Neurale Korrelate van Stres- en Voedsel-Cue-Induced Food Craving in Obesity (2013)

. 2013 Feb; 36 (2): 394-402.

Gepubliseer op die internet 2013 Jan 17. doi:  10.2337 / dc12-1112

PMCID: PMC3554293

Vereniging met insulienvlakke

Ania M. Jastreboff, MD, PHD,1,2 Rajita Sinha, PHD,3,4,5 Cheryl Lacadie, BS,6 Dana M. Klein, PHD,3,7 Robert S. Sherwin, MD,1 en Marc N. Potenza, MD, PHD3,4,5

Abstract

DOELWIT

Vetsug word geassosieer met veranderinge in corticolimbic-striatale breinstreke betrokke by voedselmotivering en -beloning. Stres en die teenwoordigheid van voedselwyses kan elkeen motiveer om corticolimibiese-striatale neurokringe te eet en betrokke te raak. Dit is onbekend hoe hierdie faktore wissel om breinreaksies te beïnvloed en of hierdie interaksies beïnvloed word deur vetsug, insulienvlakke en insuliengevoeligheid. Ons het veronderstel dat vetsugtige individue groter response in kortikolimbiese-striatale neurokringkunde sou toon na blootstelling aan stres- en voedselwyses en dat die breinaktiwiteite korreleer met subjektiewe voedselbehoefte, insulienvlakke en HOMA-IR.

NAVORSINGSONTWERP EN METODES

Vaste insulienvlakke is geassesseer in vetsugtige en maer vakke wat blootgestel was aan geïndividualiseerde stres en gunsteling-voedselwyses tydens funksionele MRI.

RESULTATE

Vetsugtig, maar nie maer nie, individue het verhoogde aktivering in streatale, insulêre en hipotalamiese streke tydens blootstelling aan gunsteling-voedsel- en spanningstoestande getoon. In vetsugtige, maar nie maer individue, het voedselverlaters, insulien- en HOMA-IR-vlakke positief met neurale aktiwiteit in kortikolimbiese-striatale breinstreke gekorreleer tydens gunsteling-voedsel- en streswyses. Die verhouding tussen insulienweerstand en voedselbehoefte by vetsugtige individue is bemiddel deur aktiwiteit in motivering-beloningstreke, insluitende die striatum, insula en thalamus.

GEVOLGTREKKINGS

Hierdie bevindinge toon dat vetsugtige, maar nie maer, individue verhoogde kortikolimbiese-striatale aktivering toon in reaksie op gunsteling-voedsel- en spanningstoestande en dat hierdie breinresponse die verhouding tussen HOMA-IR en voedselvermoë bemiddel. Verbetering van insulien sensitiwiteit en op sy beurt verminderende kortikolimbiese-striatale reaktiwiteit op voedselwyses en spanning kan voedselverliese verminder en eetgedrag in vetsug beïnvloed.

Vetsug is 'n wêreldwye openbare gesondheidsprobleem wat meer as 500 miljoen mense wêreldwyd predisponeer () tot chroniese mediese toestande soos tipe 2-diabetes en kardiovaskulêre siekte (). Die rol van die sentrale senuweestelsel in vetsug word huidiglik ondersoek met behulp van gesofistikeerde neuroimaging tegnieke wat die ondersoek van menslike breinfunksie moontlik maak (,). Voedselwyses en stres, twee omgewingsfaktore wat eetgedrag beïnvloed (,), ontlok verskillende gedrag (,-) en neurale response (-) in vetsugtig in vergelyking met maer individue. Hierdie neurale veranderinge sluit in, maar is nie beperk tot die striatum nie (), 'n struktuur wat betrokke is by beloningsmotivering verwerking en stresresponsiwiteit (), en die insula, wat betrokke is by die waarneming en integrasie van sensasies, soos smaak (), binne die liggaam () in reaksie op voedselwyses (,,) en stresvolle gebeure (). Daar is voorgestel dat verskille in hierdie neurale gebiede in vetsugtige individue () kan geassosieer word met hoër voedselbehoeftes () en gedisreguleerde eetgedrag (), wat moontlik voedselkeuse en verbruik beïnvloed (,,). Nuwe obesitasintervensies kan dus gefasiliteer word deur beter begrip te verkry van die mate waarin ander faktore wat met obesiteit geassosieer word (bv. Hormonale en metaboliese faktore) verband hou met neurale meganismes onderliggend aan stres- en voedseltoetsresponse en hoe hierdie verskille voedsel- Op soek na motiverings, soos kosstring.

Hormonale seine en metaboliese faktore reguleer energie homeostase deur middel van perifere en sentrale aksies (). In die instelling van vetsug word veranderinge in insulienvlakke en insuliengevoeligheid gereeld voorkom () en kan wanadaptiewe fisiologie en gedrag voortduur (). Daar is voorgestel dat sentrale insulienweerstand 'n belangrike faktor kan wees wat bydra tot veranderende motivering vir voedsel en veranderinge in motivering-beloningstroke (). Inderdaad, insulienreseptore word uitgedruk in breinhemostatiese streke, soos die hipotalamus (), sowel as motivering-beloning streke wat verband hou met voedselverwante gedrag insluitende die ventrale tegmentale area (VTA) en substantia nigra (SN) (), twee strukture wat seine via dopaminerge neurone na kortikale, limbiese en striatale breinstreke verplaas (). Hierdie siening word verder ondersteun deur studies in beide knaagdiere en mense. Neuronspesifieke insulienreceptor-knockout-muise ontwikkel hiperinsulienemie en insulienweerstand in samewerking met dieetgeïnduceerde vetsug (). By mense is die sterfte-netwerk-verbindingssterkte in die putamen- en orbitofrontale korteks (OFC) aangemeld om positief te korreleer met vasliggende insulienvlakke en negatief met insuliengevoeligheid (), en insulien se kapasiteit om glukose opname in die ventrale striatum en prefrontale korteks te verhoog, is waargeneem om in insulienbestande vakke verminder te word (). Daarbenewens het, in reaksie op kosfoto's, vetsugtige individue met tipe 2-diabetes verhoogde aktivering in die insula, OFC en striatum vergeleke met individue sonder tipe 2-diabetes (). Korrelasies is ook opgemerk tussen dieetherhaling en effektiwiteitsmaatreëls en aktiverings in die insula en OFC en tussen emosionele eet en aktiverings in die amygdala-, caudate-, putamen- en nucleusaccumbens ().

Dit is egter nie bekend of verskille in insulienvlakke en insuliengevoeligheid spesifieke menslike breinreaksies beïnvloed tydens blootstelling aan algemeen voorkomende stimuli soos voedselwyses en stresvolle gebeure nie en of sulke neurale reaksies voedselbehoeftes beïnvloed wat eetgedrag kan veroorsaak. Ons het vermoed dat vetsugtige, maar nie maer, individue verhoogde neurale responses sou toon in motivering-beloning neurokringe wat sensoriese en somatiese integrasie-interoepsie (kortikale), emosie-geheue (limbiese) en motivering-beloning (striatale) prosesse insluit tydens kortgeleide blootstelling aan gunsteling-kos, stres en neutraal-ontspannende aanwysings; dat hierdie neurale reaksies korreleer met voedselbehoefte sowel as insulienvlakke en insulienweerstand (soos beoordeel deur homeostase-model-assessering van insulienweerstand [HOMA-IR]); en dat die verwantskap tussen insulienweerstand en voedselbehoefte bemiddel sal word deur streeksbreinaktivering.

NAVORSINGSONTWERP EN METODES

Mans en vroue, tussen ouderdomme 19 en 50 jaar, met 'n BMI ≥ 30.0 kg / m2 (vetsugtige groep) of 18.5-24.9 kg / m2 (maer groep), wat andersins gesond was, is via plaaslike advertensies gewerf. Uitsluitingskriteria het chroniese mediese toestande, psigiatriese afwykings (DSM-IV-kriteria), neurologiese beserings of siektes, die gebruik van voorskrifmedisyne, IK <90, oorgewig (25.0 ≤ BMI ≤ 29.9 kg / m) ingesluit.2), onvermoë om te lees en skryf in Engels, swangerskap, en claustrophobia of metaal in liggaam wat nie met magnetiese resonansie beelding (MRI) verenigbaar is nie. Die studie is goedgekeur deur die Yale Menslike Ondersoekkomitee. Alle vakke het ondertekende toestemming gegee.

Biochemiese evaluering

Op 'n assesseringsdag voor die funksionele MRI (fMRI) sessie is bloedmonsters vir die meting van vasende plasma insulien en glukosevlakke by 8: 15 am verkry en by -80 ° C gestoor. Glukose (fasting plasma glucose [FPG]) is gemeet met behulp van Delta Scientific glucose reagens (Henry Schein) en insulien met behulp van 'n dubbel-teenliggaampie radioimmunoassay (Millipore [voorheen Linco]). Elke monster is in duplikaat verwerk vir verifikasie. HOMA-IR is soos volg bereken: [glukose (mg / dL) × insulien (μU / mL)] / 405. Neuroimaging is uitgevoer binne 7 dae van laboratorium data verkryging.

Imagery script ontwikkeling

Voor elke individu se fMRI sessie, is begeleide sketse vir gunsteling-voedsel, stres en neutrale ontspanningstoestande ontwikkel met behulp van voorheen gevestigde metodes (). Gepersonaliseerde skrifte is ontwikkel omdat persoonlike gebeurtenisse groter fisiologiese reaktiwiteit veroorsaak en meer intense emosionele reaksies genereer as beeld van gestandaardiseerde niepersoonlike situasies (). (Sien Aanvullende data en Aanvullende Tabel 7 vir voorbeelde van kos ingesluit in gunsteling-voedsel aanwysings en 'n voorbeeld van 'n gunsteling-voedsel-cue script, sowel as aanvullende materiaal in Jastreboff et al. [] vir verteenwoordigende stres en neutrale ontspannende skrifte.)

fMRI sessie

Deelnemers het in die namiddag teen 1: 00 pm of 2: 30 pm aangebied met instruksies om voor die skanderings ~ 2 h te eet sodat hulle nie hewig of honger was nie. Ons het subjektiewe hongergraderings voor en na skandering sessies beoordeel; daar was geen statisties betekenisvolle verskil tussen die middele van die twee groepe nie [t(46) = 1.15, P > 0.1]. Elke deelnemer is in 'n toetslokaal by die spesifieke aspekte van die fMRI-studieprosedures aangepas. Onderwerpe is in die MRI-skandeerder geposisioneer en het tydens 'n sessie van 90 minute fMRI ondergaan. In ewekansige teengebalanseerde volgorde is hulle blootgestel aan hul persoonlike gunstelingkos, spanning en neutrale ontspannende beeldtoestande. Ses fMRI-proewe (twee per toestand) is verkry met behulp van 'n blokontwerp wat elk 5.5 minute duur. Elke proefperiode het 'n stil basisperiode van 1.5 minute gevolg, gevolg deur 'n beeldperiode van 2.5 minute (insluitend 2 minute om hul spesifieke verhaal voor te stel terwyl dit vir hulle gespeel is vanaf 'n voorheen gemaakte klankopname en 0.5 minute stil beeldtyd waartydens hulle het die verhaal bly dink terwyl hy in stilte lê) en 'n stil herstelperiode van 1 minuut.

Validasie van geleide beeldparadigma

Om subjektiewe reaksies op stresbeeldtoestande te evalueer, is angsgraderings van vakke voor en na elke beelde geskryf. Om angs te assesseer, is deelnemers gevra soos voorheen () om te bepaal hoe gespanne, angstig en / of jittery hulle gehad het om die Likert 10-puntskaal te gebruik voor en na elke fMRI-verhoor. In beide die vetsugtige en maer vakke het angsgraderings toegeneem ná die stresvoorwaarde [vetsugtig: F(1.96) = 7.11, P <0.0001; maer: F(1.96) = 6.94, P <0.0001]. Daar was geen verskille in angsgraderings tussen die groepe op die basislyn nie [F(1.48) = 0.13, P = 0.72] of na beelde [F(1.48) = 0.23, P = 0.64]. Daarbenewens is subjektiewe lewenskragtigheidsgraderings behaal waarin vakke aangedui het hoe goed hulle elkeen van hul individuele stories kon visualiseer terwyl hulle in die skandeerder was. Daar was geen tussen-groep verskil in beelde van lewenskragtigheid nie [t(4) = 1.3, P = 0.26].

fMRI verkryging en statistiese data ontledings

Beelde is verkry in die Yale Magnetiese Resonans Navorsingsentrum deur gebruik te maak van 'n 3-Tesla Siemens Trio MRI-stelsel wat toegerus is met 'n standaardkwadratuurkopspoel, met die gebruik van T2 * -gevoelige gradiënt-herroepe enkel-skoot-echo-planêre polsvolgorde. sien Aanvullende data vir verdere besonderhede van fMRI verkryging en analise. Vir beskrywende statistieke is tussen-groep verskille in subjektiewe en kliniese maatreëls getoets met behulp van t toets, Fisher presies, en x2 toetse. Ons het SPSS makro gebruik met 10,000 bootstrap om die bemiddelingsmodelle te skat ().

RESULTATE

Groep demografie en vas metaboliese parameters

Vyftig gesonde, vetsugtige en maer vrywilligers is individueel ooreenkomstig ouderdom (gemiddelde 26 jaar), geslag (38% vroulik), ras (68% Kaukasiese) en opvoeding (Aanvullende Tabel 1). Die vetsugtige groep (N = 25) het 'n gemiddelde ± SD BMI van 32.6 ± 2.2 kg / m gehad2, en die maer groep (N = 25) het 'n gemiddelde BMI van 22.9 ± 1.5 kg / m gehad2. Alhoewel geen vakke met diabetes gediagnoseer is nie, het vetsugtige en maer vakke verskil ten opsigte van insulienweerstand soos bepaal deur HOMA-IR [vetsugtige groep gemiddelde 3.8 ± 1.4 en maer groep 2.5 ± 1.0, t(41) = -3.42, P = 0.0013] en vinnig insulienvlakke [vetsugtige groep 16.3 ± 5.8 μU / ml en maer 11.1 ± 3.7 μU / ml, t(33.7) = -3.53, P = 0.0012]. FPG vlakke verskil nie tussen groepe nie [t(41) = -1.34, P = 0.19] (Aanvullende Tabel 1).

Kontrastiese breinkaarte: Vetsugtige individue toon verhoogde neurale reaksies in kortikolimbiese-striatale streke

Soos verwag kan word, het beide maer- en vetsugtige groepe aktivering van kortikolimbiese-striatale streke getoon in reaksie op stres- en gunsteling-voedsel-toestande en slegs talamiese en ouditiewe kortikale aktivering tydens die neutrale ontspannende toestand (P <0.01, gesinsgewyse fout [FWE] reggestel (Aanvullende Fig. 1). In teenstellingskaarte van neurale aktiverings van vetsugtige en maer proefpersone, was daar geen verskil tussen die groepe in gemiddelde aktivering in reaksie op die neutrale ontspannende toestand nie. Die neutrale ontspannende toestand is dus gebruik as 'n aktiewe vergelykingstoestand in kontras tussen groepe soos in vorige studies (). Vetsugtige individue het 'n verhoogde neurale aktivering aan leidrade met gunsteling voedsel getoon, relatief tot die neutrale ontspannende toestand, in die putamen, insula, thalamus, hypothalamus, parahippocampus, inferior frontal gyrus (IFG) en middelste temporale gyrus (MTG), terwyl maer individue het nie verhoogde aktivering in hierdie streke getoon nie (P <0.01, FWE reggestel) (Fig 1A). Tydens blootstelling aan stres relatief tot neutrale ontspanning het weer oorgewig maar nie maer individue 'n verhoogde aktivering in die putamen, insula, IFG en MTG getoon (P <0.01, FWE-reggestel) (Fig 1B en Aanvullende Tabel 2). 'N Vergelyking van vetsugtige teenoor maer vakke tydens die gunsteling-voedsel-toestand het relatief verhoogde aktivering van striatum (putamen), insula, amygdala, frontale korteks, insluitende Broca-area en premotoriese korteks, getoon. In die stresstoestand het vetsugtige teenoor maer individue 'n groter aktivering in die insula, superieure voorste gyrus en minderwaardige oksipitale girus (Aanvullende Fig. 2).

Figuur 1 

Binne-groep neurale responsverskille in kontrastes in die toestand. Asiatiese breinskyfies in vetsugtige en maer groepe neurale aktiveringsverskille word waargeneem in kontraste wat die gunsteling-voedselkonsultaat teenoor neutraal-ontspannende toestande vergelyk (A) en stres teenoor ...

Korrelasie breinkaarte: Insulienweerstand korreleer met waargenome neurale response in vetsugtige individue

Om te ondersoek hoe insulienweerstandigheid die breinaktivering beïnvloed wat waargeneem is by leuens vir gunsteling voedsel en leidrade vir stresvolle gebeure, het ons heelbrein-, voxel-gebaseerde korrelasie-ontledings gebruik om die assosiasie van HOMA-IR, vastende insulien- en FPG-vlakke met individuele veranderlikheid in neurale reaksies op hierdie cue toestande. Die HOMA-IR was die sterkste korrelasies in die teken van die gunsteling-voedsel en stres. By vetsugtige, maar nie maer individue nie, het HOMA-IR-waardes positief gekorreleer met neurale aktiverings in kortikolimbiese-streatal streke in elke toestand. Spesifiek, is positiewe korrelasies gevind met neurale aktivering in die putamen, insula, thalamus en hippocampus tydens die toestand van die gunsteling-voedselkos (Fig 2A en Aanvullende Fig. 3A); in die putamen, caudate, insula, amygdala, hippocampus, en parahippocampus tydens die stres-toestand (Fig 2B en Aanvullende Fig. 3A); en in die putamen, caudate, insula, thalamus, en anterior en posterior cingulate tydens die neutrale ontspannende toestand (Aanvullende Fig. 3A en Aanvullende Tabel 3).

Figuur 2 

Hele brein, voxel-gebaseerde korrelasie ontledings met HOMA-IR. Aksiale breinskyfies en ooreenstemmende verspreidingsdiagramme toon korrelasies tussen neurale aktivering (ß-gewigte) in die vetsugtige groep tydens die toestand met die gunsteling-voedselkos met HOMA-IR (A) en ...

Dit is nie verbasend dat die vas van insulienvlakke by vetsugtige, maar nie skraal, individue positief gekorreleer het in streke soortgelyk aan dié wat met HOMA-IR gekorreleer is. Boonop is positiewe korrelasies met insulienvlakke gevind in die stresstoestand met ventrale striatale en amygdalêre aktivering, en 'n positiewe korrelasie is gesien in die neutrale ontspannende toestand met ventrale striatale aktivering (Aanvullende Fig. 3B). Boonop het FPG-vlakke by vetsugtige individue positief gekorreleer met aktiverings tydens die gunsteling-voedselkoorsituasie in die putamen en thalamus en tydens die neutrale ontspannende toestand in die putamen, caudate, insula, thalamus, en anterior en posterior cingulate (Aanvullende Fig. 3C en Aanvullende Tabel 3).

Voedseldrank neem toe na gunsteling-voedselwyses en streswyses

Om subjektiewe reaksies te beoordeel, is voedselverligting-beoordelings verkry vanaf die proefpersone voor en na elke beelde-proef op 'n skaal wat wissel van 0 tot 10. Daar was geen verskille in baseline voedsel drang graderings voor elke beelde verhoor tussen die vetsugtige en maer groepe [F(1.46) = 0.09, P = 0.76]. Wanneer kosse begeertes vergelyk is na beeldomstandighede, was daar 'n beduidende voorwaarde-effek [F(1.92) = 34.68, P = 0.0001] (cue vir gunsteling-voedsel, vetsugtig 6.1 ± 2.9, maer 5.8 ± 2.7; spanningskennis, vetsugtig 4.4 ± 3.2, maer 3.1 ± 2.2; en neutraal-ontspannende teken, vetsugtig 3.9 ± 3.4, maer 3.4 ± 2.4) maar nee groep hoofeffek [F(1.46) = 0.99, P = 0.32] of interaksie-effek van groep tot toestand [F(1.92) = 1.34, P = 0.27)]. Daar was toenames in voedselbehoefte-graderings na die gunsteling-voedsel-cue versus neutrale ontspannende toestande [t(92) = 7.33, P <0.0001] en na die gunstelingkos versus spanningstoestande [t(92) = 7.09, P <0.0001] en geen beduidende verskil na spanning versus neutraal-ontspannende toestande [t(92) = 0.25, P = 0.81].

Korrelasiebreinkaarte: Subjektiewe reaksies op voedsel-begeerte op die teken van die gunsteling-voedsel en stres-toestande korreleer positief met aktiverings in kortikolimbiese-streatale streke by vetsugtige individue.

Om die verband tussen neurale reaksies en drange na voedsel te ondersoek, het ons die assosiasie van elke persoon se self-gerapporteerde voedsel-drang-graderings ondersoek met neurale reaksies op die gunsteling-kos-leidraad en stresomstandighede. By vetsugtige, maar nie maer individue nie, het voedsel hunkering in reaksie op die gunsteling-voedsel-leidraad en stres-toestande positief gekorreleer met aktiverings in veelvuldige kortikolimbiese-streatale streke (Fig 3, Aanvullende Fig. 4, en Aanvullende Tabel 4).

Figuur 3 

Hele brein, voxel-gebaseerde korrelasie ontledings met voedselvergeefs. Aksiale breinskyfies wat korrelasies toon tussen voedselbehoefte-graderings en neurale aktivering in die stres toestand in die vetsugtige (A) en maer (B) groepe (drempel om P <0.05, ...

Breinstreke korreleer met voedselverligting en insulienweerstandigheid: bemiddelingseffekte

Ten slotte het ons vasgestel of insulienweerstand in elke toestand gekorreleer is met voedselbehoeftes en of hierdie verhoudings deur neurale response bemiddel is. HOMA-IR vlakke gekorreleer met kos-drang graderings tydens gunsteling-voedsel cue blootstelling in vetsugtige vakke (r2 = 0.20; P = 0.04) maar nie maer individue nie (r2 = 0.006; P = 0.75) (Fig 4A). HOMA-IR-vlakke het nie verband gehou met voedselgedrag in die stres nie (vetsugtig: r2 = 0.12, P = 0.12; leun: r2 = 0.003, P = 0.82) of neutraal-ontspannend (vetsugtig: r2 = 0.04, P = 0.38; leun: r2 = 0.004, P = 0.80) voorwaardes.

Figuur 4Figuur 4 

Bemiddelingsmodel: Oorvleuelende breinstreke bemiddel die effek wat tussen HOMA-IR en voedselbehoefte waargeneem word in vetsugtige individue. A: Korrelasie tussen HOMA-IR-vlakke en voedselverligting by vetsugtige en maer groepe. B: Oorkoepelende streke van neurale ...

Om te ondersoek of insulienweerstandigheid gemoduleerde voedseltrang via neurale reaksies is, het ons eers die spesifieke oorvleueling in streke beoordeel wat algemeen in hul neurale assosiasies met insulienweerstandigheid en voedseltrang voorkom. By vetsugtige proefpersone het aktiwiteit in die thalamus en VTA / SN gekorreleer met insulienweerstandigheid en voedsel hunkering in die toestand van die gunsteling kos (Fig 4B en Aanvullende Tabel 5). Soortgelyke patrone is waargeneem vir die putamen en insula in die spanningstoestand en die thalamus, caudate, putamen en insula in die neutrale ontspannende toestand (Fig 4B en Aanvullende Tabel 5). Ons het nie sulke oorvleuelende streke in die maer vakke gevind nie.

Vervolgens het ons ondersoek of die verhoudings tussen HOMA-IR en voedselvermoë beman word deur die oorvleuelende breinaktiwiteite wat beide met HOMA-IR en met voedselbehoeftes verband hou (Fig 4C). Statistiese bemiddelingsontledings kan gebruik word om die verwantskap tussen twee veranderlikes te ondersoek en te bepaal in watter mate 'n derde, moontlik tussenbeide, veranderlike verantwoordelik kan wees vir die waargenome verhouding (). Op 'n ander manier het ons ondersoek of die waargenome neurale aktiverings in corticolimbic-striatale breinstreke statisties die verwantskap tussen HOMA-IR en voedselvermoë in vetsugtige deelnemers bemiddel. Soos aangedui deur beduidende indirekte effek (a × b pad) waardes (Aanvullende Tabel 6), is die verhouding tussen HOMA-IR en voedselgedrag bemiddel deur neurale response in die thalamus, breinstam (insluitend die VTA / SN) en serebellum in die gunsteling-voedsel-toestand en in die putamen en insula in die stresgehalte.

GEVOLGTREKKINGS

Ons het opvallende kortikolimbiese-stralingaktiwiteite waargeneem in vetsugtige, maar nie leun nie, individue in reaksie op gunsteling-voedsel en stres in vergelyking met neutrale ontspannende toestande. Neurale response in hierdie streke tydens die blootstelling aan voedsel is in ooreenstemming met vorige studies (,,,). Die meer uitgesproke neurale reaksies wat in vetsugtige vakke in breinstreke gesien word, het impliseer in beloningsmotivering, emosie-geheue, smaakverwerking, en interoepsie, gekorreleer met HOMA-IR, 'n meting van insulienweerstand, sowel as hiperinsulinemie. Verder het hierdie neurale response statisties die verwantskap tussen insulienweerstand en voedselbehoefte by vetsugtige persone gemanipuleer, wat daarop dui dat insulienweerstand direk of indirek neurale bane kan beïnvloed wat begeer om gunsteling en dikwels hoogs kalorie-voedsel te verbruik.

Ons bevindings is in ooreenstemming met en uitbrei na vorige werk wat toon dat insulien dien as 'n sentrale senuweestelsel regulerende sein van voedselinname en liggaamsgewig (,). Gevolglik data wat die hipotalamus- en dopaminerge beloningstoetse in obesiteit en insulienaksies impliseer (-), 1) vetsugtige individue het verhoogde aktivering in corticolimbic-striatale gebiede, insluitend die striatum (beide die putamen en caudate), insula en thalamus, aangetoon en 2) die grootte van insulienweerstand, soos deur HOMA-IR beoordeel, positief gekorreleer met die aktivering van die striatum en insula in reaksie op beide gunsteling-voedsel- en spanningstoestande by vetsugtige individue. Hierdie data word ondersteun deur vorige werk wat wys dat veranderinge in insuliengevoeligheid in die VTA verander stroomafwaartse response van projeksies na die striatum (); Insulien gestimuleerde glukose metabolisme in die ventrale striatum word verminder in insulien weerstandbiedende vakke (); en insulêre en hippocampale aktivering in reaksie op voedselwyses is direk verwant aan hiperinsulinemie (). In ag geneem word, kan hierdie waarnemings belangrike kliniese implikasies hê vir voedselverwante gedrag en stel voor dat insulienweerstand die vermoë van insulien om promosieringsweë te onderdruk kan benadeel, en sodoende die stres- en voedselverwante neurale response selektief by vetsugtige individue beklemtoon.

Subjektiewe, selfversorgde voedingsbehoeftes, wat afhanklik is van individuele persepsies, is nie statisties aansienlik verskil in vetsugtige en maer individue nie. Daarbenewens het vetsugtige en maer vakke merkwaardig soortgelyke gunsteling kosse geïdentifiseer vir hul geïndividualiseerde gunsteling-voedsel aanwysers (Aanvullende Tabel 7), met die meeste kosse hoog in vet- en kalorie-inhoud. Die verskille wat waargeneem word, betrek dus nie verskille in die gewenste kosse nie, maar eerder hoe hierdie inligting verwerk en geïnterpreteer word en waarskynlik wat verbruiksgedrag gevolglik na die werklike blootstelling aan gunsteling-voedselwyses veroorsaak. Dit is egter opmerklik dat HOMA-IR vlakke in vetsugtige, maar nie maer, individue gekorreleer is met gunsteling-voedsel-cue-verwante kos-dranggraderings. In ooreenstemming met hierdie waarneming, toe ons ondersoek het na watter breinregioaktiwiteite gekorreleer is met beide HOMA-IR en kos-dranggraderings, het ons oorvleuelende breingebiede in vetsugtige maar nie maer individue gevind nie. Hierdie streke sluit nie net die VTA en SN in nie, maar ook die striatum, insula en thalamus, wat onderskeidelik bydra tot vergoeding-motivering verwerking en stresresponsiwiteit (), smaak en interceptiewe sein (,), en die relais van perifere sensoriese inligting na die korteks (). Hierdie data dui daarop dat insulienweerstand, en / of die gevolge van insulienweerstand, die reaksies in neurale stroombane kan verhoog of sensitiwiteit kan beïnvloed, wat voedselbehoefte vir hoogs gewenste kosse beïnvloed en uiteindelik verdere gewigstoename beïnvloed. Die beduidende verband tussen insulien- en HOMA-IR-vlakke met voedselvermoë en breinaktiwiteite wat in vetsugtige, maar nie maer, voorkom nie, kan individue verwant wees aan 'n gebrek aan veranderlikheid in insulienvlakke in die maer individue en / of ander faktore wat belangrike bydraes tot voedselbehoeftes meebring. .

Data ondersteuning assosiasies tussen hoë onbeheerbare stres, chroniese stres, hoë BMI, en gewigstoename (,). Stres beïnvloed eetgedrag (,), toenemende frekwensie van verbruik van kitskos (), peuselhappies (), en kalorie-digte en hoogs smaaklike kosse (), en stres is geassosieer met verhoogde gewigstoename (). In ons studie, tydens stresblootstelling, kos-dranggraderings in oorgewig, maar nie maer nie, het individue positief gekorreleer met aktivering in die caudaat, hippocampus, insula en putamen. Hierdie verskillende verhoudings dui daarop dat stresverwante voedselbehoeftes aangedryf word deur afsonderlike neurale korrelate by vetsugtige individue en verhoog die moontlikheid dat hierdie verskil die risiko van die gebruik van gewenste, hoogs smaaklike voedsel tydens tye van stres in vetsugtige individue kan verhoog. Hierdie bevindings stem ooreen met data wat daarop dui dat stresgedrewe eetvermoë in vetsugtige vroue vererger word (), terwyl stresgedrewe eetgewoontes 'n teenstrydige effek op voedselverbruik in maer individue het (). Na blootstelling aan sielkundige stres het versadigde oorgewig mense meer behoefte aan nageregte en snacks en hoër kalorie-inname in vergelyking met maer individue onder identiese toestande (). In vergelyking met individue met laer BMI's, het diegene met hoër BMIs sterker assosiasies tussen sielkundige stres en toekomstige gewigstoename (). Saam met hierdie studies en ons bevindinge word voorgestel dat vetsugtige individue meer kwesbaar vir stres en stresverwante voedselverbruik en daaropvolgende gewigstoename kan wees. Aangesien beide gunsteling-voedsel-cue- en stress-induksie-voedselkruie korreleer met kortikolimbiese-striatale neurale aktivering, sou dit in toekomstige studies relevant wees om werklike hoëspanningssituasies te simuleer om neurale kringfunksie te ondersoek wanneer vetsugtige mense gelyktydig blootgestel word aan akute lewensstresors en gunsteling-voedselwyses.

Laastens, dit is opmerklik dat vetsugtige individue met bewyse van insulienweerstand selfs veranderinge in voedselbehoeftes toon, selfs in 'n ontspanne toestand. Kortikolimbiese-striatale aktiverings waargeneem in vetsugtige individue tydens die neutrale ontspannende toestand wat verband hou met subjektiewe voedselbehoeftes. HOMA-IR vlakke by vetsugtige individue korreleer ook met neurale reaksies tydens die neutrale ontspannende toestand, wat daarop dui dat 'n chroniese insulien weerstandbiedende toestand geassosieer word met 'n aanhoudende aktivering in kortikolimbiese-striatale breinstreke selfs tydens nie-voedsel-cue en nonstress toestande (bv. , tydens rus of ontspanne toestande) by vetsugtige individue, en hierdie verhouding kan voedselvermoë volhou en eetgedrag bevorder tydens nie-gekeurde of baseline state.

Die deursnee-aard van hierdie studie sluit aan by die beoordeling van oorsaaklikheid. Longitudinale studies sal in staat stel om te assesseer of obesiteit lei tot verhoogde responsiwiteit op voedselwyses en stres in die motivering-beloning-breinstreke of of neurale verskille en hul assosiasies met insulienweerstand aanvanklik teenwoordig is. Die meting van insulienweerstand met behulp van HOMA-IR ontbreek aan die presisie wat die euglykemiese klemmetode bied, hoewel dit nou verwant is aan perifere insulienresponsiwiteit en wyd gebruik word in navorsing en kliniese praktyk (). Insulien- en glukosevlakke is in die oggend geteken om die insuliengevoeligheid te bepaal met behulp van vasende bloedmonsters vir HOMA-IR-berekening; Die fMRI-beeldprosedures is in die namiddag gedoen sodat vakke nie honger of vol intensief sou wees nie. In toekomstige studies kan bloedmetings onmiddellik voor, gedurende en na MRI nuttige inligting verskaf, hoewel daar moontlike komplikasies kan wees (bv. Moontlike invloede van flebotomie op stresresponsstelsels). Vaste bloedmonsters is nie op die dag van die fMRI-sessie verkry nie; dus kan 'n tydelike verhouding tussen metaboliese parameters en neurale response nie gemaak word nie en potensiële tussengroepverskille in die stabiliteit van HOMA-IR-maatstawwe by vetsugtige en maer individue kan moontlik die korrelasies wat in die huidige studie waargeneem word, beïnvloed. In die besonder, HOMA-IR-maatreëls is getoon om relatief lae intra- en interindividuele veranderlikheid in nondiabetiese vetsugtig te hê () en oorgewig () individue en steady state plasma insulien en glukose is gevind om stabiel te wees in gesonde vakke by 'n 4-jaar interval (). Daarbenewens is die variasie koëffisiënte vir HOMA tussen 7.8 en 11.7% (). Ten spyte van hierdie studiebeperkings, verskaf ons data die eerste bewys dat insulienweerstand direk of indirek 'n belangrike rol speel in neurale aktiverings wat verband hou met beide gunsteling-voedselwyses en stres, en dat sulke neurale reaksies voedingsbehoefte in obese individue moduleer. Of sentrale insulienweerstand 'n primêre gebeurtenis is of die verandering in breinreaksies plaasvind sekondêr tot chroniese blootstelling aan sistemiese hiperinsulienmie en op sy beurt is downregulasie van sentrale senuweestelsel insulienreseptore onduidelik; Tog het hierdie resultate potensiële belangrike terapeutiese implikasies.

Met die aansienlike toename in die voorkoms van vetsug oor die afgelope drie dekades, het hierdie bevindings aansienlike kliniese implikasies vir die behandeling van metaboliese disfunksie en voorkoming van tipe 2-diabetes. Die huidige bevindings dui daarop dat insulienweerstand in vetsug verband hou met neurale meganismes wat voedselverwante motiveringsstate of -patrone reguleer, soos voedselgedring of die begeerte om voedsel te verkry en te eet. Hierdie bevindings suggereer dat individue met hierdie veranderde metaboliese fenotipe 'n risiko kan hê vir volgehoue ​​of volgehoue ​​gewigstoename. Daarbenewens, soos baie van die betrokke neurale streke subkorties is, spekuleer ons dat verminderde bewuste beheer oor die gevolglike voedselverwante gedrag in sulke vetsugtige individue kan voorkom, wat die verdere voortbestaan ​​van vetsug en insulienweerstand tot gevolg sal hê.

Ons kom tot die gevolgtrekking dat blootstelling aan gunsteling-voedsel- en stresvolle scenario's die aktivering van breinmotivering-beloningstreke bevorder, asook voedselbehoefte in insulien-weerstandige vetsugtige individue. Dit is interessant om te spekuleer dat insulienweerstand sentraal in vetsug kan voorkom en bydra tot ongegronde motivering om voedsel te verbruik wat op sy beurt individue kan oorreed om te ooreet, wat 'n viskose siklus veroorsaak wat gewigstoename aandryf. Dus, die ondersoek van sentrale effekte en gedragsoorwegings van medisyne wat insulienweerstand beïnvloed, kan insig gee in nuwe behandelings om drang na kalorie-digte, hoogs smaaklike kosse te verminder.

 

Aanvullende materiaal

Aanvullende data: 

Erkennings

Hierdie werk is ondersteun deur die Nasionale Instituut van Diabetes en Spysverteringstelsel- en Niersiektes / Nasionale Instellings van Gesondheid T32 DK07058, Diabetes Mellitus en Wanorde van Metabolisme; T32 DK063703-07, Opleiding in Pediatriese Endokrinologie en Diabetes Navorsing; Diabetes- en Endokrinologie Navorsingsentrum P30DK045735; en R37-DK20495 en die NIH Roadmap vir Mediese Navorsing Common Fund verleen RL1AA017539, UL1-DE019586, UL1-RR024139 en PL1-DA024859.

Geen potensiële botsings van belange wat relevant is vir hierdie artikel is aangemeld nie.

AMJ het data-analise gedoen, bygedra tot die interpretasie van data en het die manuskrip geskryf. RS was verantwoordelik vir die studieontwerp, befondsing en data-insameling; bygedra tot die interpretasie van data; en het die manuskrip geskryf. CL data-analise uitgevoer. DMS het bygedra tot die interpretasie van data. RSS het bygedra tot die interpretasie van data en het die manuskrip geskryf. MNP was verantwoordelik vir die studieontwerp, befondsing en data-insameling; bygedra tot die interpretasie van data; en het die manuskrip geskryf. MNP is die waarborg van hierdie werk en het as sodanig volle toegang tot al die data in die studie en neem verantwoordelikheid vir die integriteit van die data en die akkuraatheid van die data-analise.

Dele van hierdie studie is in abstrakte vorm aangebied tydens die 71st Wetenskaplike Sessies van die Amerikaanse Diabetesvereniging, San Diego, Kalifornië, 24-28 Junie 2011.

voetnote

 

Hierdie artikel bevat aanvullende data aanlyn by http://care.diabetesjournals.org/lookup/suppl/doi:10.2337/dc12-1112/-/DC1.

 

Verwysings

1. Wêreldgesondheidsorganisasie vetsug en oorgewig feiteblad [artikel aanlyn], 2011. Toegang tot 15 Julie 2012
2. Ogden CL, Carroll MD, McDowell MA, Flegal KM. Vetsug onder volwassenes in die Verenigde State-geen statisties beduidende kans sedert 2003-2004. NCHS Data Brief, 2007, p. 1-8 [PubMed]
3. Berthoud HR. Homeostatiese en nie-homeostatiese bane wat betrokke is by die beheer van voedselinname en energiebalans. Vetsug (Silwer Lente) 2006; 14 (Suppl. 5): 197S-200S [PubMed]
4. Tataranni PA, DelParigi A. Funksionele neuroimaging: 'n nuwe generasie menslike breinstudies in vetsugnavorsing. Obes Rev 2003; 4: 229-238 [PubMed]
5. Adam TC, Epel ES. Spanning, eet en die beloningstelsel. Physiol Behav 2007; 91: 449-458 [PubMed]
6. Lowe MR, Van Steenburgh J, Ochner C, Coletta M. Neurale korrelate van individuele verskille in verband met eetlus. Physiol Behav 2009; 97: 561-571 [PubMed]
7. Blok JP, Hy Y, Zaslavsky AM, Ding L, Ayanian JZ. Psigososiale stres en gewigsverandering onder Amerikaanse volwassenes. Am J Epidemiol 2009; 170: 181-192 [PMC gratis artikel] [PubMed]
8. Castellanos EH, Charboneau E, Dietrich MS, et al. Vetsug volwassenes het visuele aandag vooroordeel vir voedsel cue beelde: bewyse vir veranderde beloning stelsel funksie. Int J Obes (Lond) 2009; 33: 1063-1073 [PubMed]
9. Coelho JS, Jansen A, Roefs A, Nederkoorn C. Eetgedrag in reaksie op voedselsuikblootstelling: die analise van die cue-reaktiwiteit en teenaktiewe beheer. Psychol Addict Behav 2009; 23: 131-139 [PubMed]
10. Lemmens SG, Rutters F, Gebore JM, Westerterp-Plantenga MS. Stres vermeerder kos 'wil' en energie-inname in viscerale oorgewig vakke in die afwesigheid van honger. Physiol Behav 2011; 103: 157-163 [PubMed]
11. Tetley A, Brunstrom J, Griffiths P. Individuele verskille in voedsel-reaktiwiteit. Die rol van BWI en daaglikse porsiegroottes. Appetite 2009; 52: 614-620 [PubMed]
12. Jastreboff AM, Potenza MN, Lacadie C, Hong KA, Sherwin RS, Sinha R. Liggaamsmassa-indeks, metaboliese faktore en striatale aktivering tydens stresvolle en neutrale ontspannende toestande: 'n FMRI-studie. Neuropsychopharmacology 2011; 36: 627-637 [PMC gratis artikel] [PubMed]
13. Martin LE, Holsen LM, Chambers RJ, et al. Neurale meganismes wat verband hou met voedselmotivering in vetsugtige en gesonde gewig volwassenes. Vetsug (Silwer Lente) 2010; 18: 254-260 [PubMed]
14. Rothemund Y, Preuschhof C, Bohner G, et al. Differensiële aktivering van die dorsale striatum deur hoë-kalorie visuele voedselstimuli by vetsugtige individue. Neuroimage 2007; 37: 410-421 [PubMed]
15. Stice E, Spoor S, Bohon C, Veldhuizen MG, Klein DM. Verhouding van beloning van voedselinname en verwagte voedselinname tot vetsug: 'n funksionele magnetiese resonansiebeeldstudie. J Abnorm Psychol 2008; 117: 924-935 [PMC gratis artikel] [PubMed]
16. Stoeckel LE, Weller RE, Cook EW, 3rd, Twieg DB, Knowlton RC, Cox JE. Wydverspreide beloningstelsel-aktivering in vetsugtige vroue in reaksie op prente van hoë-kalorie kosse. Neuroimage 2008; 41: 636-647 [PubMed]
17. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Telang F. Oorvleuelende neuronale stroombane in verslawing en vetsug: bewyse van stelselspatologie. Philos Trans R Sos Lond B Biol Sci 2008; 363: 3191-3200 [PMC gratis artikel] [PubMed]
18. Klein DM. Smaak is in die brein. Physiol Behav. 17 April 2012 [Epub voor druk] [PubMed]
19. Mayer EA, Naliboff BD, Craig AD. Neuroimaging van die brein-gut-as: van basiese begrip tot behandeling van funksionele GI versteurings. Gastroenterologie 2006; 131: 1925-1942 [PubMed]
20. Karhunen LJ, Lappalainen RI, Vanninen EJ, Kuikka JT, Uusitupa MI. Streeksbloedbloedvloei tydens voedselblootstelling by vetsugtige en normale gewig vroue. Brein 1997; 120: 1675-1684 [PubMed]
21. Pepino MY, Finkbeiner S, Mennella JA. Soortgelykhede in voedselbehoeftes en gemoedstoestande tussen vetsugtige vroue en vroue wat tabak rook. Vetsug (Silwer Lente) 2009; 17: 1158-1163 [PMC gratis artikel] [PubMed]
22. Volkow ND, Wang GJ, Baler RD. Beloning, dopamien en die beheer van voedselinname: implikasies vir vetsug. Neigings Cogn Sci 2011; 15: 37-46 [PMC gratis artikel] [PubMed]
23. Chechlacz M, Rotshtein P, Klamer S, et al. Diabetes dieetbestuur verander antwoorde op kosfoto's in breinstreke wat met motivering en emosie geassosieer word: 'n funksionele magnetiese resonansiebeeldstudie. Diabetologia 2009; 52: 524-533 [PubMed]
24. Sharkey KA. Van vet tot vol: perifere en sentrale meganismes wat voedselinname en energiebalans beheer: uitsig vanaf die stoel. Vetsug (Silwer Lente) 2006; 14 (Suppl. 5): 239S-241S [PubMed]
25. Kahn SE, Hull RL, Utzschneider KM. Meganismes wat vetsug verbind met insulienweerstand en tipe 2-diabetes. Natuur 2006; 444: 840-846 [PubMed]
26. Gao Q, Horvath TL. Neurobiologie van voedings- en energieverbruik. Annu Rev Neurosci 2007; 30: 367-398 [PubMed]
27. Anthony K, Reed LJ, Dunn JT, et al. Verswakking van insuline-ontlokte antwoorde in breinnetwerke wat eetlus en beloning in insulienweerstand beheer: die serebrale basis vir verswakte beheer van voedselinname in metaboliese sindroom? Diabetes 2006; 55: 2986-2992 [PubMed]
28. Schwartz MW. Biomedisyne. Bly slim met insulien in gedagte. Wetenskap 2000; 289: 2066-2067 [PubMed]
29. Figlewicz DP, Evans SB, Murphy J, Hoen M, Baskin DG. Uitdrukking van reseptore vir insulien en leptien in die ventrale tegmentale area / substantia nigra (VTA / SN) van die rat. Brein Res 2003; 964: 107-115 [PubMed]
30. Redgrave P, Coizet V. Breinstem interaksies met die basale ganglia. Parkinsonisme Relat Disord 2007; 13 (Suppl. 3): S301-S305 [PubMed]
31. Brüning JC, Gautam D, Burks DJ, et al. Rol van brein insulien reseptor in beheer van liggaamsgewig en voortplanting. Wetenskap 2000; 289: 2122-2125 [PubMed]
32. Kullmann S, Heni M, Veit R, et al. Die vetsugtige brein: Vereniging van liggaamsmassa-indeks en insuliengevoeligheid met rustende staatsnetwerk funksionele konneksie. Hum Brein Mapp 2012; 33: 1052-1061 [PubMed]
33. Sinha R. Modelleringstres en dwelm-drang in die laboratorium: implikasies vir verslawing behandeling ontwikkeling. Verslaafde Biol 2009; 14: 84-98 [PMC gratis artikel] [PubMed]
34. Sinha R. Chroniese stres, dwelmgebruik en kwesbaarheid vir verslawing. Ann NY Acad Sci 2008; 1141: 105-130 [PMC gratis artikel] [PubMed]
35. Prediker KJ, Hayes AF. Asimptotiese en herbepalingstrategieë vir die assessering en vergelyking van indirekte effekte in meervoudige mediatormodelle. Behav Res Metodes 2008; 40: 879-891 [PubMed]
36. Davids S, Lauffer H, Thoms K et al. Verhoogde dorsolaterale prefrontale korteksaktivering by vetsugtige kinders tydens waarneming van voedselstimuli. Int J Obes (Lond) 2010; 34: 94-104 [PubMed]
37. Schwartz MW, Figlewicz DP, Baskin DG, Woods SC, Porte D., Jr Insulien in die brein: 'n hormonale reguleerder van energiebalans. Endocr Ds 1992; 13: 387-414 [PubMed]
38. Woods SC, Lotter EC, McKay LD, Porte D., Jr Chroniese intracerebroventriculaire infusie van insulien verminder voedselinname en liggaamsgewig van bobbejane. Natuur 1979; 282: 503-505 [PubMed]
39. Sandoval D, Cota D, Seeley RJ. Die integrerende rol van CNS brandstofwaarnemende meganismes in energiebalans en glukose regulasie. Annu Rev Physiol 2008; 70: 513-535 [PubMed]
40. Wallner-Liebmann S, Koschutnig K, Reishofer G, et al. Insulien- en hippokampusaktivering in reaksie op beelde van hoëkaloriese voedsel in normale gewig en vetsugtige adolessente. Vetsug (Silwer Lente) 2010; 18: 1552-1557 [PubMed]
41. Sherman SM. Die thalamus is meer as net 'n aflos. Curr Opin Neurobiol 2007; 17: 417-422 [PMC gratis artikel] [PubMed]
42. Steptoe A, Lipsey Z, Wardle J. Stres, probleme en variasies in alkoholgebruik, koskeuse en fisiese oefening: 'n dagboekstudie. Br J Gesondheids Psychol 1998; 3: 51-63
43. Oliver G, Wardle J. Opgemerkte effekte van stres op voedselkeuse. Physiol Behav 1999; 66: 511-515 [PubMed]
44. Epel E, Lapidus R, McEwen B, Brownell K. Stres kan byt tot eetlus by vroue: 'n laboratoriumstudie van stresgeïnduceerde kortisol en eetgedrag. Psychoneuroendocrinology 2001; 26: 37-49 [PubMed]
45. Laitinen J, Ek E, Sovio U. Stresverwante eet- en drinkgedrag en liggaamsmassa-indeks en voorspellers van hierdie gedrag. Vorige Med 2002; 34: 29-39 [PubMed]
46. Greeno CG, Wing RR. Stres-geïnduseerde eet. Psychol Bull 1994; 115: 444-464 [PubMed]
47. Wallace TM, Levy JC, Matthews DR. Gebruik en misbruik van HOMA modellering. Diabetesversorging 2004; 27: 1487-1495 [PubMed]
48. Jayagopal V, Kilpatrick ES, Jennings PE, Hepburn DA, Atkin SL. Biologiese variasie van homeostase-model assesserings-afgeleide insulienweerstand in tipe 2-diabetes. Diabetesversorging 2002; 25: 2022-2025 [PubMed]
49. Jayagopal V, Kilpatrick ES, Holding S, Jennings PE, Atkin SL. Die biologiese variasie van insulienweerstand in polisistiese eierstamsindroom. J Clin Endokrinol Metab 2002; 87: 1560-1562 [PubMed]
50. Facchini F, Humphreys MH, Jeppesen J, Reaven GM. Meting van insulien-gemedieerde glukoseverwydering is stabiel oor tyd. J Clin Endokrinol Metab 1999; 84: 1567-1569 [PubMed]