J Verslaafde Med. 2009 Maart; 3 (1): 8-18.doi: 10.1097 / ADM.0b013e31819a86f7
VOLLEDIGE STUDIE: Imaging of Brain Dopamine Pathways: Implikasies vir die Begrip van Vetsug
Abstract
Vetsug word tipies geassosieer met abnormale eetgedrag. Breinbeeldstudies in mense impliseer die betrokkenheid van dopamien (DA) -moduleerde stroombane in patologiese eetgedrag (e). Voedselwyses verhoog stollatiese ekstrasellulêre DA, wat bewys lewer van DA se betrokkenheid by die nonhedoniese motiveringseienskappe van voedsel. Voedselwyses verhoog ook metabolisme in die orbitofrontale korteks wat die vereniging van hierdie streek aandui met die motivering vir voedselverbruik. Soortgelyk aan dwelmverslaafde vakke, word die DA-DAXX-reseptor beskikbaarheid verminder in vetsugtige vakke, wat vetsugtige vakke kan voorspel om voedsel te soek as 'n middel om tydelik te vergoed vir ondersimuleerde beloningskringe. Afnemende DA D2-reseptore in die vetsugtige vakke word ook geassosieer met verminderde metabolisme in prefrontale streke wat betrokke is by inhibitiewe beheer, wat kan lei tot die onvermoë om voedselinname te beheer. Gastriese stimulasie in vetsugtige vakke aktiveer kortikale en limbiese streke wat betrokke is by selfbeheersing, motivering en geheue. Hierdie breinstreke word ook geaktiveer tydens dwelmmisbruik by dwelmverslaafde vakke. Vetsugtige vakke het verhoogde metabolisme in die somatosensoriese korteks, wat 'n verbeterde sensitiwiteit vir die sensoriese eienskappe van voedsel voorstel. Die vermindering in DA D2-reseptore in vetsugtige vakke tesame met die verhoogde sensitiwiteit vir voedselverflikheid kan voedsel die mees vooraanstaande versterker maak wat hulle in gevaar stel vir kompulsiewe eet en vetsug. Die resultate van hierdie studies dui daarop dat veelvuldige maar soortgelyke breinbane in vetsug en dwelmverslawing ontwrig word en stel voor dat strategieë wat daarop gemik is om die DA-funksie te verbeter, voordelig kan wees in die behandeling en voorkoming van vetsug.
Die voorkoms van vetsug word wêreldwyd toegeneem, wat wisselvallig wissel oor etniese groepe en kulture, en oor ouderdomsgroepe. In die Verenigde State is ongeveer 90 miljoen Amerikaners vetsugtig. In die laaste tyd is die voorkoms van vetsug afvlakke in vroue, maar dit neem toe by mans, kinders en adolessente.1 Vetsug word geassosieer met 'n verhoogde risiko van algehele morbiditeit en mortaliteit, wat 'n gevoel van dringendheid gee om die prosesse wat tot hierdie epidemie bygedra het, te verstaan. Vetsug verteenwoordig die boonste punt van 'n liggaamsgewigt kontinuum, eerder as 'n kwalitatief verskillende toestand. Vetsug kan afkomstig wees van 'n verskeidenheid oorsake (di, genetiese, kultuur, voeding inname, fisiese aktiwiteit).2 Mees spesifiek, vetsug is meer algemeen (10 keer meer waarskynlik) in persone wie se ouers, broers of susters vetsugtig is. Studies in identiese tweeling het duidelik getoon dat genetika 'n belangrike rol speel.3 Byvoorbeeld, nie-identiese tweeling wat saam opgewek is, was minder soortgelyk in gewig as identiese tweeling wat uitmekaar gehaal is. Ten spyte van die belangrikheid van genetika, is dit egter waarskynlik dat die veranderinge in die omgewing die belangrikste bydraes tot die vinnige eskalasie en omvang van die vetsugepidemie in die afgelope dekades is. Die aard en koesteringsinteraksies wat met vetsug geassosieer word, word na bevrugting gedink, maar voor geboorte. Materiële voedingswanbalans en metaboliese steurnisse tydens swangerskap kan gene-uitdrukking beïnvloed en bydra tot die ontwikkeling van vetsug en diabetes mellitus van nageslag in die latere lewe.4 Onlangse eksperimente het getoon dat voedingsontstekings, stres of siektetoestande na die geboorte ook lewenslange remodellering van geenuitdrukking kan veroorsaak.5
Van besondere belang is die omgewing wat voedsel nie net wyd beskikbaar gemaak het nie, maar ook toenemend meer gevarieerd en smaaklik. Die netto effek van oorgewig en vetsug op morbiditeit en mortaliteit is egter moeilik om te kwantifiseer. Dit is waarskynlik dat 'n geen-omgewing-interaksie (s) waarin geneties vatbare individue reageer op 'n omgewing met verhoogde beskikbaarheid van smaaklike energie-digte kosse en verminderde geleenthede vir energieverbruik, bydra tot die huidige hoë voorkoms van vetsug.6
PERIPHALE EN SENTRALE SIGNALE IN EETTERGEDRAG
Voedsel inname word gemoduleer deur beide perifere en sentrale seine. Die hipotalamus en sy verskillende stroombane, insluitende orexien- en melanienkonsentreerende hormoonproduserende neurone in die laterale hipotalamus, sowel as neuropeptide Y / agouti-verwante proteïene en alfa-melanocietstimulerende hormoonproduserende neurone in die arktome kern, word beskou as die hoof homeostatiese breinstreke wat verantwoordelik is vir die regulering van liggaamsgewig (Fig. 1A).7 Perifere hormoon seine (di, ghrelien, peptied YY3-36, leptien) wat uit die derm en vetselle voortspruit, stel die brein voortdurend in kennis van die status van akute honger en versadiging.8 Die hongerpeptide, ghrelin, word normaalweg tydens vas en druppels na 'n maaltyd toeneem.9 Ghrelin verhoog voedselinname en liggaamsgewig deur neurone in die hipotalamus te stimuleer. Vaste ghrelienvlakke is laer in vetsugtige individue en verswak nie na 'n ete nie en dit kan bydra tot hul ooreet.10 Vetsugtige individue het dikwels vergrote adiposiete met 'n verminderde bufferkapasiteit vir vetopslag. Die disfunksie van vetweefsel (veral abdominale vet) speel 'n belangrike rol in die ontwikkeling van insulienweerstand. Adiposiete moduleer die toevoer van dieetvet en skei 'n verskeidenheid hormone af (bv. Leptien). Leptien seine na die brein, die vlak van liggaamsvet stoor en veroorsaak gewigsverlies deur voedselinname te onderdruk en deur die metaboliese tempo te stimuleer.11 Dit is ook betrokke by die neuro-endokriene reaksie op hongersnood, energie uitgawes en voortplanting (inisiasie van menslike puberteit).12 Gewone vorme van vetsug by mense word geassosieer met 'n versuim om hoë leptienvlakke te onderdruk en om gewigsverlies te bemiddel, wat gedefinieer word as leptienweerstand.11,13 Leptienweerstand in die hipotalamus roep die hongersnood op en bevorder voedselinname. Insulien deel 'n gemeenskaplike sentrale seinpad met leptien wat energiehomeostase reguleer deur die hipotalamus. Insulienvlakke weerspieël korttermynveranderinge in energie-inname, terwyl leptienvlakke oor 'n langer tydperk energiebalans weerspieël.14 Insulien dien ook as 'n endogene leptienantagonis. Onderdrukking van insulien vergemaklik leptienweerstand. Chronies, stygings in insulien (dws insulienweerstand) belemmer leptien seintransduksie en versprei vetsug.
Die mesencefale dopamien (DA) stelsel reguleer aangename en motiverende reaksies op voedselinname en stimuli,15,16 wat die gedragskomponente van energiehomeostase beïnvloed en verander. Die mesencefaliese DA-stelsel kan op voedselspanning reageer, selfs in die teenwoordigheid van postprandiale versadigingsfaktore.17 Wanneer dit plaasvind, kan die regulering van eetgedrag van 'n homeostatiese toestand na 'n hedoniese kortikolimbiese toestand oorgeskakel word. Daarbenewens, ander meganismes modelleer gedrag as stres, wat verhoog verbruik van hoë energie digtheid kos,18 dra ook by tot vetsug.19 Die huidige artikel bespreek die rol wat DA-paaie in vetsug kan speel.
NEUROBIOLOGIE VAN ETINGSGEDRAG
Gedragstudies toon ooreenkomste onder sekere patrone van ooreet en ander oormatige gedrag soos die drink van te veel alkohol en kompulsiewe dobbelary. Hierdie gedrag aktiveer breinkringe wat beloning, motivering, besluitneming, leer en geheue behels. Sommige bestanddele in smaaklike kos (dws suiker, mielieolie) kan 'n onderwerp wees aan dwanggebruik, wat ons misbruik en kan lei tot 'n natuurlike vorm van verlies van beheer oor hul inname, wat soortgelyk is aan wat met verslawing waargeneem word.20,21 Inderdaad, die inname van suiker veroorsaak die vrystelling van die brein van opioïede en DA, wat neurotransmitters is wat tradisioneel verband hou met die belonende effekte van dwelmmiddels. In sekere toestande (dws intermitterende, oormatige suiker inname), kan rotte gedrags- en neurochemiese veranderinge vertoon wat ooreenstem met dié waargeneem word in diermodelle van dwelmafhanklikheid.22 Uit 'n evolusionêre perspektief sal diere voordeel trek uit 'n neurale meganisme (stroombaan) wat 'n dier se vermoë om natuurlike belonings (voedsel, water, seks) na te streef, ondersteun. Hierdie stroombane is egter soms disfunksioneel wat lei tot verskillende tipes versteurings.
Endogene opioïede word deur die limbiese stelsel uitgedruk en dra by tot die verwerking van versterkende seine, en smaaklike voedsel verhoog endogene opioïede genexpressie.23 Verder, die inspuiting van mu-opioïed-agoniste in die nukleus-accumbens versterk die inname van smaaklike kosse.24 Opioïede antagoniste, aan die ander kant, verminder voedselgraderings van aangename waarde sonder om hongersnood te beïnvloed.25 Dit is waarskynlik dat die opioïdesisteem betrokke is by die smaak en die aangename reaksies op voedsel wat die inname van hoogs smaaklike voedsel soos dié wat in 'n hoë vet- en suikerdieet verbruik word, kan verhoog.26
DA is 'n neurotransmitter wat bekend staan om 'n belangrike rol in motivering te speel wat betrokke is by beloning en voorspelling van beloning. Die mesokortikolimbiese DA-stelsel projekteer vanaf die ventrale tegmentale area na die nucleus accumbens (NAc), met insette van verskeie komponente van die limbiese stelsel, insluitende die amygdala-, hippokampus-, hipotalamus-, striatum-, orbitofrontale korteks (OFC) en die prefrontale korteks. NAc DA is getoon om die versterkende effekte van natuurlike belonings (dws sukrose) te bemiddel.27 DA-paaie maak voedsel versterkend en word ook geassosieer met die versterkende reaksies op dwelmmiddels (dws alkohol, metamfetamien, kokaïen, heldin).28 Ander neurotransmitters (bv. Asetielcholien, GABA, en glutamine) wat DA paaie moduleer, is ook betrokke by eetgedrag.29
BRAIN DA STELSEL EN EETGEDRAG
DA reguleer voedselinname via die mesolimbiese kring, blykbaar deur aanmoedigende motiveringsprosesse te moduleer.30 Daar is projeksies van die NAc na die hipotalamus wat regstreeks voeding reguleer.31 Ander vooroorlogse DA-projekte is ook betrokke. DAnergiese weë is noodsaaklik vir oorlewing, aangesien dit help om die fundamentele dryfkrag te beïnvloed. Brein-DA-stelsels is nodig om aansporings te hê, wat 'n duidelike komponent van motivering en versterking is.32 Dit is een van die natuurlike versterkingsmeganismes wat 'n dier motiveer om 'n gegewe gedrag uit te voer en te soek. Die mesolimbiese DA-stelsel bemiddel stimuleringsleer- en versterkingsmeganismes wat met positiewe beloning geassosieer word, soos smaaklike kos in 'n honger dier.32
DAergiese neurotransmissie word bemiddel deur 5 onderskeide reseptor subtipes, wat in 2 hoofklasse van reseptore genaamd D1-agtige (D1 en D5) en D2-agtige (D2, D3, en D4) geklassifiseer word. Die ligging en funksie van hierdie reseptor subtipes word in Tabel 1. In die geval van dwelm-selfadministrasie, is die aktivering van D2-reseptore getoon om die aansporing te bemiddel om verdere kokaïenversterking by diere te soek. In teenstelling, D1-agtige reseptore bemiddel 'n vermindering in die ry om verdere kokaïen versterking te soek.33 Beide die D1- en D2-reseptore tree sinergisties op wanneer voedingsgedrag reguleer word. Tog is die presiese betrokkenheid van DA-reseptor subtipes in die bemiddeling van eetgedrag steeds nie duidelik nie. DA D1-agtige reseptore speel 'n rol in motivering om te werk vir beloningverwante leer en vertaling van nuwe beloning tot aksie.34,35 Geen menslike beeldvormingstudies het die betrokkenheid van D1-reseptore geassesseer met die eet van gedrag nie. Diere studies het getoon dat die infusie van DA D1 reseptor antagoniste in die NAc dopgevegte assosiatiewe gustatory (dws smaak) die belonende effekte van smaaklike kos leer en stamp.36 Selektiewe D1-reseptor-agonis kan die voorkeur van voedsel met hoë vatbaarheid verhoog as gevolg van gereelde onderhoudsdieet.37 Die rol van DA D5 reseptore op eetgedrag is nie gevestig nie weens die gebrek aan selektiewe ligand wat tussen D1 en D5 reseptore kan diskrimineer.
Die D2 reseptore is geassosieer met voeding en verslawende gedrag in dier- en menslike studies. D2 reseptore speel 'n rol in beloning soek, voorspelling, verwagting en motivering.30 Voedselsoektog word deur honger begin; Dit is egter voedselvoorspellende aanwysings wat diere aktiveer en motiveer. Baie van die diere studies is geëvalueer deur gebruik te maak van gemengde D2 / D3 reseptor antagoniste of agoniste.38 D2 reseptor antagoniste blokke voedsel soek gedrag wat afhang van die geskiedenis assosiasie (versterking) tussen die leidrade en die beloning wat hulle voorspel, sowel as op smaaklike kosse wat hulle wil.39 Wanneer voedsel nie meer vir 'n dier priming en beloning gee nie, kan D2-agoniste gebruik word om blinde beloning-siggedrag te herstel.40 Menslike beeldingstudies van eetgedrag het hoofsaaklik positronemissie-tomografie (PET) studies met [11C] raklopride, 'n omkeerbare DA D2 / D3 reseptor radioligand, wat bind by D2 en D3 reseptore met soortgelyke affiniteit. 'N Menslike PET-studie met [11C] raclopride wat DA-vrylating in die striatum gemeet het na die gebruik van 'n gunsteling kos, het getoon dat die hoeveelheid DA-vrystelling korreleer is met die graderings van ete-aangename.41 Voedselontneming vergroot die belonende effekte van voedsel.42 Tydens vas, is die rol van DA nie selektief vir kos nie, maar eerder die saligheid vir 'n verskeidenheid potensiële biologiese voordele en aanwysers wat voordele voorspel.43 Chroniese voedsel ontbering versterk ook die belonende effekte van die meeste verslawende middels.44 Die striatum, OFC en amygdala, wat breingebiede is wat DA-projeksies ontvang, word geaktiveer tydens die verwagting van voedsel.45 Trouens, met behulp van PET en [11C] raclopride om veranderinge in ekstrasellulêre DA in striatum te evalueer in reaksie op voedselsoorte (voorstelling van lekker eetbare voedsel) in voedselbevoorregte vakke, het ons beduidende toenames in ekstracellulêre DA in die dorsale striatum getoon, maar nie in die ventrale striatum nie (waar die NAc is geleë).46 Die DA-verhogings was beduidend gekorreleer met die toename in selfverslae van honger en begeerte vir voedsel. Hierdie resultate het bewys gelewer van gekondisioneerde-cue-reaksie in die dorsale striatum. Die betrokkenheid van DA in die dorsale striatum blyk noodsaaklik te wees om die motivering moontlik te maak om die kos wat vir oorlewing nodig is, te verbruik.47,48 Dit verskil van die aktivering in die NAc, wat dalk meer verband hou met motivering wat geassosieer word met voedselverflikheid.30,49
Daar is gepostuleer dat D3-reseptore betrokke kan wees by dwelmafhanklikheid en verslawing.50 Onlangs is verskeie selektiewe D3 reseptor antagoniste ontwikkel. Hierdie antagoniste het hoër selektiwiteit vir die D3-reseptor in vergelyking met ander DA-reseptore.50 Administrasie van 'n selektiewe D3-reseptor antagonis het nikotien-geaktiveerde terugval tot nikotien-soekende gedrag verhoed.51 Dit het ook sukrose-soekende gedrag verminder wat veroorsaak is deur sukrose-geassosieerde kuierintroduksie in die knaagdier.52 Ons het ook getoon dat D3-reseptorantagoniste voedselinname in rotte verlaag.53 Verskeie selektiewe D3 reseptor PET radioligands is ontwikkel54-56 maar niemand van ons weet is gebruik om eetgedrag en vetsug in mense te ondersoek nie. Die D4 reseptore is hoofsaaklik in kortikale streke in beide piramidale en GABAergiese selle,57 in striatale neurone en in hipotalamus.58 Daar word geglo dat dit optree as 'n inhibitoriese postsynaptiese reseptor wat die neurone van die frontale korteks en striatum beheer.59 Hierdie reseptore kan 'n rol speel wat versadiging beïnvloed.60
DOPAMIEN EN DIE SENSORIESE ERVARING VAN VOEDSEL
Sensoriese verwerking van kos en voedselverwante leidrade speel 'n belangrike rol in die motivering vir voedsel en dit is veral belangrik in die keuse van 'n gevarieerde dieet. Sensoriese insette van smaak, visie, vervloeking, temperatuur en tekstuur word eers na die primêre sensoriese korteks (di, insula, primêre visuele korteks, pyriform, primêre somatosensoriese korteks) en dan na die OFC en amygdala gestuur.61 Die hedoniese beloningswaarde van kos is nou gekoppel aan die sensoriese persepsie van die kos. Die verhouding van DA in hierdie breinstreke tydens sensoriese persepsie van voedsel sal bespreek word.
Die insulêre korteks is betrokke by die onderskeidende sin van die liggaam en in emosionele bewustheid.62 Ons beeldvormingstudie waarin ons ballonuitbreiding gebruik het om die maagverstoring wat tydens normale voedselinname voorkom, te aktiveer, het die aktivering van die posterior insula geaktiveer, wat sy rol in die bewustheid van die liggaamstoestand impliseer.63 Inderdaad, in die rokers, beskadig die insula hul fisiologiese drang om te rook.64 Die insula is die primêre gustatoriese area, wat deelneem aan baie aspekte van eetgedrag soos smaak. DA speel 'n belangrike rol in die proe van smaaklike kosse, wat deur die insula bemiddel word.65 Diere studies het getoon dat proe sukrose verhoog DA vrylating in die NAc.66 Lesies in die ventrale tegmentale area verminder verbruik van 'n voorkeur-sukrose-oplossing.67 Menslike beeldvormingstudies het getoon dat smaaklike smaaklike kosse die insula- en middelbreinareas geaktiveer het.68,69 Die menslike brein kan egter die kalorie-inhoud van die soetoplossing onbewustelik onderskei. Byvoorbeeld, wanneer normale gewigvroue versoeter met kalorieë (sukrose) geproe het, is beide die insula- en DAnergic midbrain areas geaktiveer, terwyl hulle souterose sonder suurstof geproe het, het hulle net die insula geaktiveer.69 Vetsugtige vakke het groter aktivering in die insula as normale kontroles wanneer 'n vloeibare ete wat uit suiker en vet bestaan, proe.68 In teenstelling hiermee, vakke wat herstel het van anorexia nervosa toon minder aktivering in die insula by die proe van sukrose en geen assosiasie van gevoelens van aangename gevoelens met insulêre aktivering soos waargeneem in die normale kontrole nie.70 Dit is waarskynlik dat dysregulering van die insula in reaksie op die smaak betrokke kan wees by steurnisse in eetlusregulering.
Daar is beperkte literatuur wat die rol van die primêre somatosensoriese korteks in voedselinname en vetsug aanspreek. Aktivering van die somatosensoriese korteks is gerapporteer in 'n beeldstudie van normale gewig vroue tydens die besigtiging van beelde van lae-kalorie kosse.71 Met behulp van PET en [18F] fluoro-deoksiglukose (FDG) om breinglukosemetabolisme te meet (merker van breinfunksie), het ons getoon dat morbiede vetsugtige vakke hoër as normale baseline metabolisme in die somatosensoriese korteks gehad het (Fig 2).72 Daar is bewyse dat die somatosensoriese korteks die brein-DA-aktiwiteit beïnvloed73,74 insluitende die regulering van amfetamien-geïnduseerde striatale DA-vrystelling.75 DA moduleer ook die somatosensoriese korteks in die menslike brein.76 Verder het ons onlangs 'n verband getoon tussen striatale D2 reseptore beskikbaarheid en glukosemetabolisme in die somatosensoriese korteks van vetsugtige vakke.77 Aangesien DA stimulasie seine fasiliteer en fasiliteer kondisionering,78 DA se modulasie van die somatosensoriese korteks na voedselstimulasies kan hul saligheid verbeter, wat waarskynlik 'n rol sal speel in die vorming van gekondisioneerde assosiasies tussen voedsel en voedselverwante omgewingswyses.
Die OFC, wat gedeeltelik deur DA-aktiwiteit gereguleer word, is 'n belangrike brein streek vir die beheer van gedrag en vir die toewysing van salience, insluitend die waarde van voedsel.79,80 As sodanig bepaal dit die aangename en smaaklikheid van voedsel as 'n funksie van die konteks. Deur gebruik te maak van PET en FDG by normale gewigspersone, het ons getoon dat die blootstelling aan voedselwyses (dieselfde paradigma as die een waarmee ons die leidrade verhoog DA in dorsale striatum) verhoogde metabolisme in OFC het en dat hierdie toenames verband hou met die persepsie van honger en die begeerte na kos.81 Die verbeterde OFC-aktivering deur die voedselstimulering sal waarskynlik afwaartse DAergiese effekte weerspieël en sal waarskynlik aan DA se betrokkenheid by die dryfkragverbruik deelneem. Die OVK neem deel aan die leer van stimulusversterkingsverenigings en kondisionering.82,83 Dit neem ook deel aan gekondisioneerde leidrade opgewek.84 Dus kan die aktivering daarvan sekondêr tot voedselgeïnduceerde DA stimulasie lei tot 'n intense motivering om kos te verteer. Disfunksie van die OFC word geassosieer met kompulsiewe gedrag, insluitend ooreet.85 Dit is relevant omdat voedselgeïnduceerde gekondisioneerde reaksies waarskynlik bydra tot ooreet ongeag honger seine.86
Die amygdala is 'n ander brein streek wat betrokke is by eetgedrag. Meer spesifiek is daar bewyse dat dit betrokke is by die leer en erkenning van die biologiese betekenis van voorwerpe tydens voedselverkryging.87 Ekstracellulêre DA-vlakke in die amygdala is toegeneem in 'n prekliniese studie van voedselinname na 'n kort tydperk van vas.88 Funksionele neuroimaging studies met behulp van PET en funksionele magnetiese resonansie beelding (fMRI) het getoon aktivering van die amygdala met voedselverwante stimuli, smaak en reuke.89-91 Die amygdala is ook betrokke by die emosionele komponent van voedselinname. Stres-geïnduseerde amygdala-aktivering kan gedemp word deur die inname van energie-digte kos.18 Die amygdala ontvang interceptiewe seine van die viscerale organe. In 'n studie waarin ons met fMRI beoordeel het, het die breinaktiwiteitsreaksie op maagversterking 'n verband getoon tussen aktivering in die amygdala en subjektiewe gevoelens van volheid.63 Ons het ook bevind dat die vakke met 'n hoër liggaamsmassa-indeks (BMI) minder aktivering in die amygdala tydens maagverdeling gehad het. Dit is waarskynlik dat persepsie wat deur die amygdala bemiddel word, die inhoud en volumes van voedsel wat in 'n gegewe maaltyd verbruik word, kan beïnvloed.
INTERAKSIE TUSSEN PERIPHALE METABOLIESE SIGNALE EN BRAIN DA STELSEL
Baie perifere metaboliese seine direk of indirek interaksie met DA paaie. Hoogs smaaklike kosse kan interne homeostatiese meganismes oorheers deur middel van optrede op brein DA-paaie en lei tot ooreet en vetsug.17 Eenvoudige koolhidrate soos suiker is 'n belangrike voedingsbron en dra by tot ongeveer een kwart van die totale energie-inname. Diere studies het getoon dat glukose die DA neuronale aktiwiteit in die ventrale tegmentale area en sub-stantia nigra direk moduleer. Die middelbrein DA neurone wissel ook met insulien, leptien en ghrelien.11,92,93 Ghrelin aktiveer DA neurone; terwyl leptien en insulien hulle inhibeer (Fig. 1B). Voedselbeperking verhoog die sirkulerende ghrelien wat uit die maag vrygestel word en aktiveer die mesolimbiese stelsel wat die DA-vrystelling in die NAc aktiveer.93 'N FMRI-studie het getoon dat infusie van ghrelien aan gesonde vakke die aktivering van voedselwyses in breinstreke bevorder wat betrokke is by hedoniese en aansporingsreaksies.94 Insulien stimuleer glukosemetabolisme direk, funksioneer as 'n neurotransmitter of stimuleer neuronale glukose opname indirek. Daar is bewyse dat breininsulasie 'n rol speel in voedingsgedrag, sensoriese verwerking en kognitiewe funksie.95-97 Laboratoriumdiere met ontwrigting van breininsulienreseptore toon verbeterde voeding.98 'N onlangse menslike studie met behulp van PET-FDG het getoon dat brein insulien weerstand bestaan in vakke met perifere insulien weerstand, veral in die striatum en insula (streke wat verband hou met eetlus en beloning).99 Insulien weerstand in hierdie brein gebiede in vakke met insulien weerstand kan vereis dat baie hoër vlakke van insulien die beloning en die interceptiewe sensasies van eet te ervaar. Leptien speel ook 'n rol in die regulering van eetgedrag, deels deur regulering van die DA-pad (maar ook die cannabinoïdesisteem). 'N FMRI-studie het getoon dat leptien voedselbeloning kan verminder en die reaksie op versadigingseine wat tydens voedselverbruik gegenereer word, verbeter deur die modulasie van neuronale aktiwiteit in die striatum by leptien-gebrek aan menslike vakke.100 Insulien en leptien kan dus komplementêr optree om die DA-pad te verander en eetgedrag te verander. Leptien- en insulienweerstand in die brein DA-paaie maak voedselinname 'n sterker beloning en bevorder lekker inname van voedsel.101
BRAIN DA EN OBESITY
Die betrokkenheid van DA in ooreet en vetsug is ook gerapporteer in knaagdiermodelle van vetsug.102-105 Behandeling met DA-agoniste in vetsugtige knaagdiere het gewigsverlies veroorsaak, vermoedelik deur DA D2- en DA D1-agtige reseptoraktiwiteite.106 Mense wat chronies behandel word met antipsigotiese middels (D2R-antagoniste) het 'n groter risiko van gewigstoename en vetsug, wat gedeeltelik bemiddel word deur blokkade van D2R.30 Administrasie van DA-agoniste in vetsugtige muise normaliseer hul hiperfagie.105 Ons PET studies met [11C] raklopride het 'n vermindering in striumale D2 / D3-reseptor beskikbaarheid in vetsugtige vakke gedokumenteer.107 Die BMI van die vetsugtige vakke was tussen 42 en 60 (liggaamsgewig: 274-416 lb) en hul liggaamsgewig het stabiel gebly voor die studie. Die skanderings is gedoen na vakke wat vir 17-19 uur gevas is en onder rustetoestande (geen stimulasie, oë oop, minimale geraasblootstelling). In vetsugtige vakke, maar nie in kontroles nie, was die beskikbaarheid van D2 / D3 reseptore omgekeerd verwant aan BWI (Fig 3). Om te bepaal of lae D2- / D3-reseptore in vetsug die gevolge van voedseloorbenutting weerspieël het in teenstelling met 'n kwesbaarheid wat vetsug voorafgegaan het, het ons die effek van voedselinname op D2 / D3-reseptore in Zucker-rotte beoordeel ('n geneties leptien-gebrekkige knaagdiermodel van vetsug) met behulp van autoradiografie.108 Die diere het vrye voedselbeoordeling vir 3 maande gehad en die D2 / D3-reseptorvlakke is geëvalueer teen 4 maande oud. Resultate het getoon dat Zucker obese (fa / fa) rotte laer D2 / D3 reseptorvlakke gehad het as die maer (Fa / Fa of Fa / fa) rotte en dat die voedselbeperking D2 / D3-reseptore verhoog het, beide in die maer en die vetsugtige rotte wat daarop dui dat lae D2 / D3 weerspieël gedeeltelik die gevolge van voedselverbruik. Soortgelyk aan die menslike studie het ons ook 'n omgekeerde korrelasie van D2 / D3-reseptorvlakke en liggaamsgewig gevind in hierdie vetsugtige rotte. Die verhouding tussen BMI en brein DA-vervoerder (DAT) vlakke is ook ondersoek. Knaagdierstudies het beduidende afname in DAT-digthede in die striatum van vetsugtige muise getoon.104,109 By mense, 'n onlangse studie met die gebruik van enkelfoto-emissie tomografie en [99mTc] TRODAT-1 om 50 Asiate (BMI: 18.7-30.6) in rustende toestand te bestudeer, het getoon dat BMI omgekeerd geassosieer is met striatale DAT-beskikbaarheid.110 Hierdie studies dui daarop dat die betrokkenheid van 'n understimuleerde DA-stelsel in te groot gewigstoename aangaan. Aangesien die DA-paaie geïmpliseer is in beloning (voorspel beloning) en motivering, dui hierdie studies aan dat tekort aan DA-paaie kan lei tot patologiese eet as 'n manier om te vergoed vir 'n onderskatte beloningstelsel.
INHIBITORY CONTROL AND OBESITY
Benewens die hedoniese beloningsresponse speel DA ook 'n belangrike rol in inhibitiewe beheer. Ontwrigting van inhibitiewe beheer kan bydra tot gedragsversteurings soos verslawing. Daar is verskeie gene wat verband hou met DA-oordrag wat belangrike rol speel in dwelmbeloning en inhibitiewe beheer.111 Byvoorbeeld, polimorfismes in die D2-reseptegen in gesonde vakke word geassosieer met gedragsmaatreëls van inhibitiewe beheer. Individue met die geen-variant wat gekoppel is aan die laer D2-reseptor uitdrukking, het laer inhibitiewe beheer as individue met die geen-variant wat verband hou met hoër D2-reseptor uitdrukking.112 Hierdie gedragsreaksies word geassosieer met verskille in aktivering van die cingulate gyrus en dorsolaterale prefrontale korteks, wat breinstreke is wat by verskeie komponente van inhibitiewe beheer betrokke was.113 Prefrontale streke neem ook deel aan die inhibisie van tendense vir onvanpaste gedragsresponse.114 Die aansienlike verband tussen D2R beskikbaarheid en metabolisme in prefrontale streke word waargeneem in ons studies in dwelmverslaafde vakke (kokaïen, metamfetamien en alkohol).115-117 Ons het bevind dat die vermindering in D2R beskikbaarheid in hierdie vakke geassosieer was met verminderde metabolisme in prefrontale kortikale streke,118 wat betrokke is by die regulering van impulsbeheer, selfmonitering en doelgerigte gedrag.119,120 'N Soortgelyke waarneming is gedokumenteer in individue met hoë familiale risiko vir alkoholisme.121 Hierdie gedrag kan die vermoë van 'n individu beïnvloed om sy / haar eetgedrag self te reguleer. Vorige werk met PET deur gebruik te maak van [11C] raclopride, [11C] d-threo-methylphenidate (om die beskikbaarheid van DAT te meet) en FDG om die verband tussen DA-aktiwiteit en breinmetabolisme in morbied vetsugtige vakke te evalueer2)77 bevind dat D2 / D3-reseptor, maar nie DAT, geassosieer was met glukosemetabolisme in dorsolaterale prefrontale, orbitofrontale, en cingulate cortices nie. Die bevindings het voorgestel dat D2 / D3-reseptor-gemedieerde dysregulering van streke wat by inhibitiewe beheer in die vetsugtige vakke betrokke is, hul onvermoë om voedselinname te beheer ondanks hul bewuste pogings om dit te doen, kan onderlê. Dit het ons gelei om die moontlikheid te oorweeg dat die lae D2 / D3-reseptormodulasie van die risiko vir ooreet in die vetsugtige vakke ook aangedryf kan word deur die regulering van die prefrontale korteks.
MEMORY EN OBESITY
Die gevoeligheid om gewig te verkry, is deels te wyte aan die wisselvalligheid in individuele reaksies op omgewingsuitdrukkers soos die kalorie-inhoud van voedsel. Die intense begeerte om 'n spesifieke voedsel- of kosgedrag te eet, is 'n belangrike faktor wat eetlusbeheer beïnvloed. Voedselspanning is 'n geleerde aptyt vir energie deur die versterkende effekte van die eet van 'n spesifieke kos wanneer dit honger is.79 Dit is 'n algemene gebeurtenis wat gereeld oor alle ouderdomme gerapporteer word. Desnieteenstaande kan voedselgedring word deur voedselwyses en sensoriese stimulasie, ongeag die toestand van versadiging wat aandui dat kondisionering onafhanklik van die metaboliese behoefte aan voedsel is.122 Funksionele breinbeeldstudies het getoon dat die begeerte om 'n spesifieke kos te eet, gepaard gegaan het met aktivering van die hippokampus, wat waarskynlik sy betrokkenheid sal weerspieël en die herinneringe vir die verlangde kos opgespoor word.123,124 Die hippokampus verbind met breinstreke betrokke by versadiging en honger seine, insluitend die hipotalamus en insula. In ons studies met behulp van maagstimulasie en maagversterking, het ons die aktivering van die hippocampus vermoedelik vanuit stroomafstimulasie van die vagus-senuwee en die enkelkern aangedui.63,125 In hierdie studies het ons getoon dat die aktivering van die hippocampus geassosieer word met 'n sensasie van volheid. Hierdie bevindings dui op 'n funksionele verband tussen die hippokampus en perifere organe soos die maag in die regulering van voedselinname. Die hippokampus moduleer ook die versnelling van stimuli deur regulering van DA-vrystelling in die NAc126 en is betrokke by aansporingsmotivering.127 Dit reguleer ook aktiwiteit in prefrontale streke wat betrokke is by inhibitiewe beheer.128 'N beeldvorming studie het getoon dat die proe van 'n vloeibare ete gelei tot verminderde aktiwiteit in die posterior hippocampus in vetsugtig en voorheen vetsugtig maar nie in maer vakke nie. Aanhoudendheid van abnormale neuronale respons in die hippokampus in die voorheen vetsugtige is geassosieer met hul vatbaarheid om terug te val. Hierdie bevindinge impliseer die hippokampus in die neurobiologie van vetsug.129 Oorgewig vakke word geraadpleeg energie-digte kosse wat hulle vatbaar maak om gewig te kry.130
IMPLIKASIES VIR BEHANDELING
Sedert die ontwikkeling van vetsug kom verskeie breinbane (dws beloning, motivering, leer, geheue, inhibitiewe beheer) in,15 die voorkoming en behandeling van vetsug moet omvattend wees en 'n multimodale benadering gebruik. Lewenstylmodifikasie (dws opvoeding aangaande voeding, aerobiese oefening, effektiewe stresvermindering) moet vroeg in die kinderjare begin word en ideaal moet voorkomingsintervensies tydens swangerskap begin. Chroniese verlaagde voedselinname het na berig word om gesondheidsvoordele te hê, wat die brein-DA-stelsel modulerende insluit. Ons onlangse studie in Zucker rotte wat chronies voedsel beperk is vir 3 maande, het hoër D2 / D3 reseptor vlakke as die rotte met onbeperkte voedsel toegang. Chroniese voedselbeperking kan ook die ouderdomgeïnduceerde verlies van D2 / D3-reseptor verswak.108 Hierdie bevindings is in ooreenstemming met prekliniese studies wat aanvoer dat chroniese voedselbeperking gedrag, motor, beloning en vertraag die verouderingsproses vertraag.43,131,132 Dieet aanpassings wat energie inname verminder, bly sentraal in enige gewigsverliesstrategie. 'N Studie wat die effektiwiteit van populêre dieetprogramme op die mark vergelyk, het 'n neiging gevind om lae koolhidraat, lae versadigde vet, matige onversadigde vet en hoë proteïen as 'n effektiewe dieetstrategie te gebruik.133,134 Baie mense verloor egter aanvanklik aanvanklik maar begin gewig kry na 'n tydperk van gewigsverlies.135 Die voedselbedryf moet aansporings kry om lae-kalorie kosse wat aantrekliker, smaakliker en bekostigbaar is, te ontwikkel sodat mense lankal by dieetprogramme kan aansluit.136 Dieetstrategieë wat sosiale ondersteuning en gesinsbasisberading beklemtoon, is ook belangrik om 'n suksesvolle gewig instandhoudingsprogram te hê.137
Verhoogde fisiese aktiwiteit, selfs met minimale impakoefening, is getoon om meetbare verbetering in fiksheid te lewer. Oefening genereer 'n aantal metaboliese, hormonale en neuronale seine wat die brein bereik. 'N Hoë vlak van fiksheid word geassosieer met afname in alle oorsake van mortaliteit in beide normale gewig en vetsugtige individue. Oefening op 'n trapmeul verhoog die DA-vrystelling in ratstriatum.138 Laboratoriumdiere het uithouvermoë-oefening ondergaan (treadmill hardloop, 1 uur per dag, 5 dae per week vir 12 weke) verhoog DA metabolisme en DA D2 reseptor vlakke in die striatum.139 Diere wat vrywillig in hul hokke uitgeoefen is met 'n lopende wiel vir 10 dae, het verhoogde neurogenese in die hippokampus getoon.140 Die uitwerking van fisiese oefening op menslike breinfunksie is gerapporteer in 'n brein MRI-studie wat die breinvolume vergeleke het met 'n groep gesonde, maar sedentêre ouer individue (60-79 jaar) na 6-maande van aërobiese oefening.141 Die intervensie het hul kardiorespiratoriese fiksheid verbeter. Dit het ook hul brein volume in beide grys en wit materie streke toegeneem. Die deelnemers met die groter daaglikse aërobiese fiksheidsaktiwiteit het groter volumes in prefrontale cortices wat tipies 'n aansienlike ouderdomverwante agteruitgang toon. Hierdie veranderinge is nie waargeneem in die beheervakke wat aan nonaerobiese oefening deelgeneem het nie (bv. Strek, toning). Dit is waarskynlik dat aërobiese fiksheidsaktiwiteit voordele vir die DA funksioneer en kognisie. Inderdaad, studies in ouer individue het gedokumenteer dat fisiese aktiwiteit verbeterde kognitiewe funksie.142-145 Fiksheidsopleiding het selektiewe effekte op kognitiewe funksie wat die beste is op uitvoerende beheerprosesse (dws beplanning, werkgeheue, inhibitiewe beheer), wat gewoonlik met ouderdom afneem.146 Baie vetsugtige individue wat suksesvol in stand hou met die langtermyn-gewigsverliesverslag, word aktief betrokke by fisieke aktiwiteit.147 Hul suksessyfer kan onder andere wees omdat oefening die vermindering in metaboliese tempo verhoed, wat gewoonlik chroniese gewigsverlies vergesel.148 'N Goed ontwerpte aërobiese oefenprogram kan motivering moduleer, sielkundige stres verminder, en kognitiewe funksie verbeter, wat almal kan help om gewigbeheer te handhaaf.149
Dwelmterapieë, benewens lewenstylveranderinge, word ontwikkel om gewigsverlies in kombinasie met lewenstylbestuur te help om gewigsverlies instandhouding te verbeter en om vetsugverwante mediese gevolge te verminder. Daar is 'n aantal teikens vir dwelmterapieë. Baie klein molekules en peptiede wat die hipotalamus teiken, is aangemeld om versadiging te verhoog, voedselinname te verminder en energie-homeostase in knaagdiermodelle te balanseer.150,151 Sommige van hierdie molekules, wanneer dit op kliniese proewe getoets is, kon egter nie betekenisvolle gewigsverlies toon nie.152 Peptide JJ3-36 (PYY), 'n fisiologiese gut-afgeleide versadigingssin het belowende resultate getoon in toenemende versadiging en die vermindering van voedselinname by mense.153 'N beeldvorming studie het getoon dat infusie van PYY modulêre neurale aktiwiteit in corticolimbic, kognitiewe, en homeostatiese brein gebiede.17 In hierdie studie is die vasende deelnemers gedurende 90-minute van fMRI-skandering met PYY of sout toegedien. Die fMRI sein verander in die hipotalamus en OFC onttrek uit tydreeksdata is vergelyk met die daaropvolgende kalorie-inname vir elke vak op die PYY- en soutdae. Op die soutdag is die vakke gevas en het laer plasmaspiegels van PYY, die verandering in die hipotalamus wat verband hou met die daaropvolgende kalorie-inname. In teenstelling hiermee, op die PYY-dag dat die hoë plasmaniveaus van PYY gemodereerde voedingstoestande gemik het, het die veranderinge in die OFC kalorie-inname onafhanklik van maaltydverwante sensoriese ervaring voorspel; terwyl hipotalamiese seinveranderinge nie gedoen het nie. Die regulering van eetgedrag kan dus maklik van 'n homeostatiese toestand na 'n hedoniese kortikolimbiese toestand oorgeskakel word. Daarom moet die strategie om vetsug te behandel, agente insluit wat die hedoniese staat van voedselinname moduleer. Trouens, verskeie medisyne met eienskappe van DA-heropname-inhibeerder (dws Bupropion), opioïedantagonis (dws Naltrexone) of kombinasie van ander middels wat DA-aktiwiteit modifiseer (di, Zonisamide, Topiramate), is aangemeld om gewigsverlies in vetsugtig te bevorder. vakke.154-156 Die doeltreffendheid van hierdie medikasie op langtermyn gewig instandhouding benodig verdere evaluering.
GEVOLGTREKKING
Vetsug weerspieël 'n wanbalans tussen energie-inname en uitgawes wat bemiddel word deur die interaksie van energie homeostase en hedoniese voedsel inname gedrag. DA speel 'n belangrike rol in stroombane (dws motivering, beloning, leer, inhibisiebeheer) wat abnormale eetgedrag reguleer. Breinbeeldstudies toon dat vetsugtige individue aansienlik laer D2 / D3-reseptorvlakke het, wat hulle minder sensitief maak om stimuli te beloon. Dit sal hulle weer vatbaar maak vir voedselinname as 'n middel om tydelik vir hierdie tekort te kompenseer. Die verlaagde D2 / D3-reseptorvlakke word ook geassosieer met verminderde metabolisme in breinstreke wat betrokke is by inhibitiewe beheer en die verwerking van smaaklikheid van voedsel. Dit kan onderliggend wees aan die onvermoë om voedsel inname in die vetsugtige individue te beheer terwyl dit gesig staar, soos blootstelling aan hoogs smaaklike voedsel. Die resultate van hierdie studies het implikasies vir die behandeling van vetsug, aangesien hulle voorspel dat strategieë wat daarop gemik is om die brein-DA-funksie te verbeter, voordelig kan wees in die behandeling en voorkoming van vetsug.
Erkennings
Die skrywers bedank ook die wetenskaplike en tegniese personeel by die Brookhaven Sentrum vir Vertaal Neuroimaging vir hul ondersteuning van hierdie navorsingstudies, sowel as die individue wat vir hierdie studies vrywillig gemaak het.
Gedeeltelik ondersteun deur toelaes van die Amerikaanse departement van energie OBER (DE-ACO2-76CH00016), die Nasionale Instituut vir dwelmmisbruik (5RO1DA006891-14, 5RO1DA6278-16, 5R21, DA018457-2), die Nasionale Instituut vir alkoholmisbruik en alkoholisme. (RO1AA9481-11 & Y1AA3009), en deur die Algemene Kliniese Navorsingsentrum in die Stony Brook University Hospital (NIH MO1RR 10710).
;