Lae Dopamien Striatale D2 Reseptore word geassosieer met Prefrontale Metabolisme in Obese Onderwerpe: Moontlike Bydraende Faktore (2008)

PET beeldvorming

PET-skanderings is uitgevoer met 'n CTI-931 (Computer Technologies, Ingelyf, Knoxville, Tenn.) Tomografie (resolusie 6 × 6 × 6.5 mm FWHM, 15 snye) met [¹¹C] raclopride en [¹⁸F] FDG. Besonderhede oor prosedures vir posisionering, arteriële en veneuse kateterisering, kwantifisering van radiotracer- en transmissie- en emissieskanderings is gepubliseer vir [¹¹C] raklopride (Volkow et al., 1993a), en vir [¹⁸F] FDG (Wang et al., 1992). Kortliks vir [¹¹C] racloprid, is dinamiese skanderings onmiddellik na iv-inspuiting van 4–10 mCi (spesifieke aktiwiteit> 0.25 Ci / μmol tydens inspuiting) begin vir 'n totaal van 60 minute. Vir [¹⁸F] FDG, een emissieskandering (20 min) is 35 min geneem na 'n IV-inspuiting van 4-6 mCi van [¹⁸F] FDG. Die skanderings is op dieselfde dag gedoen; die [¹¹C] raclopride scan is eerste gedoen en is gevolg deur [¹⁸F] FDG, wat 2 h na [¹¹C] raclopride om voorsiening te maak vir die verval van ¹¹C (halfleeftyd 20 min). Tydens die studievakke is hulle in die PET-kamera met hul oë oopgelê; die kamer was swak verlig en die geraas is op 'n minimum gehou. 'N Verpleegster het met die vakke dwarsdeur die prosedure gebly om te verseker dat die vak nie gedurende die studie aan die slaap geraak het nie.

Vereniging tussen D2 reseptore en prefrontale metabolisme

Die aansienlike verband tussen die beskikbaarheid en metabolisme van D2 reseptore in prefrontale streke is in ooreenstemming met ons vorige bevindinge in dwelmverslaafde vakke (kokaïen, metamfetamien en alkohol) in wie ons getoon het dat die reduksies in D2-reseptore verband hou met verminderde metabolisme in prefrontale kortikale areas (Volkow et al., 1993b; Volkow et al., 2001; Volkow et al., 2007).

Net so in individue met hoë familiale risiko vir alkoholisme het ons 'n verband tussen D2-reseptor beskikbaarheid en prefrontale metabolisme gedokumenteer (Volkow et al., 2006). Beide vetsug en verslawing deel in gemeen die onvermoë om die gedrag te weerhou ten spyte van die bewustheid van die negatiewe gevolge daarvan. Aangesien prefrontale gebiede geïmpliseer word in verskeie komponente van inhibitiewe beheer (Dalley et al., 2004) Ons postuleer dat die lae D2 reseptor beskikbaarheid in die striatum van vetsugtige vakke (Wang et al., 2001) en in knaagdiermodelle van vetsug (Hamdi et al., 1992; Huang et al., 2006; Thanos et al., 2008) kan deels bydra tot vetsug deur die modulering van DA van prefrontale streke wat deelneem aan remmende beheer.

Die bevindings dui ook daarop dat dopaminerge regulering van prefrontale streke soos dit verband hou met die risiko vir vetsug, deur middel van D2-reseptore mediteer kan word. Dit is in ooreenstemming met genetiese studies, wat spesifiek die D2-receptor geen (TAQ-IA polimorfisme) betrek het, as een wat betrokke is by kwesbaarheid vir vetsug (Fang et al., 2005; Pohjalainen et al., 1998; Bowirrat en Oscar-Berman, 2005). Daarbenewens het die TAQ-IA polimorfisme, wat blyk tot laer D2 reseptor vlakke in die brein (striatum) tot gevolg (Ritchie en Noble, 2003; Pohjalainen et al., 1998; Jonsson et al., 1999) is onlangs gevind dat dit geassosieer word met verminderde vermoë om gedrag te inhibeer wat negatiewe gevolge tot gevolg het en met benadeelde aktivering van prefrontale streke (Klein et al., 2007). Net soos prekliniese studies het t getoonhoeddiere met lae D2-reseptorvlakke is meer impulsief as hul rommelmaats met hoë D2-reseptor vlakke (Dalley et al., 2007). Die bevindings van ons studie bied dus verdere bewyse dat die vereniging van D2-reseptore met inhibitiewe beheer en impulsiwiteit gedeeltelik bemiddel word deur hul modulering van prefrontale streke. In hierdie opsig is dit interessant om daarop te let dat brein morfologiese studies gerapporteer verminderde grys materie volumes in prefrontale korteks in vetsugtige vakke in vergelyking met maer individue (Pannacciulli et al., 2006).

Die verband tussen D2-reseptore en die DLPFC is besonder interessant aangesien hierdie streek onlangs in endogene inhibisie van opsetlike aksie geïmpliseer is. (Brass en Haggard, 2007). Die bewyse dat neuronale aktiwiteit 200-500 ms voorafgaan aan die bewuste bewustheid van 'n individu (Libet et al., 1983), het daartoe gelei dat sommige die konsep van 'vrye wil' agter opsetlike aksies bevraagteken het en voorgestel het dat beheer die vermoë weerspieël om aksies wat ons nie wil hê nie, te inhibeer. Daar is inderdaad voorgestel dat hierdie vetoreg of 'vry wil nie' die manier is waarop ons 'vrye wil' uitoefen (Mirabella, 2007). In die geval van vetsug kan 'n mens postuleer dat blootstelling aan voedsel- of kos gekondisioneerde leidrade sal lei tot die nie-volwasse aktivering van neuronale stelsels wat betrokke is by die verkryging en eet van die kos en dat die beheer die vermoë weerspieël om hierdie voornemende aksies te inhibeer om te wil eet die food. 'N Mens kan begryp hoe verkeerde funksie van DLPFC, wat inhibering van aksies toelaat wat negatiewe uitkomste tot gevolg het, soos om te eet wanneer ons nie honger het nie, omdat ons nie gewig wil hê nie, kan lei tot ooreet. Imaging bevindings toon groter afname in aktivering van die DLPFC na 'n maaltyd in vetsugtige vakke as in maer individue ondersteun hierdie hipotese (Le et al., 2006).

Die verband tussen D2 reseptor beskikbaarheid en mediale orbitofrontale korteks (OFC) en anterior CG is in ooreenstemming met hul betrokkenheid by eetlusregulering (Pliquett et al., 2006). Daar is verskeie maniere waarop 'n mens kan voorstel deur watter ontwrigte dopaminerge aktivering van die OFC en die CG die risiko vir ooreet kan verhoog. Die mediale OFC is betrokke by die toewysing van salience, insluitend die waarde van voedsel (Rolls en McCabe, 2007; Grabenhorst et al., 2007; Tremblay en Schultz, 1999) en dus kan die aktivering daarvan wat voortspruit uit voedselgeïnduceerde DA stimulasie, 'n intense motivering tot gevolg hê dat voedsel met 'n gepaardgaande onvermoë om dit te inhibeer, verbruik. Daarbenewens, omdat ontwrigting in die aktiwiteite van die OFC lei tot waardedaling in die omkering van geleerde verenigings wanneer 'n versterker gedevalueer word (Gallagher et al., 1999) kan dit lei tot volgehoue ​​eet wanneer die waarde van voedsel deur versadiging devalueer word en kan verduidelik waarom skade aan die OVK geassosieer word met kompulsiewe gedrag, insluitend ooreet (Botter et al., 1963, Johnson, 1971). Die OVK neem ook deel aan die leer van stimulus-versterkingsverenigings en kondisionering (Schoenbaum et al., 1998, Hugdahl et al., 1995) en kan dus deelneem aan gekondisioneerde-cue-uitgelokte voeding (Weingarten, 1983). Dit is relevant omdat voedselgeïnduceerde gekondisioneerde response baie waarskynlik bydra tot ooreet ongeag honger seine (Ogden en Wardle, 1990).

Die dorsale CG (BA 32) word geïmpliseer in inhibitiewe beheer in situasies wat die monitering van aktiwiteit vereis en dus die ontwrigte aktiwiteit saam met dié van DLPFC waarmee dit in wisselwerking is (Gehring en Knight 2000) sal waarskynlik die vermoë van die vetsugtige individu verder benadeel om die neiging om te ooreet te inhibeer. Die ventrale CG (BA 25) word geïmpliseer in die bemiddeling van die emosionele reaksies op belangrike stimuli (beloonend sowel as afkeerend) (Elliott et al., 2000) en beeldstudie het getoon dat BA 25 geaktiveer word deur natuurlike en dwelmvoordele (Breiter et al., 1997, Francis et al., 1999; Berns et al., 2001). Dus is die negatiewe verband tussen D2 reseptore en die neiging om te eet wanneer dit blootgestel word aan negatiewe emosies wat ons voorheen gerapporteer het in gesonde beheermaatreëls (Volkow et al., 2003) kan bemiddel word deur modulasie van BA 25.

Die verband tussen metaboliese aktiwiteit in prefrontale streke en D2-reseptore kan projeksies na die prefrontale korteks weerspieël van ventrale en dorsale striatum (Ray en Price, 1993), wat streke impliseer in die versterkende en motiverende gevolge van voedsel (Koob en Bloom, 1988) en / of uit die ventrale tegmentale area (VTA) en substantia nigra (SN), wat die hoof DA projeksies vir striatum is (Oades en Halliday, 1987). Die voorfrontale korteks stuur ook projeksies na die striatum sodat die vereniging die voorfrontale regulering van DA-striatale aktiwiteit kan weerspieël (Murase et al., 1993).

In nie-vetsugtige beheermaatreëls was die korrelasies tussen D2-reseptor en prefrontale metabolisme nie betekenisvol nie. In vorige bevindings het ons 'n beduidende verband tussen D2-reseptor en prefrontale metabolisme getoon in verslaafde vakke met lae D2-reseptor beskikbaarheid, maar nie in beheermaatreëls nie (Volkow et al., 2007). Vergelyking van die korrelasies tussen die vetsugtige en die kontrolegroepe was egter nie betekenisvol nie, wat daarop dui dat dit onwaarskynlik is dat die verband tussen D2 reseptore en prefrontale metabolisme uniek is vir vetsug (of verslawing soos per Volkow et al., 2007). Dit is meer waarskynlik dat die sterker korrelasies wat in die vetsugtige individue voorkom, die groter aantal striatale D2-reseptormaatreëls in vetsugtige (Bmax / Kd-reeks 2.1-3.7) weerspieël as in beheermaatreëls (Bmax / Kd-reeks 2.7-3.8).

By die interpretasie van hierdie bevindings is dit ook belangrik om te oorweeg dat [¹¹C] raclopride is 'n radiotracer wie se binding aan D2 reseptore sensitief is vir endogene DA (Volkow et al., 1994) en dus kan die vermindering van die beskikbaarheid van D2-reseptore in vetsugtige vakke lae reseptorvlakke of toenames in DA-vrystelling weerspieël. Prekliniese studies in diermodelle van obesiteit het gedokumenteerde afname in die konsentrasie van D2-reseptore (Thanos et al., 2008), wat daarop dui dat die vermindering in vetsugtige vakke afname in D2-reseptorvlakke weerspieël.

Korrelasie tussen D2R en somatosensoriese korteks

Ons het nie 'n a priori 'n assosiasie tussen D2-reseptore en metabolisme in somatosensoriese korteks voorgestel nie. In vergelyking met die frontale of tydelike streke is daar relatief min wat bekend is oor die invloed van DA in die pariëtale korteks. In die menslike brein is die konsentrasie van D2-reseptore en D2 mRNA in pariëtale korteks, terwyl dit baie laer is as in die subkortiese streke, gelykstaande aan dié wat in die voorste korteks gerapporteer word (Suhara et al., 1999; Mukherjee et al., 2002; Hurd et al., 2001). Al is daar beperkte literatuur oor die rol van die somatosensoriese korteks in voedselinname en vetsug. Imaging studies gerapporteer aktivering van die somatosensoriese korteks in normale gewig vakke met blootstelling aan visuele beelde van lae-kalorie kosse (Killgore et al., 2003) en met versadiging (Tataranni et al., 1999), en ons het hoër as normale baseline metabolisme in die somatosensoriese korteks in vetsugtige vakke getoon (Wang et al., 2002). Ook 'n onlangse studie het berig dat in vetsugtige individue met leptientekortadministrasie van leptien hul liggaamsgewig genormaliseer en die breinaktivering in pariëtale korteks verminder het, terwyl voedselverwante stimuli gekyk is (Baicy et al., 2007). Die funksionele konnektiwiteit tussen die striatum en die somatosensoriese korteks is onlangs vir die menslike brein bevestig deur 'n meta-analise-studie oor 126 funksionele beeldvormingstudies, wat gedokumenteer medaktivering van die somatosensoriese korteks met dié van die dorsale striatum (Postuma en Dagher, 2006). Uit die korrelasies in ons studie kan ons egter nie die rigting van die assosiasie vasstel nie; dus kan ons nie vasstel of die assosiasie met D2-reseptore die modulasie van die somatosensoriese korteks en / of die invloed van die somatosensoriese korteks op die beskikbaarheid van striatale D2-reseptore weerspieël nie. Daar is inderdaad voldoende bewyse dat die somatosensoriese korteks die DA-aktiwiteit van die brein beïnvloed, insluitend striatale DA-vrystelling (Huttunen et al., 2003; Rossini et al., 1995; Chen et al., 2007). Daar is ook bewyse dat DA die somatosensoriese korteks in die menslike brein modelleer (Kuo et al., 2007). Aangesien DA stimulasie seine kondig en fasiliteer kondisionering (Zink et al., 2003, Kelley, 2004), Sal die modulering van die somatosensoriese korteks se reaksie op voedsel waarskynlik 'n rol speel in die vorming van 'n gekondisioneerde verband tussen voedsel en voedselverwante omgewingsaanwysings en in die verbeterde versterkingswaarde van voedsel wat by vetsug voorkomEpstein et al., 2007).

Studiebeperkings

'N Beperking vir hierdie studie is dat ons nie neuropsigologiese maatreëls verkry het nie en dus kan ons nie bepaal of die aktiwiteit in prefrontale streke verband hou met gedragsmaatreëls van kognitiewe beheer in hierdie vetsugtige vakke nie. Alhoewel neuropsigologiese studies oor vetsug beperk is en die bevindings deur die mediese komplikasies van vetsug (bv. Diabetes en hipertensie) gekonfronteer word, is daar bewyse dat in obese vakke inhibitiewe beheer ontwrig kan word. Spesifiek, wanneer dit vergelyk word met normale gewig individue, maak vetsugtige vakke minder voordelige keuses, wat 'n bevinding is wat in ooreenstemming is met verswakte inhibitiewe beheer en met prefrontale disfunksie (Pignatti et al., 2006). Daarbenewens is die aandag van die aandag tekort hiperaktiwiteitsversteuring (ADHD), wat ontwrigting in impulsiwiteit behels, verhef in vetsugtige individue (Altfas, 2002). Net so is impulsiwiteit gekoppel aan hoë BWI in sommige bevolkings (Fassino et al., 2003) en in gesonde beheermaatreëls is BMI ook geassosieer met prestasie in take van uitvoerende funksie wat impulsiwiteit bemiddel (Gunstad et al., 2007).

Ook terwyl ons in hierdie vraestel fokus op die rol wat die voorfrontale korteks op inhibitiewe beheer en impulsiwiteit het, erken ons dat die prefrontale korteks betrokke is by 'n wye verskeidenheid kognitiewe operasies, waarvan baie nie in vetsugtige vakke ontwrig word nie (Kuo et al., 2006, Wolf et al., 2007). Dit is moontlik dat die funksies van die prefrontale korteks wat bydra tot vetsug, diegene is wat sensitief is vir DA modulasie via striatale prefrontale bane (Robbins, 2007; Zgaljardic et al., 2006).

Nie die wanregulering van prefrontale aktiwiteit of die aantasting van die uitvoerende funksie is spesifiek vir vetsug nie. Inderdaad is abnormaliteite in prefrontale metabolisme en verswakking van die uitvoerende funksie gedokumenteer in 'n wye verskeidenheid afwykings, insluitend diegene met dopaminerge betrokkenheid, soos dwelmverslawing, skisofrenie, Parkinson se siekte en ADHD (Volkow et al., 1993b; Gur et al., 2000; Robbins, 2007; Zgaljardic et al., 2006).

Nog 'n beperking was dat die beperkte ruimtelike resolusie van die PET [₁₁C] raclopride metode het ons nie toegelaat om die beskikbaarheid van D2-reseptore in klein breinstreke te meet wat belangrik is in die bemiddeling van voedselverwante gedrag soos die hipotalamus nie.

Ten slotte impliseer korrelasies geen oorsaaklike assosiasies nie en verdere studies word benodig om die gevolge van ontwrigte DA-breinaktiwiteit in prefrontale funksie in obese vakke te evalueer.

Ons bedank David Schlyer, David Alexoff, Paul Vaska, Colleen Shea, Youwen Xu, Pauline Carter, Karen Apelskog en Linda Thomas vir hul bydraes. Hierdie navorsing is ondersteun deur NIH se Intramurale Navorsingsprogram (NIAAA) en deur DOE (DE-AC01-76CH00016).