Neuronale Nikotiniese Asetielcholien Receptor Modulators Verminder Suikerinname (2016)

aanhaling: Shariff M, Quik M, Holgate J, Morgan M, Patkar OL, Tam V, et al. (2016) Neuronale Nikotiniese Asetielcholien Receptor Modulators Verminder Suiker inname. PLUIS EEN 11 (3): e0150270. doi: 10.1371 / journal.pone.0150270

Redakteur: James Edgar McCutcheon, Universiteit van Leicester, VERENIGD KONINKRIJK

ontvang: September 30, 2015; aanvaar: Februarie 11, 2016; Published: Maart 30, 2016

Copyright: © 2016 Shariff et al. Hierdie is 'n oop toegang artikel wat onder die voorwaardes van die Creative Commons Erkenning Lisensie, wat onbeperkte gebruik, verspreiding en voortplanting in enige medium toelaat, mits die oorspronklike skrywer en bron gekrediteer word.

Data Beskikbaarheid: Data is beskikbaar vanaf die aanlyn data repository www.figshare.com met bediende DOI: 10.6084 / m9.figshare.2068161.

befondsing: Hierdie studies is deur die volgende befonds: 1. Australiese Navorsingsraad - verleen ID FT1110884 (aan SEB), www.arc.gov.au; 2. Die Nasionale Raad vir Gesondheid en Mediese Navorsing - verleen ID 1049427 (aan SEB), www.nhmrc.gov.au; en 3. Nasionale Instituut vir Gesondheid - verleen ID NS59910 (aan MQ), www.nih.gov.

Kompeterende belange: Die outeurs het verklaar dat geen mededingende belange bestaan ​​nie.

1. Inleiding

Oormaat suikerverbruik word geïmpliseer as een van die noodsaaklike en onderliggende komponente van die huidige vetsug-epidemie, wat nou 'n wêreldwye verskynsel is [1, 2]. Inderdaad, suurstofdranking in binge het getoon dat herhaaldelik dopamienvlakke in die nucleus accumbens (NAc) verhoog word [3-6], 'n belangrike kenmerk van dwelms van mishandeling [7-14]. Daarbenewens veroorsaak chroniese intermitterende suikerinname 'n toename in die uitdrukking van dopamien D1-reseptore in die NAc, afname in die uitdrukking van D2-reseptore in die NAc en striatum [15-17] en ook 'n toename in dopamien D3 reseptor mRNA in die NAc en die caudate-putamen. Soortgelyke veranderinge word opgemerk in reaksie op kokaïen en morfien [18-24].

Verder, 'n afname in enkefalien mRNA vlakke in die NAc [25] is waargeneem na aanleiding van intermitterende suikerverbruik [17], met soortgelyke waarnemings in reaksie op herhaalde inspuitings van morfien [22, 23] of in kokaïen afhanklike menslike vakke [26]. Uiteindelik, tydens die onttrekking van chroniese sukroseblootstelling, toon rotte 'n wanbalans in dopamien en asetielcholien, dopamienvlakke daal terwyl die asetielcholienvlakke toeneem [27], soortgelyk aan veranderinge waargeneem met verskeie dwelmmiddels, insluitende morfien, nikotien en alkohol [28-30]. Dit voeg impuls toe om die limbiese stelsel te ondersoek as 'n moontlike terapeutiese teiken om suikerverbruik te verminder.

Die limbiese stelsel is 'n onderling gekoppelde versameling breinstrukture, insluitend die NAc en die ventrale tegmentale area (VTA) wat emosionele toestande kodeer, soos afwagting van beloning en motivering [31]. Wat die suikerverbruik betref, is die mesolimbiese stelsel getoon dat dit 'n oordrewe insentiwiteitsverlies toon op aanwysings vir sukrose [32-34]. Trouens, dierstudies het getoon dat langtermynverbruik van smaaklike kos veranderinge in die breinbeloningspaadjies kan veroorsaak, wat dui op 'n wanbalans in die normale beloning wat homeostase verwerk. [35, 36].

Op molekulêre vlak bind asetielcholien (ACh) van die cholinergiese interneurone van die NAc aan neuronale nikotien-asetielcholien-reseptore (nAChR), en moduleer die vrylating van dopamien (DA) en versterkte gedrag [37]. Interessant genoeg is sukrose getoon, alhoewel indirek, die vrylating van DA in die NAc via nAChRs [38], wat daarop dui dat die nAChR 'n belowende teiken vir farmakoterapie is.

Alhoewel talle nAChR subtipes geïdentifiseer is in die limbiese stelsel, insluitend die NAc, is die identifikasie van die nAChR subtipe (s) betrokke by die bemiddeling en instandhouding van sukroseverbruik onbekend. Varenicline, 'n gedeeltelike agonis by α4β2 *, α6β2 *, en α3β2 * -nAChRs (* dui die teenwoordigheid van ander moontlike subeenhede in die reseptorkompleks aan) en 'n volledige agonis by α7 en α3β4 * subtipes [39, 40] verminder nikotien drange en onttrekkingsimptome [41] sowel as om alkoholverbruik te verminder [42]. Varenicline vertoon effektiwiteit vir rookstaking deur eerstens DA-vrystelling in die NAc te verbeter en tweedens, die nikotien-geïnduseerde DA-vrylating te verminder deur die nAChR-bindingswerf mededingend te blokkeer [43, 44]. Gegewe die betrokkenheid van asetielcholien in eetlus, sal dit interessant wees om die doeltreffendheid van varenikline te toets in die vermindering van sukroseverbruik. Daarbenewens kan die toetsing van ander nAChR-middels help om die potensiële nAChR-subeenhede wat geteiken word, te identifiseer.

2. Materiaal en metodes

2.1 dwelms

5% (w / v) sukrose en 0.2% (w / v) sakkarienoplossings (Sigma, ST. Louis, VSA) is in RO-kraanwater voorberei. Varenicline (6,7,8,9-tetrahydro-6,10-methano-6H pyrazino [2,3-h] [3] bensazepiene tartraat), mekamielamien (N, 2,3,3-tetramethylbicyclo [2.2.1] heptan-2-amienhidrochloried), en (-) - sitisien ((1R,5S) -1,2,3,4,5,6-hexahydro-1,5-methano-8H-pyrido [1,2-a] [1,5] diazocin-8-one) is van Tocris (Bristol, UK) aangekoop.

2.2 Diere en Behuising

Vyf weke oue manlike Wistar rotte (183g ± 14g) (LNR, WA, Australië), is individueel gehuisves in geventileerde dubbelvlak-pleksiglasshokke. Die rotte is geklimatiseer met die individuele behuisingsomstandighede, hantering en omkering-ligsiklus 5 dae voor die aanvang van die eksperimente. Alle rotte is gehuisves in 'n klimaatbeheerde 12-h-omgekeerde lig / donker siklus (ligte by 9 am) kamer met onbeperkte toegang tot kos (standaard ratkoor) en water. Die eksperimentele prosedures het die ARRIVE-riglyne gevolg en is goedgekeur deur die Etiekkomitees van die Dieretiekkomitee van die Queensland Universiteit van Tegnologie en die Etiekkomitee van die Universiteit van Queensland, in ooreenstemming met die Europese wetgewing (Europese Raadsraad van 24 November 1986, 86 / 609 / EEG).

2.3 Intermittent-toegang twee-bottel keuse drink paradigma

Die intermitterende toegang 5% sukrose twee-bottel keuse drink paradigma is aangepas uit [45]. Alle vloeistowwe is in 300-ml gegradeerde plastiekbottels aangebied, met vlekvrye staal-drinkstowwe wat deur die aanvang van die donker ligsiklus deur twee grommets in die voorkant van die hok aangebring is. Twee bottels is gelyktydig aangebied: een bottel wat water bevat; die tweede bottel met 5% (w / v) sukrose. Die plasing van die 5% (w / v) sukrose-bottel is afgewissel met elke blootstelling om beheer vir syvoorkeure te beheer. Bottels is geweeg 30 min, 2 h, en 24 h nadat die vloeistowwe aangebied is, en metings is na die naaste 0.1gram geneem. Die gewig van elke rot is ook gemeet om die gram sukrose inname per kilogram liggaamsgewig te bereken. Op die Maandag na die einde van die akklimatiseringstydperk is rotte (183 ± 14 g, n = 10-12) toegang verleen tot een bottel 5% (w / v) sukrose en een bottel water. Na 24 h is die sukrose bottel vervang met 'n tweede waterbottel wat beskikbaar was vir die volgende 24 h. Hierdie patroon is Woensdae en Vrydae herhaal; Alle rande het onbeperkte toegang tot water gehad. Dwelmadministrasie het begin nadat die rotte stabiele baseline-drinkvlakke (20 ± 5 g / kg) van die 5% (w / v) sukrose-oplossing vir (a) korttermynblootstelling (4 weke (13-drankiesessies)] behou het; en, (b) langtermynblootstelling [~ 12 weke (37-drankiesessies)]. Die gemiddelde liggaamsgewig aan die begin van dwelmtoetsing was 373 ± 26g vir korttermyn, en 550 ± 48 g vir langtermyn. Die nAChR-agoniste, antagoniste en voertuig is toegedien soos beskryf.

Om die vrywillige basislyn-sukroseverbruik in diere te vergelyk met die intermittent-toegangsprotokol teenoor die deurlopende toegangs protokol, is 'n aparte groep (n = 10) van 5-week ou wistar rotte gehandhaaf op 'n 5% sucrose protokol vir 4 weke. Hierdie rotte het toegang gegee tot een bottel 5% sukrose en een bottel water 24 uur per dag, sewe dae per week vir die duur van die eksperiment. Sukrose en waterbottels is elke dag geweeg (totaal van 56 sessies met die bottels geweeg) om sukrose inname en voorkeur te bereken. Diergewigte is ook op hierdie dae aangeteken. Die plasing van die sukrose bottel is elke dag afgewissel om te beheer vir sy voorkeure.

Verder, om die effek van vareniklien op die verbruik van 'n nie-kalorie-versoeter, saksien 0.2% (w / v) te bepaal, is aan 'n afsonderlike groep rotte (n = 10) voorgestel volgens die intermittent-toegang protokol wat hierin beskryf word. 4 weke vanaf die begin van sarkarine verbruik, rotte is toegedien varenicline met behulp van 'n Latynse vierkant by dosisse soos beskryf. Laastens is 'n afsonderlike groep rotte op die sukrose intermittent-toegang protokol wat aangewys is vir outo-radiografie doodgemaak deur deapapitasie en die brein is vinnig verwyder, in isopentaan op droë ys gevries en by -80 ° C gestoor. Die brein is dan gesny (8 μm) op die vlak van die striatum met behulp van 'n cryostaat (Leica Microsystems Inc., Deerfield, IL) gestel op -15 -20 ° C. Die afdelings is ontdooi op poli-L-lysienbedekte skyfies, gedroog en by -80 ° C gestoor totdat dit gebruik word vir outo-radiografie. Rotte wat water verbruik (dws geen sukrose) is as beheer gebruik.

2.4 Behandelings skedules

Wistar rotte is verdeel in groepe 10-12. Vir rotte op korttermyndrankie en ook langtermyndranking, was Varenicline (voertuig, 0.3, 1 en 2 mg / kg) aan elke dier toegedien met behulp van 'n Latynse vierkante ontwerp. Verder, in 'n groep rotte (n = 8), is voedselverbruik na toediening van varenikline op alle tye na die naaste 0.1-gram aangeteken. Vervolgens is na afloop van die terugkeer na baseline drank, mecamylamine (voertuig, 0.5, 1 en 2 mg / kg), soos voorheen toegedien. In 'n aparte groep rotte, (-) - sitisien (voertuig, 2 en 4 mg / kg) is toegedien met behulp van die Latynse vierkantontwerp. Laastens is 'n afsonderlike groep rotte wat sarkarien drink wat korttermyn toegedien is, soos voorheen toegedien. Soos per Latynse vierkante ontwerp, het elke rot as sy eie beheer gedien. Die dosisse wat in hierdie studie gebruik word, reflekteer dié wat in die bestaande literatuur gebruik word [46-51].

Alle middels is in sout opgelos en as 'n subkutane (sc) inspuiting toegedien, in 'n volume van 1 ml / kg, 30 min voor sukrose en waterbottels. Alle geneesmiddeloplossings is onmiddellik voor elke inspuiting voorberei.

2.5 ¹²⁵I-Epibatidine-autoradiografie

Binding van ¹²⁵I-epibatidien (2200 Ci / mmol; Perkin Elmer Lewenswetenskappe, Boston, MA, VSA) is gedoen soos voorheen gerapporteer [52]. Skyfies is vooraf geïncubeer by 22 ° C vir 15 min in buffer wat 50 mM Tris, pH 7.5, 120 mM NaCl, 5 mM KCl, 2.5 mM CaCl₂, en 1.0 mM MgCl₂. Hulle is geïnkubeer vir 40 min met 0.015 nM ¹²⁵I-epibatidien in die teenwoordigheid of afwesigheid van α-konotoxien MII (α-CtxMII) (100 nM). Hulle is dan gewas, gedroog en aan Kodak MR Film blootgestel ¹²⁵I-mikroskale standaarde (GE Healthcare, Chalfont St. Giles, Buckinghamshire, VK) vir 5-7 dae. Nie-spesifieke binding is geassesseer in die teenwoordigheid van 100 μM nikotien en was soortgelyk aan die filmblank.

2.6 Dopamien vervoerder autoradiografie

Binding aan die dopamien transporter (DAT) is gemeet met behulp van ¹²⁵I-RTI-121 (2200 Ci / mmol; Perkin Elmer Lewenswetenskappe, Boston, MA, VSA), soos voorheen beskryf [53]. Ontdooide gedeeltes is twee keer vir 15 min voorgekuik elk by 22 ° C in 50 mM Tris-HCl, pH 7.4, 120 mM NaCl en 5 mM KCl, en dan geïnkubeer vir 2 h in buffer met 0.025% bees serum albumien, 1 μM fluoksetien, en 50 pM ¹²⁵I-RTI-121. Fluoxetine is gebruik om bindende teiken binding aan die serotonien transporteurs te sluit. Afdelings was by 0 ° C vir 4 × 15 min elk in buffer en een keer in yskoue water, lugdroog en vir 2-dag blootgestel aan Kodak MR-film met ¹²⁵I-mikroskale standaarde (GE Healthcare). Nomifensien (100 μM) is gebruik om nie-spesifieke binding te definieer.

2.7 Data Analyses

Die ImageQuant-program van GE Healthcare is gebruik om die optiese digtheidwaardes van outoradiografiese films te bepaal. Agtergrond weefselwaardes is afgetrek van totale weefselbinding om spesifieke binding van die radioligands te evalueer. Spesifieke bindende waardes is dan omskep na fmol / mg weefsel deur gebruik te maak van standaardkromme wat bepaal word ¹²⁵Ek standaarde. Sorg is geneem om te verseker dat die optiese digtheid-lesings van die monster binne die lineêre reeks was.

Alle statistieke en kromme toebehore is uitgevoer met GraphPad Prism 6 (Grafiese Pad Software Co, San Diego, CA, VSA). Statistiese vergelykings is uitgevoer met behulp van ongepaarde t-toets analise, eenrigtinganalise van variansie (ANOVA) gevolg deur 'n Newman-Keuls meervoudige vergelykingstoets of tweerigting-ANOVA gevolg deur Bonferroni post hoc-toets. 'N Waarde van p ≤ 0.05 is as beduidend beskou. Alle waardes word uitgedruk as die gemiddelde ± SEM van die aangeduide aantal diere, met vrystellingwaardes vir elke dier wat die gemiddelde van 6-15 seine uit 1-2 snye verteenwoordig.

3. Resultate

3.1 Varenicline verminder sukroseverbruik deur die intermittent-toegang twee-bottel keuseparadigma

Om die effekte van varenikline in die korttermyn (4 week) en langtermyn (12 week) sukroseverbruikende rotte te ondersoek, gebruik ons ​​die intermittent-toegang-twee-bottel keuse drinkparadigma [54]. Subkutane (sk) toediening van vareniklien by rotte wat sukrose korttermyn verbruik (Fig 1A) verminderde sukrose inname [F (3, 33) = 3.8, P <0.05]. Post hoc-analise het getoon dat slegs 2 mg / kg die sukroseverbruik aansienlik verminder het. Daarenteen, by langtermyn sukrose drinkrotte (Fig 1B), terwyl varenikline verminderde sukroseverbruik [F (3, 24) = 15.24, P <0.0001], het post hoc-analise aan die lig gebring dat beide 1 en 2 mg / kg die sukroseverbruik op 'n dosisafhanklike manier verlaag het, vergeleke met die voertuig. Die sistemiese varenikline het ook geen invloed op die verbruik van chow op enige van die getoetsde tydpunte en alle effektiewe dosisse nie, sowel op kort termyn as op lang termyn. Interessant genoeg is die toediening van varenikline by rotte wat korttermyn sakkarien verbruik (4 weke) (Fig 1C) verminder sarkarium inname [F (3, 24) = 5.67, P <0.05]. Post hoc-analise het getoon dat slegs 2 mg / kg die sakkarienverbruik aansienlik verlaag het. In al die gevalle hierbo is betekenisvolheid op die 30 minute tydstip waargeneem, sonder enige betekenis op 2 uur en 24 uur tydpunt.

   

• oorspronklike beeld (603KB)

Fig 1. Langtermyn blootstelling aan sukrose (12 weke) by rotte deur gebruik te maak van die intermittent-toegang twee-bottel keuseparadigma, het die effektiwiteit van vareniklien verhoog.

Varenicline (2 mg / kg) het die sukroseverbruik (Fig 1A) aansienlik verminder ná korttermyn (4 weke) blootstelling aan sukrose. Terwyl beide (1 en 2 mg / kg vareniklien aansienlik verminderde sukroseverbruik (Fig 1B) na aanleiding van langtermyn (12 weke) sukrose blootstelling. Varenicline (2 mg / kg) het aansienlik verminder sarkariumverbruik (Fig 1C) na korttermyn (4 weke) blootstelling aan sakkarine. Die waardes word uitgedruk as gemiddelde sukrose inname (g / kg) ± SEM (herhaalde maatstawwe ANOVA gevolg deur Newman-Keuls post hoc toets). *, P <0.05; **, P <0.01 vergeleke met voertuig, n = 10-12.

http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0150270.g001

Verder, in teenstelling met die effek van vareniklien op sukrose en sakkarineverbruik in korttermyn (4 weke) sukroseverbruikende diere op die intermittent-toegang protokol, het varenikline nie die vermindering van sukrose in diere op kontinue toegang tot sukrose korttermyn beperk nie (4 weke) (Data nie gewys nie). Daar moet op gelet word dat rotte op intermitterende toegang aansienlik meer sukrose in die eerste 30-minute van bottelaanbieding verbruik het as rotte op deurlopende toegang, soos bepaal deur 'n ongepaarde tweestertige t-toets (t = 4.025, df = 13, P <0.01). Daarom is alle verdere eksperimente in hierdie studie gebruik gemaak van die protokol vir intermitterende toegang. In alle gevalle is die waterverbruik nie beïnvloed nie.

3.2 Mekamielamien, 'n nie-mededingende, nie-selektiewe nAChR-antagonis, verminder die sukroseverbruik met behulp van die intermittent-toegang twee-bottel keuseparadigma

Ons het vervolgens die effek van mecamylamine, 'n nie-mededingende, nie-selektiewe nAChR-antagonis, ondersoek op sukroseverbruik in dieselfde intermittent-toegang twee-bottel keuseparadigma soos hierbo genoem. Mekamielamien verminder die sukroseverbruik op kort termyn [F (3, 33) = 5.9, P <0.01 30min; F (3, 33) = 10.91, P <0.001 2 uur] en langtermyn sukrose-verbruikende rotte [F (3, 21) = 4.6, P <0.05 30 min; F (3, 21) = 10.42, P <0.001 2 uur]. Post-hoc-analise het aan die lig gebring dat die dosis van 2 mg / kg die sukroseverbruik op kort termyn op die 30 minute tyd aansienlik verminder het (Fig 2A) en langtermyn sukroseverbruikende rotte (Fig 2B), en ook by die 2hr-tydspunt. Ook, 1 mg / kg was beduidend korttermyn by die 2hr-tydspunt. Suksroseverbruik is nie geraak op die 24hr-tydspunt vir die dosisse wat getoets is nie. Waterverbruik is nie geraak op enige tydstip en dosis nie.

  

Fig 2. Mekamielamien het die sukrose-inname aansienlik verminder in rotte wat korttermyn-sukrose (4 weke) en langtermyn (12 weke) gebruik deur die intermittent-toegang twee-bottel keuseparadigma.

Mekamielamien (2 mg / kg) het die sukroseverbruik in korttermyn (4 weke) en langtermyn (12 weke) sukrose blootstelling rotte aansienlik verminder (Fig 2A en 2B). Die waardes word uitgedruk as gemiddelde sukrose verbruik (g / kg) ± SEM (herhaalde maatstawwe ANOVA gevolg deur Newman-Keuls post hoc toets). *, P <0.05; **, P <0.01; ***, P <0.001 vergeleke met voertuig, n = 12.

http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0150270.g002

3.3 Cytisine verminder die sukroseverbruik deur gebruik te maak van die intermittent-toegang twee-bottel keuseparadigma

'N Tweede groep rotte is getoets met (-) - sitisien, 'n X2-selektiewe nAChR-agonis. Sytisien het die sukroseverbruik in kort termyn aansienlik verminder [F (2, 22) = 7.18, P <0.01 30min; F (2, 22) = 6.82, P <0.01 2 uur] en langtermyn sukrose-verbruikende rotte [F (2,20) = 19.43, P <0.0001 30min; F (2,20) = 12.94, P <0.001 2 uur). Post hoc-ontleding het aan die lig gebring dat die dosis van 4 mg / kg die sukroseverbruik op kort termyn op die 30 minute tyd aansienlik verminder het (Fig 3A) en langtermyn sukroseverbruikende rotte (Fig 3B), en ook by die 2hr-tydspunt. Suksroseverbruik is nie geraak op die 24hr-tydspunt vir die dosisse wat getoets is nie. Ook, waterverbruik is nie geraak op enige tydstip en dosis nie.

  

Fig 3. Sytisien het aansienlik verminderde sukrose-inname by rotte wat suurrose korttermyn (4 weke) en langtermyn (12 weke) gebruik deur die intermittent-toegang twee-bottel keuseparadigma.

Sytisien (4 mg / kg) het aansienlik verminderde sukroseverbruik (Fig 3A en 3B) na die aanvang van drink in korttermyn (4 weke) en langtermyn (12 weke) sukrose blootstelling rotte. Die waardes word uitgedruk as gemiddelde sukrose verbruik (g / kg) ± SEM (herhaalde maatstawwe ANOVA gevolg deur Newman-Keuls post hoc toets). *, P <0.05; **, P <0.01; ***, P <0.001 vergeleke met voertuig, n = 12.

http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0150270.g003

3.4 Blootstelling aan beide korttermyn (4 week) en langtermyn (12 week) sukroseverbruik verhoog α4β2 * en verlaag α6β2 * nAChR subtipe binding in die nucleus accumbens

Die striatum bevat twee groot nAChR populasies, die α4β2 * en α6β2 * subtipes [55]. Om te bepaal hoe langtermyn-sukrosebehandeling modified α4β2 * en α6β2 * gemoduleerde subtipe uitdrukking in die brein, het ons gemeet ¹²⁵I-epibatidien binding in die afwesigheid en teenwoordigheid van α-CtxMII, wat α6β2 * nAChRs blokkeer (Fig 4A en 4B). Binding bepaal in die teenwoordigheid van α-CtxMII stel voor wat by α4β2 * nAChRs voorkom, terwyl die verskil tussen totale en α4β2 * nAChR-binding gedefinieer word as α6β2 * nAChR-binding. α4 (nie α6) β2 * nAChRs is aansienlik verhoog in die NAc van beide korttermyn- en langtermyn-sukrose-behandelde diere (ongepaarde T-toets; p = 0.024 en <0.0001, onderskeidelik). Daarenteen is α6β2 * nAChRs (Fig 4C en 4D) was aansienlik verminder korttermyn (ongepaarde t-toets; p = 0.028) sowel as langtermyn (ongepaarde t-toets; p = 0.0035) met sukrose behandeling. Laastens het ons ook die binding van die dopamienvervoerder (DAT) by ¹²⁵I-RTI-121 binding om die modulasie van dopamien shuttling in sukrose behandelde rotte te evalueer. Daar was geen beduidende verandering waargeneem korttermyn (4 week) en langtermyn (12 week) (ongepaarde T-toets; p = 0.290 en 0.263, onderskeidelik).

   

Fig 4. Langtermyn-sukrose inname (12 weke) verhoog α4 (nonα6) β2 * nAChR en verminder α6β2 * nAChR vlakke in rat nucleus accumbens (NAc).

Kwantitatiewe analises van α4 (nonα6) β2 * nAChR binding deur gebruik te maak van ¹²⁵I-Epibatidien binding in die afwesigheid en teenwoordigheid van α-CtxMII toon toon 'n beduidende toename in α4 (nonα6) XXUMX * nAChRs (A en B) met 'n afname in α2β6 * nAChRs (C en D) na korttermyn (2 week ) en langtermyn (4 week) sukrose blootstelling in die intermittent-toegang twee-bottel keuse paradigma. Dopamien transporter (DAT) soos bepaal deur ¹²⁵I-RTI-121 binding toon geen noemenswaardige verandering korttermyn (4 week) en langtermyn (12 week) (E en F onderskeidelik) nie. Elke waarde verteenwoordig die gemiddelde _ SEM van vier diere per groep. Betekenis van verskil van rotte wat met voertuie behandel is, **** p <0.0001, ** p <0.01, * p <0.05.

http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0150270.g004

4. bespreking

Die huidige studie toon dat die sistemiese toediening van vareniklien 'n dosisafhanklike vermindering van sukroseverbruik geproduseer het deur gebruik te maak van die intermittent-toegang twee-bottel keuseparadigma, veral na langtermyn-sukroseverbruik. Dit is bekend dat varenikline, 'n gedeeltelike agonis by neuronale α4β2 *, α6β2 *, en α3β2 * -nAChRs en 'n volledige agonis by α7 en α3β4 * nAChR subtipes [39, 40], verminder nikotien drange en onttrekkingsimptome [41], sowel as om etanolverbruik in diere studies te verminder [42]. Verder is daar bewys dat varenikline sy effek bemiddel op die vlak van die NAc [56], 'n sleutelstreek van die limbiese beloningstoets in die brein. Daar is voorheen getoon dat die versadiging van versadiging ACh in die toevalligheid verhoog [57], spesifiek in die konteks van sukroseverbruik [58]. Eknterestingly, dit is die dysregulering van die balans tussen dopamien (DA) en asetielcholien (ACh) in die limbiese stelsel, veral in die NAc wat bevind is om gedrag te bestuur en in stand te hou wat verslawing aan misbruikstowwe voortduur. [59, 60]. Interessant genoeg het varenikline nie die sukroseverbruik beïnvloed in die korttermyn-aaneenlopende twee-bottel keuseparadigma wat daarop dui dat intermitterende toegang tot sukrose kan bydra tot neurologiese veranderinge waarvoor varenikline effektief is nie. Toekomstige studies sal egter nodig wees om dit te bepaal. Verder is dit veral interessant dat vareniklien het nie net sukrose verminder nie, maar ook sakkarinverbruik sonder om water inname te beïnvloed, Die smaaklikheid van soet kosse is belangrik, veral in terme van die moontlike betrokkenheid van die limbiese stelsel. Verder, as gevolg van langer (12 weke) blootstelling aan sukrose, was 'n laer dosis vareniklien so effektief om die sukroseverbruik as die hoër dosis te verminder. Hierdie differensiële respons kan toegeskryf word aan die veranderinge waargeneem in binding vir die α4β2 bevattende nAChR subeenhede soos aangetoon in hierdie studie.

Ons het ook opgemerk dat mekamilien, 'n nie-selektiewe nie-mededingende nAChR-antagonis, verminderde sukroseverbruik. Ons bevinding word ondersteun deur 'n onlangse studie wat bevind het dat mecamylamine die pavloviaanse aansporingsmotivering vir suga verminder hetr [61] en operante selfadministrasie, al is dit baie hoër dosisse [62]. Verder, 'n vitro toediening van mekamielamien in die NAc, verminderde ghrelien-gemedieerde accumbal DA-vrystelling [63]. Cytisine, 'n X2 selektiewe nAChR agonis, bemark as 'n rookstaking hulp Tabex in Oos-Europese lande, verminder ook sukroseverbruik. 'N Vroeër verslag, wat egter die effekte van sitisien op etanolverbruik ondersoek het, het bevind dat sitisien (3 mg / kg, SC) nie die vrywillige sukrose-inname verminder het nie [64]. Benewens die potensiële spesiesverskille [65], was daar baie prosedure verskille tussen ons eksperimente en dié wat deur Sajja en Rahman (2011) gerapporteer is. Meestal het Sajja en Rahman (2011) in ons studie 'n laer hoogste dosis (3 mg / kg) teenoor 4 mg / kg gebruik. As hierdie faktore egter toegeskryf kan word aan die waargenome verskille, is dit onduidelik.

Verder moet daarop gelet word dat die effek van mekamielamien en sitisien op die vermindering van sukroseverbruik vir 'n langer tydperk in ons studie (2hr vs 30min), miskien as gevolg van die breër reeks nAChR-subeenhede wat geteiken word deur mekamilienien en sitisien in vergelyking met dié geteiken deur varenicline [66, 67]. Verder kan differensiële farmakokinetika van mecamylamien en sitisien in vergelyking met vareniklien ook bydra tot hierdie waargenome effek. Hierdie moontlikhede is egter spekulatief en sal in toekomstige studies ondersoek moet word. Nausea of ​​lokomotoriese effekte kan ook uitgesluit word omdat die dosisse wat gebruik word in ons studie vir varenikline (0.3-2 mg / kg), mecamylamine (0.5-2 mg / kg) en sitisien (2-4 mg / kg) soortgelyk is aan die dosisse wat in vorige studies gebruik is, naamlik varenikline (0.3-3 mg / kg), mecamylamine (0.5-4 mg / kg) en sitisien (0.3-5 mg / kg)46-51, 68-70].

Die waarneming dat nie net die partiële agoniste varenikline en sitisien, maar ook die antagonistemekamielamien, verminderde sukroseverbruik kan insig gee in die molekulêre meganisme waardeur β2 * nAChR-middels hul effek inwerk. Een moontlike interpretasie is dat dit nAChR-desensibilisering behels. Alhoewel dit redelik goed gevestig is dat asetielcholien- en nAChR-agoniste aanvanklik lei tot nAChR-aktivering, word dit vinnig gevolg deur molekulêre modifikasies wat lei tot kanaalafsluiting en 'n reseptorblok of desensibilisering [71-73]. Daar is voorgestel dat nikotien- en nikotienreseptoremiddels hul algehele gedragseffekte uitoefen deur desensitisering van nikotiniese reseptore te beweer dat hulle hul meganisme van werking, ten minste gedeeltelik, oor analgetie, depressie, rookstaking en ander [74-76]. As nAChR-agoniste hul voordelige effekte uitoefen via 'n reseptor blokkade, kan antagoniste van 'n kliniese oogpunt nuttiger wees. Alternatiewelik kan partiële nAChR-agoniste, soos varenikline, meer doeltreffend terapeuties wees.

In die huidige studie het ons ook bevind dat langtermyn-sukroseblootstelling 'n toename in α4β2 * tot gevolg gehad het en 'n afname in α6β2 * nAChR reseptore in die NAc. Interessant genoeg, gee die toediening van nikotien soortgelyke veranderinge in die α4β2 * en α6β2 * nAChR vlakke, en tot 'n soortgelyke grootte as wat in die huidige studie met sukrose verkry is. [77-79]. Alhoewel die meganismes wat hiervoor verantwoordelik is, steeds nie ten volle verstaan ​​word nie, is daar voorgestel dat veranderinge in α4β2 * en α6β2 * nAChRs bydra tot nikotienherhaling en selfadministrasie [80-84]. Analoog kan die waargenome veranderinge in nAChRs met sukrose inname die verslawende eienskappe van sukrose onderliggend wees. Daar moet op gelet word dat dit tans onduidelik is of die waargenome veranderinge in die vlakke van α4β2 * en α6β2 * nAChR die gevolg is van die smaakbaarheid van sukrose of as gevolg van verhoogde kalorie-inname. Terwyl varenikline dieselfde effekte gehad het op sarkarien- en sukroseverbruik in ons studie, wat smaaklik as 'n aantreklike voorstel voorstel, is toekomstige studies geregverdig om verhoogde kalorie-inname as 'n vermeende veroorsakende faktor vir die waargenome veranderinge in nAChR-ekspressievlakke uit te sluit. Dit sal ook help om die meganisme onderliggend aan die reseptor veranderinge wat in ons studie aangebied word, te verduidelik. In terme van suikerverbruik en meer algemeen voedselverbruik bly spekulasie oor die verslawende eienskappe van hierdie kosse. Inderdaad, 'n onlangse resensie deur Hebebrand en kollegas [85] onderskei die genuanseerde verskil tussen voedselverslawing en die veelvoorkeurige nomenklatuur van eetverslawing. Ten spyte van hierdie spekulasies, die gedrags- en neurale korrelasies in verhouding tot suikerverbruik, stel die mesolimbiese pad as 'n aantreklike teiken vir farmakoterapie intervensie.

Ten slotte beïnvloed farmakologiese interferensie met nAChRs sukroseverbruik. Verder, gebaseer op die verskillende nAChR-agoniste en antagoniste wat getoets word, kom ons tot die gevolgtrekking dat β2 * nAChRs betrokke is by die bemiddeling van farmakologiese effekte op sukroseverbruik. Ons demonstreer dat sukrose 'n toename in α4β2 * bemiddel en daal in α6β2 * nAChRs in die NAc, wat hierdie streek voorstel as 'n hoogs waarskynlike kandidaat vir die modulering van sukroseverbruik. Verdere studies is geregverdig om die vermeende rol van die NAc in die modulering van sukroseverbruikende gedrag as 'n funksie van die nAChR te bevestig. Laastens, ons studie stel 'n heeltemal nuwe voorspellende behandelingstrategie voor om suikerverbruik te verminder.

Ondersteunende inligting

Erkennings

Die skrywers wil graag die Carla-kampus bedank vir uitstekende tegniese hulp in hierdie studies.

Skrywer Bydraes

Ontleed en ontwerp die eksperimente: MS SEB JH MM MQ. Die eksperimente uitgevoer: MS MQ JH MM OLP VT AB. Ontleed die data: MS MQ VT AB OLP. Bijdrage reagense / materiaal / analise gereedskap: MS MQ SEB AB JH MM OLP. Skryf die vraestel: MS MQ SEB MM AB JH OLP.

Verwysings

1. 1. WIE. Vetsug: voorkoming en bestuur van die globale epidemie. Verslag van 'n WHO konsultasie. Wêreldgesondheidsorganisasie tegniese verslag reeks. 2000; 894: i-xii, 1-253. Epub 2001 / 03 / 10. 11234459.

<> 3. Rada P, Avena NM, Hoebel BG. Daaglikse suurstof maak dopamien herhaaldelik vry in die dop van die liggaam. Neurowetenskap. 2005; 134 (3): 737–44. Epub 2005/07/01. doi: 10.1016 / j.neuroscience.2005.04.043 pmid: 15987666.Bekyk artikel PubMed / Ncbi Google Scholar Bekyk artikel PubMed / Ncbi Google Scholar Bekyk artikel PubMed / Ncbi Google Scholar Bekyk artikel PubMed / Ncbi Google Scholar Bekyk artikel PubMed / Ncbi Google Scholar Bekyk artikel PubMed / Ncbi Google Scholar Bekyk artikel PubMed / Ncbi Google Scholar Bekyk artikel PubMed / Ncbi Google Scholar Bekyk artikel PubMed / Ncbi Google Scholar Bekyk artikel PubMed / Ncbi Google Scholar Bekyk artikel PubMed / Ncbi Google Scholar Bekyk artikel PubMed / Ncbi Google Scholar Bekyk artikel PubMed / Ncbi Google Scholar Bekyk artikel PubMed / Ncbi Google Scholar Bekyk artikel PubMed / Ncbi Google Scholar Bekyk artikel PubMed / Ncbi Google Scholar Bekyk artikel PubMed / Ncbi Google Scholar Bekyk artikel PubMed / Ncbi Google Scholar Bekyk artikel PubMed / Ncbi Google Scholar Bekyk artikel PubMed / Ncbi Google Scholar Bekyk artikel PubMed / Ncbi Google Scholar Bekyk artikel PubMed / Ncbi Google Scholar Bekyk artikel PubMed / Ncbi Google Scholar Bekyk artikel PubMed / Ncbi Google Scholar Bekyk artikel PubMed / Ncbi Google Scholar Bekyk artikel PubMed / Ncbi Google Scholar Bekyk artikel PubMed / Ncbi Google Scholar Bekyk artikel PubMed / Ncbi Google Scholar Bekyk artikel PubMed / Ncbi Google Scholar Bekyk artikel PubMed / Ncbi Google Scholar Bekyk artikel PubMed / Ncbi Google Scholar Bekyk artikel PubMed / Ncbi Google Scholar Bekyk artikel PubMed / Ncbi Google Scholar Bekyk artikel PubMed / Ncbi Google Scholar Bekyk artikel PubMed / Ncbi Google Scholar Bekyk artikel PubMed / Ncbi Google Scholar Bekyk artikel PubMed / Ncbi Google Scholar Bekyk artikel PubMed / Ncbi Google Scholar Bekyk artikel PubMed / Ncbi Google Scholar Bekyk artikel PubMed / Ncbi Google Scholar Bekyk artikel PubMed / Ncbi Google Scholar Bekyk artikel PubMed / Ncbi Google Scholar Bekyk artikel PubMed / Ncbi Google Scholar Bekyk artikel PubMed / Ncbi Google Scholar Bekyk artikel PubMed / Ncbi Google Scholar Bekyk artikel PubMed / Ncbi Google Scholar Bekyk artikel PubMed / Ncbi Google Scholar Bekyk artikel PubMed / Ncbi Google Scholar Bekyk artikel PubMed / Ncbi Google Scholar Bekyk artikel PubMed / Ncbi Google Scholar Bekyk artikel PubMed / Ncbi Google Scholar Bekyk artikel PubMed / Ncbi Google Scholar Bekyk artikel PubMed / Ncbi Google Scholar Bekyk artikel PubMed / Ncbi Google Scholar Bekyk artikel PubMed / Ncbi Google Scholar Bekyk artikel PubMed / Ncbi Google Scholar Bekyk artikel PubMed / Ncbi Google Scholar Bekyk artikel PubMed / Ncbi Google Scholar Bekyk artikel PubMed / Ncbi Google Scholar Bekyk artikel PubMed / Ncbi Google Scholar Bekyk artikel PubMed / Ncbi Google Scholar Bekyk artikel PubMed / Ncbi Google Scholar Bekyk artikel PubMed / Ncbi Google Scholar Bekyk artikel PubMed / Ncbi Google Scholar Bekyk artikel PubMed / Ncbi Google Scholar Bekyk artikel PubMed / Ncbi Google Scholar Bekyk artikel PubMed / Ncbi Google Scholar Bekyk artikel PubMed / Ncbi Google Scholar Bekyk artikel PubMed / Ncbi Google Scholar Bekyk artikel PubMed / Ncbi Google Scholar Bekyk artikel PubMed / Ncbi Google Scholar Bekyk artikel PubMed / Ncbi Google Scholar Bekyk artikel PubMed / Ncbi Google Scholar Bekyk artikel PubMed / Ncbi Google Scholar Bekyk artikel PubMed / Ncbi Google Scholar Bekyk artikel PubMed / Ncbi Google Scholar Bekyk artikel PubMed / Ncbi Google Scholar Bekyk artikel PubMed / Ncbi Google Scholar Bekyk artikel PubMed / Ncbi Google Scholar Bekyk artikel PubMed / Ncbi Google Scholar Bekyk artikel PubMed / Ncbi Google Scholar Bekyk artikel PubMed / Ncbi Google Scholar Bekyk artikel PubMed / Ncbi Google Scholar                     4. Bassareo V, Cucca F, Frau R, Di Chiara G. Differensiële aktivering van accumbens dop en kern dopamien deur sukrose versterking met neus poking en met hefboom druk. Gedragsbreinnavorsing. 2015; 294: 215-23. doi: 10.1016 / j.bbr.2015.08.006 pmid: 26275926.5. Bassareo V, Cucca F, Frau R, Di Chiara G. Monitering van dopamien-oordrag in die ratkern-accumbens-dop en -kern tydens die verkryging van neuspoks vir sukrose. Gedragsbreinnavorsing. 2015; 287: 200-6. doi: 10.1016 / j.bbr.2015.03.056 pmid: 25827930.6. Bassareo V, Cucca F, Musio P, Lecca D, Frau R, Di Chiara G. Nucleus accumbens dop en kern dopamien responsiwiteit vir sukrose in rotte: rol van reaksie gebeurlikheid en diskriminerende / gekondisioneerde aanwysers. Die Europese tydskrif van neurowetenskap. 2015;41(6):802–9. doi: 10.1111 / ejn.12839 pmid: 25645148.7. De Vries TJ, Shippenberg TS. Neurale stelsels onderliggend aan opiaatverslawing. Die Tydskrif van Neurowetenskap: die amptelike tydskrif van die Vereniging vir Neurowetenskap. 2002;22(9):3321–5.8. Di Chiara G, Imperato A. Dwelms wat deur mense misbruik word, verhoog die sinaptiese dopamien konsentrasies in die mesolimbiese stelsel van vrybewegende rotte. Verrigtinge van die Nasionale Akademie van Wetenskappe van die Verenigde State van Amerika. 1988;85(14):5274–8. Epub 1988 / 07 / 01. PMID: 2899326; PubMed Sentrale PMCID: PMCPMC281732. doi: 10.1073 / pnas.85.14.52749. Everitt BJ, Wolf ME. Psigomotoriese stimulantverslawing: 'n neurale sisteemperspektief. Die Tydskrif van Neurowetenskap: die amptelike tydskrif van die Vereniging vir Neurowetenskap. 2002;22(9):3312–20.10. Hernandez L, Hoebel BG. Voedselbeloning en kokaïen verhoog ekstrasellulêre dopamien in die nucleus accumbens soos gemeet deur mikrodialise. Lewenswetenskappe. 1988;42(18):1705–12. PMID: 3362036. doi: 10.1016/0024-3205(88)90036-711. Hurd YL, Kehr J, Ungerstedt U. In vivo mikrodialise as 'n tegniek om dwelmvervoer te monitor: korrelasie van ekstrasellulêre kokaïenvlakke en dopamienoorloop in die rotbrein. Blaar van neurochemie. 1988;51(4):1314–6. PMID: 3418351. doi: 10.1111/j.1471-4159.1988.tb03103.x12. Picciotto MR, Corrigall WA. Neuronale stelsels onderliggende gedrag wat verband hou met nikotienverslawing: neurale stroombane en molekulêre genetika. Die Tydskrif van Neurowetenskap: die amptelike tydskrif van die Vereniging vir Neurowetenskap. 2002;22(9):3338–41. 20026360. PMID: 11978809.13. Pothos E, Rada P, Mark GP, Hoebel BG. Dopamien-mikrodialise in die nukleus tydens akute en chroniese morfien, naloksoon-presipitêre onttrekking en klonidienbehandeling. Breinnavorsing. 1991;566(1–2):348–50. PMID: 1814554. doi: 10.1016/0006-8993(91)91724-f14. Rada P, Pothos E, Mark GP, Hoebel BG. Mikrodialise bewyse dat asetielcholien in die nukleusakkoue betrokke is by morfienonttrekking en die behandeling daarvan met klonidien. Breinnavorsing. 1991;561(2):354–6. PMID: 1802350. doi: 10.1016/0006-8993(91)91616-915. Colantuoni C, Schwenker J, McCarthy J, Rada P, Ladenheim B, Cadet JL, et al. Oormatige suiker inname verander bindend vir dopamien en mu-opioïede reseptore in die brein. Neuroreport. 2001;12(16):3549–52. doi: 10.1097 / 00001756-200111160-0003516. Bello NT, Lucas LR, Hajnal A. Herhaalde sukrose toegang beïnvloed dopamien D2 reseptor digtheid in die striatum. Neuroreport. 2002;13(12):1575–8. PMID: 12218708; PubMed Sentrale PMCID: PMC1945096. doi: 10.1097 / 00001756-200208270-0001717. Spangler R, Wittkowski KM, Goddard NL, Avena NM, Hoebel BG, Leibowitz SF. Opiate-agtige effekte van suiker op geen-uitdrukking in beloning-areas van die rotbrein. Breinnavorsing Molekulêre breinnavorsing. 2004;124(2):134–42. doi: 10.1016 / j.molbrainres.2004.02.013 pmid: 15135221.18. Unterwald EM, Rubenfeld JM, Kreek MJ. Herhaalde kokaïenadministrasie reguleer kappa en mu, maar nie delta nie, opioïede reseptore. Neuroreport. 1994;5(13):1613–6. PMID: 7819531. doi: 10.1097 / 00001756-199408150-0001819. Unterwald EM, Kreek MJ, Cuntapay M. Die frekwensie van kokaïenadministrasie beïnvloed kokaïen-geïnduceerde reseptor veranderinge. Breinnavorsing. 2001;900(1):103–9. PMID: 11325352. doi: 10.1016/s0006-8993(01)02269-720. Alburges ME, Narang N, Wamsley JK. Veranderinge in die dopaminerge reseptorsisteem na chroniese toediening van kokaïen. Synapse (New York, NY). 1993;14(4):314–23. doi: 10.1002 / syn.890140409 pmid: 8161369.21. Moore RJ, Vinsant SL, Nader MA, Porrino LJ, Friedman DP. Effek van kokaïen selfadministrasie op dopamien D2 reseptore in rhesus ape. Synapse (New York, NY). 1998;30(1):88–96. doi: 10.1002/(SICI)1098-2396(199809)30:1<88::AID-SYN11>3.0.CO;2-L pmid:9704885.22. Georges F, Stinus L, Bloch B, Le Moine C. Chroniese morfienblootstelling en spontane onttrekking word geassosieer met modifikasies van dopamienreseptor en neuropeptied geen-uitdrukking in die ratstriatum. Die Europese tydskrif van neurowetenskap. 1999;11(2):481–90. PMID: 10051749. doi: 10.1046 / j.1460-9568.1999.00462.x23. Turchan J, Lason W, Budziszewska B, Przewlocka B. Effekte van enkel- en herhaalde morfien-toediening op die prodynorfien-, proenkefalien- en dopamien D2-reseptor-uitdrukking in die muisbrein. Neuropeptiede. 1997;31(1):24–8. PMID: 9574833. doi: 10.1016/s0143-4179(97)90015-924. Spangler R, Goddard NL, Avena NM, Hoebel BG, Leibowitz SF. Verhoogde D3 dopamienreseptor mRNA in dopaminerge en dopaminoceptiewe streke van die rotbrein in reaksie op morfien. Breinnavorsing Molekulêre breinnavorsing. 2003;111(1–2):74–83. PMID: 12654507. doi: 10.1016/s0169-328x(02)00671-x25. Uhl GR, Ryan JP, Schwartz JP. Morfien verander preproenkefalien geen uitdrukking. Breinnavorsing. 1988;459(2):391–7. PMID: 3179713. doi: 10.1016/0006-8993(88)90658-026. Zubieta JK, Gorelick DA, Stauffer R, Ravert HT, Dannals RF, Frost JJ. Verhoogde mu opioïede-receptor binding wat deur PET aangetref word in kokaïen-afhanklike mans word geassosieer met kokaïen-drang. Natuurgeneeskunde. 1996;2(11):1225–9. PMID: 8898749. doi: 10.1038 / nm1196-122527. Colantuoni C, Rada P, McCarthy J, Patten C, Avena NM, Chadeayne A, et al. Bewyse dat tussenposes, oormatige suiker inname veroorsaak endogene opioïde afhanklikheid. Vetsugnavorsing. 2002;10(6):478–88. Epub 2002 / 06 / 11. doi: 10.1038 / oby.2002.66 pmid: 12055324.28. Rada PV, Mark GP, Taylor KM, Hoebel BG. Morfien en naloksoon, ip of plaaslik, ekstrasellulêre asetielcholien in die accumbens en prefrontale korteks beïnvloed. Farmakologie, biochemie en gedrag. 1996;53(4):809–16. PMID: 8801582. doi: 10.1016/0091-3057(95)02078-029. Rada P, Jensen K, Hoebel BG. Effekte van nikotien- en mekamielamien-geïnduseerde onttrekking op ekstracellulêre dopamien en asetielcholien in die ratkern-accumbens. Psigofarmakologie. 2001;157(1):105–10. PMID: 11512050. doi: 10.1007 / s00213010078130. Rada P, Johnson DF, Lewis MJ, Hoebel BG. In alkoholbehandelde rotte verminder naloksoon ekstracellulêre dopamien en verhoog asetielcholien in die nukleusakkapels: bewyse van opioïedonttrekking. Farmakologie, biochemie en gedrag. 2004;79(4):599–605. doi: 10.1016 / jpbb.2004.09.011 pmid: 15582668.31. Berridge KC. Van voorspellings fout tot aansporing salience: mesolimbic berekening van beloning motivering. Die Europese tydskrif van neurowetenskap. 2012;35(7):1124–43. Epub 2012 / 04 / 11. doi: 10.1111 / j.1460-9568.2012.07990.x pmid: 22487042; PubMed Sentrale PMCID: PMCPMC3325516.32. Tindell AJ, Berridge KC, Zhang J, Pecina S, Aldridge JW. Ventrale pallidale neurone kode aansporing motivering: versterking deur mesolimbiese sensitiwiteit en amfetamien. Die Europese tydskrif van neurowetenskap. 2005;22(10):2617–34. Epub 2005 / 11 / 26. doi: 10.1111 / j.1460-9568.2005.04411.x pmid: 16307604.33. Wyvell CL, Berridge KC. Intra-accumbens-amfetamien verhoog die gekondisioneerde aansporingsvolheid van sukrose-beloning: verbetering van beloning "verlang" sonder verbeterde "smaak" of responsversterking. Die Tydskrif van Neurowetenskap: die amptelike tydskrif van die Vereniging vir Neurowetenskap. 2000;20(21):8122–30. Epub 2000 / 10 / 26. PMID: 11050134.34. Wyvell CL, Berridge KC. Aansporingsensititisering deur vorige blootstelling aan amfetamien: verhoogde aanleiding tot 'wil' vir sukrose-beloning. Die Tydskrif van Neurowetenskap: die amptelike tydskrif van die Vereniging vir Neurowetenskap. 2001;21(19):7831–40. Epub 2001 / 09 / 22. PMID: 11567074.35. Kenny PJ. Algemene sellulêre en molekulêre meganismes in vetsug en dwelmverslawing. Natuur resensies Neurowetenskap. 2011;12(11):638–51. Epub 2011 / 10 / 21. doi: 10.1038 / nrn3105 pmid: 22011680.36. Avena NM, Rada P, Hoebel BG. Bewyse vir suikerverslawing: gedrags- en neurochemiese effekte van intermitterende, oormatige suiker inname. Neurowetenskap en biobehaviorale resensies. 2008;32(1):20–39. Epub 2007 / 07 / 10. doi: 10.1016 / j.neubiorev.2007.04.019 pmid: 17617461; PubMed Sentrale PMCID: PMCPMC2235907.37. Mark GP, Shabani S, Dobbs LK, Hansen ST. Cholinergiese modulasie van mesolimbiese dopamienfunksie en beloning. Fisiologie en gedrag. 2011;104(1):76–81. Epub 2011 / 05 / 10. doi: 10.1016 / j.physbeh.2011.04.052 pmid: 21549724.38. McCallum SE, Taraschenko OD, Hathaway ER, Vincent MY, Glick SD. Effekte van 18-metoksykoronaridien op ghrelin-geïnduceerde toenames in sukrose-inname en accumbal dopamien-oorloop in vroulike rotte. Psigofarmakologie. 2011;215(2):247–56. Epub 2011 / 01 / 07. doi: 10.1007 / s00213-010-2132-0 pmid: 21210086; PubMed Sentrale PMCID: PMCPMC3790315.39. Grady SR, Drenan RM, Breining SR, Yohannes D, Wageman CR, Fedorov NB, et al. Strukturele verskille bepaal die relatiewe selektiwiteit van nikotiniese verbindings vir inheemse alfa 4 beta 2 * -, alfa 6 beta 2 * -, alfa 3 beta 4 * - en alfa 7-nikotien asetielcholien reseptore. Neuro Farmacologie. 2010;58(7):1054–66. Epub 2010 / 02 / 02. doi: 10.1016 / j.neuropharm.2010.01.013 pmid: 20114055; PubMed Sentrale PMCID: PMCPMC2849849.40. Mihalak KB, Carroll FI, Luetje CW. Varenicline is 'n gedeeltelike agonis by alfa4beta2 en 'n volledige agonis by alfa7 neuronale nikotienreseptore. Molekulêre farmakologie. 2006;70(3):801–5. Epub 2006 / 06 / 13. doi: 10.1124 / mol.106.025130 pmid: 16766716.41. Garrison GD, Dugan SE. Varenicline: 'n eerste-lyn behandeling opsie vir rookstaking. Kliniese terapie. 2009;31(3):463–91. Epub 2009 / 04 / 28. doi: 10.1016 / j.clinthera.2009.03.021 pmid: 19393839.42. Steensland P, Simms JA, Holgate J, Richards JK, Bartlett SE. Varenicline, 'n alfa4beta2 nikotiniese asetielcholien-reseptor gedeeltelike agonis, verminder die etanolverbruik selektief en soek. Verrigtinge van die Nasionale Akademie van Wetenskappe van die Verenigde State van Amerika. 2007;104(30):12518–23. Epub 2007 / 07 / 13. doi: 10.1073 / pnas.0705368104 pmid: 17626178; PubMed Sentrale PMCID: PMCPMC1914040.43. Rollema H, Chambers LK, Coe JW, Glowa J, Hurst RS, Lebel LA, et al. Farmakologiese profiel van die alfa4beta2 nikotienasetielcholien-reseptor, partiële agonist-varenikline, 'n effektiewe rookstophulpmiddel. Neuro Farmacologie. 2007;52(3):985–94. Epub 2006 / 12 / 13. doi: 10.1016 / j.neuropharm.2006.10.016 pmid: 17157884.44. Rollema H, Shrikhande A, Ward KM, Tingley FD 3rd, Coe JW, O'Neill BT, et al. Voorkliniese eienskappe van die alfa4beta2 nikotiniese asetielcholien-reseptor gedeeltelike agoniste varenikline, sitisien en dianicline vertaal na kliniese effektiwiteit vir nikotienafhanklikheid. Britse tydskrif van farmakologie. 2010;160(2):334–45. Epub 2010 / 03 / 25. doi: 10.1111 / j.1476-5381.2010.00682.x pmid: 20331614; PubMed Sentrale PMCID: PMCPMC2874855. {C} {C} {C} 45. Wise RA. Vrywillige etanol inname in rotte na blootstelling aan etanol op verskillende skedules. Psychopharmacologia. 1973;29(3):203–10. Epub 1973 / 01 / 01. PMID: 4702273. doi: 10.1007 / bf00414034 {C} {C} {C} 46. Crunelle CL, Schulz S, die Bruin K, Miller ML, van die Brink W, Booij J. Dosis afhanklike en volgehoue ​​effekte van varenikline op dopamien D2 / 3 reseptor beskikbaarheid by rotte. Europese neuropsigofarmakologie: die joernaal van die European College of Neuropsychopharmacology. 2011;21(2):205–10. doi: 10.1016 / j.euroneuro.2010.11.001 pmid: 21130610. {C} {C} {C} 47. Biala G, Staniak N, Budzynska B. Effekte van varenikline en mekamielien op die verkryging, uitdrukking en herinstelling van nikotien-gekondisioneerde plekvoorkeur deur middel van geneesmiddelpriming in rotte. Naunyn-Schmiedeberg se argiewe van farmakologie. 2010;381(4):361–70. doi: 10.1007/s00210-010-0498-5 pmid:20217050.48. Levin ED, Mead T, Rezvani AH, Rose JE, Gallivan C, Gross R. Die nikotien antagonist mecamylamine inhibeer voorkeur kokaïen vs. kos selfadministrasie by rotte. Fisiologie en gedrag. 2000;71(5):565–70. PMID: 11239676. doi: 10.1016/s0031-9384(00)00382-649. Liu X, Caggiula AR, Yee SK, Nobuta H, Pole RE, Pechnick RN. Herinstelling van nikotien-soekende gedrag deur dwelmverwante stimuli na uitwissing in rotte. Psigofarmakologie. 2006;184(3–4):417–25. doi: 10.1007 / s00213-005-0134-0 pmid: 16163522; PubMed Sentrale PMCID: PMC2810478.50. Tutka P, Zatonski W. Sytisien vir die behandeling van nikotienverslawing: van 'n molekule tot terapeutiese effektiwiteit. Farmakologiese verslae: PR. 2006;58(6):777–98. Epub 2007 / 01 / 16. PMID: 17220536.51. Tutka P, Mroz T, Bednarski J, Styk A, Ognik J, Mosiewicz J et al. Cytisine inhibeer die anticonvulsante aktiwiteit van fenitoïen en lamotrigien in muise. Farmakologiese verslae: PR. 2013;65(1):195–200. PMID: 23563038. doi: 10.1016/s1734-1140(13)70978-252. Quik M, Polonskaya Y, Gillespie A, KL G, Langston JW. Differensiële veranderinge in nikotiniese reseptor alfa6 en beta3 subeenheid messenger RNAs in aap substantia nigra na nigrostriatale degenerasie. Neuroscience. 2000;100(1):63–72. Epub 2000 / 09 / 21. PMID: 10996459. doi: 10.1016/s0306-4522(00)00244-x53. Quik M, Polonskaya Y, Kulak JM, McIntosh JM. Kwesbaarheid van 125I-alfa-konotoxien MII bindingsplekke tot nigrostriatale skade in aap. Die Tydskrif van Neurowetenskap: die amptelike tydskrif van die Vereniging vir Neurowetenskap. 2001;21(15):5494–500. Epub 2001 / 07 / 24. PMID: 11466420.54. Simms JA, Steensland P, Medina B, Abernathy KE, Chandler LJ, Wise R, et al. Intermitterende toegang tot 20% etanol veroorsaak hoë etanolverbruik in Long-Evans- en Wistar-rotte. Alkoholisme, kliniese en eksperimentele navorsing. 2008;32(10):1816–23. Epub 2008 / 08 / 02. doi: 10.1111 / j.1530-0277.2008.00753.x pmid: 18671810; PubMed Sentrale PMCID: PMCPMC3151464.55. Quik M, Wonnacott S. {alfa} 6 {beta} 2 * en {alfa} 4 {beta} 2 * Nikotiniese asetielcholienreseptore as geneesmiddelteikens vir Parkinson se siekte. Pharmacol Rev. 2011;63(4):938–66. doi: 10.1124 / pr.110.003269 {C} {C} {C} 56. Feduccia AA, Simms JA, Mill D, Yi HY, Bartlett SE. Varenicline verminder etanol inname en verhoog dopamien vrystelling via neuronale nikotiniese asetielcholien reseptore in die kern accumbens. Britse tydskrif van farmakologie. 2014. Epub 2014 / 03 / 19. doi: 10.1111 / bph.12690 pmid: 24628360. {C} {C} {C} 57. Mark GP, Rada P, Pothos E, Hoebel BG. Effekte van voeding en drink op asetielcholien vrylating in die kern accumbens, striatum, en hippocampus van vrylike gedrag rotte. Blaar van neurochemie. 1992;58(6):2269–74. Epub 1992 / 06 / 01. PMID: 1573406. doi: 10.1111/j.1471-4159.1992.tb10973.x{C}{C}{C}58. Avena NM, Rada P, Moise N, Hoebel BG. Sucrose sham voer op 'n binge skedule vrylating dopamine herhaaldelik en elimineer die asetielcholien versadiging reaksie. Neuroscience. 2006;139(3):813–20. Epub 2006 / 02 / 08. doi: 10.1016 / j.neuroscience.2005.12.037 pmid: 16460879. {C} {C} {C} 59. Hoebel BG, Avena NM, Rada P. Opvolg dopamien-asetielcholien balans in benadering en vermyding. Huidige mening in farmakologie. 2007;7(6):617–27. doi: 10.1016 / j.coph.2007.10.014 {C} {C} {C} 60. Aosaki T, Miura M, Suzuki T, Nishimura K, Masuda M. Asetielcholien-dopamien balans hipotese in die striatum: 'n update. Geriatrie en gerontologie internasionaal. 2010;10 Suppl 1:S148–57. Epub 2010 / 07 / 16. doi: 10.1111/j.1447-0594.2010.00588.x pmid:20590830.{C}{C}{C}61. Ostlund SB, Kosheleff AR, Maidment NT. Differensiële effekte van sistemiese cholinergiese reseptor blokkade op Pavlovian aansporing motivering en doelgerigte aksie seleksie. Neuropsigofarmakologie: amptelike publikasie van die Amerikaanse Kollege vir Neuropsigofarmakologie. 2014;39(6):1490–7. Epub 2013 / 12 / 29. doi: 10.1038 / npp.2013.348 pmid: 24370780; PubMed Sentrale PMCID: PMCPMC3988553. {C} {C} {C} 62. Ford MM, Fretwell AM, Nickel JD, Mark GP, Strong MN, Yoneyama N, et al. Die invloed van mekamielamien op etanol en sukrose self-toediening. Neuro Farmacologie. 2009;57(3):250–8. Epub 2009 / 06 / 09. doi: 10.1016 / j.neuropharm.2009.05.012 pmid: 19501109; PubMed Sentrale PMCID: PMCPMC2716427. {C} {C} {C} 63. Palotai M, Bagosi Z, Jaszberenyi M, Csabafi K, Dochnal R, Manczinger M, et al. Ghrelin versterk die nikotien-geïnduseerde dopamien vrystelling in die ratstriatum. Neurochemie internasionaal. 2013;63(4):239–43. doi: 10.1016 / j.neuint.2013.06.014 pmid: 23831084. {C} {C} {C} 64. Sajja RK, Rahman S. Lobeline en sitisien verminder vrywillige etanol drinkgedrag in manlike C57BL / 6J muise. Vordering in neuro-psigofarmakologie en biologiese psigiatrie. 2011;35(1):257–64. Epub 2010 / 11 / 30. doi: 10.1016 / j.pnpbp.2010.11.020 pmid: 21111768. {C} {C} {C} 65. Shaffer CL, Gunduz M, Ryder TF, O'Connell TN. Soort verskille in die biotransformasie van 'n alfa 4-beta 2-nikotien-asetielcholien-reseptor gedeeltelike agonis: die effekte van verskillende glukuroniedmetaboliete op algehele saamgestelde ingesteldheid. Geneesmiddelmetabolisme en -beskikking: die biologiese lot van chemikalieë. 2010;38(2):292–301. Epub 2009 / 11 / 17. doi: 10.1124 / dmd.109.030171 pmid: 19910512.66. Nickell JR, Grinevich VP, Siripurapu KB, Smith AM, Dwoskin LP. Potensiële terapeutiese gebruike van mekamielamien en sy stereoisomere. Farmakologie, biochemie en gedrag. 2013; 108: 28-43. Epub 2013 / 04 / 23. doi: 10.1016 / jpbb.2013.04.005 pmid: 23603417; PubMed Sentrale PMCID: PMCPMC3690754.67. Rahman S, Engleman EA, Bell RL. Nikotiniese reseptormodulasie om alkohol- en dwelmafhanklikheid te behandel. Grense in neurowetenskap. 2014; 8: 426. Epub 2015 / 02 / 03. doi: 10.3389 / fnins.2014.00426 pmid: 25642160; PubMed Sentrale PMCID: PMCPMC4295535.68. Zaniewska M, McCreary AC, Stefanski R, Przegalinski E, Filip M. Effek van varenikline op die akute en herhaalde lokomotoriese reaksies op nikotien by rotte. Synapse (New York, NY). 2008;62(12):935–9. doi: 10.1002 / syn.20564 pmid: 18798299.69. Goutier W, Kloeze MB, McCreary AC. Die effek van varenikline op die ontwikkeling en uitdrukking van nikotien-geïnduseerde gedrags sensibilisasie en kruis sensibilisering by rotte. Addiction biology. 2015;20(2):248–58. doi: 10.1111 / adb.12108 pmid: 24251901.70. Igari M, Alexander JC, Ji Y, Qi X, Papke RL, Bruijnzeel AW. Varenicline en sitisien verminder die dysfororiese toestand wat verband hou met spontane nikotienonttrekking by rotte. Neuropsigofarmakologie: amptelike publikasie van die Amerikaanse Kollege vir Neuropsigofarmakologie. 2014;39(2):455–65. doi: 10.1038 / npp.2013.216 pmid: 23966067; PubMed Sentrale PMCID: PMC3870769.71. McCarthy MJ, Zhang H, Neff NH, Hadjiconstantinou M. Desensibilisering van delta-opioïed-reseptore in kernklemme tydens nikotien-onttrekking. Psigofarmakologie (Berl). 2011;213(4):735–44. Epub 2010 / 10 / 14. doi: 10.1007/s00213-010-2028-z pmid:20941594.72. Buccafusco JJ, Beach JW, Terry AV. Desensibilisering van nikotien-asetielcholienreseptore as 'n strategie vir geneesmiddelontwikkeling. J Pharmacol Exp En daar. 2009;328(2):364–70. PMID: 19023041. doi: 10.1124 / jpet.108.145292.73. Picciotto MR, Addy NA, Mineur YS, Brunzell DH. Dit is nie 'n 'of' nie: aktivering en desensitisering van nikotiniese asetielcholienreseptore dra albei by tot gedrag wat verband hou met nikotienverslawing en gemoedstoestand. Prog Neurobiol. 2008; 84: 329-42. PMID: 18242816. doi: 10.1016 / j.pneurobio.2007.12.005.74. Ortells MO, Arias HR. Neuronale netwerke van nikotienverslawing. Int J Biochem Cell Biol. 2010;42(12):1931–5. Epub 2010 / 09 / 14. S1357-2725 (10) 00301-8 [pii] doi: 10.1016 / j.biocel.2010.08.019 pmid: 20833261.75. Zhang J, Xiao YD, Jordanië KG, Hammond PS, Van Dyke KM, Mazurov AA, et al. Analgetiese effekte gemedieer deur neuronale nikotiese asetielcholienreseptoragoniste: korrelasie met desensibilisering van alfa4beta2 * reseptore. Eur J Pharm Sci. 2012;47(5):813–23. Epub 2012 / 10 / 06. S0928-0987 (12) 00366-1 [pii] doi: 10.1016 / j.ejps.2012.09.014 pmid: 23036283.76. Mineur YS, Picciotto MR. Nikotienreseptore en depressie: hersiening en hersiening van die cholinergiese hipotese. Neigings Pharmacol Sci. 2010; 31: 580-6. Epub 2010 / 10 / 23. S0165-6147 (10) 00167-7 [pii] doi: 10.1016 / j.tips.2010.09.004 pmid: 20965579.77. Renda A, Nashmi R. Chroniese nikotienvoorbehandeling is voldoende om alfa4 * nikotiniese reseptore te reguleer en verhoogde orale nikotien-selfadministrasie by muise. BMC neurowetenskap. 2014; 15: 89. Epub 2014 / 07 / 21. doi: 10.1186 / 1471-2202-15-89 pmid: 25038610; PubMed Sentrale PMCID: PMCPMC4133059.78. Exley R, Clements MA, Hartung H, McIntosh JM, Franklin M, Bermudez I, et al. Striatale dopamien-oordrag word verminder na chroniese nikotien met 'n afname in alfa6-nikotiniese reseptor beheer in nukleus accumbens. Die Europese tydskrif van neurowetenskap. 2013;38(7):3036–43. Epub 2013 / 07 / 12. doi: 10.1111 / ejn.12298 pmid: 23841846.79. Perez XA, McIntosh JM, Quik M. Langtermyn-nikotienbehandeling reguleer alfa6beta2 * nikotiniese reseptoruitdrukking en -funksie in nukleusaccumbens. Blaar van neurochemie. 2013;127(6):762–71. Epub 2013 / 09 / 03. doi: 10.1111 / jnc.12442 pmid: 23992036; PubMed Sentrale PMCID: PMCPMC3859710.80. Madsen HB, Koghar HS, Pooters T, Massalas JS, Drago J, Lawrence AJ. Rol van alfa4- en alfa6-bevattende nikotiniese reseptore in die verkryging en instandhouding van nikotien-selfadministrasie. Verslaafde Biol. 2014. Epub 2014 / 04 / 23. doi: 10.1111 / adb.12148 pmid: 24750355.81. Picciotto MR, Kenny PJ. Molekulêre meganismes onderliggend aan gedrag wat verband hou met nikotienverslawing. Koue Lente Harb Perspect Med. 2013; 3 (1): a012112. Epub 2012 / 11 / 13. cshperspect.a012112 [pii] doi: 10.1101 / cshperspect.a012112 pmid: 23143843; PubMed Sentrale PMCID: PMC3530035.82. Leslie FM, Mojica CY, Reynaga DD. Nikotiniese reseptore in verslawingspaaie. Mol Pharmacol. 2013;83(4):753–8. Epub 2012 / 12 / 19. mol.112.083659 [pii] doi: 10.1124 / mol.112.083659 pmid: 23247824.83. De Biasi M, Dani JA. Beloning, verslawing, onttrekking aan nikotien. Annu Rev Neurosci. 2011; 34: 105-30. Epub 2011 / 03 / 29. doi: 10.1146 / annurev-neuro-061010-113734 pmid: 21438686; PubMed Sentrale PMCID: PMC3137256.84. Quik M, Perez XA, Grady SR. Rol van alfa6 nikotiniese reseptore in CNS dopaminerge funksie: relevansie vir verslawing en neurologiese afwykings. Biochem Pharmacol. 2011;82(8):873–82. Epub 2011 / 06 / 21. S0006-2952 (11) 00366-2 [pii] doi: 10.1016 / j.bcp.2011.06.001 pmid: 21684266; PubMed Sentrale PMCID: PMC3264546.85. Hebebrand J, Albayrak O, Adan R, Antel J, Dieguez C, de Jong J et al. "Verslawing aan eet", eerder as "voedselverslawing", hou beter verslawend-agtige eetgedrag vas. Neurowetenskap en biobehaviorale resensies. 2014; 47: 295-306.

• 2. Te Morenga L, Mallard S, Mann J. Dieet suikers en liggaamsgewig: sistematiese oorsig en meta-analises van gerandomiseerde beheerde proewe en kohortstudies. BMJ (Kliniese navorsing). 2013; 346: e7492. Epub 2013 / 01 / 17. doi: 10.1136 / bmj.e7492 pmid: 23321486.
  • Bekyk artikel
  • PubMed / Ncbi
  • Google Scholar