Onkruiddoders-geïnduseerde vetsug verhoog D2-reseptor-motorinhibisie in die ventrale tegmentale area en verminder die drink van etanol (2017)

PLoS One. 2017 Aug 31; 12 (8): e0183685. doi: 10.1371 / journal.pone.0183685.

Kook JB^1,2, Hendrickson LM^1,3, Garwood GM³, Toungate KM³, Nania CV¹, Morikawa H^1,3.

Abstract

Soortgelyk aan dwelmmiddels, word die hedoniese waarde van voedsel, ten minste gedeeltelik, deur die mesostriatale dopamienstelsel (DA) bemiddel. Langdurige inname van óf hoë-kalorie diëte óf dwelms van misbruik lei beide tot 'n afstomp van die DA-stelsel. Die meeste studies het gefokus op DAergiese veranderinge in die striatum, maar min is bekend oor die effekte van hoë-kalorie diëte op ventrale tegmentale area (VTA) DA neurone. Aangesien hoë-kalorie diëte verslawend-agtige DAergiese aanpassings produseer, is dit moontlik dat hierdie diëte die vatbaarheid vir verslawing kan verhoog. Hoë-kalorie diëte verminder egter konsekwent psigostimulante inname en gekondisioneerde plekvoorkeur by knaagdiere. Daarteenoor kan hoë-kalorie diëte etanoldrinkery verhoog of verminder, maar dit is nie bekend hoe 'n gemorskosdieet (kafeteriadieet) etanoldrinkery beïnvloed nie. In die huidige studie het ons vir 3-4 weke 'n kafeteriadieet wat bestaan ​​uit spek, aartappelskyfies, kaaskoek, koekies, ontbytgraankos, malvalekkers en sjokoladelekkers aan manlike Wistar-rotte toegedien, wat 'n vetsugtige fenotipe produseer. Vorige kafeteria-dieetvoeding het etanol-drinkery in die huis verminder oor 2 weke van toetsing, en die sukrose- en chow-inname van verbygaande tyd verminder. Dit is belangrik dat kafeteria-dieet geen effek op etanolmetabolismetempo of bloedetanolkonsentrasies gehad het na 2g/kg etanoltoediening nie. ekIn middelbreinskywe het ons getoon dat kafeteria-dieetvoeding DA D2-reseptor (D2R) outo-inhibisie in VTA DA neurone verhoog. Hierdie resultate toon dat gemorskos dieet-geïnduseerde vetsug etanol drink verminder, en stel voor dat verhoogde D2R outo-inhibisie in die VTA kan bydra tot tekorte in DAergiese sein en beloning hipofunksie waargeneem met vetsug.

PMID: 28859110

DOI: 10.1371 / journal.pone.0183685

Gemorskos dieet-geïnduseerde vetsug verhoog D2 reseptor outo-inhibisie in die ventrale tegmentale area en verminder etanol drink.

PLoS One. 2017 Aug 31; 12 (8): e0183685. doi: 10.1371 / journal.pone.0183685. eCollection 2017.

Kook JB^1,2, Hendrickson LM^1,3, Garwood GM³, Toungate KM³, Nania CV¹, Morikawa H^1,3.

Abstract

Soortgelyk aan dwelmmiddels, word die hedoniese waarde van voedsel, ten minste gedeeltelik, deur die mesostriatale dopamienstelsel (DA) bemiddel. Langdurige inname van óf hoë-kalorie diëte óf dwelms van misbruik lei beide tot 'n afstomp van die DA-stelsel. Die meeste studies het gefokus op DAergiese veranderinge in die striatum, maar min is bekend oor die effekte van hoë-kalorie diëte op ventrale tegmentale area (VTA) DA neurone. Aangesien hoë-kalorie diëte verslawend-agtige DAergiese aanpassings produseer, is dit moontlik dat hierdie diëte die vatbaarheid vir verslawing kan verhoog. Hoë-kalorie diëte verminder egter konsekwent psigostimulante inname en gekondisioneerde plekvoorkeur by knaagdiere. Daarteenoor kan hoë-kalorie diëte etanoldrinkery verhoog of verminder, maar dit is nie bekend hoe 'n gemorskosdieet (kafeteriadieet) etanoldrinkery beïnvloed nie. In die huidige studie het ons vir 3-4 weke 'n kafeteriadieet wat bestaan ​​uit spek, aartappelskyfies, kaaskoek, koekies, ontbytgraankos, malvalekkers en sjokoladelekkers aan manlike Wistar-rotte toegedien, wat 'n vetsugtige fenotipe produseer. Vorige kafeteria-dieetvoeding het etanol-drinkery in die huis verminder oor 2 weke van toetsing, en die sukrose- en chow-inname van verbygaande tyd verminder. Dit is belangrik dat kafeteria-dieet geen effek op etanolmetabolismetempo of bloedetanolkonsentrasies gehad het na 2g/kg etanoltoediening nie. In middelbreinskywe het ons getoon dat kafeteria-dieetvoeding DA D2-reseptor (D2R) outo-inhibisie in VTA DA neurone verhoog. Hierdie resultate toon dat gemorskos dieet-geïnduseerde vetsug etanol drink verminder, en stel voor dat verhoogde D2R outo-inhibisie in die VTA kan bydra tot tekorte in DAergiese sein en beloning hipofunksie waargeneem met vetsug.

PMID: 28859110

DOI: 10.1371 / journal.pone.0183685

aanhaling: Cook JB, Hendrickson LM, Garwood GM, Toungate KM, Nania CV, Morikawa H (2017) Gemorskos dieet-geïnduseerde vetsug verhoog D2 reseptor outo-inhibisie in die ventrale tegmentale area en verminder etanol drink. PLoS EEN 12(8): e0183685. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0183685

Redakteur: James Edgar McCutcheon, Universiteit van Leicester, VERENIGD KONINKRIJK

ontvang: Mei 24, 2017; aanvaar: Augustus 9, 2017; Published: Augustus 31, 2017

Copyright: © 2017 Cook et al. Dit is 'n ooptoegang-artikel wat onder die bepalings van die Creative Commons Erkenning Lisensie, wat onbeperkte gebruik, verspreiding en voortplanting in enige medium toelaat, mits die oorspronklike skrywer en bron gekrediteer word.

Data Beskikbaarheid: Alle relevante inligting is binne die vraestel en die ondersteunende inligting-lêers.

befondsing: Hierdie werk is ondersteun deur RO1 AA015521 (HM), F32AA021640 (LMH), en T32-AA007471 (Universiteit van Texas in Austin, Afdeling Farmakologie en Toksikologie, Kollege vir Farmasie). Hierdie toelaes is of word befonds deur die Nasionale Instituut vir Alkoholmisbruik en Alkoholisme. https://www.niaaa.nih.gov/. Die befondsers het geen rol gehad in studieontwerp, data-insameling en -analise, besluit om te publiseer of voorbereiding van die manuskrip te maak nie.

Kompeterende belange: Die outeurs het verklaar dat geen mededingende belange bestaan ​​nie.

Inleiding

Die versterkende eienskappe van verslawende middels en smaaklike kosse word gedeeltelik bemiddel deur die mesostriatale dopamien (DA) stelsel [1]. Verder, uitgebreide blootstelling aan dwelmmiddels, insluitend etanol, of energiedigte smaaklike voedsel produseer soortgelyke DAergiese neuro-aanpassings. Chroniese blootstelling aan etanol en ander dwelmmiddels verminder byvoorbeeld D2-reseptore (D2Rs) en basale DA-vlakke in die striatum [2-4], wat ook waargeneem word met energiedigte voedselverbruik [5-7]. Vetsugtige mense het ook verminderde D2R-uitdrukking in die striatum [8] en verminderde striatale aktivering in reaksie op smaaklike kos [9]. Daarom, aangesien neuro-aanpassings na energiedigte voedsel of chroniese dwelmblootstelling soortgelyk is, kan oorverbruik van energiedigte voedsel vatbaarheid vir dwelmverslawing verhoog. Interessant genoeg het knaagdierstudies getoon dat hoë vet- of suikerverbruik psigostimulante inname en gekondisioneerde plekvoorkeur verminder [10-13]. In teenstelling hiermee kan vorige hoë vet- of suiker-/koolhidraatverbruik verhoog [14, 15] of verminder [16, 17] etanol drink by knaagdiere. Dit is egter nie bekend hoe die verbruik van gemorskos-items wat gereeld deur mense verbruik word, etanoldrinkery beïnvloed nie.

In die VSA is ongeveer 35% van volwassenes en 17% van kinders en adolessente vetsugtig [18]. Die toenemende voorkoms van vetsug word geassosieer met verhoogde toeganklikheid tot "gemorskos" wat hoog is in vet, suiker en ander koolhidrate [19], en die verbruik van hierdie diëte is veral prominent tydens adolessensie [20-22]. In 'n poging om hierdie tipe energiedigte dieet wat bydra tot vetsug te modelleer, het ondersoekers rotte toegang gegee tot gemorskos-items, wat 'n kafeteria-dieet genoem word.5, 6, 23]. Daar is getoon dat kafeteria-dieetvoeding D2R's en basale DA-vlakke in die striatum verminder, sensitiwiteit van beloningskringe verminder deur intrakraniale selfstimulasie te gebruik, en kompulsiewe voedselverbruik produseer.5, 6]. Dit is egter nie bekend of kafeteria-dieetvoeding die elektrofisiologiese eienskappe van DA-neurone in die ventrale tegmentale area (VTA) verander of etanoldrinkery beïnvloed nie.

Somatodendritiese DA-vrystelling aktiveer D2R's op die somata en dendriete van DA-neurone wat outo-inhibisie tot gevolg het in vivo [24, 25] en vitro [26, 27] deur aktivering van G-proteïen-omhulde inwaarts regstellende kaliumkanale (GIRK) via G_{i / o} sein. Dus lei D2R-aktivering van GIRK tot hiperpolarisasie en verminderde neuronale prikkelbaarheid [28]. In VTA DA neurone, verhoog herhaalde toediening van etanol of akute kokaïentoediening D2R-gemedieerde outo-inhibisie [29, 30]. Verder, na herhaalde etanol-toediening in muise, is die toename in D2R-outo-inhibisie geassosieer met verhoogde etanol-drinkery by die huis.29]. Alhoewel dit duidelik is dat hoë-kalorie diëte verslawend-agtige DAergiese aanpassings in die striatum produseer, is die effekte van hoë-kalorie diëte op D2R outo-inhibisie in VTA DA neurone nie gekenmerk nie.

In die huidige studie het ons die effekte van kafeteria-dieet op tuishok-etanol of sukrose drink, VTA DA-neuron basale afvuurfrekwensie en D2R-gemedieerde outo-inhibisie van VTA DA-neurone ondersoek. Kafeteria-dieetvoeding tydens adolessensie het gelei tot 'n vetsugtig-agtige fenotipe en 'n langdurige vermindering in etanoldrinkery deur 'n 2 uur drink in die donker (DID) etanolaanbieding wat matige etanol-inname veroorsaak. Dit is belangrik dat kafeteria-dieetvoeding geen effek gehad het op bloed-etanolkonsentrasies (BEC's) of etanolmetabolismetempo na 'n 2 g/kg intraperitoneale (ip) etanolinspuiting nie. Verder het kafeteria-dieetvoeding D2R-gemedieerde outo-inhibisie van VTA DA neurone verhoog.

Metodes en materiale

Proefpersone Manlike Wistar-rotte is verkry vanaf Harlan-laboratoriums (Indianapolis, IN) op 3 weke oud. Rotte is enkel gehuisves in plexiglas hokke, wat aan die een kant van die hok 'n plexiglas platform van 7" x 4" x 1.25" gehad het wat aan die vloer vasgemaak is vir kafeteria dieetplasing. Alle rotte het standaard laboratoriumvoedsel beskikbaar gehad ad libitum en water was te alle tye beskikbaar behalwe tydens etanol- of sukrose-drinksessies. Die vivarium is gehandhaaf op 'n omgekeerde 12 uur lig-donker siklus (lig aanvang om 0100 uur), konstante temperatuur van 22 ± 2°C, en 65% relatiewe humiditeit. Diere sorg en hantering prosedures gevolg National Institutes of Health Riglyne onder die Universiteit van Texas in Austin Institusionele Diere Sorg en Gebruik Komitee goedgekeurde protokolle.

Kafeteria dieet voeding

Een keer per dag (1 uur in die donker siklus) 'n kafeteria-dieet wat bestaan ​​uit hoë-kalorie gemorskos items insluitend kaaskoek (Atlanta Cheesecake Company, Kennesaw, GA), spek (HEB, San Antonio, TX), koekies (Chips Ahoy/Oreo, Nabisco, East Hanover, NJ; suikerwafel, Vista, Sheare's Foods, Massillon, OH), aartappelskyfies (Lays Classic/Ruffles, Frito Lay, Plano, TX) ontbytgraankos met hoë suiker (CoCo Puff, General Mills, Minneapolis, MN; Froot Loops, Kellog, Battle Creek, MI), malvalekkers (Kraft, Northfield, IL), of sjokolade-lekkers (M&M, MARS, McLean, VA) is aan die kafeteria-dieetgroep verskaf. Vier van die kafeteria-dieetvoedselitems is per dag toegedien en verskeidenheid van dieet is gehandhaaf deur voedselitems daagliks af te wissel. Die chow-enigste groep het slegs laboratorium-voed ontvang (LabDiet, Prolab RMH 1800, St. Louis, MO), wat ook beskikbaar was vir die kafeteria-dieetgroep ad libitum. Makronutriëntinhoud (gebaseer op kalorieë verskaf) van die chow-alleen-dieet het bestaan ​​uit 14% vet, 65% koolhidrate en 21% proteïen, en gemiddeld het die kafeteria-dieet uit 42% vet, 52% koolhidrate en 6% proteïen bestaan. Kafeteria dieet is toegedien vir 3 weke vir kalorie-inname en D2R uitwaartse huidige eksperimente (begin op ongeveer 3-4 weke oud) en vir 4 weke vir alle ander eksperimente (begin by ongeveer 5 weke oud). Vir kalorie-inname-metings, is kafeteria-dieet en slegs chow-voedsel daagliks geweeg en kalorie-inname is bereken met behulp van makronutriënt-inligting verskaf van die vervaardiger.

Homecage etanol of sukrose drink

Een week na gewoonte is rotte 2 uur per dag beperkte toegang tot 'n etanol (10% v/v) of sukrose (5% w/v) oplossing gegee om basislyn drink te bepaal. Tydens alle etanol- of sukrose-drinksessies is die tuishok-waterbottel vervang met 'n bottel wat die etanol- of sukrose-oplossing bevat na 1 uur in die donker siklus. Na die basislyn etanol of sukrose drink (7 dae), is rotte ewekansig toegewys aan die kafeteria dieet of slegs chow groep. Vervolgens is rotte slegs vir 4 weke kafeteria-dieet of chow gevoer. Vier-en-twintig uur na die laaste kafeteria-dieettoediening, het rotte daaglikse etanol- of sukrose-drinksessies begin.

Bloed etanol konsentrasie (BEC)

Na 4 weke van kafeteria-dieet of slegs voeding, is aan rotte etanol (2g/kg, 15% v/v in soutoplossing, ip) toegedien 24 uur na die laaste kafeteriadieettoediening. Heelbloedmonsters (10 μL) is deur middel van stertsny op 30, 60 en 120 minute na etanol-inspuiting versamel en by glasgaschromatografie (GC) flessies gevoeg wat 90 μL 5M natriumchloried bevat. Monster-etanolkonsentrasies is op dieselfde dag as bloedversameling met GC ontleed deur gebruik te maak van 'n Bruker 430-GC (Bruker Corporation, Fremont, CA) toegerus met 'n vlamionisasiedetektor en Combi PAL outomonster. Kortliks, elke monster is vir 65 minute tot 3°C verhit voordat die vastefase-mikroekstraksievesel (SPME; 75 μm CAR/PDMS, saamgesmelte silika; Supelco) die etanoldamp vir 3 min geabsorbeer het. Die SPME-vesel het dan die monster in die GC-inspuitpoort vir 1 min by 220°C gedesorbeer. Helium (8.5 mL/min vloeitempo) is as die draergas gebruik en 'n HP Innowax kapillêre kolom (30 mx 0.53 mm x 1 μm filmdikte; Agilent Technologies, Santa Clara, CA) is vir skeiding gebruik. Eksterne etanolstandaarde (25, 50, 100, 200, 400 en 600 mg/dL) is ontleed om 'n standaardkurwe te bereken. Chromatogramme is ontleed deur gebruik te maak van CompassCDS Workstation-sagteware (Bruker Corporation, Fremont, CA), en die piekhoogtes vir etanol (~2 min retensietyd) is gebruik om 'n standaardkromme te konstrueer en monster-etanolkonsentrasies te interpoleer.

elektrofisiologie

Rotte is verdoof met isofluraan en die brein is verwyder en gedissekteer in koelsnyoplossing wat (in mM) 205 sukrose, 2.5 KCl, 1.25 NaH bevat het₂PO₄, 7.5 MgCl₂, 0.5 CaCl₂, 10 glukose en 25 NaHCO₃, versadig met 95% O₂, en 5% CO₂ (~300mOsm/kg). Horisontale middelbreinskywe (200 μm) is op 'n vibratoom gesny en toegelaat om vir 1 uur in kunsmatige serebrospinale vloeistof (aCSF) by 34°C te herstel. Opnames is uitgevoer in die laterale VTA 50-150 μm vanaf die mediale grens van die mediale terminale kern van die bykomende optiese kanaal. Tydens opname is skywe met suurstofryke, verhitte (34°C) aCSF (in mM) 126 NaCl, 2.5 KCl, 1.2 NaH gemeng.₂PO₄, 1.2 MgCl₂, 2.4 CaCl₂, 11 glukose, 21.4 NaHCO₃. Sel-gehegte los-kol opnames (~20 MΩ seël) is uitgevoer met pipette wat 150mM NaCl bevat. Heelsel-opnames is uitgevoer met pipette wat 'n intrasellulêre oplossing bevat wat bestaan ​​het uit (in mM) 115 K-metielsulfaat of K-glukonaat, 20 KCl, 1.5 MgCl₂, 10 HEPES, 0.025 EGTA, 2 Mg-ATP, 0.2 Na₂-GTP, en 10 Na₂-fosfokreatien (pH 7.2–7.3, ~285 mOsm kg^-1). Vermeende DA-neurone is geïdentifiseer deur hul spontane lae-frekwensie pasaangeër-vuur (1–5 Hz) en breë aksiepotensiale (> 1.2 ms) in sel-gehegte konfigurasie, en groot I_h (>200 pA) in reaksie op 'n 1.5 sek spanningstap van -62mV tot -112 mV in heelselspanning-klemmodus. Spanningsklem-opnames is gemaak by 'n houpotensiaal van -62mV, gekorrigeer vir 'n vloeistofaansluitingspotensiaal van -7 mV. Heelsel-opnames is weggegooi as serieweerstand bo 20 MΩ toegeneem het of insetweerstand onder 200 MΩ gedaal het. Data is by 1–5 kHz gefiltreer en by 2–10 kHz gedigitaliseer.

Data-analise

Data word uitgedruk as gemiddelde ±SEM. Statistiese betekenisvolheid is bepaal deur Student se t-toets of tweerigting ANOVA gevolg deur Bonferroni post hoc toets.

Results

Toegang tot kafeteria-dieet lei tot hoë kalorie-inname en 'n vetsugtig-agtige fenotipe

Kalorie-inname vir die kafeteria-dieet- en chow-groepe, sowel as die bron van kalorieë vir die kafeteria-dieetgroep, is oor 3 weke geassesseer. Die kafeteria-dieetgroep het oor die 3 weke van voeding meer kalorieë verbruik as die enigste chow-groep (interaksie: F_(2,62) = 22.43, p < 0.0001; dieet: F_(1,62) = 17.41, p < 0.001; tyd F_(2,62) = 254.7, p < 0.0001; Fig 1A). Die kafeteria-dieetgroep het gedurende die 3 weke van voeding aansienlik meer kalorieë van kafeteria-dieetvoedselitems as van chow-korrels ingeneem (interaksie: F_(2,72) = 57.22, p < 0.0001; dieet: F_(1,72) = 117.2, p < 0.0001; tyd F_(2,72) = 110.5, p < 0.0001; Fig 1B). Kalorieë afkomstig van chow-korrels was aansienlik groter vir die chow-enigste groep tydens die 3 weke assessering (interaksie: F_(2,62) = 28.80, p < 0.0001; dieet: F_(1,62) = 196.3, p < 0.0001; tyd F_(2,62) = 150.0, p < 0.0001; Fig 1C). Uiteindelik het die kafeteria-dieetgroep 'n groter mate van gewigstoename getoon oor die 3 weke van voeding (interaksie: F_(2,62) = 8.188, p < 0.001; dieet: F_(1,62) = 10.62, p < 0.005; tyd F_(2,62) = 18.48, p < 0.0001; Fig 1D). Vier weke se kafeteria-dieetvoeding het gelei tot 'n vetsugtig-agtige fenotipe met liggaamsgewigte wat aansienlik swaarder is as die enigste chow-groep (interaksie: F_(27,2376) = 44.48, p < 0.0001; dieet: F_(1,2376) = 14.89, p < 0.001; tyd F_(27,2376) = 2634, p < 0.0001; Fig 1E). Verder, in 'n ander groep diere het ons getoon dat die kafeteria-dieetgroep baie min chow eet gedurende die 4 weke van kafeteria-dieetvoeding in vergelyking met kontroles (interaksie: F_(27,486) = 3.039, p < 0.0001; dieet: F_(1,486) = 601.7, p < 0.0001; tyd F_(27,486) = 8.097, p < 0.0001; Fig 1F). Hierdie resultate toon dat toegang tot kafeteria-dieet gelei het tot ooreet van hoogs smaaklike gemorskos en die daaropvolgende verlies van homeostatiese energiebalans.

Kalorie-inname en die bron van kalorieë is oor 3 weke geassesseer. (A) Rotte met daaglikse toegang tot kafeteria-dieet het aansienlik meer kalorieë verbruik oor die 3 weke van voeding as die enigste chow-groep (n = 14-19/groep). (B) Die kafeteria-dieetgroep het aansienlik meer kalorieë van kafeteria-dieetvoedselitems verbruik as van chow-korrels (n = 19). (C) Die chow-enigste groep het meer kalorieë van chow-korrels verbruik as die kafeteria-dieetgroep (n = 14-19/groep). (D) Toegang tot kafeteria-dieet het gelei tot verhoogde gewigstoename oor die 3 weke van voeding (n = 14-19/groep). (E) Vier weke van kafeteria-dieetvoeding het liggaamsgewig aansienlik verhoog, in vergelyking met kontroles wat slegs met chow gevoer word (hoofeffek van dieet, p < 0.001, tweerigting ANOVA, n = 44-46/groep). (F) Gedurende die 4 weke van kafeteria-dieettoegang, verbruik die kafeteria-dieetgroep aansienlik minder chow as die chow-enigste groep (hoofeffek van dieet, p < 0.0001, tweerigting ANOVA, n = 10-11/groep). * p < 0.05, ** p < 0.01, *** p < 0.001, Bonferroni post hoc toets.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0183685.g001

Vorige kafeteria-dieetvoeding het etanoldrinkery in die huis verminder met geen effek op etanolmetabolismetempo of BEC's nie

Om die uitwerking van vorige kafeteria-dieetvoeding op etanoldrinkery te bepaal, het ons 'n DID 2 uur beperkte toegang tuishok-etanol (een bottel, 10% v/v) drinkprosedure gebruik wat matige vlakke van etanol-inname produseer. Basislyn etanol drink (g/kg) gemiddeld oor die 7 dae voor kafeteria dieet toegang was soortgelyk tussen groepe (t₍₁₁₎ = 0.3295, p = 0.7480; Fig 2A). Na 4 weke van kafeteria-dieetvoeding, is die totale volume etanol wat verbruik is egter verminder gedurende die 2 weke van toetsing (dieet: F_(1,143) = 5.635, p < 0.05; tyd F_{(13, 143)} = 3.638, p < 0.0001; Fig 2B). Die omvang van die vermindering in etanol-drinkery was groter wanneer etanol-inname in g/kg geplot is, aangesien liggaamsgewigte vir die kafeteria-dieet en slegs chow-groepe merkbaar verskil. Etanol-inname in g/kg gemiddeld oor die 2 weke van toetsing was 0.67 ± 0.11 g/kg vir die slegs-voedgroep en 0.25 ± 0.06 g/kg vir die kafeteria-dieetgroep. Waterverbruik oor 2 weke van toetsing was nie verskillend tussen groepe nie (dieet: F_(1,143) = 0.1280, p = 0.7273; Fig 2C).

(A) Gemiddelde basislyn etanol drink (g/kg) oor die 7 dae voor kafeteria dieet voeding was soortgelyk tussen groepe (p = 0.7480, Student se t-toets, n = 6-7/groep). (B) Voorafgaande kafeteria-dieetvoeding (4 weke) het die totale volume etanol (10%, v/v, 2 uur/dag) wat gedurende die 2 weke van toetsing verbruik is, verminder (hoofeffek van dieet, p < 0.05, tweerigting ANOVA , n = 6-7/groep), (C) met geen effek op totale waterverbruik nie (n = 6-7/groep). (D) Daar was geen verskil in die hellings van BECs (30-120 min na 'n 2g/kg toediening, ip) tussen groepe (p = 0.6535, lineêre regressie, n = 4-5/groep). BEC's was soortgelyk tussen groepe by 30, 60 en 120 minute na-etanol toediening. BEC, bloed etanol konsentrasie; ip, intraperitoneaal.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0183685.g002

Aangesien kafeteria-dieetvoeding metaboliese prosesse, insluitend etanolmetabolisme, kan verander, het ons etanol (2g/kg, ip) toegedien en BEC's gemeet teen 30, 60 en 120 minute na-inspuiting na kafeteria-dieet of slegs voeding. Deur lineêre regressie te gebruik om BEC-hellings (30-120 min na-inspuiting) tussen groepe te vergelyk, het kafeteria-dieetvoeding geen effek op etanolmetabolismetempo gehad nie (p = 0.6535; Fig 2D). Verder was daar geen verskil in BEC's tussen groepe nie (dieet: F_(1,14) = 2.056). Daarom kan veranderinge in etanolmetabolismetempo of etanolabsorpsie in die bloedstroom nie verminderde etanoldrinkery na kafeteria-dieetvoeding verklaar nie.

Vorige kafeteria-dieetvoeding het verbygaande veranderinge in sukrose-drinkery en chow-inname in die huishok verander

Om te bepaal of kafeteria-dieet die verbruik van ander versterkende oplossings verander, het ons die uitwerking van vorige kafeteria-dieet-voeding op sukrose-drinkery in die huis getoets. Deur 'n soortgelyke DID 2 uur beperkte toegang sukrose (een bottel, 5% w/v) drinkprosedure te gebruik, was basislyn sukrose drink (ml/kg) soortgelyk tussen groepe (t₍₂₉₎ = 0.4600, p = 0.6489; Fig 3A). Vorige kafeteria-dieetvoeding het sukrosedrinkery kortstondig verminder (dieet x tyd interaksie: F_(13,377) = 2.520, p < 0.005; Fig 3B). Alhoewel daar 'n beduidende dieet x tyd interaksie was, het post hoc analise op geen tydstip betekenis bereik nie. Op grond van die data (Fig 3B), kan die interaksie tussen dieetgroep en tyd verklaar word deur 'n verbygaande vermindering in sukrosedrinking na kafeteria-dieetvoeding. Teen die tweede week van toetsing was sukrosedrink egter soortgelyk aan die chow-enigste groep. Waterverbruik oor 2 weke van toetsing was nie verskillend tussen groepe nie (dieet: F_(1,377) = 1.176, p = 0.2870; Fig 3C). Soortgelyk aan 'n vorige studie [31], kafeteria-dieetvoeding verminderde chow-inname kortstondig (interaksie: F_(6,110) = 12.46, p < 0.0001; dieet: F_(1,110) = 15.46, p < 0.005; tyd F_(6,110) = 10.97, p < 0.0001; Fig 3D) vir 2 dae na kafeteria-dieetvoeding (Bonferroni posthoc-toets, p < 0.001; Fig 3D). Daarom veroorsaak kafeteria-dieetblootstelling 'n langdurige vermindering in etanoldrinking en verbygaande vermindering in sukrosedrinking en chow-inname.

(A) Gemiddelde basislyn sukrose drink (ml/kg) oor die 7 dae voor kafeteria dieet voeding was soortgelyk tussen groepe (p = 0.6489, Student se t-toets, n = 15-16/groep). (B) Voorafgaande kafeteria-dieetvoeding (4 weke) veranderde sukrose-verbruik (5%, w/v, 2 uur/dag) (dieet x tyd interaksie, p < 0.005, tweerigting ANOVA, n = 15-16/groep) . (C) Daar was geen verskil in waterverbruik tussen groepe nie (n = 15-16/groep). (D) Vorige kafeteria dieet voeding het kortstondig verminderde chow-inname (n = 10/groep). *** p < 0.001, Bonferroni post hoc toets.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0183685.g003

Kafeteria dieet verhoog D2R outo-inhibisie in VTA DA neurone

Breinskyfie-elektrofisiologie is gebruik om die effekte van kafeteria-dieet op basale vuurfrekwensie en D2R-gemedieerde outo-inhibisie van VTA DA neurone te ondersoek. Kafeteria-dieetvoeding het geen effek gehad op basale toniese pasaangeër-vuurfrekwensie van VTA DA-neurone nie (t₍₇₂₎ = 0.7294, p = 0.4681; Fig 4A en 4B). Vervolgens het ons die effekte van kafeteria-dieet op D2R-gemedieerde uitwaartse strome getoets met behulp van die D2R-agonis quinpirole. Kafeteria-dieetvoeding het die gemiddelde piekamplitude van kinpirool-gemedieerde (100nM) inhiberende uitwaartse strome verhoog (t)₍₃₉₎ = 3.167, p < 0.005; Fig 5A) in vergelyking met kontroles. Verder het kafeteria dieet die inhiberende effekte van 10nM kinpirool op die afvuurfrekwensie van VTA DA neurone gedurende 10 minute van kinpirool toediening verhoog (interaksie: F_(19,513) = 5.425, p < 0.0001; dieet: F_(1,513) = 16.40, p < 0.0005; tyd F_(19,513) = 39.24, p < 0.0001; Fig 5B), en persentasie inhibisie van vuurfrekwensie geproduseer deur kinpirool (t₍₂₇₎ = 3.824, p < 0.001; Fig 5C). By 'n hoër konsentrasie kinpirool (30nM) was daar geen verskil in die inhibisie van vuurfrekwensie gedurende 10 minute van kinpirool toediening nie (dieet: F_(1,304) = 0.1049, p = 0.7502; Fig 5D) of persentasie inhibisie van vuur tussen groepe (t₍₁₆₎ = 0.05265, p = 0.9587; Fig 5E). Daarom het kafeteria-dieetblootstelling kinpirool-gemedieerde (100nM) uitwaartse strome verhoog en die sensitiwiteit van kinpirool-gemedieerde inhibisie van vuurfrekwensie verhoog.

(A) Basale tonika-vuurfrekwensie van VTA DA-neurone was soortgelyk tussen groepe (p = 0.4681, Student se t-toets, n = 36-38/groep). (B) Verteenwoordigende spore van VTA DA-neuronvuur na 4 weke van slegs chow (blou) of kafeteria-dieet (rooi) voeding. DA, dopamien; VTA; ventrale tegmentale area.

(A) Kafeteria-dieet het die gemiddelde piekamplitude van kinpirool-gemedieerde (100 nM) inhiberende uitwaartse GIRK-strome verhoog in vergelyking met slegs chow-kontroles. Kinpirool is vir 10 minute in die bad toegedien en sulfiried (1 μM) het die kinpirool-gemedieerde stroom vinnig omgekeer. Voorbeelde van kinpirool-gemedieerde uitwaartse strome (V_h = -62 mV) vir slegs chow (blou) of kafeteria dieet gevoer (rooi) rotte (n = 16-25/groep). (B) Kafeteria-dieetvoeding het die inhiberende effekte van 10 nM kinpirol op VTA DA-neuronvuurfrekwensie verhoog oor 10 minute van kinpiroolbadtoediening (hoofeffek van dieet, p < 0.0005, tweerigting ANOVA, n = 13-16/groep) en (C) kinpirool-gemedieerde persentasie inhibisie van vuurfrekwensie (p < 0.001, Student se t-toets). Verteenwoordigende spore van DA-neuronvuurfrekwensie tydens basislyn of 10 nM kinpirool-toediening na voeding van slegs chow (blou) of kafeteria-dieet (rooi). (DE) Inhibisie van DA-neuronvuurfrekwensie deur 30 nM kinpirool was soortgelyk tussen groepe (n = 9/groep). Na 10 minute van 30 nM kinpiroolbadtoediening, is sulpiried (1 μM) op die bad toegedien om kinpirool-gemedieerde inhibisie van vuurfrekwensie vinnig om te keer. Verteenwoordigende spore van DA-neuronvuurfrekwensie tydens basislyn of 30 nM kinpirool-toediening na voeding van slegs chow (blou) of kafeteria-dieet (rooi). *** p < 0.001, Student se t-toets. DA, dopamien; D2R, dopamien D2 reseptor; GIRK, G-proteïen-omhulde inwendige regstellende kaliumkanale; VTA; ventrale tegmentale area.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0183685.g005

Bespreking

Die doel van die huidige studie was om die uitwerking van kafeteria-dieetvoeding op tuishok-etanoldrinking en VTA DA-neuronfisiologie te ondersoek. Vorige kafeteria-dieetvoeding het etanoldrinkery gedurende 2 weke van toetsing verminder, maar het geen effek op etanolmetabolismetempo of BEC's gehad na 'n 2g/kg (ip) etanoltoediening nie. Dit is goed gedokumenteer dat hoë-kalorie diëte en dieet-geïnduseerde vetsug lei tot stomp DAergiese sein in die striatum, wat gepostuleer word om by te dra tot tekorte in beloning [32-34]. Die effekte van dieet-geïnduseerde vetsug op middelbrein DA neurone is egter nie gekenmerk nie. Hier wys ons dat uitgebreide toegang tot kafeteria-dieet D2R-outo-inhibisie in VTA DA neurone verhoog, met geen effek op basale toniese pasaangeër-vuurfrekwensie in die sny nie. Dit is nie duidelik of verhoogde D2R outo-inhibisie na kafeteria-dieet bydra tot verminderde etanol-drinkery nie, maar verhoogde DA-neuron-outo-inhibisie kan bydra tot beloning hipofunksie waargeneem met vetsug.

Effekte van kafeteria dieet op etanol drink

Vorige kafeteria-dieetvoeding het gelei tot 'n langdurige vermindering in etanol-drinkery in die huis. Totale volume etanol verbruik is verminder vir 2 weke na blootstelling aan kafeteria dieet. Verder het kafeteria-dieetvoeding geen effek gehad op BECs of etanolmetabolismetempo na 2g/kg etanoltoediening nie. Daarom kan verminderde etanoldrinkery nie verklaar word deur dieet- of liggaamsgewig-geïnduseerde veranderinge in etanolmetabolismetempo of etanolabsorpsie in die bloedstroom nie. In teenstelling met etanol drink, is sukrose drink en chow-inname kortstondig verminder. Uiteindelik het vorige kafeteria-dieetblootstelling 'n langer blywende vermindering in etanol-inname veroorsaak, in vergelyking met natuurlike beloning-inname.

Dit bly onduidelik hoe dieetsamestelling etanoldrinkery by knaagdiere beïnvloed. Daarom, in die huidige studie, is rotte 'n dieet gevoer wat bestaan ​​uit gemorskos items wat gereeld deur mense verbruik word. Die huidige resultate stem ooreen met 'n onlangse studie wat toon dat hoë vet dieet-geïnduseerde vetsug of hoë vet dieet gevoer nie-vetsugtige muise toon verminderde voorkeur vir etanol [16]. Daar is ook getoon dat 'n hoë koolhidraat-lae proteïen dieet etanoldrinkery by rotte verminder [17], is etanol-inname egter tydens dieetblootstelling gemeet. Daarom is etanoldrink moontlik verminder op grond van kaloriebehoefte in plaas van 'n vermindering in die versterkende eienskappe van etanol. Daarteenoor is getoon dat vorige intermitterende sukroseverbruik (21 dae) of 'n hoëvetdieet (7 dae) die etanoldrinkery in die huis verhoog [14, 15]. Beide hierdie studies het 12 uur aanbieding van 4–5 toenemende konsentrasies etanol (1,2,4,7 of 9%) vir 4 dae elk gebruik, wat baie verskil van die 2 uur toegang tot 10% etanol wat in die huidige studie. Teenstrydighede in die uitwerking van hoë-kalorie diëte op etanol drink kan wees as gevolg van verskille in die voedingstof inhoud van die dieet, duur en tydsberekening van die dieet blootstelling, die etanol drink paradigma wat gebruik word, of stam/spesie spesifieke effekte.

Effekte van kafeteria dieet op D2R outo-inhibisie

Kafeteria dieet voeding verhoog D2R outo-inhibisie, wat ook waargeneem word na herhaalde etanol toediening. Ons laboratorium het voorheen getoon dat herhaalde toediening van etanol in muise die sterkte van D2R-gemedieerde uitwaartse strome in die VTA verhoog, en 'n Ca verminder.²⁺ afhanklike desensibilisering van hierdie strome [29]. In daardie studie het herhaalde etanolblootstelling die inhiberende effekte van kinpirol op vuurfrekwensie verhoog by beide 10 nM en 30 nM konsentrasies. Blootstelling aan kafeteria-dieet het egter die inhiberende effek van kinpirol op vuurfrekwensie slegs by die 10 nM konsentrasie verhoog (Fig 5B en 5C). Alhoewel ons nie vasgestel het of die sterkte / doeltreffendheid van kinpirool deur kafeteria-dieet verander is nie, dui hierdie resultate daarop dat kafeteria-dieet die sensitiwiteit van kinpirol verhoog het om DA-neuronvuur te inhibeer. Daar is ook getoon dat akute kokaïentoediening (20 mg/kg) D2R-gemedieerde uitwaartse strome in die substantia nigra pars compacta van muise verhoog.30]. Daarteenoor is getoon dat metamfetamien selfadministrasie D2R-gemedieerde strome in die VTA verminder, wat ook Ca was²⁺ afhanklik [35]. Daarom, in teenstelling met neuroaanpassings in die striatum waar blootstelling aan dwelmmiddels of hoë-kalorie diëte oor die algemeen D2R-uitdrukking verminder, het spesifieke dwelmmiddels uiteenlopende effekte op D2R/GIRK-gemedieerde strome. Daar moet kennis geneem word dat voedselbeperking die inname van medisyne verhoog [36], insluitend etanol [37], en verminder D2R outo-inhibisie [38]. Aangesien kafeteria-dieetblootstelling D2R-outo-inhibisie verhoog en etanol-inname verminder, sal dit belangrik wees om die verband tussen voedselinname, veranderinge in D2R-outo-inhibisie en etanoldrinking te bepaal. Na ons kennis, is daar net een ander studie wat die uitwerking van dieet-geïnduseerde vetsug op D2R outo-inhibisie ondersoek het. In daardie studie het vetsug wat deur 'n hoë vet dieet veroorsaak word, nie die inhiberende effekte van 'n enkele dosis kinpirol (3-100 nM) op VTA DA-neuronvuurtempo in muise verander nie.39]. Stapsgewyse toediening van kinpirool (3, 10, 30 en 100 nM) het egter gelei tot verminderde inhiberende effekte van kinpirol op vuur, wat daartoe gelei het dat die skrywers voorstel dat vetsugtige muise versnelde D2R-desensitisering vertoon in vergelyking met kontrole maer muise. Dit is nie duidelik wat hierdie verskille ten grondslag lê in die effekte van kafeteria dieet in rotte teenoor hoë vet dieet in muise op D2R outo-inhibisie. Verdere studies is geregverdig om die uitwerking van energiedigte diëte en dieet-geïnduseerde vetsug op VTA DA neurone en D2R outo-inhibisie te bepaal.

Dit is nie duidelik of verminderde etanoldrinkery of die elektrofisiologiese resultate deur verhoogde liggaamsgewig in die huidige studie beïnvloed is nie. Hoë-kalorie diëte kan egter die DA-stelsel demp [13] en verminder etanol drink [16] in die afwesigheid van vetsug. Verhoogde vet word geassosieer met veranderinge in leptien, insulien en ghrelin, wat almal aktiwiteit van die DA-stelsel kan moduleer.40-42]. Daarom kan ons nie uitsluit dat veranderinge in homeostatiese voedingsmeganismes die resultate kan beïnvloed het nie. Ons kan ook nie die moontlikheid uitsluit dat kafeteria-dieetvoeding sirkadiese patrone van innamegedrag verander het nie, aangesien etanol en sukrose drink slegs gedurende 'n 2 uur toegangsperiode gemeet is.

Die huidige studie verskil van vorige studies [5, 6] wat die uitwerking van kafeteria-dieet op die DA-stelsel ondersoek het deur kafeteria-dieetvoeding tydens adolessensie in plaas van volwassenheid te verskaf. Saamgevat dui die data daarop dat beide adolessente en volwasse kafeteria-dieetvoeding neuro-aanpassings produseer wat die DA-stelsel demp en bydra tot beloningshipofunksie. Alhoewel dit nie bekend is hoe kafeteria-dieetvoeding tydens volwassenheid D2R-outo-inhibisie beïnvloed nie, kan toediening van dwelmmiddels D2R-outo-inhibisie verhoog wanneer dit tydens adolessensie toegedien word.29] of tydens volwassenheid [30].

Betekenis van verhoogde D2R outo-inhibisie en 'n hipodopaminerge toestand na kafeteria dieet op etanol drink en consummatory gedrag

In vivo, verhoogde D2R outo-inhibisie kan basale DA-neuronvuurfrekwensie verminder, dus die DA-stelsel demp en bydra tot 'n hipodopaminerge toestand. In die huidige studie en 'n vorige studie van ons laboratorium [29], ons het nie basale DAergiese toon in die sny opgespoor nie, aangesien sulpiried nie die DA-neuronvuurfrekwensie verander nie. Maar in vivo die aktiwiteit van DA neurone word voortdurend beïnvloed deur plaaslike DA en D2R outo-inhibisie. Daarom behoort verhoogde D2R outo-inhibisie na kafeteria dieet te lei tot verminderde basale vuurtempo van DA neurone in die ongeskonde dier, en bydra tot 'n hipodopaminerge toestand wat vermoedelik oormatige voedselinname veroorsaak [19]. Net so het uitgebreide bewyse van prekliniese en menslike studies gelei tot die hipotese dat 'n hipodopaminerge toestand bydra tot kompulsiewe etanol-inname en terugval [43, 44]. Die huidige resultate dra by tot die groeiende literatuur wat daarop dui dat kafeteria-dieetvoeding verslawende DAergiese veranderinge produseer wat ooreenstem met 'n hipodopaminerge toestand [5, 6]. Alhoewel 'n hipodopaminerge toestand lank reeds veronderstel is om by te dra tot oormatige etanol drink, vertaal kafeteria dieet-geïnduseerde hipodopaminergie nie in verhoogde etanol drink nie. Vorige werk in ons laboratorium het getoon dat herhaalde etanol-toediening D2R-outo-inhibisie verhoog het, wat geassosieer word met verhoogde etanol-drinkery in die huis in muise [29]. In daardie studie het ons tot die gevolgtrekking gekom dat verhoogde D2R outo-inhibisie na herhaalde etanol toediening bygedra het tot die hipodopaminerge toestand wat algemeen waargeneem word met chroniese etanolblootstelling. Saamgevat lyk dit aanneemlik dat uitdrukking van 'n hipodopaminerge toestand wat deur chroniese verbruik van energiedigte gemorskos geproduseer word, lei tot oormatige/kompulsiewe verbruiksgedrag wat versterkerspesifiek is. Inderdaad, oorverbruik van energiedigte voedsel lei gewoonlik nie tot oormatige verbruik van dwelmmiddels nie, maar verminder eerder dwelm-inname. Vorige bewyse en die huidige resultate ondersteun dit aangesien uitgebreide toegang tot kafeteria-dieet kompulsiewe-agtige inname van smaaklike kos produseer [6], maar verminder etanol en sukrose drink soos ons hier wys. Verder is chow-inname ook kortstondig verminder na kafeteria-dieetvoeding. Boonop is getoon dat 'n hoëvetdieet of suikertoediening psigostimulante inname en gekondisioneerde plekvoorkeur by rotte verminder [10-13]. Verskeie groot epidemiologiese studies toon ook dat menslike vetsug oor die algemeen nie geassosieer word met alkohol- of dwelmgebruiksversteurings nie.45-48]. Daarteenoor is daar beperkte studies wat bewys lewer dat vorige hoëvetdieet of sukrosetoediening etanoldrinkery by rotte verhoog [14, 15] of dat vetsug geassosieer word met alkoholgebruiksversteurings by mense [49]. Chroniese etanoltoediening kan ook versterkende spesifieke effekte op dwelmverbruik veroorsaak. Byvoorbeeld, vorige chroniese etanolblootstelling verhoog etanol selftoediening [50], maar het geen effek op kokaïen selfadministrasie nie [51], alhoewel chroniese toediening van etanol of kokaïen albei soortgelyke aanpassings in die DA-stelsel produseer. Verder, in terme van hoe 'n hipodopaminerge toestand etanol drink en terugval beïnvloed, het 'n onlangse studie veranderinge in die DA-stelsel deur die verslawingsiklus by rotte en mense ondersoek en getoon dat onthouding gekenmerk word deur vroeë hipodopaminergie gevolg deur hiperdopaminergie tydens uitgerekte onthouding, beide waarvan kan bydra tot terugval kwesbaarheid [52]. Daarom word afwykings in DAergiese sein geassosieer met etanolverbruik en alkoholgebruiksversteurings, maar die presiese verband tussen DA-sein en etanol drink of terugval bly onduidelik.

Betekenis van verhoogde D2R outo-inhibisie in dieet-geïnduseerde vetsug

Verhoogde D2R outo-inhibisie kan bydra tot tekorte in striatale DA-oordrag en beloning hipofunksie waargeneem met dieet-geïnduseerde vetsug. Vetsug word geassosieer met tekorte in beloning sowel as motiverings- en emosionele gestremdhede wat dikwels deels toegeskryf word aan verminderde DA-sein in die striatum [32, 33, 53]. Daar is getoon dat kafeteria-dieetvoeding basale DA-vlakke sowel as vlakke van die DA-metaboliete 3,4-dihidroksifenielasynsuur (DOPAC) en homovanilliensuur (HVA) in die NAc verminder [5]. Boonop het 'n ander studie getoon dat vetsug-geneigde rotte 50% minder basale DA in die NAc vertoon in vergelyking met kontroles [54]. Hierdie twee studies lewer bewyse dat kafeteria dieet gevoer en vetsug geneig rotte het presinaptiese tekorte in DA vrystelling met behulp van koronale NAc sny voorbereidings. Rotte wat geneig is tot vetsug, het byvoorbeeld vermindering in die DA biosintetiese ensiem tyrosienhidroksilase en vesikulêre monoamien vervoerder 2 (VMAT2) gehad wat DA sintese en vrystelling kan verminder [54]. 'n Aspek wat oor die hoof gesien word in die veld is egter die betrokkenheid van fisiologiese prosesse in die VTA waar baie van hierdie DA-neurone ontstaan. Die huidige resultate dui daarop dat verhoogde D2R outo-inhibisie kan bydra tot DAergiese tekorte wat waargeneem word met dieet-geïnduseerde vetsug. Daarom kan studies wat presinaptiese mesolimbiese meganismes in die NAc en VTA ondersoek, insig gee in neurobiologiese meganismes wat bydra tot vetsug.

Gevolgtrekkings

Verminderde DA-oordrag in die striatum van vetsugtige mense en rotte is goed gedokumenteer [6, 8, 19]. Die huidige studie dui daarop dat verhoogde D2R outo-inhibisie in die VTA ook kan bydra tot dieet-geïnduseerde DA sein tekorte en beloning hipofunksie waargeneem met vetsug. Alhoewel hoë-kalorie diëte en dwelmmiddels soortgelyke veranderinge in die mesolimbiese DA-stelsel veroorsaak, wys ons dat kafeteria-dieetvoeding etanoldrinkery by rotte verminder. In die algemeen blyk dit dat kafeteria-dieet-geïnduseerde verslawende veranderinge in die DA-stelsel spesifiek kafeteria-dieetverbruik kan aandryf [6], terwyl onttrekking aan kafeteria-dieet langdurige onderdrukking van etanoldrink tot gevolg het en die verbruik van natuurlike belonings (dws sukrose en chow-korrels) kortstondig onderdruk. Hierdie bevindinge dra by tot die groeiende literatuur wat toon dat dieet-geïnduseerde vetsug en dwelmverslawing soortgelyke neuro-aanpassings in beloningskringe veroorsaak. Verdere ondersoek na middelbrein DAergiese aanpassings na oormatige energiedigte voedsel- of dwelminname kan lei tot belangrike insigte in die meganismes wat bydra tot hierdie groot openbare gesondheidsprobleme.

Ondersteunende inligting

1 / 5

Rou data vir Fig 1.

(XLSX)

S1 Data. Rou data vir Fig 1.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0183685.s001

(XLSX)

S2 Data. Rou data vir Fig 2.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0183685.s002

(XLSX)

S3 Data. Rou data vir Fig 3.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0183685.s003

(XLSX)

S4 Data. Rou data vir Fig 4.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0183685.s004

(XLSX)

S5 Data. Rou data vir Fig 5.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0183685.s005

(XLSX)

Erkennings

Ons wil graag erkenning gee aan Jorge Tovar Diaz, Regina Mangieri, Nhi Le, Jeremiah Ling en Trevor Hadley vir hul tegniese bystand. Ons wil ook vir Michela Marinelli bedank vir waardevolle wetenskaplike besprekings en Christopher Mazzone vir hulp met die redigering van die manuskrip.

Verwysings

1. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Tomasi D, Baler R. Voedsel- en dwelmbeloning: oorvleuelende stroombane in menslike vetsug en verslawing. Curr Top Behav Neurosci. 2012;11:1–24. Epub 2011/10/22. pmid: 22016109.

2. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Hitzemann R, Ding YS, et al. Afnames in dopamienreseptore, maar nie in dopamienvervoerders by alkoholiste nie. Alkohol Clin Exp Res. 1996;20(9):1594–8. Epub 1996/12/01. pmid:8986209.

Bekyk artikel

3. Moore RJ, Vinsant SL, Nader MA, Porrino LJ, Friedman DP. Effek van kokaïen self-administrasie op dopamien D2 reseptore in rhesus ape. Sinaps. 1998;30(1):88–96. Epub 1998/08/15. pmid: 9704885.

4. Rossetti ZL, Hmaidan Y, Gessa GL. Gemerkte inhibisie van mesolimbiese dopamienvrystelling: 'n algemene kenmerk van etanol-, morfien-, kokaïen- en amfetamienonthouding by rotte. Eur J Pharmacol. 1992;221(2–3):227–34. Epub 1992/10/20. pmid: 1426002.

5. Geiger BM, Haburcak M, Avena NM, Moyer MC, Hoebel BG, Pothos EN. Tekorte van mesolimbiese dopamien-neurotransmissie in dieetvetsug van rotte. Neurowetenskap. 2009;159(4):1193–9. Epub 2009/05/05. pmid:19409204;

6. Johnson PM, Kenny PJ. Dopamien D2 reseptore in verslawing-agtige beloning disfunksie en kompulsiewe eet in vetsugtige rotte. Nat Neurosci. 2010;13(5):635–41. Epub 2010/03/30. pmid:20348917;

7. Rada P, Bocarsly ME, Barson JR, Hoebel BG, Leibowitz SF. Verminderde accumbens dopamien in Sprague-Dawley-rotte wat geneig is om 'n vetryke dieet te ooreet. Fisiol Gedrag. 2010;101(3):394–400. Epub 2010/07/21. pmid:20643155;

8. Wang GJ, Volkow ND, Logan J, Pappas NR, Wong CT, Zhu W, et al. Brein dopamien en vetsug. Lancet. 2001;357(9253):354–7. Epub 2001/02/24. pmid:11210998.

9. Stice E, Spoor S, Bohon C, Small DM. Verwantskap tussen vetsug en afgestomp striatale reaksie op voedsel word gemodereer deur TaqIA A1 alleel. Wetenskap. 2008;322(5900):449–52. Epub 2008/10/18. pmid:18927395;

10. Wellman PJ, Nasie JR, Davis KW. Inkorting van die verkryging van kokaïen-selfadministrasie by rotte wat op 'n hoë-vet dieet gehandhaaf word. Pharmacol Biochem Behav. 2007;88(1):89–93. Epub 2007/09/04. pmid:17764729;

11. Kanarek RB, Mathes WF, Przypek J. Inname van dieet sukrose of vet verminder amfetamien drink in rotte. Pharmacol Biochem Behav. 1996;54(4):719–23. Epub 1996/08/01. pmid:8853195.

12. Davis JF, Tracy AL, Schurdak JD, Tschop MH, Lipton JW, Clegg DJ, et al. Blootstelling aan verhoogde vlakke van dieetvet verswak psigostimulerende beloning en mesolimbiese dopamienomset by die rot. Gedra Neurosci. 2008;122(6):1257–63. Epub 2008/12/03. pmid:19045945;

13. Hryhorczuk C, Florea M, Rodaros D, Poirier I, Daneault C, Des Rosiers C, et al. Gedempte mesolimbiese dopamienfunksie en sein deur versadigde maar nie mono-onversadigde dieetlipiede. Neuropsigofarmakologie. 2016;41(3):811–21. Epub 2015/07/15. pmid:26171719;

14. Avena NM, Carrillo CA, Needham L, Leibowitz SF, Hoebel BG. Suikerafhanklike rotte toon verhoogde inname van onversoete etanol. Alkohol. 2004;34(2–3):203–9. Epub 2005/05/21. pmid:15902914.

15. Carrillo CA, Leibowitz SF, Karatayev O, Hoebel BG. ’n Hoëvet-maaltyd of inspuiting van lipiede stimuleer etanol-inname. Alkohol. 2004;34(2–3):197–202. Epub 2005/05/21. pmid:15902913.

16. Takase K, Tsuneoka Y, Oda S, Kuroda M, Funato H. Hoë-vet dieet voeding verander reuk-, sosiale- en beloning-verwante gedrag van muise onafhanklik van vetsug. Vetsug (Silwer Lente). 2016;24(4):886–94. Epub 2016/02/19. pmid:26890672.

17. Pekkanen L, Eriksson K, Sihvonen ML. Dieet-geïnduseerde veranderinge in vrywillige etanolverbruik en etanolmetabolisme in die rot. Br J Nutr. 1978;40(1):103–13. Epub 1978/07/01. pmid:666993.

18. Ogden CL, Carroll MD, Kit BK, Flegal KM. Voorkoms van kinderjare en volwasse vetsug in die Verenigde State, 2011-2012. JAMA. 2014;311(8):806–14. Epub 2014/02/27. pmid:24570244.

19. Volkow ND, Wyse RA. Hoe kan dwelmverslawing ons help om vetsug te verstaan? Nat Neurosci. 2005;8(5):555–60. Epub 2005/04/28. pmid:15856062.

20. Wang YC, Bleich SN, Gortmaker SL. Toenemende kaloriebydrae van suikerversoete drankies en 100% vrugtesap onder Amerikaanse kinders en adolessente, 1988–2004. Pediatrie. 2008;121(6):e1604–14. Epub 2008/06/04. pmid:18519465.

21. Lustig RH, Schmidt LA, Brindis CD. Openbare gesondheid: Die giftige waarheid oor suiker. Aard. 2012;482(7383):27–9. Epub 2012/02/03. pmid:22297952.

22. Vikraman S, Fryar CD, Ogden CL. Kalorie-inname van kitskos onder kinders en adolessente in die Verenigde State, 2011–2012. NCHS Data Opdrag. 2015;(213):1–8. pmid:26375457.

23. Heyne A, Kiesselbach C, Sahun I, McDonald J, Gaiffi M, Dierssen M, et al. 'n Dieremodel van kompulsiewe voedselneemgedrag. Verslaafde Biol. 2009;14(4):373–83. Epub 2009/09/11. pmid: 19740365.

24. Pucak ML, Grace AA. Bewyse dat sistemies toegediende dopamienantagoniste dopamienneuronvuur aktiveer hoofsaaklik deur blokkering van somatodendritiese outoreseptore. J Pharmacol Exp Ther. 1994;271(3):1181–92. Epub 1994/12/01. pmid:7996424.

25. White FJ, Wang RY. A10 dopamienneurone: rol van outoreseptore in die bepaling van vuurtempo en sensitiwiteit vir dopamienagoniste. Lewenswetenskap. 1984;34(12):1161–70. Epub 1984/03/19. pmid:6708722.

26. Lacey MG, Mercuri NB, Noord-RA. Dopamien werk op D2-reseptore om kaliumgeleiding in neurone van die rot substantia nigra zona compacta te verhoog. J Fisiol. 1987;392:397–416. Epub 1987/11/01. pmid:2451725;

27. Beckstead MJ, Grandy DK, Wickman K, Williams JT. Vesikulêre dopamien vrystelling ontlok 'n inhiberende postsinaptiese stroom in middelbrein dopamien neurone. Neuron. 2004;42(6):939–46. Epub 2004/06/23. pmid:15207238.

28. Luscher C, Slesinger PA. Opkomende rolle vir G-proteïen-omheinde innerlik regstellende kalium (GIRK) kanale in gesondheid en siekte. Nat Rev Neurosci. 2010;11(5):301–15. Epub 2010/04/15. pmid:20389305;

29. Perra S, Clements MA, Bernier BE, Morikawa H. In vivo etanol ervaring verhoog D(2) outo-inhibisie in die ventrale tegmentale area. Neuropsigofarmakologie. 2011;36(5):993–1002. Epub 2011/01/21. pmid:21248720;

30. Gantz SC, Robinson BG, Buck DC, Bunzow JR, Neve RL, Williams JT, et al. Duidelike regulering van dopamien D2S en D2L outoreseptor sein deur kalsium. Elife. 2015;4. Epub 2015/08/27. pmid:26308580;

31. Rolls BJ, Rowe EA, Turner RC. Aanhoudende vetsug by rotte na 'n tydperk van verbruik van 'n gemengde, hoë-energie dieet. J Fisiol. 1980;298:415–27. Epub 1980/01/01. pmid:6987379;

32. Wang GJ, Volkow ND, Fowler JS. Die rol van dopamien in motivering vir kos by mense: implikasies vir vetsug. Deskundige Opin Ther Targets. 2002;6(5):601–9. Epub 2002/10/22. pmid:12387683.

33. Davis C, Strachan S, Berkson M. Sensitiwiteit vir beloning: implikasies vir ooreet en oorgewig. Eetlus. 2004;42(2):131–8. Epub 2004/03/11. pmid:15010176.

34. Blum K, Thanos PK, Gold MS. Dopamien en glukose, vetsug en beloningstekortsindroom. Front Psychol. 2014;5:919. Epub 2014/10/04. pmid:25278909;

35. Sharpe AL, Varela E, Bettinger L, Beckstead MJ. Metamfetamien self-administrasie in muise verminder GIRK-kanaal-gemedieerde strome in middelbrein dopamien neurone. Int J Neuropsigofarmakol. 2015;18(5). Epub 2014/12/19. pmid:25522412;

36. Carroll ME, Frankryk CP, Meisch RA. Voedselontneming verhoog orale en binneaarse dwelminname by rotte. Wetenskap. 1979;205(4403):319–21. Epub 1979/07/20. pmid:36665

37. Middaugh LD, Kelley BM, Bandy AL, McGroarty KK. Etanolverbruik deur C57BL/6 muise: invloed van geslag en prosedurele veranderlikes. Alkohol. 1999;17(3):175–83. Epub 1999/05/07. pmid:10231165.

38. Tak SY, Goertz RB, Sharpe AL, Pierce J, Roy S, Ko D, et al. Voedselbeperking verhoog glutamaatreseptor-gemedieerde uitbarsting van dopamienneurone. J Neurosci. 2013;33(34):13861–72. Epub 2013/08/24. pmid:23966705;

39. Koyama S, Mori M, Kanamaru S, Sazawa T, Miyazaki A, Terai H, et al. Vetsug verswak D2 outoreseptor-gemedieerde inhibisie van vermoedelike ventrale tegmentale area dopaminerge neurone. Fisiol Rep. 2014;2(5):e12004. Epub 2014/05/06. pmid:24793981;

40. Fulton S, Pissios P, Manchon RP, Stiles L, Frank L, Pothos EN, et al. Leptienregulering van die mesoaccumbens dopamienweg. Neuron. 2006;51(6):811–22. Epub 2006/09/20. pmid:16982425.

41. Labouebe G, Liu S, Dias C, Zou H, Wong JC, Karunakaran S, et al. Insulien veroorsaak langtermyn depressie van dopamienneurone in die ventrale tegmentale area via endokannabinoïede. Nat Neurosci. 2013;16(3):300–8. Epub 2013/01/29. pmid:23354329;

42. Abizaid A, Liu ZW, Andrews ZB, Shanabrough M, Borok E, Elsworth JD, et al. Ghrelin moduleer die aktiwiteit en sinaptiese insetorganisasie van dopamienneurone in die middelbrein terwyl dit eetlus bevorder. J Clin Belê. 2006;116(12):3229–39. Epub 2006/10/25. pmid:17060947;

43. Koob GF, Volkow ND. Neurokring van verslawing. Neuropsigofarmakologie. 2010;35(1):217–38. Epub 2009/08/28. pmid:19710631;

44. Diana M. Die dopamienhipotese van dwelmverslawing en die potensiële terapeutiese waarde daarvan. Front Psigiatrie. 2011;2:64. Epub 2011/12/07. pmid:22144966;

45. Pickering RP, Grant BF, Chou SP, Compton WM. Word oorgewig, vetsug en uiterste vetsug met psigopatologie geassosieer? Resultate van die nasionale epidemiologiese opname oor alkohol en verwante toestande. J Clin Psigiatrie. 2007;68(7):998–1009. Epub 2007/08/10. pmid:17685734.

46. ​​Simon GE, Von Korff M, Saunders K, Miglioretti DL, Crane PK, van Belle G, et al. Vereniging tussen vetsug en psigiatriese versteurings in die Amerikaanse volwasse bevolking. Arch Gen Psigiatrie. 2006;63(7):824–30. Epub 2006/07/05. 63/7/824 pmid:16818872;

47. Scott KM, McGee MA, Wells JE, Oakley Browne MA. Vetsug en geestesversteurings in die volwasse algemene bevolking. J Psychosom Res. 2008;64(1):97–105. Epub 2007/12/26. pmid: 18158005.

48. Scott KM, Bruffaerts R, Simon GE, Alonso J, Angermeyer M, de Girolamo G, et al. Vetsug en geestesversteurings in die algemene bevolking: resultate van die wêreld geestesgesondheidsopnames. Int J Obes (Lond). 2008;32(1):192–200. Epub 2007/08/23. pmid:17712309;

49. Barry D, Petry NM. Verenigings tussen liggaamsmassa-indeks en stofgebruikafwykings verskil volgens geslag: resultate van die Nasionale Epidemiologiese Opname oor Alkohol en Verwante Toestande. Verslaafde Gedrag. 2009;34(1):51–60. Epub 2008/09/30. pmid:18819756;

50. Roberts AJ, Heyser CJ, Cole M, Griffin P, Koob GF. Oormatige etanoldrinking na 'n geskiedenis van etanolafhanklikheid: diermodel van allostase. Neuropsigofarmakologie. 2000;22:581–94. pmid: 10788758

51. Fredriksson I, Adhikary S, Steensland P, Vendruscolo LF, Bonci A, Shaham Y, et al. Vorige blootstelling aan alkohol het geen effek op kokaïen-selfadministrasie en terugval by rotte nie: Bewyse van 'n rotmodel wat nie die poorthipotese ondersteun nie. Neuropsigofarmakologie. 2016. Epub 2016/09/22. pmid:27649640.

52. Hirth N, Meinhardt MW, Noori HR, Salgado H, Torres-Ramirez O, Uhrig S, et al. Konvergente bewyse van alkoholafhanklike mense en rotte vir 'n hiperdopaminerge toestand in uitgerekte onthouding. Proc Natl Acad Sci US A. 2016;113(11):3024–9. Epub 2016/02/24. pmid:26903621;

53. Blum K, Liu Y, Shriner R, Gold MS. Beloningskringe dopaminerge aktivering reguleer voedsel- en dwelm-dranggedrag. Curr Pharm Des. 2011;17(12):1158–67. Epub 2011/04/16. pmid:21492092.

54. Geiger BM, Behr GG, Frank LE, Caldera-Siu AD, Beinfeld MC, Kokkotou EG, et al. Bewyse vir gebrekkige mesolimbiese dopamien eksositose in vetsug-geneigde rotte. Faseb J. 2008;22(8):2740–6. Epub 2008/05/15. pmid:18477764;