselpopulasies wat direk deur die toegepaste stroom aan die punt van die elektrode geaktiveer word ). Die metode vir die bepaling van vuurvaste periodes - die tyd wat nodig is vir die neuronale membraan om na die depolarisasie van 'n aksiepotensiaal te herlaai - is gebaseer op die metode wat gebruik word deur elektrofisioloë wat enkele neurone bestudeer. Hoewel daar in die praktyk 'n paar subtiliteite is, is die metode in beginsel baie eenvoudig. Wanneer jy enkele neurone studeer, stimuleer jy die neuroon twee keer, en wissel die interval tussen die eerste en tweede stimulasies om die minimum interval te vind wat die sel nog steeds toelaat om op die tweede stimulasie te reageer. As die tweede stimulasie die eerste te vinnig volg, sal die neuron nie herstel van die effekte van die eerste in die tyd om op die tweede te reageer nie. As die tweede pols laat genoeg kom, sal die neuron voldoende herstel van die vuur wat veroorsaak word deur die eerste pols om weer in reaksie op die tweede te vuur. Die minimum interpulsinterval vir die verkryging van antwoorde op beide pulse definieer die "vuurvaste tydperk" van die gestimuleerde akson.
Ten einde gedragsreaksies op matige vlakke van elektriese stimulasie te verkry, moet meer as vesel gestimuleer word en meer as een stimuleringspuls gegee word; Hoër vlakke van stimulasie word gegee om baie vesel om die elektrode te bereik, en "treine" van herhaalde stimulasiepulse word benodig om dit verskeie kere te aktiveer. In selfstimulasiestudies word die stimulasietoere van 0.5 sekondes tradisioneel gegee; In stimulasie-geïnduseerde voedingsstudies word stimulasie-treine van 20 of 30 sekondes gegee. Elke pols binne 'n trein duur gewoonlik net 0.1 msec: lank genoeg om nabygeleë neurone een keer te aktiveer, maar nie lank genoeg om hulle te herstel en 'n tweede keer tydens dieselfde pols te brand nie. Die pulse word gewoonlik gegee by frekwensies van 25-100 Hz, sodat selfs in 'n half sekondêre stimulerende trein dekades van herhaalde pulse is. 'N Eenvoudige trein stimuleringspulse word in 'n diagram geteken Figuur 1A.
Om refraktêre periodes van die eerste-stadium neurone te bepaal, treine van saam pulse (Fig. 1B), eerder as treine van enkele pulse (Fig. 1A), word gegee. Die eerste pols in elke paar word 'n "C" of "kondisioneringspuls" genoem; die tweede pols in elke paar word 'n "T" of "toets" -puls genoem (Fig. 1C). As die C-pulse te nou gevolg word deur hul onderskeie T-pulse, sal die T-pulse ondoeltreffend wees en die dier sal reageer asof dit slegs die C-pulse ontvang het. As die interval tussen die C- en T-pulse voldoende verleng word, sal die T-polsslag effektief word en die dier wat meer beloning ontvang, sal meer kragtig reageer. Aangesien die populasie van eerste-stadium-neurone 'n reeks refraktêre periodes het, begin die gedragsresponse tot stimulasie as die CT-interval die refraktêre tydperk van die vinnigste relevante vesel bereik en verbeter as die CT-intervalle verleng word totdat hulle die vuurvaste tydperk van die stadigste vesel (Fig. 1D). Dus gee die metode ons die vuurvaste periode eienskappe van die populasie of bevolkings van eerste-stadium neurone vir die betrokke gedrag.
Soos deur sulke metodes getoon, wissel die absolute refraktêre tydperke vir die vesel mediate laterale hipotalamiese brein stimulasie beloning van ongeveer 0.4 tot ongeveer 1.2 msec (37-40). Die absolute refraktêre tydperke vir stimulasie-geïnduseerde voeding is ook in hierdie reeks (38, 40). Nie net is die vuurvaste tydperk vir die twee populasies soortgelyk nie; die twee verdelings het 'n soortgelyke anomalie: in elke geval toon hulle geen gedragsverbetering wanneer die CT-intervalle tussen 0.6 en 0.7 msec verhoog word nie (39, 40). Dit dui daarop dat daar twee subbevolkings van vesel bygedra het elke gedrag: 'n klein subpopulasie van baie vinnige vesels (vuurvaste periodes wat wissel van 0.4 tot 0.6 msec) en 'n groter subpopulasie van stadiger vesels (vuurvaste periodes wat wissel van 0.7 tot 1.2 msec of dalk 'n bietjie langer). Dit is moeilik om te dink dat verskillende bevolkings die lonende en die ryagtige effekte van stimulasie bemiddel wanneer die vuurvaste periodeprofiele so soortgelyk is, elk met 'n diskontinuïteit tussen 0.6 en 0.7 msec.
Bykomende bewyse vir 'n gemeenskaplike substraat vir die ry en beloningseffekte van stimulasie is dat stimulasie by plekke elders langs die mediale voorhoofbundel ook beide voeding kan veroorsaak (32-34, 40, 41) en beloning (29, 42-44). Die refraktêre periodeverdelings vir beloning en stimulasie-geïnduseerde voeding is dieselfde of die stimulerende elektrodes by die ventrale tegmentale of die laterale hipotalamiese vlak van die mediale voorhoofbundel (40). Dit stel sterk voor dat dieselfde twee subbevolkings van vesels van deurgang verantwoordelik is vir beide gedrag.
Nadat die trajek van die vesels wat 'n stimulasie-effek bemiddel, gedeeltelik geïdentifiseer is, kan die geleidingsnelhede van die eerste stadium vesels vir die twee gedrag bepaal word en vergelyk word (43). Die metode om die geleidingsnelhede te beraam, is soortgelyk aan dié vir die bepaling van vuurvaste periodes, maar in hierdie geval word die C-pulse by een stimuleringsplek langs die veselbaan (bv. Die laterale hipotalamus) afgelewer en die T-pulse word by 'n ander gelewer. (bv. die ventrale tegmentale area). Dit benodig stimulerende elektrodes wat in lyn gebring word om dieselfde oksels op twee punte langs hul lengte af te depolariseer (45). Wanneer 'n paar elektrodes bevind word dat dit optimaal met die vesels beloon word vir beloning, blyk dit ook dat hulle optimaal in lyn is met die vesels vir stimulasie-geïnduseerde voeding (33). Hier, wanneer gepaarde pulse gegee word, moet 'n langer interval tussen die C-pulse en die T-pulse toegelaat word voordat die T-pulse effektief sal wees. Dit is omdat, benewens die tyd vir herstel van refraktoriteit, tyd toegelaat moet word vir die geleiding van die aksiepotensiaal van een elektrodespits na die ander (43, 45). Deur die refraktêre tydperk (bepaal deur enkelelektrode stimulasie) af te trek van die kritieke CT interval vir pulse wat by die verskillende elektrodes gegee word, kan ons die omvang van geleidingstye skat en die omvang van geleidingsnelhede vir die populasie van eerste-stadium vesels aflei. Studies wat hierdie metode gebruik het, het getoon dat die vesels vir stimulasie-geïnduseerde beloning dieselfde of baie soortgelyke geleidingsnelhede het as die vesels vir stimulasie-geïnduseerde voeding (33). So word die ry-beloning paradoks nie maklik opgelos op grond van die grense, vuurvaste periodes, geleidingssnelhede of die geleiding van die substrate vir die lonende en ry-induksie-effekte van laterale hipotalamiese elektriese stimulasie nie; eerder blyk dit dat die meganisme vir die ry-effekte wat veroorsaak word deur mediale voorhoop bundelstimulasie, óf dieselfde of merkwaardig is soos die meganisme vir die versterkende effekte van stimulasie.
Farmakologiese bewyse stel verder 'n gemeenskaplike substraat voor vir die stimulering van stimulerings en stimulasie-geïnduseerde voeding voor Hierdie bewyse dui op die algemene betrokkenheid van dopamienneurone, neurone wat nie die vuurvaste tydperk en geleiersnelheidseienskappe van die eerste-stadium vesels van die mediale voorhoofbondel het nie, maar vermoedelik is die tweede fase of derde stadium vesel stroomaf van die direk geaktiveerde vesels. Eerstens, stimulasie-geïnduseerde voeding en laterale hipotalamiese brein stimulasie beloning word elk verswak deur dopamien-antagoniste (46-51). Daarbenewens word elkeen gefasiliteer deur ventrale tegmentale inspuitings van morfien (52, 53) en mu en delta opioïde agoniste (54, 55) wat die dopamienstelsel aktiveer (56). Op dieselfde manier word albei gefasiliteer deur delta-9 tetrahydrocannabinol (57-59). Terwyl amfetamien 'n anorexigeniese middel is, versterk dit selfs aspekte van stimulasie-geïnduseerde voeding (60) sowel as brein stimulasie beloning (61), veral wanneer dit mikroinjected in nucleus accumbens (62, 63).
Interaksies met die dopamienstelsel
Hoe wissel die eerste-stadium vesel van brein stimulasie beloning met die dopamien stelsel? Nog 'n twee-elektrode stimulasie studie dui daarop dat die eerste stadium vesel projekte van êrens rostral na die laterale hipotalamiese gebied, na of deur die ventrale tegmentale gebied waar die dopamien-stelsel ontstaan. Stimulering word weer toegepas met behulp van twee elektrodes wat in lyn gebring word om dieselfde vesels op verskillende punte langs hul lengte te beïnvloed, maar in hierdie geval word een van die elektrodes gebruik as 'n katode (inspuitende positiewe katione) om axone deponeer by die elektrodepunt en die ander is gebruik as die anode (versamel die katione) om dieselfde aksone op 'n ander punt langs hul lengte te hiperpolariseer. Aangesien die senuwee impuls die beweging in die akson van 'n sone van fasiese depolarisasie behels, misluk die impuls as dit 'n sone van hipolarisering binnegaan. Wanneer die anodale stimulasie die gedragseffekte van katodale stimulasie blokkeer, beteken dit dat die anode tussen die katode en die senuweesterminal is. Deur die katodale stimulasie en anodale blokkade tussen die twee elektrode terreine te verander en te bepaal watter konfigurasie gedrags effektief is, kan ons die rigting van geleiding van die eerste-stadium vesels bepaal. Hierdie toets dui aan dat die grootste deel van die gestimuleerde vesels boodskappe in die rostral-caudale rigting beloon, teenoor die ventrale tegmentale area (64). Alhoewel die oorsprong of oorsprong van die stelsel nog bepaal word, is een hipotese dat die afnemende eerste-fase vesels in die ventrale tegmentale gebied eindig, wat op die dopaminerge selle sinapseer (65); Nog 'n hipotese is dat die eerste stadium vesels deur die ventrale tegmentale area beweeg en in die pedunculopontine-tegmentale kern afsluit, wat terug na die dopamien selle terugkeer (66). Hoe dan ook, 'n groot hoeveelheid bewyse dui daarop dat dieselfde of baie soortgelyke subpopulasies van mediale voorhoed bundelvesels (67) dra beide die lonende effekte en ook die ry-inducerende effekte van laterale hipotalamastimulasie kaudaal na die ventrale tegmentale area en dat die dopamienneurone van die ventrale tegmentale area 'n kritiese skakel in die finale gemeenskaplike pad is vir beide stimulasie-effekte.
Dwelm-geïnduseerde voeding en beloning
Die ry-beloning paradoks is nie uniek vir studies van gedrag wat veroorsaak word deur elektriese stimulasie nie; 'n Ander voorbeeld behels gedrag wat deur mikroinjekties van geneesmiddels veroorsaak word. Byvoorbeeld, rotte sal hendel-pers of neuspote mikroinjekties van morfien (68, 69), of die endogene mu opioïde endomorfien (70) in die ventrale tegmentale area; hulle leer ook om die selektiewe mu en delta opioïede DAMGO en DPDPE in hierdie brein streek te administreer (71). Die mu en delta opioïede beloon in verhouding tot hul vermoë om die dopamienstelsel te aktiveer; mu opioïede is meer as 100 keer meer effektief as delta opioïede in die aktivering van die dopamien stelsel (56) en is ook meer as 100 keer meer effektief as beloning (71). So het mu en delta opioïede belonende aksies wat toegeskryf word aan aktivering (of meer waarskynlik disinhibition [72]) van die oorsprong van die mesokortikolimbiese dopamienstelsel. Direkte inspuitings van opioïede in die ventrale tegmentale area stimuleer ook voeding in versadigde rotte en verbeter dit by hongeriges. Voeding word geïnduseer deur ventrale tegmentale inspuitings van óf morfien (73-75) of mu of delta opioïede (76, 77). Soos met hul lonende effekte, is die mu opioïede DAMGO 100 of meer keer meer doeltreffend as die delta opioïed DPDPD in stimulerende voeding (77). So weer, beloning en voeding kan elk gestimuleer word deur 'n gemeenskaplike breinwerf te manipuleer. Gebruik in hierdie geval dwelms wat baie selektiefer is as elektriese stimulasie vir die aktiveer van spesifieke neurale elemente.
Nog 'n voorbeeld behels agoniste vir die neurotransmitter GABA. Mikroinjecties van GABA of die GABAA agonistiese muskimol in die caudale, maar nie die rostralale gedeelte van die ventrale tegmentale area veroorsaak voeding in sateerde diere nie (78). Soortgelyk is muskimol inspuitings in die caudale maar nie die rostrale ventrale tegmentale area beloonend nie (79). GABAA antagoniste is ook lonend (80), en veroorsaak dat die kern dopamienverhogings (81); In hierdie geval is die effektiewe inspuitingsterrein die rostrale en nie die stert ventrale tegmentale area, wat teenstellende rostralale en caudale GABAergiese stelsels voorstel. Voeding is nog nie ondersoek met GABA-A-antagoniste in hierdie streke nie.
Laastens sistemiese cannabinoïede (82) en cannabinoïede wat mikroinjected in die ventrale tegmentale area (83) versterk in hul eie reg en sistemiese cannabinoïede versterk ook die voeding wat veroorsaak word deur laterale hipotalamiese elektriese stimulasie (84). Weereens, ons vind inspuitings wat beide lonend is en ook motivering vir voeding. Weereens word die mesokortikolimbiese dopamienstelsel geïmpliseer; In hierdie geval is die cannabinoïede effektief (soos belonings) in die ventrale tegmentale area, waar hulle met insette aan die dopamienstelsel kommunikeer en gevolglik die aktivering daarvan veroorsaak (85, 86).
Die bogenoemde studies impliseer 'n afnemende stelsel in die mediale voorhoede bundel in die yin en yang van motivering: die motivering tot aksie deur die belofte van 'n beloning voordat dit verdien is en die versterking van onlangse reaksie- en stimulusverenigings deur die tydige ontvangs van beloning, een keer behaal. Hierdie stelsel produseer caudaal van die laterale hipotalamus na die dopamienstelsel - vermoedelik synapsing daarop of op insette daaraan - wat 'n beduidende (alhoewel miskien nie nodig nie (87, 88)), rol in die uitdrukking van beide hierdie motivering (46) en hierdie versterking (50).
'N Hipotese
Hoe kan die dopamienstelsel, 'n stelsel wat in beide die gewoontevormende gevolge van voedselverslawende dwelmverbruik gepaard gaan, ook betrokke wees by die antecedente motivering om hierdie belonings te verkry? Die mees voor die hand liggende moontlikheid is dat verskillende dopamien-substelsels hierdie verskillende funksies kan onderhou. Daardie subsystemen kan verskillende funksies dien, voorgestel deur die nominale differensiasie van nigrostriatale, mesolimbiese en mesokortiese stelsels en subsisteme binne hulle. Die nigrostriatale stelsel word tradisioneel geassosieer met die inisiëring van beweging, terwyl die mesolimbiese stelsel meer tradisioneel met beloning geassosieer word (89, 90) en motivering (91) funksie (maar sien [92]). Die mesokortiese stelsel word ook in beloningsfunksie betrokke (93-95). Die ventromediale (dop), ventrolaterale (kern-) en dorsale striatum-belangrike dopamien-terminale velde - is verskillend reageer op verskillende soorte belonings en beloning voorspellers (96-101). Dat verskillende substelsels kan dien, word verskillende funksies verder voorgestel deur die feit dat daar twee algemene klasse dopamienreseptor (D1 en D2) en twee striatale uitsetbane (direk en indirek) is wat selektief hulle uitdruk. Nog 'n interessante moontlikheid is egter dat dieselfde dopamienneurone die verskillende toestande kan ondergaan deur verskillende neuronale seinpatrone te gebruik. Miskien is die interessantste onderskeid van belangstelling die onderskeid tussen twee aktiwiteitstoestande van dopamienneurone: 'n toniese pacemakerstaat en 'n fasiese uitbarstingstoestand (102).
Dit is die fasiese uitbarstingstoestand van dopamienneurone wat die tydelike trou het om die aankoms van belonings of beloningsvoorspellers aan te dui (103). Dopamienneurone bars met kort latensie wanneer belonings of beloning-voorspellers word opgespoor. Aangesien dopamienneurone hulself alleenlik op belonings reageer wanneer hulle onverwags is, verander hul reaksie op die voorspellers soos die voorspelling vasgestel word. Dit het gereeld geword om beloning en beloningvoorspelling te sien wat as onafhanklike gebeure behandel is (103). 'N Alternatiewe siening is dat die voorspeller van 'n beloning deur Pavloviaanse kondisionering 'n gekondisioneerde versterker word en 'n gekondisioneerde komponent van die netto beloningsgebeurtenis word (104): inderdaad dat dit die voorpunt van die beloning word (105, 106). Dit is die gewoontevormende effek van belonings - of dit nou onvoorwaardelike of gekondisioneerde belonings is (beloningsvoorspellers) - wat kort vertraging, fasiese, reaksie-voorwaardelike aflewering verg. Belonings wat onmiddellik na 'n antwoord gelewer word, is baie effektiewer as voordele wat selfs 'n sekonde later gelewer word; beloning impak verval hiperbolies as 'n funksie van vertraging na die reaksie wat dit verdien (107). Dit is bekend dat fasiese aktivering van die dopamienstelsel veroorsaak word deur twee opwindende insette: glutamaat (108) en asetielcholien (109). Elkeen neem deel aan die lonende effekte van verdiende kokaïen: glutamatergiese en cholinerge toevoer tot die dopamienstelsel word elkeen veroorsaak deur die verwagting van kokaïne-beloning, en elk van hierdie insette dra by tot die netto lonende effekte van kokaïen self (110, 111).
Aan die ander kant is dit langdurige veranderinge in die afneem van die tonic-pasaangeër van dopamienneurone en die veranderinge in die ekstra-sellulêre konsentrasie van dopamien wat gepaard gaan met die moontlikheid dat dit verband hou met veranderinge in die motiveringstoestand wat drang na voedsel of dwelmmiddels vergesel. Anders as versterking, is motiveringstoestande nie afhanklik van kort vertraging en reaksie-voorwaardelike tydsberekening nie. Motiverende toestande kan geleidelik opbou en kan vir lang periodes volgehou word, en hierdie temporale eienskappe weerspieël waarskynlik trae veranderinge in die tempo van die afstoot van dopamienneurone en die stadige veranderinge in die ekstra sellulêre dopamienvlakke. Die motiverende effekte van die verhoging van dopamienvlakke (112) word miskien die beste geïllustreer in die reaksieherstel-paradigma van voedsel- en dwelm selfadministrasie (113), waar diere wat 'n uitwissingsopleiding ondergaan het, uitgelok kan word deur ligte voetspanning, voedsel- of dwelmbewerking, of voedsel- of dwelmverwante sensoriese leidrade om voedsel- of dwelm-soek te hernu. Elk van hierdie provokasies — voetspoorstres (114), kos (115) of dwelmmiddel (116) voorbereiding en voedsel- (97) of dwelm- (110, 111, 116) verwante leidrade — verhoog die ekstra-sellulêre dopamienvlakke vir minute of tien minute. Veranderinge in die afneem van die pasaangeër van dopaminerge neurone is dus waarskynlik die korrelasie van die motivering om aangeleerde reaksies vir voedsel of verslawende middels te inisieer.
Alhoewel verduidelikings van die ry-beloning-paradoks nie bevestig word nie, dui die studies wat hierbo bespreek is, sterk daarop aan dat dryf- en beloningfunksies bemiddel word deur 'n algemene stelsel van dalende mediale voorbreinvesels wat die dopamienstelsels direk of indirek aktiveer. Die eenvoudigste hipotese is dat dopamien 'n algemene opwekkingsfunksie bedien wat noodsaaklik is vir dryf en versterking. Dit strook met die feit dat ekstrasellulêre dopamien noodsaaklik is vir alle gedrag, soos bevestig deur die akinesie van diere met byna totale dopamienuitputting (117). Reaksie-onafhanklike toenames in die ekstrasellulêre dopamienvlakke (wat verband hou met 'n verhoogde tonic-afvuur van die dopamienstelsel) veroorsaak toenames in die algemene lokomotoriese aktiwiteit, miskien bloot deur die verhoging van nuwe en gekondisioneerde stimuli wat die Pavloviese ondersoekende en geleerde instrumentele reaksies ontlok (118-120). In hierdie siening is die toename in toniese dopamienvlakke wat veroorsaak word deur voedsel- of medisyne-voorspellende stimuli die gereelde korrelasie van subjektiewe drange of 'gebrek'. Die reaksie-afhanklike verhogings in die dopamienvlakke wat geassosieer word met die fasiese afvuur van die dopamienstempel in stimulus en reaksieverenigings, vermoedelik deur die konsolidasie van die steeds aktiewe spoor wat die korttermyngeheue van hierdie assosiasies bemiddel, te versterk (121, 122). Alhoewel hierdie siening meen dat ekstrasellulêre dopamienskommelings beide dryf- en versterkingseffekte bemiddel, is dit van mening dat die versterkingseffekte primêr is; dit is slegs nadat die kos of 'n reaksiehefboom verband hou met die versterkende gevolge van daardie voedsel of 'n verslawende middel, dat die voedsel of hefboom 'n aansporingsmotiverende stimulus word wat drang en benadering kan stimuleer. Die argument hier is dat dit die versterkende effek van 'n spesifieke voedsel of dwelmmiddel is wat vandag se drang na daardie voedsel of dwelmmiddel vestig.
Slotopmerkings
Dit is nie net dat die ooreet van voedsel met 'n hoë energie kompulsief raak nie en dit word gehandhaaf in die gesig van negatiewe gevolge wat daarop dui dat ooreet die eienskappe van verslawing aanneem. Dit is moeilik om te dink hoe natuurlike seleksie 'n afsonderlike meganisme vir verslawing sou meebring wanneer verrykte bronne van die dwelmmiddels en die vermoë om dit in 'n hoë konsentrasie te rook of te spuit, relatief onlangse gebeure in ons evolusionêre geskiedenis is. Die oes van dwelms en die voer van voedsel benodig dieselfde gekoördineerde bewegings en hul meganismes deel dus 'n laaste algemene pad. Hulle word elk geassosieer met subjektiewe drange en hulle is onderworpe aan oombliklike versadiging. Elkeen behels die breinstroombane wat 'n belangrike bydrae lewer tot motivering en versterking, en stroombane is sterk betrokke by die vasstelling van kompulsiewe instrumentele gewoontes (12, 123-125). Daar is baie belangstelling in wat ons kan leer oor vetsug uit studies oor verslawing (126), sal dit ook interessant wees om te sien wat ons oor verslawing kan leer uit studies van vetsug en voedselinname. Byvoorbeeld, hipotalamiese orexien / hipokretienneurone het rolle in voeding voorgestel (127) en beloning (128) en dit is bekend dat breinstimulasie beloon (129), soos kosbeloning (130) kan gemoduleer word deur die perifere versadigingshormoon leptien. Nuwe optogenetiese metodes (131) laat veel meer selektiewe aktivering van motiveringsbane toe as wat elektriese stimulasie doen, en die hoop is dat hierdie metodes ons begrip van kompulsiewe dwelmgebruik en kompulsiewe ooreet kan bevorder en die dryfkrag-paradoks kan oplos.
Erkennings
Die voorbereiding van hierdie manuskrip is in die vorm van salaris ondersteun deur die intramurale navorsingsprogram, National Insititute for Drug Abuse, National Institute of Health.
voetnote
Finansiële openbaarmakings
Die skrywer rapporteer geen biomediese finansiële belange of moontlike botsing van belange nie.
Disclaimer van die uitgewer: Hierdie is 'n PDF-lêer van 'n ongeredigeerde manuskrip wat aanvaar is vir publikasie. As 'n diens aan ons kliënte voorsien ons hierdie vroeë weergawe van die manuskrip. Die manuskrip sal kopieëring, tikwerk en hersiening van die gevolglike bewys ondergaan voordat dit in sy finale citable vorm gepubliseer word. Let asseblief daarop dat tydens die produksieproses foute ontdek kan word wat die inhoud kan beïnvloed, en alle wettige disklaimers wat van toepassing is op die tydskrif betrekking het.
Verwysings