Kos en Drug Beloning Oorvleuelende Bane in Menslike Vetsug en Verslawing. (2011)

Kommentaar: Hierdie resensie is vervaardig deur die hoof van NIDA, Nora Volkow, en haar span. Dit laat min twyfel dat chemiese verslawings en gedragsverslawing dieselfde of soortgelyke meganismes en neurale kringe deel. Dit maak perfekte sin omdat chemiese verslawings die neurale kringloop kap vir binding, seks en eet. Aangesien seks twee keer so veel dopamien vrystel om jou gunsteling kos te eet, en 'n porno gebruiker kan ure lank dopamien verhef, is dit mal om voor te stel dat pornverslawing nie kan bestaan ​​nie.


VOLLEDIGE STUDIE

Curr Top Behav Neurosci. 2011 Okt 21.

Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Tomasi D, Baler R.

Bron

Nasionale Instituut vir Dwelmmisbruik, 6001 Uitvoerende Boulevard 6001, Kamer 5274, Bethesda, MD, 20892, VSA, [e-pos beskerm].

Abstract

Beide dwelmverslawing en vetsug kan gedefinieer word as afwykings waarin die verdieningswaarde van een soort beloning (dwelms en voedsel onderskeidelik) abnormaal verbeter word ten opsigte van en ten koste van ander. Hierdie model stem ooreen met die feit dat beide dwelms en voedsel kragtige versterkende effekte het - gedeeltelik bemiddel deur die toename van dopamien in die limbiese stelsel - wat onder sekere omstandighede of in kwesbare individue die brein se homeostatiese beheermeganismes kan oorweldig. Sulke parallelle het groot belangstelling in die verstaan ​​van gedeelde kwesbaarhede en trajekte tussen verslawing en vetsug gehad. Nou, breinbeeldontdekkings het begin om algemene kenmerke tussen hierdie twee toestande te ontbloot en sommige van die oorvleuelende breinbane af te wyk waarvan die disfunksies stereotipiese en verwante gedragstekorte in menslike vakke kan verduidelik. THierdie resultate dui daarop dat beide vetsugtige en dwelmverslaafde individue ly aan gestremdhede in dopaminerge weë wat neuronale sisteme reguleer, nie net met beloning sensitiwiteit en aansporingsmotivering nie, maar ook met kondisionering (geheue / leer), impulsbeheer (gedragsinhibisie), stresreaktiwiteit , en interceptiewe bewustheid. Hier integreer ons bevindinge wat hoofsaaklik afgelei is van positronemissie-tomografie wat lig op die rol van dopamien in dwelmverslawing en vetsug, en stel 'n opgedateerde werkmodel voor om te help om behandelingsstrategieë te identifiseer wat beide van hierdie toestande bevoordeel kan word.


1  agtergrond

2  Die rol van dopamien in akute beloning vir dwelms en voedsel

3  Imaging DA in reaksie op dwelms en kondisies in verslawing

4  Die impak van disfunksie in inhibitiewe beheer

5  Betrokkenheid van Motiveringskringe

6  Betrokkenheid van Interoceptive Circuitry

7  The Circuitry of Aversion

8  Patologiese medisyne en voedselbeloning: 'n Opgedateerde werkmodel


1 agtergrond

Dopamien (DA) word beskou as 'n sleutel tot die belonende uitwerking van natuurlike en dwelmbelonings. Maar sy rol in die verlies van beheer en kompulsiewe gedrag wat met verslawing en vetsug verband hou, is baie minder duidelik. PET studies het 'n belangrike rol gespeel om die rol van die brein-DA-stelsels in verslawing (bykomend tot sy rol in dwelmbeloning) en in vetsug te kenmerk. Inderdaad word dwelms van misbruik (insluitende alkohol) deur mense verbruik of self-administrateer deur laboratoriumdiere omdat hulle inherent belonend is, 'n effek wat bemiddel word deur hul DA-verbeterende eienskappe in die mesolimbiese stelsel (Wise 2009). HOwerver, in die geval van verslawing, het beeldvormingstudies getoon dat die wanorde nie net die DA-beloningskring beïnvloed nie, maar ook ander DA-paaie wat betrokke is by die modulering van kondisionering / gewoontes, motivering en uitvoerende funksies (inhibitiewe beheer, toegewydheid van toewyding en besluitneming -making), en dat DA-tekorte ook kan deelneem aan die verhoogde stresreaktiwiteit en ontwrigting van interoceptiewe bewustheid wat met verslawing geassosieer word. Prekliniese en kliniese studies het ook ander neurotransmitters (en neuropeptides) onthul wat belangrike rol speel in dwelmbeloning en verslawing (dws kannabinoïede, opioïede) en is nou betrokke by die neuroplastiese veranderinge wat herhaalde dwelmgebruik volg (di glutamaat, opioïede, GABA, kortikotropienevrye faktor). Die glutamatergiese stelsel is veral prominent in hierdie verband omdat dit die ontwrigtings bemiddel in beide langtermyn potensiering en langtermyn depressie wat waargeneem word in diermodelle van chroniese geneesmiddeladministrasie (Thomas et al. 2008). Resensies oor hierdie bykomende stelsels kan elders gevind word (Kalivas 2009; Koob 1992).

Aangesien dwelms dieselfde beloningstelsels wat voedselbeloning beloop, aktiveer, is dit nie heeltemal onverwags dat breinbeeldstudies oor die algemeen ondersteun het dat gestremdhede in DA-gemoduleerde stroombane ook by patologiese, kompulsiewe eetgedrag betrokke is nie.. Voedseltoetse, soos dwelmwyses, verhoog straling-ekstrasellulêre DA en dryf die motivering om betrokke te raak by die gedrag wat nodig is om die kos te verkry en te eet. Dit bied bewyse vir die betrokkenheid van DA nie net in voedselbeloning nie, maar ook in die nie-hedoniese motivering eienskappe van voedsel (dws kalorievereistes) en die afname in inhibitiewe beheer wat gesien word in kompulsiewe ooreet (Avena et al. 2008; Volkow et al. 2008a).

Hier hersien ons bevindinge van beeldende studies wat spesifiek fokus op die oorvleuelings in die breinbane wat in vetsug en dwelmverslawing ontwrig word. Dit is egter die moeite werd om te onthou dat die regulering van voedselinname-gedrag baie meer kompleks is as die regulering van dwelminname. Laasgenoemde word oorwegend bemiddel deur die belonende effekte van dwelms, terwyl die voormalige nie net deur sy belonende effekte (hedoniese faktore) gemoduleer word nie, maar ook deur verskeie perifere en sentrale faktore wat voedingsbehoeftes in die liggaam wat nodig is vir oorlewing (homeostatiese faktore) is. Interessant genoeg, is daar toenemende bewyse dat homeostatiese faktore (bv. Insulien, leptien, ghrelien) voedselinname moduleer, gedeeltelik deur die sensitiwiteit van breinbeloningskringe aan voedselstimulasies te verhoog of te verminder (Volkow et al. 2011a).


2 Die rol van dopamien in akute beloning vir dwelms en voedsel

Of direk of indirek, toon alle verslawende middels die vermoë om DA in nucleus accumbens (NAc) te verhoog via spesifieke interaksies met verskillende molekulêre teikens (Nestler 2004) (Fig. 1). Die mesolimbiese DA-pad [DA-selle in die ventrale tegmentale area (VTA) wat na die NAc strek] blyk noodsaaklik vir dwelmbeloning (Wise 2009). Soos egter hieronder beskryf, dra ander DA-paaie [mesostriatale (DA-selle in substantia nigra wat in dorsale striatum uitsteek) en mesokortikaal (DA-selle in VTA wat in die voorste korteks uitsteek)] ook by tot dwelmbeloning en verslawing (Wise 2009). Algehele blyk dit dat die lonende en kondisionering-effekte van dwelms hoofsaaklik deur fasiese DA-selontbranding gedryf word, wat lei tot groot en verbygaande DA-toenames. In teenstelling hiermee is die afwaartse veranderinge in uitvoerende funksie wat in verslawing voorkom, gekoppel aan veranderinge in toniese DA-selontbranding, wat tot laer, maar stabieler DA-vlakke lei (Grace 2000; Wanat et al. 2009). Dit dui weer op die D1-reseptore (D1R), wat lae affiniteit DA-reseptore is wat die sikliese AMP-sein stimuleer, aangesien dit betrokke is by sowel akute dwelmbeloning sowel as kondisionering aangesien dit geassosieer word met die hoë DA-konsentrasies wat nodig is. om D1R te stimuleer. In teenstelling hiermee, D2Rs, wat die sikliese AMP sein inhibeer, word gestimuleer deur beide fasiese en toniese DA. Let daarop dat die meeste studies oor die uitwerking van dwelms van misbruik en verslawing in die menslike brein, op grond van die gebrek aan spesifieke radiotracers vir die PET-beelding van DA-reseptore van die D1-, D3-, D4- en D5-tipes op D2Rs gefokus het.

Fig 1 Dwelmmiddels werk op die beloning en bykomende kringe deur verskillende meganismes, maar hulle lei almal tot soortgelyke dopaminerge effekte in die VTA en NAc. So stimuleer stimulante direk ACumbal DA, terwyl opiate dit doen deur die remmende toon van GABAergic interneurons op DA te verlaag, beide in die VTA of in dan NAc. Terwyl die meganismes van ander dwelmmiddels minder duidelik is, is daar bewyse dat nikotien VTA DA direk via nikotien-asetielcholien-reseptor (nAChR) op hierdie neurone kan aktiveer en indirek via stimulasie van sy reseptore op glutamatergiese senuweesterminale wat die DA-selle inneem. Alkohol blyk GABAergic terminale in VTA te inhibeer, wat lei tot DA neurons disinhibition in die VTA. Cannabinoïden tree onder meer op deur die aktivering van CB1-reseptore op glutamatergiese en GABAergiese senuweesterminale in die NAc en op NAc-neurone self. Fencyklidien (PCP) kan optree deur postsynaptiese NMDA glutamaat-reseptore in die NAc te inhibeer. Daarbenewens is daar 'n paar bewyse wat daarop dui dat nikotien en alkohol ook kan wissel met endogene opioïde en cannabinoïde paaie (nie getoon nie). PPT / LDT, peduncular pontine tegmentum / laterale dorsale tegmentum. Herdruk met toestemming Nestler (2005)


In die mens het PET studies getoon dat verskeie middels (stimulante (Drevets et al. 2001; Volkow et al. 1999b), nikotien (Brody et al. 2009), alkohol (Boileau et al. 2003), en dagga (Bossong et al. 2009)] verhoog DA in dorsale en ventrale striatum (waar die NAc geleë is). Hierdie studies maak gebruik van verskeie radiotracers, soos [11C] raklopride, wat bindend is tot D2R, maar slegs wanneer dit nie bindend is vir endogene DA (onbewoond) nie, wat onder baseline toestande ooreenstem met 85-90% van die striata D2R (Abi-Dargham et al. 1998). Dus, 'n vergelyking van [11C] raclopride binding na placebo en na dwelmadministrasie kan ons help om die afname in D2R beskikbaarheid wat deur die geneesmiddel veroorsaak word, te skat (of ander stimuli wat DA kan verhoog). Hierdie afname in [11C] raclopride binding is eweredig aan die DA-toeneem (Breier et al. 1997). Hierdie studies het getoon dat dwelmgeïnduceerde DA-stygings in striatum eweredig is aan die intensiteit van die subjektiewe ervaring van euforie of "hoog" [sien oorsig (Volkow et al. 2009a)] (Fig. 2).

Fig 2 Effekte van intraveneuse metielfenidaat (MP) in raklopried binding en verhouding tussen striatal DA verhoog deur MP in die striatum geïmproviseer en die selfverslae van "hoog". Gewysig van Volkow et al. (1999b)


PET-studies het ook 'n duidelike, direkte verband tussen die farmakokinetiese profiel van 'n geneesmiddel (dws die spoed waarmee dit ingaan en die brein verlaat) en sy versterkende effekte onthul. Spesifiek, hoe vinniger 'n geneesmiddel bereik piekvlakke in die brein hoe meer intens die "hoë" (Volkow et al. 2009a). Byvoorbeeld, vir 'n ekwivalente vlak van kokaïen wat die brein bereik (deur PET beoordeeld), toe kokaïen vinnig (gerook of iv-administrasie) vinnig ingeskryf het, het dit 'n meer intense "hoë" opgewek as wanneer dit met 'n stadiger tempo ingeskryf het (snort) (Volkow et al. 2000). Dit is in ooreenstemming met prekliniese studies wat 'n soortgelyke verband tussen 'n geneesmiddel se farmakokinetiese profiel en sy versterkende eienskappe toon (Balster en Schuster 1973). Ekt is redelik om te vermoed dat so 'n skielike en groot DA toeneem soos dit veroorsaak word deur dwelmmiddels, die vinnige en groot DA-stygings wat voortspruit uit fasiese DA-vuur, wat in die brein geassosieer word, met die verwerking van inligting oor beloning en toegewydheid naboots. (Schultz 2010). Sulke dwelm-geïnduceerde DA-verhogings in die NAc kan nodig wees vir verslawing, maar die feit dat hulle ook voorkom in nieverslaafde individue dui aan dat hulle onvoldoende is om die impulsiewe en kompulsiewe dwelmgebruik wat kenmerkend is van verslawing, te verduidelik.

Daar is nou bewyse dat vergelykbare dopaminerge response verband hou met voedselbeloning en dat hierdie meganismes ook waarskynlik 'n rol speel in oormatige voedselverbruik en vetsug. Dit is welbekend dat sekere kosse, veral dié wat ryk is aan suikers en vet, potensieel lonend is (Lenoir et al. 2007). Hoëkalorie-kosse kan oor-eet bevorder (eet wat ontkoppel is van energieke behoeftes) en lei geleerde assosiasies tussen die stimulus en die beloning (kondisionering). In evolusionêre terme was hierdie eienskap van smaaklike kosse voordelig in omgewings waar voedselbronne skaars en / of onbetroubaar was, aangesien dit verseker het dat voedsel geëet is wanneer dit beskikbaar was, sodat energie in die liggaam (soos vet) gestoor kan word vir toekomstige gebruik . Ongelukkig, in gemeenskappe soos ons, waar kos volop en voortdurend beskikbaar is, het hierdie aanpassing 'n aanspreeklikheid geword.

Verskeie neurotransmitters, insluitende DA, cannabinoïede, opioïede en serotonien, sowel as hormone en neuropeptiede betrokke by homeostatiese regulering van voedselinname, soos insulien, orexien, leptien en ghrelien, is betrokke by die belonende effekte van voedsel (Atkinson 2008; Cason et al. 2010; Cota et al. 2006). Van hierdie is DA die mees deeglik ondersoek en is die beste gekenmerk. Eksperimente in knaagdiere het getoon dat die brand van DA neurone in die VTA met die gevolglike toename in DA-vrystelling in NAc (Norgren et al. 2006). Net so, in gesonde, normale gewig menslike vakke, is die inname van smaaklike kos getoon om DA in die dorsale striatum vry te laat in verhouding tot die graderings van ete aangenaamheid (Small et al. 2003) (Fig. 3). Maar, soos gesien in studies met dwelmmisbruikers, kan voedselgeïnduceerde toenames in striatal DA alleen die verskil tussen normale voedselinname en oormatige kompulsiewe voedselverbruik verduidelik, aangesien dit ook voorkom in gesonde individue wat nie oormatig eet nie. Dus, soos in die geval van verslawing, sal die stroomafwaartse aanpassings waarskynlik betrokke wees by die verlies aan beheer oor voedselinname.

Fig 3 Dopamien vrystelling geïnduseer deur voeding. Koronale gedeelte van die T-kaart van statisties beduidende verlagings in [11C] raclopride se bindingspotensiaal (BP) na voeding. Die kleurbalk stel die t statistiese waardes voor. (Herdruk met toestemming Small et al. 2003)


3 Imaging DA in reaksie op dwelms en kondisies in verslawing

DA se rol in versterking is meer ingewikkeld as om net vir beloning per se te beloon (hedoniese plesier); stimuli wat vinnig en groot DA-verhogings veroorsaak, veroorsaak ook gekondisioneerde response en stimuleer aansporingsmotivering om hulle te verkry (Owesson-White et al. 2009). Dit is belangrik omdat, deur die proses van kondisionering, neutrale stimuli wat gekoppel is aan die versterker (of 'n natuurlike of 'n dwelmversterker) self die vermoë verkry om DA in striatum (insluitend NAc) te verhoog in afwagting van die beloning, en sodoende tot gevolg hê 'n sterk motivering om die dwelm te soek (Owesson-White et al. 2009). Ontkoppeling van beloning- en kondisioneringsmeganismes in die proses van dwelmverslawing is egter meer uitdagend as vir voedselverbruik omdat dwelmmiddels deur hul farmakologiese effekte direk DA neurone (dws nikotien) aktiveer of DA-vrystelling verhoog (dws amfetamien).

Breinbeeldstudies wat die DA vergelyk het, het veroorsaak dat die stimulerende geneesmiddelmetielfenidaat (MP) of amfetamien (AMPH) onder kokaïenverslaafde vakke teen kontrole 'n duidelike verswakking van MP- of AMPH-geïnduceerde DA-stygings in striatum (50% laer in ontsmettende misbruikers gehad het) en 80% in aktiewe misbruikers) en laer selfverslae van die geneesmiddel se belonende effekte relatief tot nie-dwelmmisbruikende beheermaatreëls (Martinez et al. 2007; Volkow et al. 1997) (Fig. 4). Dit was verbasend aangesien LP en AMPH farmakologies gelykstaande is aan kokaïen en metamfetamien onderskeidelik, en dwelmmisbruikers kan nie tussen hulle onderskei wanneer hulle intraveneus toegedien word nie. Aangesien die gemerkte afname in die dwelmgeïnduceerde DA-toenames waargeneem is of die kokaïen-misbruikers ontgift is of nie, dui dit daarop dat die onttrekkingstoestand nie 'n verwarrende faktor is nie (Volkow et al. 2011b). Hierdie en verwante resultate (Volkow et al. 2009a) is in ooreenstemming met die hipotese dat die hedoniese reaksie tekortkomend word by dwelmverslaafde individue en verder versterk die idee dat die akute farmakologiese DA-versterkende effekte van die geneesmiddel in NAc hulself nie die verhoogde motivering kan verduidelik om dit te gebruik nie.

Fig 4 DA veranderinge veroorsaak deur iv MP in kontrole en in aktiewe kokaïenverslaafde vakke. 'n Gemiddelde nie-verplaasbare bide potensiaal (BPND) beelde van [11C] raklopride in aktiewe kokaïenverslaafde vakke (n = 19) en in kontroles (n = 24) getoets na placebo en na iv MP. b D2R beskikbaarheid (BPND) in caudate, putamen, en ventrale striatum na placebo (blou) en na MP (rooi) in kontrole en in kokaïenverslaafde vakke. LP verminder D2R in beheermaatreëls, maar nie in kokaïenverslaafde vakke nie. Let daarop dat kokaïen-misbruikers beide afname in die basislynstreekstreekse D2R-beskikbaarheid (placebo-meting) en afname in DA-vrystelling toon wanneer dit gegee word iv MP (gemeet as afname in D2R beskikbaarheid vanaf basislyn). Alhoewel mens die vraag kan bepaal in watter mate die lae striatale D2R-beskikbaarheid in kokaïenverslaafde vak die vermoë beperk om verdere afnames van die MP te bepaal, toon die feit dat kokaïenverslaafde vakke verminderings in D2R beskikbaarheid toon wanneer dit blootgestel word aan kokaïenwysers, dat die verswakte effekte van LP op [11C] raclopride binding weerspieël verminderde DA-vrystelling. Herdruk met toestemming (Volkow et al. 1997; Wang et al. 2010)


Die respons van VTA DA neurone om stimuli veranderinge te beloon met herhaalde blootstelling.

Terwyl DA-selle op die eerste blootstelling aan 'n nuwe beloning brand, veroorsaak herhaaldelike blootstelling aan DA die neurone om op te hou om verbruikers te vergoed en vuur eerder as hulle blootgestel word aan stimuli wat voorspelbaar is van die beloning. (Schultz et al. 1997). Dit sal waarskynlik DA se rol in leer en kondisionering onderliggend wees. Inderdaad, dwelm-geïnduseerde fasiese DA-seinering kan uiteindelik neuroadaptasies in bykomende kringe veroorsaak wat verband hou met gewoontevorming en gedragskondisionering. THierdie veranderings word hoofsaaklik veroorsaak deur D1R sein en sinaptiese veranderinge in glutamaat-gemoduleerde NMDA- en AMPA-reseptore (Luscher en Malenka 2011; Zweifel et al. 2009). Werwing van hierdie stroombane is beduidend in siekteprogressie omdat die gevolgde gekondisioneerde response die intensiewe begeerte vir die geneesmiddel (drang) en die dwanggebruik wat voorkom wanneer verslaafde vakke aan geneesmiddelverwante aanwysers blootgestel word, verduidelik. Hierdie hipotese is in ooreenstemming met onafhanklike waarnemings (Volkow et al. 2006b; Wong et al. 2006) wat die krag toon van die kokaïenverwante cue-blootstelling om DA-vlakke in die dorsale striatum te verhoog en 'n gepaardgaande toename in die subjektiewe ondervinding van verliefde kokaïen-misbruikers te veroorsaak (Fig. 5). Aangesien die dorsale striatum 'n rol speel in gewoonterapie (Belin et al. 2009; Yin et al. 2004), sal die vereniging waarskynlik die versterking van gewoontes weerspieël aangesien die chroniciteit van verslawing vorder. Dit dui daarop dat 'n basiese ontwrigting in verslawing kan verband hou met die DA-geaktiveerde gekondisioneerde response wat lei tot gewoontes wat lei tot intense drang- en dwingende dwelmverbruik. Interessant genoeg is dat die DA-verhogings wat veroorsaak word deur gekondisioneerde leidrade, selfs groter is as diegene wat deur die stimulerende geneesmiddel self geproduseer word, soos in twee afsonderlike groepe (Volkow et al. 2011b, 2006b), wat daarop dui dat gekondisioneerde response die DA-signalering kan bestuur wat die motivering behou om die geneesmiddel te gebruik, selfs as die farmakologiese effekte daarvan verminder word. Alhoewel dwelms aanvanklik gevoelens van onmiddellike beloning deur middel van DA-vrystelling in die ventrale striatum kan veroorsaak, met herhaalde gebruik, en soos gewoonte ontwikkel, blyk dit dat daar 'n verskuiwing van die geneesmiddel na die gekondisioneerde stimulus is. Volgens studies in laboratoriumdiere bemiddel glutamatergiese projeksies vanaf prefrontale korteks en van amygdala tot VTA / SN en NAc hierdie gekondisioneerde response (Kalivas 2009). Op hierdie manier kan die blote voorspelling van 'n beloning uiteindelik die beloning wees wat die gedrag wat nodig is vir dwelmverbruik (of voedsel), motiveer.

Fig 5 DA veranderinge veroorsaak deur gekondisioneerde leidrade in aktiewe kokaïenverslaafde vakke. 'n Gemiddelde onverdienbare bindingspotensiaal (BPND) beelde van [11C] raklopride in kokaïenverslaafde vakke (n = 17) is getoets terwyl 'n neutrale video (natuurskerms) gekyk word en terwyl 'n kokaïen-video (vakke wat kokaïen toedien) besigtig word. b D2R beskikbaarheid (BPND) in caudate, putamen en ventrale striatum vir die neutrale video (blou) en die kokaïen-cues video (rooi). Die kokaïen leidrade verminder D2R in caudate en putamen. c Korrelasies tussen veranderinge in D2R (reflekteer DA-toeneem) en selfverslae van kokaïen-begeerte veroorsaak deur die kokaïen-cues-video. Gewysig van ref. (Volkow et al. 2006b)


IHierdie tipe funksionele "switch" is ook aangewys vir natuurlike versterkers wat waarskynlik 'n gelykwaardige en geleidelike verskuiwing in DA toeneem, van ventraal na meer dorsale streke van die striatum tydens die oorgang van 'n nuwe stimulus wat inherent is. beloon met dié van die gepaardgaande leidrade wat dit voorspel. Hierdie oorgang word oorgedra deur DA-sein, wat blykbaar kodeer vir 'n "voorspellingsfout vir beloning" (Schultz 2010). Die uitgebreide glutamatergiese afferente vir DA neurone van streke wat betrokke is by die verwerking van sensoriese (insula of primêre gustatoriese korteks), homeostatiese (hipotalamus), beloning (NAc), emosionele (amygdala en hippokampus), en multimodale (orbitofrontale korteks vir saligheidsverdeling) inligting , moduleer hul aktiwiteit in reaksie op belonings en gekondisioneerde leidrade (Geisler and Wise 2008). Meer spesifiek, projeksies van die amygdala en die orbitofrontale korteks (OFC) na DA neurone en NAc is betrokke by gekondisioneerde reaksies op voedsel (Petrovich 2010). Inderdaad, imaging studies het getoon dat wanneer nie-vetsugtige manlike vakke gevra word om hul drang na voedsel te onderdruk - terwyl hulle blootgestel word aan voedselwyses - het hulle 'n afname in metaboliese aktiwiteit in amygdala en OFC (sowel as in hippokampus), insula en striatum, en dat die afname in OFC verband hou met verlagings in voedselbehoefte (Wang et al. 2009). 'N Soortgelyke remming van die metaboliese aktiwiteit in die OFC (en ook in NAc) is waargeneem in kokaïenmisbruikers toe hulle gevra is om hul dwelmvermoë te inhibeer as hulle blootgestel word aan kokaïenwysers (Volkow et al. 2009b).

Tog is die opkoms van sulke kragtig gekondisioneerde drange, wat vir kos ook voorkom in gesonde individue wat nie ooreet is nie, nie so verwoestend as hulle nie gekoppel word aan toenemende tekorte in die brein se vermoë om onwettige gedrag te inhibeer nie.


4 Die impak van disfunksie in inhibitiewe beheer

Die vermoë om prepotente reaksies te inhibeer, moet bydra tot die individu se vermoë om te verhoed dat dit onvanpaste gedrag beïnvloed, soos om dwelms te gebruik of verby die punt van versadiging te eet, en sodoende sy / haar kwesbaarheid vir verslawing (of vetsug) te verhoog (Volkow en Fowler 2000; Volkow et al. 2008a).

PET studies het beduidende afname in D2R beskikbaarheid in die striatum van verslaafde vakke ontdek wat maande na uitgerekte detoksifisering voortduur [beoordeel in (Volkow et al. 2009a)]. Net so het prekliniese studies in knaagdiere en nie-menslike primate getoon dat herhaalde dwelm blootstelling geassosieer word met verminderings in striatale D2R vlakke (Nader et al. 2006; Thanos et al. 2007; Volkow et al. 2001). In die striatum bemiddel D2Rs sein in die striatale indirekte pad wat prefrontale streke moduleer; en sy downregulasie het getoon dat sensitiwiteit vir die effekte van dwelms in diermodelle verbeter word (Ferguson et al. 2011). By mense wat verslaaf is aan dwelms, word die vermindering in striatale D2R geassosieer met verminderde aktiwiteit van prefrontale streke, soos blyk uit dalings in die basislyn glukosemetabolisme ('n merker van breinfunksie) in OFC, anterior cingulate gyrus (ACC) en dorsolaterale prefrontale korteks (DLPFC ) (Volkow et al. 2001, 1993, 2007) (Fig. 6). Aangesien OFC, ACC en DLPFC betrokke is by die toeskrywing van toeskouers, inhibitiewe beheer / emosieregulering en besluitneming, onderskeidelik, Dit is gepostuleer dat hul onbehoorlike regulering deur D2R-gemedieerde DA sein in verslaafde vakke die verhoogde motiveringswaarde van dwelms in hul gedrag en die verlies aan beheer oor dwelminname kan onderlê (Volkow en Fowler 2000). Daarbenewens, aangesien gestremdhede in OFC en ACC geassosieer word met kompulsiewe gedrag en impulsiwiteit (Fineberg et al. 2009), DA se gestremde modulasie van hierdie streke sal waarskynlik bydra tot die kompulsiewe en impulsiewe dwelminname wat in verslawing gesien word (Goldstein en Volkow 2002). Inderdaad, in metamfetamien-abusers was lae striatale D2R geassosieer met impulsiwiteit (Lee et al. 2009), en dit het ook die kompulsiewe kokaïenadministrasie in knaagdiere voorspel (Everitt et al. 2008). 'N Omgekeerde scenario, waarin 'n aanvanklike kwesbaarheid vir dwelmgebruik in prefrontale streke voorkom, en waarby herhaalde dwelmgebruik verdere afname in striatale D2R veroorsaak, is ook moontlik. Inderdaad, 'n studie gedoen in vakke wat ondanks 'n hoë risiko vir alkoholisme (positiewe familiegeskiedenis van alkoholisme) nie alkoholiste was nie, het 'n hoër as normale striatale D2R-beskikbaarheid geopenbaar wat geassosieer word met normale metabolisme in OFC, ACC en DLPFC (Volkow et al. 2006a). Dit dui daarop dat die normale prefrontale funksie in hierdie vakke aan die risiko van alkoholisme gekoppel is aan verbeterde striatale D2R-sein, wat hulle weer teen alkoholmisbruik kan beskerm.

 

Fig 6 Korrelasies tussen striatale D2R beskikbaarheid en metabolisme in prefrontale breinstreke. 'n Aksiale breinbeelde vir 'n beheer en vir 'n kokaïenverslaafde vak vir baseline beelde van D2R beskikbaarheid in striatum (verkry met [11C] raklopride) en van brein glukose metabolisme in OFC (verkry met [18FDG). b Korrelasies tussen striatale D2R en metabolisme in OFC in kokaïenverslaafde en metamfetamienverslaafde vakke. Hersien uit Volkow et al. (2009a) Kopiereg (2009), met toestemming van Elsevier


Voorspelbaar is ook bewyse van dysregulering in beheerkringe onder vetsugtige individue gevind. Beide prekliniese en kliniese studies het bewys gelewer van verminderde striatale D2R sein, wat, soos hierbo genoem, gekoppel is aan beloning (NAc), maar ook met die vestiging van gewoontes en roetines (dorsale striatum) in obesity (Geiger et al. 2009; Wang et al. 2001). Belangrik is, verminderde striatale D2R beskikbaarheid is gekoppel aan kompulsiewe voedsel inname in vetsugtige knaagdiere (Johnson en Kenny 2010) en met verminderde metaboliese aktiwiteit in OFC en ACC in obese mense (Volkow et al. 2008b) (Fig. 7'n-c). Gegewe dat disfunksie in OFC en ACC in kompulsiwiteit lei [sien oorsig (Fineberg et al. 2009)], kan dit deel wees van die meganisme waardeur lae striatale D2R-signalering hipofagie fasiliteer (Davis et al. 2009). Daarbenewens, aangesien afgeneem D2R-verwante sein waarskynlik ook die sensitiwiteit vir ander natuurlike belonings sal verminder, kan hierdie tekort aan vetsugtige individue ook bydra tot kompenserende ooreet (Geiger et al. 2008).

Fig 7 Hiperfagie kan voortspruit uit 'n rit wat vergoed vir 'n verswakte beloningskring (verwerk deur dopamien gereguleerde kortikostriatale bane) gekombineer met 'n verhoogde sensitiwiteit vir smaaklikheid (hedoniese eienskappe van voedsel wat gedeeltelik deur die somatosensoriese korteks verwerk word). a Gemiddelde beelde vir beskikbaarheid van DA D2-reseptor (D2R) in kontroles (n = 10) en by morbide vetsugtige vakke (n = 10). b Resultate van (Statistical Parametric Mapping) SPM wat die areas in die brein identifiseer waar D2R met glukosemetabolisme geassosieer is, insluitend die mediale OFC, ACC en die dorsolaterale PFC (streek nie getoon nie). c Regressie-helling tussen striatale D2R en metaboliese aktiwiteit in ACC by vetsugtige proefpersone. d Driedimensioneel weergegee SPM-beelde wat die gebiede met 'n hoër metabolisme by vetsugtig toon as by maer proefpersone (P <0.003, ongekorrigeerd). e Kleur-gekodeerde SPM-resultate vertoon in 'n koronale vlak met 'n bo-diagram van die somatosensoriese homunculus. Die resultate (z-waarde) word aangebied met behulp van die reënboogskaal waar rooi> geel> groen is. In vergelyking met maer proefpersone, het vetsugtige proefpersone hoër metabolisme in die basislyn in die somosensoriese gebiede waar die mond, lippe en tong voorgestel word en wat betrokke is by die verwerking van smaaklikheid van voedsel. Gewysig, met toestemming, van Volkow et al. (2008a) (a-c) en Wang et al. (2002) (d, e)


Hierdie hipotese is in ooreenstemming met prekliniese bewyse wat toon dat verminderde DA-aktiwiteit in VTA 'n dramatiese toename in die verbruik van vetvleisvoedsel tot gevolg het (Stoeckel et al. 2008). Net so, in vergelyking met gewone gewigspersone, het vetsugtige individue wat prente van hoëkalorie-kos aangebied het (stimuli waaraan hulle gekondisioneer is) verhoogde neurale aktivering in gebiede wat deel van beloning en motiveringskringe is (NAc, dorsale striatum, OFC , ACC, amygdala, hippocampus en insula) (Killgore en Yurgelun-Todd 2005). In kontras met normale gewigskontrole is die aktivering van die ACC en OFC (streke wat betrokke is by die toewysing van die saligheid wat in die NAc voorkom) tydens die aanbieding van hoëkalorie-voedsel egter negatief gekorreleer met hul liggaamsmassa-indeks (BMI) ( Stice et al. 2008b). Dit dui op 'n dinamiese interaksie tussen die hoeveelheid voedsel wat geëet word (gedeeltelik weerspieël in die BWI) en die reaktiwiteit van beloningsgebiede vir hoë-kalorie-voedsel (weerspieël in die aktivering van OFC en ACC) by normale gewig individue wat verlore gaan in vetsug.

Oorweldigend, het vetsugtige individue minder aktivering van beloningskringe uit die werklike voedselverbruik (verwys na as verbruikende voedselbeloning) as kleiner individue uitgestal, terwyl hulle groter aktivering van somatosensoriese kortikale streke toon wat smaaklikheid verwerk wanneer hulle verbruik verwag. (Stice et al. 2008b). Laasgenoemde waarneming het ooreenstem met streke waar 'n vorige studie 'n verhoogde aktiwiteit in vetsugtige vak aan die basislyn getoon het (nie-stimulasie) (Wang et al. 2002) (Fig. 7d, e). 'N Verhoogde aktiwiteit van streke wat smaaklikheid verwerk, kan vetsugtige vakke vergemaklik voedsel bo ander natuurlike versterkers, terwyl verminderde aktivering van dopaminerge teikens deur die werklike voedselverbruik kan lei tot oorverbruik as 'n middel om te vergoed vir swak D2R-gemedieerde sein (Stice et al. 2008a). Hierdie verminderde reaksie van die beloningskring op voedselverbruik in vetsugtige vakke, herinner aan die verminderde DA-toenames wat veroorsaak word deur dwelmverbruik by verslaafde individue in vergelyking met nie-verslaafde vakke.

Die prefrontale korteks (PFC) speel 'n belangrike rol in die uitvoerende funksie, insluitend inhibitiewe beheer (Miller en Cohen 2001). Hierdie prosesse word gemoduleer deur D1R en D2R (vermoedelik ook D4R) en dus sal die verminderde aktiwiteit in PFC, beide in verslawing en vetsug, waarskynlik bydra tot swak beheer en hoë kompulsiwiteit. Die laer as normale beskikbaarheid van D2R in die striatum van vetsugtige individue, wat geassosieer is met verminderde aktiwiteit in PFC en ACC (Volkow et al. 2008b) is dus geneig om by te dra tot hul gebrekkige beheer oor voedselinname. Inderdaad, die negatiewe korrelasie tussen BMI en striatal D2R aangemeld in vetsugtig (Wang et al. 2001) en in oorgewig (Haltia et al. 2007a) individue ondersteun dit. 'N Beter begrip van die meganismes wat tot 'n gestremde PFC-funksie in vetsug (of verslawing) lei, kan die ontwikkeling van strategieë vergemaklik om spesifieke gestremdhede in belangrike kognitiewe domeine te verbeter, of dalk selfs terug te keer. Byvoorbeeld, vertraag verdiskontering, wat die neiging is om 'n beloning te devalueer as 'n funksie van die tydelike vertraging van sy aflewering, is een van die mees omvattende kognitiewe bewerkings in verband met versteurings wat met impulsiwiteit en kompulsiwiteit verband hou. Vertraagde verdiskontering is die grootste uitdagte ondersoek in dwelmmisbruikers wat 'n oordrewe voorkoms vir klein-maar-onmiddellike oor groot maar vertraagde belonings toon (Bickel et al. 2007). Die paar studies wat met vetsugtige individue uitgevoer is, het egter ook bewyse getoon van 'n voorkeur vir hoë, onmiddellike belonings, ten spyte van 'n groter kans om hoër toekomstige verliese te ly (Brogan et al. 2010; Weller et al. 2008). En meer onlangs het 'n ander studie 'n positiewe verband tussen BMI en hiperboliese verdiskontering gevind, waardeur toekomstige negatiewe uitbetalings minder as toekomstige positiewe uitbetalings verdiskonteer word (Ikeda et al. 2010). Interessant genoeg, vertraag verdiskontering blyk te wees afhanklik van die funksie van ventrale striatum (Gregorios-Pippas et al. 2009) en van die PFC, insluitende laterale OFC (Bjork et al. 2009), en is sensitief vir DA manipulasies (Pine et al. 2010). Spesifiek, die verbetering van DA-signalering (met L DOPA-behandeling) het impulsiwiteit en temporale verdiskontering verhoog.


5 Betrokkenheid van Motiveringskringe

Dopaminerge sein moduleer ook motivering. Gedragseienskappe soos krag, volharding en 'n volgehoue ​​poging om 'n doel te bereik, is almal onderhewig aan modulasie deur DA wat deur verskeie teikengebiede handel, insluitende NAc, ACC, OFC, DLPFC, amygdala, dorsale striatum en ventrale pallidum (Salamone et al. 2007). Ongeïdentifiseerde DA seinseienskappe word geassosieer met verhoogde motivering om dwelms te verkry, 'n kenmerk van verslawing. Daarom voer dwelmverslaafde individue dikwels uiterste gedrag in om dwelms te verkry, selfs wanneer dit ernstige en nadelige gevolge ondervind (Volkow en Li 2005). Omdat dwelmopname die hoofmotiveringstasie in dwelmverslawing word (Volkow et al. 2003) word verslaafde vakke wakker gemaak en gemotiveer deur die proses om die geneesmiddel te verkry, maar is geneig om onttrek en apaties te wees wanneer dit blootgestel word aan nie-medisyneverwante aktiwiteite. Hierdie verskuiwing is bestudeer deur die breinaktiwiteitspatrone wat met blootstelling aan gekondisioneerde leidrade voorkom, te vergelyk met dié wat voorkom in die afwesigheid van sulke leidrade. In teenstelling met die afname in prefrontale aktiwiteit wat gerapporteer word in ontgiftige kokaïen-misbruikers, wanneer dit nie met geneesmiddel- of dwelmstowwe gestimuleer word nie [sien oorsig (Volkow et al. 2009a)] word hierdie prefrontale streke geaktiveer wanneer kokaïen misbruikers blootgestel word aan drang-inducerende stimuli (of dwelms of leidrade) (Grant et al. 1996; Volkow et al. 1999a; Wang et al. 1999). Hierdie resultaat herinner aan die waarneming dat kokaïen-misbruik, kort ná 'n episode van kokaïenbinging bestudeer is, 'n toename in metaboliese aktiwiteit in OFC en ACC (ook dorsale striatum) toon wat verband hou met drang (Volkow et al. 1991).

Verder, wanneer die antwoorde op iv MP vergelyk word tussen kokaïenverslaafde en nieverslaafde individue, het die voormalige gereageer met verhoogde metabolisme in ventrale ACC en mediale OFC ('n effek wat verband hou met drang), terwyl laasgenoemde die teenoorgestelde reaksie getoon het, naamlik afgeneem metabolisme in hierdie streke (Volkow et al. 2005). Dit dui daarop dat die aktivering van hierdie prefrontale gebiede met geneesmiddelblootstelling spesifiek kan wees vir verslawing en geassosieer word met die verhoogde begeerte vir die geneesmiddel. Daarbenewens het 'n studie wat kokaïenverslaafde vakke aanleiding gegee het om doelbewus te verhoed wanneer hulle blootgestel is aan dwelmtoetse, dat die vakke wat suksesvol was om craving te inhibeer, aangetoon het, het metabolisme in mediale OFC (wat motiverende waarde van 'n versterker prosesseer) en NAc (wat voorspel beloning) (Volkow et al. 2009b). Hierdie bevindinge bevestig verder die betrokkenheid van OFC, ACC en striatum in die groter motivering om die geneesmiddel wat in verslawing voorkom, te verkry.

Voorspelbaar, die OVK is ook betrek by die toeskryfbaarheid van saligheidswaarde vir voedsel (Grabenhorst et al. 2008; Rolls en McCabe 2007), wat help om sy verwagte aangename en smaaklikheid as 'n funksie van sy konteks te evalueer. PET-studies met FDG om breukglukosemetabolisme in normale gewig individue te meet, het berig dat blootstelling aan voedselbehoeftes verhoogde metaboliese aktiwiteit in OFC, wat 'n effek was wat verband hou met die persepsie van honger en die begeerte na voedsel (Wang et al. 2004). Die verhoogde OFC-aktivering deur die voedselstimulering sal waarskynlik afwaartse dopaminerge effekte weerspieël en deelneem aan DA se betrokkenheid by die aandrang vir voedselverbruik. Die OFC speel 'n rol in stimulering-versterkingsverenigings en kondisionering (Cox et al. 2005; Gallagher et al. 1999), ondersteun gekondisioneerde-cue opgewek voeding (Weingarten 1983), en dra waarskynlik by tot ooreet ongeag honger seine (Ogden and Wardle 1990). Inderdaad, disfunksie van die OFC is gekoppel aan ooreet (Machado en Bachevalier 2007).

Ten spyte van sommige teenstrydighede tussen studies, ondersteun breinbeelddata ook die idee dat strukturele en funksionele veranderinge in breinstreke wat in die uitvoerende funksie betrokke is (insluitende inhibitiewe beheer) met hoë BMI in ander gesonde individue geassosieer kan word. Byvoorbeeld, 'n MRI-studie wat in ouer vroue gedoen is, met behulp van voxelgebaseerde morfometrie, het 'n negatiewe korrelasie tussen BMI en grysstofvolumes (insluitend frontale streke) aangetref, wat in die OFC geassosieer was met 'n verswakte uitvoerende funksie (Walther et al. 2010). Met behulp van PET om brein glukose metabolisme in gesonde beheermaatreëls te meet, het ons 'n negatiewe korrelasie tussen BMI en metaboliese aktiwiteit in DLPFC, OFC en ACC gerapporteer. In hierdie studie het die metaboliese aktiwiteit in prefrontale streke voorspel dat die vakke se prestasie in toetse van uitvoerende funksie (Volkow et al. 2009c). Net so het 'n kernmagnetiese resonansie (NMR) spektroskopiese studie in gesonde middeljarige ouderdom en ouer beheermaatreëls getoon dat BWI negatief geassosieer is met die vlakke van N-asetiel-aspartaat ('n merker van neuronale integriteit) in frontale korteks en ACC (Gazdzinski et al. 2008; Volkow et al. 2009c).

Studie van breinbeelde wat vetsugtige en maer individue vergelyk, het ook laer grysstofdigtheid in frontale streke gerapporteer (frontale operculum en middelste frontale gyrus) en in post-sentrale gyrus en putamen (Pannacciulli et al. 2006). In 'n ander studie was daar geen verskille in grysstofvolumes tussen vetsugtige en maer proefpersone nie, dit het 'n positiewe korrelasie tussen die witstofvolume in basale breinstrukture en die middel tot heupverhouding aangeteken, 'n tendens wat gedeeltelik omgekeer is deur dieet (Haltia et al. 2007b). Interessant genoeg is dit gevind dat kortikale gebiede, soos die DPFC en OFC wat betrokke is by inhiberende beheer, in suksesvolle dieetkundiges geaktiveer word in reaksie op maaltydverbruik (DelParigi et al. 2007), wat 'n potensiële teiken vir gedragsheropleiding in die behandeling van vetsug (en ook by verslawing) voorstel.


6 Betrokkenheid van Interoceptive Circuitry

Neuro-imaging studies het aan die lig gebring dat die middelste insula 'n kritieke rol speel in die begeerte na voedsel, kokaïne en sigarette. (Bonson et al. 2002; Pelchat et al. 2004; Wang et al. 2007). Die belangrikheid van die insula is beklemtoon deur 'n studie waarin gerapporteer is dat rokers met skade aan hierdie streek (maar nie rokers wat ekstra-insulêre letsels opgedoen het nie), in staat was om maklik op te hou rook sonder om drang of terugval te ervaar (Naqvi et al. . 2007). Die insula, veral die meer anterior streke, is wedersyds gekoppel aan verskillende limbiese streke (bv. Ventromediale prefrontale korteks, amygdala en ventrale striatum) en blyk 'n interceptiewe funksie te hê, wat die outonome en viscerale inligting met emosie en motivering integreer en sodoende die outonome en viscerale inligting met emosie en motivering integreer. bewuste bewustheid van hierdie drange (Naqvi en Bechara 2009). Inderdaad, studies oor breinletsels dui daarop dat die ventromediale PFC en insula noodsaaklike komponente van die verspreide stroombane is wat emosionele besluitneming ondersteun (Clark et al. 2008). In ooreenstemming met hierdie hipotese, toon beeldvormingstudies konsekwent differensiële aktivering van die insula tydens drang (Brody et al. 2009; Goudriaan et al. 2010; Naqvi en Bechara 2009; Wang et al. 1999). Gevolglik is die reaktiwiteit van hierdie breinstreek voorgestel om as 'n biomerker te dien om terugval te help voorspel (Janes et al. 2010).

Die insula is ook 'n primêre koesterarea, wat deelneem aan baie aspekte van eetgedrag, soos smaak. Daarbenewens bied die rostrale insula (gekoppel aan primêre smaakbark) inligting aan die OFC wat die multimodale voorstelling van die aangename of beloningswaarde van inkomende voedsel beïnvloed (Rolls) 2008). Vanweë die betrokkenheid van die insula in die interceptiewe sin van die liggaam, by emosionele bewustheid (Craig 2003) en in motivering en emosie (Rolls 2008) kan 'n bydrae van insulêre inkorting in vetsug verwag word. Maagversteuring lei inderdaad tot aktivering van die posterior insula, wat waarskynlik die rol daarvan in die bewustheid van liggaamsstate (in hierdie geval van volheid) weerspieël (Wang et al. 2008). Verder het maagversteuring by maer maar nie vetsugtige persone gelei tot die aktivering van die amygdala en deaktivering van die anterior insula (Tomasi et al. 2009). Die gebrek aan amygdala-reaksie by vetsugtige proefpersone kan 'n stompe interopsiebewustheid van liggaamlike toestande wat verband hou met versadiging (vol maag) weerspieël. Alhoewel die modulering van die insulêre aktiwiteit deur die DA swak ondersoek is, word dit erken dat die DA betrokke is by die antwoorde op die proe van smaaklike voedsel wat deur die insula bemiddel word (Hajnal en Norgren 2005). Menslike beeldingstudies het getoon dat die smaak van smaaklike voedsel die insula- en middelbreinareas geaktiveer het (DelParigi et al. 2005; Frank et al. 2008). Die DA-sein kan egter ook nodig wees vir die waarneming van die kalorie-inhoud van voedsel. Byvoorbeeld, as vroue met normale gewig 'n versoeter met kalorieë (sukrose) geproe het, het beide die insula- en dopaminergiese middelbreinaktiwiteite geaktiveer, terwyl die smaak van 'n kalorie-vrye versoeter (sukralose) slegs die insula geaktiveer het (Frank et al. 2008). Vetsugtige persone vertoon groter insulêre aktivering as normale kontroles wanneer hulle 'n vloeibare maaltyd proe wat uit suiker en vet bestaan ​​(DelParigi et al.). 2005). In teenstelling hiermee toon persone wat herstel het van anorexia nervosa minder aktivering in die insula wanneer sukrose geproe word en geen assosiasie van gevoelens van aangenaamheid met insulêre aktivering soos in die normale kontroles waargeneem nie (Wagner et al. 2008). As dit gekombineer word, kan hierdie resultate waarskynlik wees dat disregulering van die insula in reaksie op smaakstimulasies betrokke kan wees by die verswakte beheer van verskillende eetgewoontes.


7 The Circuitry of Aversion

Soos voorheen genoem, lei opleiding (kondisionering) op 'n teken wat beloning voorspel, dopaminergiese selle af in reaksie op die voorspelling van beloning, en nie tot die beloning self nie. Aan die ander kant, en in ooreenstemming met hierdie logika, is daar waargeneem dat dopaminerge selle minder as normaal sal brand as die verwagte beloning nie realiseer nie (Schultz et al. 1997). Kumulatiewe getuienis (Christoph et al. 1986; Lisoprawski et al. 1980; Matsumoto en Hikosaka 2007; Nishikawa et al. 1986) wys op die habenula as een van die streke wat die afname in die afvuur van dopaminerge selle in VTA beheer wat kan volg op die versuim om 'n verwagte beloning te ontvang (Kimura et al. 2007). 'N Verbeterde sensitiwiteit van die habenula, as gevolg van chroniese blootstelling aan medisyne, kan dus 'n groter reaktiwiteit ten opsigte van geneesmiddels vir medisyne wees. Die aktivering van die habenula by vakke wat aan kokaïne verslaaf is, is inderdaad geassosieer met die terugval van dwelmmiddels tydens blootstelling aan leidrade (Brown et al. 2011; Zhang et al. 2005). In die geval van nikotien blyk die α5 nikotiniese reseptore in die habenula die afwykende reaksies op groot dosisse nikotien te moduleer (Fowler et al. 2011); en die α5- en α2-reseptore in die habenula is betrokke by die onttrekking van nikotien (Salas et al. 2009). Vanweë die teenoorgestelde reaksie van die habenula as die van DA-neurone om te beloon (deaktivering) en die aktivering daarvan tydens blootstelling aan afwykende stimuli, verwys ons hier na die habenula-sein as 'n 'antireward'-inset.

Dit lyk asof die habenula 'n soortgelyke rol speel met betrekking tot voedselbeloning. 'N Hoogs smaaklike voedingsdieet kan vetsug by rotte veroorsaak, met die toename in gewig wat ooreenstem met die toename in μ-opioïde peptiedbinding in die basolaterale en basomediale amygdala. Interessant genoeg het die mediale habenula beduidend hoër μ-opioïde peptiedbinding getoon (met ongeveer 40%) na blootstelling aan die smaaklike voedsel by die rotte wat gewig gekry het (dié wat meer voedsel verbruik het), maar nie in die wat nie gedoen het nie (Smith et al. 2002). Dit dui daarop dat die habenula betrokke kan wees by ooreet tydens die beskikbaarheid van smaaklike voedsel. Daarbenewens projekteer neurone in die rostromediale tegmentale kern, wat 'n belangrike inset van die laterale habenula ontvang, na VTA DA-neurone en word dit geaktiveer na voedselontbering (Jhou et al. 2009). Hierdie bevindinge stem ooreen met die rol van die habenula in die bemiddelende reaksies op afwykende stimuli of toestande soos dié wat tydens dieet of medisyne-onttrekking voorkom.

Die betrokkenheid van die habenula as 'n voorpunt-middelpunt in emosionele netwerke stem ooreen met vorige teoretiese modelle van verslawing wat sensitiewe anti-beloningsreaksies gepostuleer het (bemiddel deur 'n verhoogde sensitiwiteit van die amygdala en verhoogde seine alhoewel die kortikotropien-vrystellingsfaktor) as dwelminname in verslawing veroorsaak (Koob en Le Moal 2008). Soortgelyke antirewarreaksies kan ook bydra tot oormatige voedselverbruik by vetsug.


8 Patologiese medisyne en voedselbeloning: 'n Opgedateerde werkmodel

Tdie vermoë om die drang om 'n middel te gebruik of verby die versadigde punt te weerstaan, verg die behoorlike werking van neuronale stroombane wat by bo-na onder beheer is, om die gekondisioneerde reaksies teen te staan ​​wat die beloning voorspel deur die inname van die voedsel / dwelm en die begeerte om die inname in te neem. kos / dwelms. Hierbenewens het ons ses van hierdie stroombane uitgelig: beloning / oplettendheid, kondisionering / gewoontes, remmende beheer / uitvoerende funksie, motivering / dryfkrag, interosepsie en vermyding van afkeer / stresreaktiwiteit (Fig. 8). Op grond van die beeldvormingsdata wat hier aangebied word, stel ons dat dit die verskil is tussen die verwagting vir die medisyne / voedsel-effekte (gekondisioneerde reaksies) en die stompe neurofisiologiese effekte wat die gebruik van medisyne handhaaf of die oorverbruik van voedsel in 'n poging om die verwagte beloning. Of daar getoets is gedurende vroeë of uitgerekte periodes van onthouding / dieet, toon verslaafde / vetsugtige proefpersone laer D2R in striatum (insluitend NAc), wat verband hou met die afname in basislynaktiwiteit in die frontale breinstreke wat betrokke is by die toewysing van die gewig (orbito-frontale korteks) en remmend beheer (ACC en DLPFC), waarvan die ontwrigting kompulsiwiteit en impulsiwiteit tot gevolg het. Foor die algemeen is daar ook bewyse getoon oor die rol van interceptiewe en aversiewe stroombane in die sistemiese wanbalanse wat lei tot die dwangverbruik van dwelmmiddels of voedsel.

Fig 8 Model wat 'n netwerk van wisselwerkingskringe, ontwrigtings voorstel wat bydra tot die komplekse stel stereotipiese gedrag onderliggend aan dwelmverslawing en chroniese ooreet: beloning (nucleus accumbens, VTA, en ventral pallidum), kondisionering / geheue (amygdala, mediale OFC vir die toeskrywing van salcy, hippocampus, en dorsale striatum vir gewoontes), uitvoerende beheer (DLPFC, ACC, inferior frontale korteks, en laterale OFC), motivering / dryf (mediale OFC vir die toekenning van soutvermoë, ventrale ACC, VTA, SN, dorsale striatum en motoriese korteks). Nac, nucleus accumbens, interoception (Insula en ACC) en aversie / vermyding (Habenula). a As hierdie stroombane gebalanseerd is, lei dit tot behoorlike inhiberende beheer en besluitneming. b Tydens verslawing, wanneer die verhoogde verwagtingswaarde van die geneesmiddel in die beloning-, motiverings- en geheue-stroombane die beheerstroombaan oorkom, bevoordeel dit 'n positiewe-terugvoer-lus wat deur die verbruik van die middel geïnisieer word en voortgesit word deur die verhoogde aktivering van die motivering / dryf en geheue stroombane. Hierdie stroombane is ook in wisselwerking met stroombane wat gemoeid is met gemoedregulering, insluitend stresreaktiwiteit (wat die amygdala, hipotalamus, habenula) en interosepsie insluit (wat die insula en ACC behels en bydra tot die bewustheid van drang). Verskeie neuro-oordragstowwe word by hierdie neuro-aanpassings betrek, waaronder glutamaat, GABA, norepinefrien, kortikotropien-vrystellingsfaktor en opioïedreseptore. CRF, kortikotropien-vrystellingsfaktor; NE, noradrenalien. Gewysig met toestemming van Volkow et al. (2011b)


As gevolg van die opeenvolgende ontwrigting in hierdie stroombane, kan individue 1) 'n verhoogde motiveringswaarde van die dwelm / voedsel ervaar (sekondêr tot geleerde assosiasies deur kondisionering en gewoontes) ten koste van ander versterkers (sekondêr tot verminderde sensitiwiteit van die beloningskring ), 2) 'n verswakte vermoë om die opsetlike (doelgerigte) aksies te belemmer wat veroorsaak word deur die sterk begeerte om die dwelm / voedsel (sekondêr tot 'n verswakte uitvoerende funksie) te neem wat lei tot dwang- en voedselinname, en 3) die stresreaktiwiteit verhoog en aversiewe vermyding wat lei tot impulsiewe medisyne-inname om die afwykende toestand te ontsnap.

Hierdie model suggereer 'n veelvuldige terapeutiese benadering tot verslawing wat ontwerp is om die versterkende eienskappe van geneesmiddels / voedsel te verlaag, die lonende eienskappe van natuurlike versterkers te herstel, te verbeter, gekondisioneerde geleerde assosiasies te rem, motivering vir nie-medisyne / voedselverwante aktiwiteite te verminder, stresreaktiwiteit te verminder , verbeter gemoedstemming en versterk die algemene doel van die remmende beheer

Erkennings

Die skrywers bedank die ondersteuning van die NIAAA-intramurale program van die National Institutes of Health.


Verwysings

Abi-Dargham A, Gil R, Krystal J, Baldwin RM, Seibyl JP, Bowers M et al (1998) Toename in die oordrag van distramien by skisofrenie: bevestiging in 'n tweede kohort. Am J Psychiatry 155: 761 – 767         

 

 
Atkinson TJ (2008) Sentrale en perifere neuro-endokriene peptiede en seine in aptytregulering: oorwegings vir farmaseutiese vetsug. Obes Rev 9: 108 – 120         

 

 
Avena NM, Rada P, Hoebel BG (2008) Bewyse vir suikerverslawing: gedrags- en neurochemiese effekte van intermitterende, oormatige suikerinname. Neurosci Biobehav Rev 32: 20 – 39         

 

 
Balster RL, Schuster CR (1973) Vaste-interval skedule van kokaïne-versterking: effek van dosis en duur van die infusie. J Exp Anal Behav 20: 119 – 129         

 

 
Belin D, Jonkman S, Dickinson A, Robbins TW, Everitt BJ (2009) Parallelle en interaktiewe leerprosesse binne die basale ganglia: relevansie vir die verstaan ​​van verslawing. Behav Brain Res 199: 89 – 102         

 

 
Bickel WK, Miller ML, Yi R, Kowal BP, Lindquist DM, Pitcock JA (2007) Gedrags- en neuro-ekonomie van dwelmverslawing: mededingende neurale stelsels en temporele afslagprosesse. Medisyne-alkohol afhanklik 90 Suppl 1: S85 – S91
 
Bjork JM, Momenan R, Hommer DW (2009) Vertragingsdiskontering korreleer met proporsionele sywaartse voorste korteksvolumes. Biol Psigiatrie 65: 710 – 713         

 

 
Boileau I, Assaad JM, Pihl RO, Benkelfat C, Leyton M, Diksic M et al (2003) Alkohol bevorder dopamienvrystelling in die menslike kern accumbens. Synapse 49: 226 – 231         

 

 
Bonson KR, Grant SJ, Contoreggi CS, Links JM, Metcalfe J, Weyl HL et al (2002) Neurale stelsels en cue-geïnduseerde kokaïen-drang. Neuropsigofarmakologie 26: 376 – 386         

 

 
Bossong MG, van Berckel BN, Boellaard R, Zuurman L, Schuit RC, Windhorst AD et al (2009) Delta 9-tetrahydrocannabinol veroorsaak dopamienvrystelling in die menslike striatum. Neuropsigofarmakologie 34: 759 – 766         

 

 
Breier A, Su TP, Saunders R, Carson RE, Kolachana BS, de Bartolomeis A et al (1997) Skisofrenie word geassosieer met verhoogde amfetamien-geïnduseerde sinaptiese dopamienkonsentrasies: bewyse uit 'n nuwe positron-emissietomografie-metode. Proc Natl Acad Sci VSA 94: 2569 – 2574         

 

 
Brody AL, Mandelkern MA, Olmstead RE, Allen-Martinez Z, Scheibal D, Abrams AL et al (2009) Ventrale striatale dopamienvrystelling in reaksie op die rook van 'n gereelde vs 'n gedenoteerde sigaret. Neuropsigofarmakologie 34: 282-289         

 

 
Brogan A, Hevey D, Pignatti R (2010) Anorexia, bulimia en vetsug: gedeelde tekort aan besluitneming oor die Iowa-dobbeltaak (IGT). J Int Neuropsychol Soc 16: 711 – 715         

 

 
Brown RM, Short JL, Lawrence AJ (2011) Identifisering van breinkerne wat geïmpliseer word in kokaïne-voorbereide herinstelling van gekondisioneerde plekvoorkeur: 'n gedrag wat van sensitisering sensitief is. PLoS Een 5: e15889         

 

 
Cason AM, Smith RJ, Tahsili-Fahadan P, Moorman DE, Sartor GC, Aston-Jones G (2010) Rol van orexin / hypocretin in beloning-soek en verslawing: implikasies vir vetsug. Fisiol Behav 100: 419 – 428         

 

 
Christoph GR, Leonzio RJ, Wilcox KS (1986) Stimulasie van die laterale habenula inhibeer dopamienbevattende neurone in die substantia nigra en ventrale tegmentale gebied van die rot. J Neurosci 6: 613 – 619         

 

 
Clark L, Bechara A, Damasio H, Aitken MR, Sahakian BJ, Robbins TW (2008) Differensiële effekte van insulêre en ventromediale prefrontale korteks letsels op riskante besluitneming. Brein 131: 1311 – 1322         

 

 
Cota D, Tschop MH, Horvath TL, Levine AS (2006) Cannabinoïden, opioïede en eetgedrag: die molekulêre gesig van hedonisme? Brein res Rev 51: 85 – 107        

 

 

 
Cox SM, Andrade A, Johnsrude IS (2005) Leer om te hou van: 'n rol vir menslike orbito-frontale korteks in gekondisioneerde beloning. J Neurosci 25: 2733 – 2740        

 

 

 
Craig AD (2003) Interosepsie: die gevoel van die fisiologiese toestand van die liggaam. Curr Opin Neurobiol 13: 500 – 505        

 

 

 
Davis LM, Michaelides M, Cheskin LJ, Moran TH, Aja S, Watkins PA et al (2009): Bromocriptine-toediening verminder hiperfagie en adipositeit en beïnvloed dopamien D2-reseptor en transporterbinding in leptien-reseptor-gebrekkige Zucker-rotte en rotte met dieet -Voordraagde vetsug. Neuroendocrinology 89: 152 – 162         

 

 
DelParigi A, Chen K, Salbe AD, Hill JO, Wing RR, Reiman EM et al (2007) Suksesvolle dieeters het die neurale aktiwiteit verhoog in kortikale gebiede wat betrokke is by die beheer van gedrag. Int J Obes (Lond) 31: 440 – 448         

 

 
DelParigi A, Chen K, Salbe AD, Reiman EM, Tataranni PA (2005) Sensoriese ervaring van voedsel en vetsug: 'n positron-emissie-tomografie-studie van die breinstreke wat geraak word deur 'n vloeibare maaltyd na 'n lang tyd te proe. Neuroimage 24: 436 – 443         

 

 
Drevets WC, Gautier C, Price JC, Kupfer DJ, Kinahan PE, Grace AA et al (2001) Amfetamien-geïnduseerde dopamienvrystelling in menslike ventrale striatum korreleer met euforie. Biol Psigiatrie 49: 81 – 96         

 

 
Everitt BJ, Belin D, Economidou D, Pelloux Y, Dalley JW, Robbins TW (2008) Review. Neurale meganismes onderliggend aan die kwesbaarheid vir dwelm-en dwelmverslaafde gewoontes en verslawing. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 363: 3125 – 3135         

 

 
Ferguson SM, Eskenazi D, Ishikawa M, Wanat MJ, Phillips PE, Dong Y et al (2011) Verbygaande neuronale remming onthul teenstellende rolle van indirekte en direkte weë in sensitisering. Nat Neurosci 14: 22 – 24         

 

 
Fineberg NA, Potenza MN, Chamberlain SR, Berlyn HA, Menzies L, Bechara A et al (2009) Bestudeer kompulsiewe en impulsiewe gedrag, van dieremodelle tot endofenotipes: 'n narratiewe oorsig. Neuropsigofarmakologie 35: 591 – 604         

 

 
Fowler CD, Lu Q, Johnson PM, Marks MJ, Kenny PJ (2011) Habenulêre alfa5 nikotiniese reseptoreenheid seineenheid beheer nikotieninname. Aard 471: 597 – 601         

 

 
Frank GK, Oberndorfer TA, Simmons AN, Paulus-LP, Fudge JL, Yang TT et al (2008) Sukrose aktiveer menslike smaakpaaie anders as kunsmatige versoeter. Neuroimage 39: 1559 – 1569         

 

 
Gallagher M, McMahan RW, Schoenbaum G (1999) Orbitofrontale korteks en voorstelling van aansporingswaarde in assosiatiewe leer. J Neurosci 19: 6610 – 6614         

 

 
Gazdzinski S, Kornak J, Weiner MW, Meyerhoff DJ (2008) Liggaamsmassa-indeks en magnetiese resonansiemerkers van breinintegriteit by volwassenes. Ann Neurol 63: 652 – 657         

 

 
Geiger BM, Behr GG, Frank LE, Caldera-Siu AD, Beinfeld MC, Kokkotou EG et al (2008) Bewyse vir gebrekkige mesolimbiese dopamien-eksositose by rotse wat vetsugtig is. FASEB J 22: 2740 – 2746         

 

 
Geiger BM, Haburcak M, Avena NM, Moyer MC, Hoebel BG, Pothos EN (2009) Tekorte van mesolimbiese dopamien neurotransmissie by vetsug by rotte. Neurowetenskap 159: 1193 – 1199         

 

 
Geisler S, Wise RA (2008) Funksionele implikasies van glutamatergiese projeksies op die ventrale tegmentale gebied. Eerwaarde Neurosci 19: 227 – 244         

 

 
Goldstein RZ, Volkow ND (2002) Geneesmiddelverslawing en die onderliggende neurobiologiese basis daarvan: neuro-beeldende bewyse vir die betrokkenheid van die frontale korteks. Am J Psychiatry 159: 1642 – 1652         

 

 
Goudriaan AE, de Ruiter MB, van den Brink W, Oosterlaan J, Veltman DJ (2010) Breinaktiveringspatrone wat verband hou met die reaktiwiteit van die leidrade en hunkering by abstrakte probleemspelers, swaar rokers en gesonde kontroles: 'n fMRI-studie. Verslaafde Biol 15: 491 – 503         

 

 
Grabenhorst F, Rolls ET, Bilderbeck A (2008) Hoe kognisie affektiewe reaksies op smaak en smaak moduleer: invloede van bo tot onder op die orbito-frontale en voorgeboortelike cingulate-korteks. Sereb Cortex 18: 1549 – 1559         

 

 
Grace AA (2000) Die tonika / fasiese model van regulering van dopamienstelsels en die implikasies daarvan vir die verstaan ​​van drang na alkohol en psigostimulante. Verslawing 95 Suppl 2: S119 – S128
 
Grant S, London ED, Newlin DB, Villemagne VL, Liu X, Contoreggi C et al (1996) Aktivering van geheue-stroombane tydens drang na kokaïne-drang. Proc Natl Acad Sci VSA 93: 12040 – 12045         

 

 
Gregorios-Pippas L, Tobler PN, Schultz W (2009) Korttermyn-verdiskontering van beloningswaarde in menslike ventrale striatum. J Neurophysiol 101: 1507 – 1523         

 

 
Hajnal A, Norgren R (2005) Smaakroetes wat medisyne vrylaat van dopamien deur sapiede sukrose. Fisiol Behav 84: 363 – 369         

 

 
Haltia LT, Rinne JO, Merisaari H, Maguire RP, Savontaus E, Helin S et al (2007a) Effekte van intraveneuse glukose op dopaminerge funksie in die menslike brein in vivo. Synapse 61: 748 – 756         

 

 
Haltia LT, Viljanen A, Parkkola R, Kemppainen N, Rinne JO, Nuutila P et al (2007b) Breinwitstofuitbreiding in menslike vetsug en die herstellende effek van dieet. J Clin Endocrinol Metab 92: 3278 – 3284         

 

 
Ikeda S, Kang MI, Ohtake F (2010) Hiperboliese verdiskontering, die tekeneffek en die liggaamsmassa-indeks. J Health Econ 29: 268 – 284         

 

 
Janes AC, Pizzagalli DA, Richardt S, de BFB, Chuzi S, Pachas G et al (2010) Breinreaktiwiteit teenoor rookwyses voor die staking van rook voorspel die vermoë om tabakonthouding te handhaaf. Biol Psigiatrie 67: 722 – 729         

 

 
Jhou TC, Fields HL, Baxter MG, Saper CB, Holland PC (2009) Die rostromediale tegmentale kern (RMTg), 'n GABAergiese afferente tot middelbrein dopamienneuron, kodeer afwykende stimuli en rem die motoriese reaksies. Neuron 61: 786 – 800         

 

 
Johnson PM, Kenny PJ (2010) Dopamien D2 reseptore in verslawing-agtige beloning disfunksie en kompulsiewe eet by vetsugtige rotte. Nat Neurosci 13: 635 – 641         

 

 
Kalivas PW (2009) Die glutamaat homeostase hipotese van verslawing. Nat Eer Neurosci 10: 561 – 572         

 

 
Killgore WD, Yurgelun-Todd DA (2005) Liggaamsmassa voorspel orbito-frontale aktiwiteit tydens visuele aanbiedings van voedsel met 'n hoë kalorie. Neuroreport 16: 859 – 863         

 

 
Kimura M, Satoh T, Matsumoto N (2007) Wat sê die habenula vir dopamienneurone? Nat Neurosci 10: 677 – 678         

 

 
Koob GF (1992) Neurale meganismes van dwelmversterking. Ann NY Acad Sci 654: 171 – 191         

 

 
Koob GF, Le Moal M (2008) Verslawing en die breinweerstelsel. Annu Rev Psychol 59: 29 – 53         

 

 
Lee B, London ED, Poldrack RA, Farahi J, Nacca A, Monterosso JR et al (2009) Striatale dopamien d2 / d3-reseptor beskikbaarheid word verminder in methamphetamine-afhanklikheid en is gekoppel aan impulsiwiteit. J Neurosci 29: 14734 – 14740         

 

 
Lenoir M, Serre F, Cantin L, Ahmed SH (2007) Intense soetheid oortref kokaïne-beloning. PLoS Een 2: e698         

 

 
Lisoprawski A, Herve D, Blanc G, Glowinski J, Tassin JP (1980) Selektiewe aktivering van die mesocortico-frontale dopaminerge neurone wat veroorsaak word deur letsel van die habenula in die rot. Breinres 183: 229 – 234         

 

 
Luscher C, Malenka RC (2011) Sinaptiese plastisiteit veroorsaak deur dwelmverslawing: van molekulêre veranderinge tot stroombaanopbou. Neuron 69: 650 – 663         

 

 
Machado CJ, Bachevalier J (2007) Die gevolge van selektiewe amygdala, orbitale voorste korteks of hippokampale vormings letsels op beloningassessering by nie-menslike primate. Eur J Neurosci 25: 2885 – 2904         

 

 
Martinez D, Narendran R, Foltin RW, Slifstein M, Hwang DR, Broft A et al (2007) Amfetamien-geïnduseerde dopamienvrystelling: merkbaar stomp in kokaïne-afhanklikheid en voorspel die keuse om kokaïen self toe te dien. Am J Psychiatry 164: 622 – 629         

 

 
Matsumoto M, Hikosaka O (2007) Laterale habenula as 'n bron van negatiewe beloningseine in dopamienneurone. Aard 447: 1111 – 1115         

 

 
Miller EK, Cohen JD (2001) 'n Integrerende teorie van prefrontale korteksfunksie. Annu Rev Neurosci 24: 167 – 202         

 

 
Nader MA, Morgan D, Gage HD, Nader SH, Calhoun TL, Buchheimer N et al (2006) PET-beelding van dopamien D2-reseptore tydens chroniese kokaïen-self-toediening by ape. Nat Neurosci 9: 1050 – 1056         

 

 
Naqvi NH, Bechara A (2009) Die verborge eiland van verslawing: die insula. Neigings Neurosci 32: 56 – 67         

 

 
Naqvi NH, Rudrauf D, Damasio H, Bechara A (2007) Skade aan die insula belemmer verslawing aan sigaretrook. Wetenskap 315: 531 – 534         

 

 
Nestler EJ (2004) Molekulêre meganismes van dwelmverslawing. Neurofarmakologie 47 Suppl 1: 24 – 32
 
Nestler EJ (2005) Is daar 'n algemene molekulêre weg vir verslawing? Nat Neurosci 8: 1445 – 1449         

 

 
Nishikawa T, Fage D, Scatton B (1986) Bewyse vir, en die aard van, die toniese remmende invloed van habenulo-interpedulêre bane op serebrale dopaminerge oordrag in die rot. Breinres 373: 324 – 336         

 

 
Norgren R, Hajnal A, Mungarndee SS (2006) Gustatory-beloning en die kern accumbens. Fisiol Behav 89: 531 – 535         

 

 
Ogden J, Wardle J (1990) Kognitiewe selfbeheersing en sensitiwiteit vir leidrade vir honger en versadiging. Fisiol Behav 47: 477 – 481         

 

 
Owesson-White CA, Ariansen J, Stuber GD, Cleaveland NA, Cheer JF, Wightman RM et al (2009) Neurale kodering van kokaïen-soekende gedrag val saam met die vrystelling van fasiese dopamien in die kern en dop van die gewas. Eur J Neurosci 30: 1117 – 1127         

 

 
Pannacciulli N, Del Parigi A, Chen K, Le DS, Reiman EM, Tataranni PA (2006) Breinafwykings in vetsug by mense: 'n voxel-gebaseerde morfometriese studie. Neuroimage 31: 1419 – 1425         

 

 
Pelchat ML, Johnson A, Chan R, Valdez J, Ragland JD (2004) Beelde van begeerte: aktivering tydens drange tydens fMRI. Neuroimage 23: 1486 – 1493         

 

 
Petrovich GD (2010) Voorbreinbane en beheer van voeding deur geleerde leidrade. Neurobiol Learn Mem 95: 152 – 158         

 

 
Pine A, Shiner T, Seymour B, Dolan RJ (2010) Dopamien, tyd en impulsiwiteit by mense. J Neurosci 30: 8888 – 8896         

 

 
Rolls ET (2008) Funksies van die orbito-frontale en voorgaande cingulate korteks in smaak, olfaksie, eetlus en emosie. Acta Physiol Hung 95: 131 – 164         

 

 
Rolls ET, McCabe C (2007) Verbeterde affektiewe breinvoorstellings van sjokolade in cravers teenoor nie-cravers. Eur J Neurosci 26: 1067 – 1076         

 

 
Salamone JD, Correa M, Farrar A, Mingote SM (2007) Pogingsverwante funksies van nucleus accumbens dopamine en gepaardgaande voorbreinstroombane. Psigofarmakologie (Berl) 191: 461 – 482         

 

 
Salas R, Sturm R, Boulter J, De Biasi M (2009) Nikotiniese reseptore in die habenulo-interpedulêre stelsel is nodig vir die onttrekking van nikotien by muise. J Neurosci 29: 3014 – 3018         

 

 
Schultz W (2010) Dopamienignale vir beloningswaarde en risiko: basiese en onlangse data. Gedra breinfunksie 6: 24         

 

 
Schultz W, Dayan P, Montague PR (1997) 'n Neurale substraat van voorspelling en beloning. Wetenskap 275: 1593 – 1599         

 

 
Klein DM, Jones-Gotman M, Dagher A (2003) Dopamienvrystelling wat deur voedings veroorsaak word in dorsale striatum hou verband met die maaltydgenottheid by gesonde vrywilligers. Neuroimage 19: 1709 – 1715         

 

 
Smith SL, Harrold JA, Williams G (2002) Dieet-geïnduseerde vetsug verhoog die mu-opioïedreseptorbinding in spesifieke streke van die rottenbrein. Breinres 953: 215 – 222         

 

 
Stice E, Spoor S, Bohon C, Small DM (2008a) Die verhouding tussen vetsug en stompe reaksie op voedsel word gemodereer deur TaqIA A1-alleel. Wetenskap 322: 449 – 452         

 

 
Stice E, Spoor S, Bohon C, Veldhuizen MG, Small DM (2008b) Relasie van beloning van voedselinname en verwagte voedselinname tot vetsug: 'n funksionele magnetiese resonansbeeldingstudie. J Abnorm Psychol 117: 924 – 935         

 

 
Stoeckel LE, Weller RE, Cook EW, 3rd, Twieg DB, Knowlton RC, Cox JE (2008) Wydverspreide beloningstelselaktivering by vetsugtige vroue in reaksie op foto's van hoë-kalorie kosse. Neuroimage 41: 636 – 647         

 

 
Thanos PK, Michaelides M, Benveniste H, Wang GJ, Volkow ND (2007) Effekte van chroniese orale metylfenidaat op kokaïen self toediening en striatale dopamien D2 reseptore in knaagdiere. Pharmacol Biochem Behav 87: 426 – 433         

 

 
Thomas MJ, Kalivas PW, Shaham Y (2008) Neuroplastiek in die mesolimbiese dopamienstelsel en kokaïenverslawing. Br J Pharmacol 154: 327 – 342         

 

 
Tomasi D, Wang GJ, Wang R, Backus W, Geliebter A, Telang F et al (2009) Assosiasie van liggaamsmassa en breinaktivering tydens maagversteuring: implikasies vir vetsug. PLoS Een 4: e6847         

 

 
Volkow N, Li TK (2005) Die neurowetenskap van verslawing. Nat Neurosci 8: 1429 – 1430         

 

 
Volkow ND, Chang L, Wang GJ, Fowler JS, Ding YS, Sedler M et al (2001) Lae vlak van breindopamien D2 reseptore in metamfetamien misbruikers: assosiasie met metabolisme in die orbito-frontale korteks. Am J Psychiatry 158: 2015 – 2021         

 

 
Volkow ND, Fowler JS (2000) Verslawing, 'n siekte van dwang en dryfkrag: betrokkenheid van die orbito-frontale korteks. Sereb Cortex 10: 318 – 325         

 

 
Volkow ND, Fowler JS, Wolf AP, Hitzemann R, Dewey S, Bendriem B et al (1991) Veranderinge in die glukosemetabolisme van die brein in afhanklikheid van kokaïne en onttrekking. Am J Psychiatry 148: 621 – 626         

 

 
Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Hitzemann R, Logan J, Schlyer DJ et al (1993) Verminderde beskikbaarheid van dopamien D2-reseptore hou verband met verminderde frontale metabolisme by kokaïne-misbruikers. Synapse 14: 169 – 177         

 

 
Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Gatley SJ, Hitzemann R et al (1997) Afname in die patatale dopaminerge responsiwiteit by ontgiftigde kokaïenafhanklike persone. Aard 386: 830 – 833         

 

 
Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Hitzemann R, Angrist B, Gatley SJ et al. (1999a) Vereniging van metylfenidaat-geïnduseerde drang met veranderinge in die regter striato-orbito-frontale metabolisme by kokaïne-misbruikers: implikasies by verslawing. Am J Psychiatry 156: 19 – 26         

 

 
Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Gatley SJ, Wong C et al (1999b) Versterkende effekte van psigostimulante by mense word geassosieer met toename in breindopamien en besetting van D (2) reseptore. J Pharmacol Exp Ther 291: 409 – 415         

 

 
Volkow ND, Wang GJ, Fischman MW, Foltin R, Fowler JS, Franceschi D et al (2000) Effekte van toedieningsroete op kokaïne-geïnduseerde dopamientransporteurblokkade in die menslike brein. Life Sci 67: 1507 – 1515         

 

 
Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ (2003) Die verslaafde menslike brein: insigte uit beeldstudies. J Clin Invest 111: 1444 – 1451         

 

 
Volkow ND, Wang GJ, Ma Y, Fowler JS, Wong C, Ding YS et al (2005) Aktivering van orbitale en mediale prefrontale korteks deur metielfenidaat in vakke wat verslaaf is aan kokaïen, maar nie in kontroles nie: is relevant tot verslawing. J Neurosci 25: 3932 – 3939         

 

 
Volkow ND, Wang GJ, Begleiter H, Porjesz B, Fowler JS, Telang F et al (2006a) Hoë vlakke van Dopamine D2-reseptore in onaangeraakte lede van alkoholiese families: moontlike beskermende faktore. Arch Gen Psychiatry 63: 999 – 1008         

 

 
Volkow ND, Wang GJ, Telang F, Fowler JS, Logan J, Childress AR et al (2006b) kokaïne-leidrade en dopamien in dorsale striatum: meganisme van hunkering na kokaïenverslawing. J Neurosci 26: 6583 – 6588         

 

 
Volkow ND, Wang GJ, Telang F, Fowler JS, Logan J, Jayne M et al (2007) Groot afname in dopamienvrystelling in striatum by ontgiftigde alkoholiste: moontlike orbitofrontale betrokkenheid. J Neurosci 27: 12700 – 12706         

 

 
Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Telang F (2008a) Oorvleuelende neuronale stroombane in verslawing en vetsug: bewyse van stelselpatologie. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 363: 3191 – 3200         

 

 
Volkow ND, Wang GJ, Telang F, Fowler JS, Thanos PK, Logan J et al (2008b) Lae dopamien striatale D2 reseptore word geassosieer met prefrontale metabolisme by vetsugtige vakke: moontlike bydraende faktore. Neuroimage 42: 1537 – 1543         

 

 
Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Baler R, Telang F (2009a) Implementering van die rol van dopamien in dwelmmisbruik en -verslawing. Neurofarmakologie 56 Suppl 1: 3 – 8
 
Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Telang F, Logan J, Jayne M et al (2009b) Kognitiewe beheer van dwelm-drang belemmer breinbeloningstreke by kokaïne-misbruikers. Neuroimage 49: 2536 – 2543         

 

 
Volkow ND, Wang GJ, Telang F, Fowler JS, Goldstein RZ, Alia-Klein N et al (2009c) Inverse assosiasie tussen BMI en prefrontale metaboliese aktiwiteit by gesonde volwassenes. Vetsug (Silwerveer) 17: 60 – 65         

 

 
Volkow ND, Wang GJ, Baler RD (2011a) Beloning, dopamien en die beheer van voedselinname: implikasies vir vetsug. Neigings Cogn Sci 15: 37 – 46         

 

 
Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Tomasi D, Telang F (2011b) Kwantifisering van gedrag Sackler Colloquium: Addiction: Beyond dopamine reward circuit. Proc Natl Acad Sci USA 108 (37): 15037 – 15042         

 

 
Wagner A, Aizenstein H, Mazurkewicz L, Fudge J, Frank GK, Putnam K et al (2008) Veranderde insula-reaksie op smaakstimulasies by individue wat herstel is van die beperkende tipe anorexia nervosa. Neuropsigofarmakologie 33: 513 – 523         

 

 
Walther K, Birdsill AC, Glisky EL, Ryan L (2010) Strukturele breinverskille en kognitiewe funksionering wat verband hou met liggaamsmassa-indeks by ouer vrouens. Hum Brain Mapp 31: 1052 – 1064         

 

 
Wanat MJ, Willuhn I, Clark JJ, Phillips PE (2009) vrystelling van fasiese dopamien in aptytlike gedrag en dwelmverslawing. Curr Drug Misbruik Rev 2: 195 – 213         

 

 
Wang GJ, Tomasi D, Backus W, Wang R, Telang F, Geliebter A et al (2008) Maagversteuring aktiveer versadigingskringbane in die menslike brein. Neuroimage 39: 1824 – 1831         

 

 
Wang GJ, Volkow N, Telang F, Logan J, Wong C, Jayne M et al (2010) Verlaagde dopaminerge reaksies by die aktiewe kokaïne. J Nucl Med 51: 269         

 

 
Wang GJ, Volkow ND, Felder C, Fowler JS, Levy AV, Pappas NR et al (2002) Verbeterde rusaktiwiteit van die orale somatosensoriese korteks by vetsugtige proefpersone. Neuroreport 13: 1151 – 1155         

 

 
Wang GJ, Volkow ND, Fowler JS, Cervany P, Hitzemann RJ, Pappas NR et al (1999) Regionale breinmetaboliese aktivering tydens drang, ontlok deur herinnering aan vorige medisyne-ervarings. Life Sci 64: 775 – 784         

 

 
Wang GJ, Volkow ND, Logan J, Pappas NR, Wong CT, Zhu W et al (2001) Breindopamien en vetsug. Lancet 357: 354 – 357         

 

 
Wang GJ, Volkow ND, Telang F, Jayne M, Ma J, Rao M et al (2004) Blootstelling aan aptytwekkende voedselstimulasies aktiveer die menslike brein merkbaar. Neuroimage 21: 1790 – 1797         

 

 
Wang GJ, Volkow ND, Telang F, Jayne M, Ma Y, Pradhan K et al (2009) Bewyse van geslagsverskille in die vermoë om breinaktivering te voorkom wat deur voedselstimulasie ontlok word. Proc Natl Acad Sci VSA 106: 1249 – 1254         

 

 
Wang Z, Faith M, Patterson F, Tang K, Kerrin K, Wileyto EP et al (2007) Neurale substraat van onthouding-geïnduseerde sigarette in chroniese rokers. J Neurosci 27: 14035 – 14040         

 

 
Weingarten HP (1983) Gekondisioneerde leidrade wek voed by versadigde rotte: 'n rol vir die aanleer van maaltydinisiasie. Wetenskap 220: 431 – 433         

 

 
Weller RE, Cook EW, 3rd, Avsar KB, Cox JE (2008) Vetsugtige vroue toon groter vertragingskorting as vroue met 'n gesonde gewig. Eetlus 51: 563 – 569         

 

 
Wise RA (2009) Rolle vir nigrostriatale – nie net mesokortikolimbiese-dopamien as beloning en verslawing nie. Neigings Neurosci 32: 517 – 524         

 

 
Wong DF, Kuwabara H, Schretlen DJ, Bonson KR, Zhou Y, Nandi A et al (2006) Verhoogde besetting van dopamienreseptore in menslike striatum tydens drang na kokaïne. Neuropsigofarmakologie 31: 2716 – 2727         

 

 
Yin HH, Knowlton BJ, Balleine BW (2004) letsels van dorsolaterale striatum behou die verwagting van uitkomste, maar ontwrig gewoontevorming in instrumentele leer. Eur J Neurosci 19: 181 – 189         

 

 
Zhang F, Zhou W, Liu H, Zhu H, Tang S, Lai M et al (2005) Verhoogde c-Fos-uitdrukking in die mediale deel van die laterale habenula tydens oproep na heroïne-soek by rotte. Neurosci Lett 386: 133 – 137         

 

 
Zweifel LS, Parker JG, Lobb CJ, Rainwater A, Wall VZ, Fadok JP et al (2009) Ontwrigting van NMDAR-afhanklike ontploffing deur dopamienneurone bied selektiewe assessering van fasiese dopamienafhanklike gedrag. Proc Natl Acad Sci VSA 106: 7281 – 7288