Opioïde stelsel in die mediale prefrontale korteks bemiddel binge-agtige eet (2013)

Verslaafde Biol. 2013 Jan 24. doi: 10.1111 / adb.12033.

Blasio A, Steardo L, Sabino V, Cottone P.

Bron

Laboratorium van Verslawend Disorders, Departemente Farmakologie en Psigiatrie, Boston University School of Medicine, Boston, MA, VSA.

Abstract

Binge eating disorder is 'n verslawing-En afwyking wat gekenmerk word deur oormatige kos Verbruik binne diskrete tydperke.

Hierdie studie het daarop gemik om die rol van die opioïdesisteem binne die mediale prefrontale korteks (mPFC) te verstaan in die verbruiks- en motiveringsaspekte van binge-like eating. Vir hierdie doel het ons manlike rotte opgelei om 'n suiwer, hoogs smaaklike dieet (Palatable rotte) of 'n chow dieet (Chow rotte) vir 1 uur / dag te verkry.

Ons dan edie effekte van die opioïede reseptor antagonis, naltrexone, wat beide sistemies of site-spesifiek in die kern accumbens (NAcc) of die mPFC op 'n vaste verhouding 1 (FR1) en 'n progressiewe verhoudingskedule van versterking vir kos.

Uiteindelik het ons die uitdrukking van die gene proopiomelanokortien (POMC), prodynorfien (PDyn) en pro-enkefalien (PEnk) beoordeel, wat vir beide die opioïede peptiede in die NAcc en die mPFC beoordeel het.

Smaaklike rotte het hul inname vier keer vinnig verhoog. Naltreksoon, wanneer dit sistemies en in die NAcc toegedien word, verminder FR1 kos en motivering om te eet onder 'n progressiewe verhouding in beide Chow en Palatable rotte; omgekeerd, toe dit in die mPFC toegedien is, was die effekte hoogs selektief vir binge-eet rotte. Verder het ons 'n dubbele toename in POMC en 'n ~50% vermindering in PDyn-gene-uitdrukking in die mPFC van Palatable rotte, in vergelyking met beheermaatjies aangetref; Daar is egter geen veranderinge in die NAcc waargeneem nie.

Ons data dui daarop dat neuroadaptations van die opioïdestelsel in die mPFC plaasvind as gevolg van intermitterende toegang tot hoogs smaaklike kos, wat verantwoordelik kan wees vir die ontwikkeling van binge-like eating.

Inleiding

Binge eating disorder word gekenmerk deur oormatige en onbeheerbare voedselverbruik van hoogs smaaklike kosse binne 'n kort tydjie (Avena, Rada en Hoebel, 2008; Corwin, 2006; Cottone et al, 2012). Onderwerpe wat binge eet, beskryf dit as 'n verlies aan beheer tydens 'n oormatige verbruik van voedsel, wat lei tot ongemaklike volheid en intense gevoelens van afgryse en verleentheid (Stein et al, 2007). Binge eating disorder kom dikwels voor in comorbiditeit met verskeie siektes soos vetsug, diabetes, kardiovaskulêre siektes, asook ander psigiatriese versteurings (Javaras et al, 2008; Wilfley et al, 2011).

Daar is aansienlike pogings aangewend om die faktore wat bydra tot die ontwikkeling van binge-eet, te isoleer (Cottone et al, 2008b; Hagan en Moss, 1997). 'N Wyd aanvaarde hipotese oor die etiologie van binge-eet, is gebaseer op die kwalitatiewe afwisseling van voedselverflikheid. Inderdaad, die beperking tot lae-smaaklike, "veilige" kosse, tipies gedryf deur waargenome kulturele norme vir dunheid of gesondheid, kan daartoe lei dat hulle vir meer aangename smaaklike voedsel gevoer word en om ooreet te eet. Die sistematiese afwisseling in smaaklikheid lei dus tot 'n selfbeheersende bose kringloop van binge- / beperkingpatroonverbruik (Laessle et al, 1989; Polivy en Herman, 1985), wat die vraag stel of binge-eetstoornis as 'n verslawing-'like 'wanorde beskou kan word (Corwin en Grigson, 2009; Cottone, Sabino, Steardo et al, 2008b; Cotton, Wang, Park et al, 2012; Epstein en Shaham, 2010).

Geen effektiewe farmakoterapieë vir binge eetstoornis is tans beskikbaar nie, alhoewel verskillende eksperimentele teikens voorgestel is (Cottone, Sabino, Steardo et al, 2008b; Cotton, Wang, Park et al, 2012). Die opioïdestelsel is beskou as een van die hoofdoelwitte vir die behandeling van eetversteurings sedert die 1970s. As gevolg van vroeë waarnemings het opioïedantagoniste soos naltreksoon en naloksoon die voedselinname (voedselinname) verminder (Holtzman, 1974). Later bewyse het getoon dat die opioïdesisteem betrokke was by die tweerigtingmodulasie van voedingsgedrag, gegewe die vermoë van morfien om eetlus te verhoog in voedsel-beroofde en nie-beroofde rotte (Sanger en McCarthy, 1980). Sedert hierdie aanvanklike waarnemings is 'n prominente rol van die opioïdesisteem in die bemiddeling van voedselverwelkoming uitgeklaar en uitgebreide bewyse het aangedui dat die nucleus accumbens (NAcc) 'n sleutelgebied verteenwoordig wat hierdie effekte bemiddel (Le Merrer et al, 2009). Meer onlangse studies het voorgestel dat die opioïedmodulasie van heoniese voedselverbruik in die NAcc deel is van 'n meer komplekse netwerk, wat verskeie breinstrukture insluit, insluitende die prefrontokortikale streke (Mena, Sadeghian en Baldo, 2011).

Alhoewel 'n uitgebreide navorsingslyn die primêre rol van die opioïdesisteem in die modulasie van smaaklikheid en hedoniese voeding beklemtoon, is die spesifieke breinarea waarby die opioïedstelsel binge-like eating bemiddel, nog onbekend.

Daarom was die doel van hierdie studie om vas te stel of die opioïde antagonist naltreksoon, wat stelselmatig toegedien is, die verbruik van en die motivering kon onderdruk om hoogs smaaklike kos in 'n rat-eetbare model te kry. Vir hierdie doel het ons 'n nuut ontwikkelde operante model gebruik waar rotte self 'n baie smaaklike, suiwer dieet onder beperkte toegangstoestande (1 h / dag) administreer, wat die verbruikende en motiverende eienskappe waargeneem word in binge eating disorderCotton, Wang, Park et al, 2012). Daarna het ons vasgestel watter breinarea verantwoordelik was vir die sistemiese effekte van naltrexone om die verbruik van en die motivering te onderdruk om die suikeragtige, hoogs smaaklike dieet te verkry. Vir hierdie doel, ons mikro-geïnfuseerde webwerf spesifiek die opioïde antagonis in die NAcc skulp en mPFC. Uiteindelik het ons die uitdrukking van die genes preOpioMelanoCortin (POMC), Pro-Dynorphin (PDyn) en Pro-Enkephalin (PEnk) geëvalueer, wat vir die opioïedepeptiede in die NAcc en die mPFC geëvalueer is na aanleiding van 'n geskiedenis van binge-like eating.

Materiaal en metodes

onderwerpe

Manlike Wistar rotte (n= 70), 41-47 dae oud by aankoms (Charles River, Wilmington, MA) is gehuisves in draadkolle, standaard plastiekhokke in 'n 12: 12 h-omgekeerde ligsiklus (lig by 10: 00 h) in 'n humiditeit- (60%) en temperatuurbeheerde (22 ° C) vivarium. By aankoms het rotte toegang tot koring gekry (Harlan Teklad LM-485 Dieet 7012 (65% (kcal) koolhidraat, 13% vet, 21% proteïen, 341 cal / 100 g); Harlan, Indianapolis, IN) en water ad libitum ten alle tye. Prosedures voldoen aan die Nasionale Instituut van Gesondheid Gids vir die versorging en gebruik van laboratoriumdiere (NIH publikasie nommer 85-23, hersien 1996) en die Beginsels van Laboratoriumdiereversorging (http://www.nap.edu/readingroom/bookslabrats), en is goedgekeur deur die Boston University Institutional Animal Care and Use Committee (IACUC). Die eksperimentele prosedures het nie voedsel- of waterbeperking / ontneming ingesluit nie, tensy anders vermeld.

dwelms

Naltreksoon, (5a) -17- (Cyclopropylmethyl) -4,5-epoksie-3,14-dihidromorfien-6-een hidrochloried, is aangekoop van Abcam (Cambridge, MA). Naltreksoon is op die dag van die toets vars opgelos in isotoniese gefiltreerde sout (0.9%). Naltreksoon is subcutaan toegedien (0, 0.03, 0.1 en 0.3 mg / kg, 1 ml / kg) 30 minute voor die sessie en spesifiek in die NAcc skulp en mPFC (0, 5 en 25 μg / kant, bilateraal) die sessie. Dosis en voorbehandelingstye was gebaseer op die literatuur (Bodnar et al, 1995; MacDonald, Billington en Levine, 2003; Williams en Broadbridge, 2009).

Operant binge-like eetprosedure

Vakke is opgelei om kos en water in individuele operante toetskamers self te administreer, beskryf in besonderhede in (Blasio et al, 2012; Cotton, Wang, Park et al, 2012). Vir verdere besonderhede, sien Aanvullende materiaal en metodes.

opleiding

Die operante model van binge-like eating is uitgevoer soos voorheen beskryf (Cotton, Wang, Park et al, 2012). Rotte (n= 70) is die standaard Harlan Teklad-dieet in hul huishok gevoer. Na 'n tydperk van akklimasie is voedsel vervang met 'n AIN-76A-gebaseerde dieet, hierna verwys as 'Chow A / I' (5TUM dieet geformuleer as 4-5 g geëxtrudeerde pellets, 65.5% (kcal) koolhidraat, 10.4% vet , 24.1% proteïen, 330 cal / 100 g; TestDiet, Richmond, IN). Rotte is opgelei om operante selfadministrasie vir voedsel te verkry (45-mg presisie-voedselkorrels (Chow A / I)) en water (100 μl) onder 'n vaste verhouding 1 skedule van versterking (Cottone et al, 2009). Dispenser het 'n 45-mg presisiepille gelewer wat identies is aan die tuiskas ~ 5g-geëxtrudeerde dieet, om te verseker dat Chow Rats se voedselinname is slegs deur homeostatiese behoeftes bestuur (Cottone, Sabino, Roberto et al, 2009; Cottone et al, 2008a). Daaglikse sessies is voor die donker siklus begin en 1 h duur.

toets

Na stabiele basislynprestasies tydens die 1 h selfadministrasie sessies, is die toetsprosedure begin. Rotte, wat ooreenstem met liggaamsgewig, daaglikse voedselinname, voer doeltreffendheid, sowel as water en voedsel wat in die selfadministrasie reageer, is aan 'n "Chow"Beheergroep, wat in die operante bokse dieselfde 45-mg chow pellets ontvang het wat in die opleidingsfase aangebied word, of 'n"smaaklike"Groep wat in plaas daarvan 'n voedingsvolledige, sjokolade-gegeurde, hoë sukrose (50% kcal) AIN-76A-gebaseerde dieet gekry het, vergelykbaar in makrovoedingstofsamestelling en energiedigtheid by die chow-dieet (sjokolade-gegeurde Formule 5TUL: 66.7% [kcal ] koolhidraat, 12.7% vet, 20.6% proteïen, metaboliseerbare energie 344 cal / 100g; geformuleer as 45 mg presisie-voedselpellets; TestDiet, Richmond, IN). Hierdie sjokolade-gegeurde dieet word sterk verkies deur alle rotte (Cottone, Sabino, Steardo et al, 2008a, b). Sessies is daagliks uitgevoer.

Progressiewe verhoudingskedule van versterking vir kos

Na stabilisering van die inname in die binge-like eetprosedure, het rotte (n= 53) is opgelei in progressiewe verhouding vir voedselversterkers (45-mg chow-precision pellets vir Chow groep en 45-mg sjokolade-gegeurde, hoë sukrose-presisie-korrel vir smaaklike groep). Progressiewe verhoudingskedule van versterking vir kos is uitgevoer soos voorheen beskryf (Cottone, Sabino, Roberto et al, 2009; Cottone, Sabino, Steardo et al, 2008a; Sabino et al, 2011). Vir verdere besonderhede, sien Aanvullende materiaal en metodes. Aan die einde van elke sessie is vakke teruggekeer na hul tuishok waar Chow A / I altyd beskikbaar was ad libitum; Sessies is daagliks uitgevoer.

Intrakraniale operasies en mikroinfusieprosedures

Intrakraniale operasies

Na die stabilisering van die inname tydens die operasiesessies, is rotte ingeplant met binne-kraniale kanules. Stereotaksiese chirurgie is uitgevoer soos voorheen beskryf (Cottone et al, 2007; Iemolo et al, 2012; Sabino et al, 2007). Vir verdere besonderhede, sien Aanvullende materiaal en metodes. Die canule-koördinate wat vir NAcc-dop en mPFC gebruik is, was A / P +1.06 mm, M / L ± 0.75 mm, D / V -6.0 mm en A / P +3.2 mm, M / L ± 0.65 mm, D / V -3.5 mm onderskeidelik. Die interaurale balkie is op plat skedel (dorsale / ventrale: bregma = lambda) gestel; koördinate is gebaseer op die atlas van Paxinos & Watson (Paxinos, 1986). 'N vlekvrye staal dummy stylet (Plastics One, Inc, Roanoke, VA, VSA) behou deeglikheid. Na die operasie is rotte toegelaat om te herstel van die chirurgiese prosedure vir 1 week voordat die eksperimentele prosedure begin het.

Mikroinfusieprosedure

Vir die mikro-infusie van naltrexone is die dummy-stylet uit die geleidingskanule verwyder en vervang met 'n vlekvrye staal inspuiter wat 1.0 mm uitsteek vir NAcc-dop en 1.5 mm vir mPFC buite die punt van die geleidingskanula; die inspuiting is via 'n PE 20-buis aan 'n Hamilton-mikrospuit gekoppel wat deur 'n mikro-infusiepomp aangedryf is (Kd Scientifics / Biologiese instrumente, Holliston, MA, VSA). Mikroinfusies het 'n 0.5 μl volume oor 2 min gelewer; inspuiters is vir 'n ekstra minuut op hul plek gelaat om terugvloei te verminder. Behandelings is gegee in volledige Latynse vierkante ontwerpe, met 1 – 3 wat tussen behandelingsvrye toetsdae tussenbeide gekom het, waarin die voedselinname na die basisvlakke teruggekeer het. Rotte het 3 dae van akklimasie gegee aan daaglikse sham inspuitings, voor die aanvang van medisyne. Kanuleplasing (Fig 4) is geverifieer na afloop van alle toetse deur mikroinfusing Indië Ink (0.5 μl oor 2 minute). Skyfies 40 μm is versamel met behulp van 'n cryostat en plasings is onder 'n mikroskoop geverifieer. Van 68-rotte wat vir die mikro-infusiestudies gebruik is, is 3 om prosedurele redes uitgesluit, wat verlies of okklusie van kanules bevat, of die onvermoë om stabiele werkverrigting te handhaaf. In 14 van die oorblywende 65 rotte was die posisie van die kanule buite die teikenarea.

Figuur 4

Teken van koronale rotte se breinskyfies. Kolletjies verteenwoordig die inspuitplekke in (A) NAcc dop en (B) mPFC ingesluit in die data-ontleding.

Kwantitatiewe intydse PCR

Een kohort van Chow en smaaklike rotte (n= 15) is gebruik vir die kwantifisering van die POMC, PDyn en PEnk peptiede mRNA. Diere is 24 h geoffer na die laaste daaglikse binge-like eet sessie. Stoot van die mediale prefrontale korteks bevat beide die prelimbiese en die infralimbiese streke. Stoot van die nucleus accumbens bevat beide dop- en kernstreke. Prosedures is uitgevoer soos voorheen beskryf (Sabino et al, 2009). Vir meer inligting, sien Aanvullende materiaal en metodes.

Statistiese analise

Die effekte van naltrexon op voedselinname, waterinname en breekpunt is geanaliseer deur gebruik te maak van tweerigting-ANOVA's, met dieetgeskiedenis as 'n tussenpersoonfaktor en behandeling as 'n binne-faktor, gevolg deur herhaalde maatstawwe ANOVA's. Die gevolge van dieetgeskiedenis op mRNA-vlakke is geanaliseer met behulp van ongepaarde studente t-tests. Veranderlikes wat nie die toets vir normaliteit gedruip het nie, is as volgorde geanaliseer (Akritas, 1990). Die statistiese pakkette wat gebruik is, was Instat 3.0 (GraphPad, San Diego, CA) en Systat 11.0 (SPSS, Chicago, IL).

Results

Effekte van sistemiese toediening van die opioïedantagonis naltrexon op operatiewe binge-agtige eet

Sistemiese toediening van naltreksoon verminder dosisafhanklik FR1 vir beide kosse Chow en smaaklike groepe (Figuur 1A; behandeling: F(3,54) = 25.00, p<0.001; Dieetgeskiedenis X Behandeling: F(3,54) = 0.64, ns) Eenrigting-ANOVA's het die effek van geneesmiddelbehandeling by albei bevestig Chow (Behandeling: F(3,27) = 7.62, p<0.0008) en smaaklike rotte (Behandeling: F(3,27) = 16.78 p<0.0001). Post hoc-analise het getoon dat, alhoewel die dosis van 0.03 mg / kg ondoeltreffend was, beide die dosisse van 0.1 en 0.3 mg / kg die toediening van voedsel in die twee groepe aansienlik verminder het, in vergelyking met die toestand van die voertuig. Daarbenewens is waterinname deur die behandeling beïnvloed (Tabel 1; behandeling: F(3,54) = 8.46, p<0.0001; Dieetgeskiedenis X Behandeling: F(3,54) = 0.76, ns). Eenrigting-ANOVA's het die effek van medikasie behandel by albei Chow (Behandeling: F(3,27) = 4.97, p<0.007) en smaaklike (Behandeling: F(3,27) = 3.76, p<0.022) rotte. Post hoc-analise het 'n beduidende vermindering van die waterinname getoon na toediening van die dosisse van 0.1 en 0.3 mg / kg in Chow rotte en die 0.3 mg / kg dosis in smaaklike rotte, in vergelyking met die voertuig se toestand.

Effekte van sistemiese behandeling met naltrexon (0, 0.03, 0.1, 0.3 mg / kg, onderhuids) op (A) voedsel self-administrasie (n= 20) en (B) breekpunt op 'n progressiewe verhoudingsrooster (n= 19) by manlike Wistar-rotte. Panele verteenwoordig M± SEM. ...

Effekte van toediening van naltrexon op waterinname

Effekte van sistemiese toediening van die opioïed-antagonist-naltreksoon op 'n progressiewe verhoudingskedule van versterking vir voedsel

Naltrexone, wat sistemies toegedien word, het dosisafhanklik van albei verminder Chow en smaaklike rotte (Figuur 1B; behandeling: F(3,51) = 41.31, p<0.0001; Dieetgeskiedenis X Behandeling: F(3,51) = 1.96, ns). Na 'n beduidende hoofeffek van behandeling (Chow groep; behandeling: F(3,27) = 5.99, p<0.003; smaaklike groep; behandeling: F(3,24) = 6.87, pPost-hoc-analise het getoon dat die dosis van 0.002 mg / kg die breekpunt in albei groepe aansienlik verminder het.

Effekte van naltrexoon mikroinfusie in die NAcc-dop op operante binge-like eating

Naltreksoon mikroinfusie in die NAcc dosis afhanklik afgeneem reageer op kos in beide die Chow en smaaklike groep (Figuur 2A; behandeling: F(2,32) = 10.76, p<0.0001; Dieetgeskiedenis X Behandeling: F(2,32) = 4.36, p<0.02). Eenrigting-ANOVA's het 'n dwelmbehandelingseffek by albei getoon Chow (Behandeling: F(2,18) = 5.72, p<0.01) en smaaklike rotte (Behandeling: F(2,18) = 5.344, p<0.02) onderskeidelik. Verder het post-hoc-analise beduidende vermindering in die toediening van voedsel aan die lig gebring na behandeling met die hoogste dosis (25 µg) in beide Chow en smaaklike groepe. Waterverbruik is nie beïnvloed deur die behandeling van medisyne nie (Tabel 1; behandeling: F(2,32) = 2.48, ns; Dieetgeskiedenis X Behandeling: F(2,32) = 0.65, ns).

Effek van mikro-infusie met naltrexon (0, 5, 25 µg / kant) in die NAcc-dop op (A) voedsel self-administrasie (n= 18) en (B) breekpunt op 'n progressiewe verhoudingsrooster (n= 17) by manlike Wistar-rotte. Paneel verteenwoordig M± SEM. simbole ...

Effekte van naltrexoon mikroinfusie in die NAcc-dop op 'n progressiewe verhoudingskedule van versterking vir voedsel

Wanneer naltrexone site spesifiek mikroinfuseer in die NAcc, 'n beduidende algehele vermindering van die breekpunt in beide die Chow en smaaklike groep is waargeneem (Figuur 2B; behandeling: F(2,30) = 16.72, p<0.0001; Dieetgeskiedenis X Behandeling: F(2,30) = 5.22, p<0.01). Hierdie resultaat is bevestig deur die een manier waarop ANOVA's individueel op elkeen van die twee groepe uitgevoer is (Chow groep; behandeling: F(2,16) = 6.11, p<0.01; smaaklike groep; behandeling: F(2,14) = 10.62, p<0.001). Post-hoc-analise het 'n beduidende vermindering van die breekpunt in albei groepe getoon toe die dosisse van 5 en 25 µg met mikro-infusie toegedien is. Die vermindering van die breekpunt was vergelykbaar in grootte tussen Chow en smaaklike rotte (50.8% en 53.2%, in vergelyking met voertuigtoestande onderskeidelik).

Effekte van naltrexoon mikroinfusie in die mPFC op operante binge-like eating

Naltreksone-terrein spesifiek mikroinfuseer in die mPFC, het differensieel die voedselreaksie beïnvloed Chow en smaaklike rotte, soos onthul deur die beduidende interaksie (Figuur 3A; behandeling: F(2,30) = 4.77, p<0.02; Dieetgeskiedenis X Behandeling: F(2,30) = 5.08, p<0.01). Inderdaad, terwyl naltrexon nie die reaksie vir chow in beïnvloed het nie Chow rotte (Behandeling: F(2,12) = 0.68, ns), verminder dit dosisafhanklik binge-like eating in smaaklike rotte (Behandeling: F(2,18) = 9.25, p<0.002), met post-hoc-analise wat 'n beduidende vermindering toon na aanleiding van die dosis 25 µg, in vergelyking met die voertuigtoestand. Daarom is naltrexon, wat in die mPFC geïnkorporeer is, die eetagtige eetlustige seleksie beïnvloed smaaklike rotte, sonder om te beïnvloed voeding in beheer rotte. Daarbenewens het naltrexoon geen invloed op waterinname gehad nie (Tabel 1; behandeling: F(2,30) = 1.89, ns; Dieetgeskiedenis X Behandeling: F(2,30) = 0.69, ns).

Effek van mikroinfusie met naltreksoon (0, 5, 25 μg / side) in mPFC aan (A) voedsel self-administrasie (n= 17) en (B) breekpunt op 'n progressiewe verhoudingskedule van versterking (n= 17) by manlike Wistar-rotte. Paneel verteenwoordig M± SEM. Simbole dui aan: ...

Effekte van naltrexoon mikroinfusie in die mPFC op 'n progressiewe verhoudingskedule van versterking vir voedsel

'N Tweerigting-ANOVA op die breekpunt van Chow en smaaklike rotte wat mikroinfusie van naltrexoon in die mPFC volg, het 'n hoof-effek van geneesmiddelbehandeling geopenbaar (Figuur 3B; behandeling: F(2,30) = 9.057, p<0.001; Dieetgeskiedenis X Behandeling: F (2,30) = 1.84, ns). Alhoewel die eenrigting-ANOVA-analise 'n effek van geneesmiddelbehandeling in die Chow groep (Behandeling: F(2,18) = 4.43, p<0.027), na afloop van die post-hoc-analise het nie die dosis 5 µg of die 25 µg betekenisvol van die voertuigtoestand verskil nie. Die beduidende effek van die behandeling wat deur die ANOVA aangedui word, is waarskynlik gedryf deur 'n neiging tot 'n verhoogde breekpunt na die dosis van 5 µg, in vergelyking met die voertuigtoestand. Aan die ander kant, in die smaaklike groep 'n belangrike hoof effek van medisyne behandeling kan waargeneem word (Behandeling: F(2,12) = 5.31, p<0.02), en die hoogste dosis wat in die mPFC ingespuit is, het die breekpunt aansienlik verlaag in vergelyking met die voertuigtoestand.

Kwantitatiewe intydse PCR

Kwantitatiewe real-time PCR het getoon dat, 24 h na die laaste voedsel self-administrasie sessie, geen beduidende verskille in POMC, PDyn en PEnk uitdrukking tussen Chow en smaaklike rotte is waargeneem in die NAcc (Syfers 5A, 5B, en 5C). POMC mRNA vlakke was egter aansienlik hoër in die PFC van smaaklike rotte, in vergelyking met Chow rotte (117.9% toename; Figuur 5D). Daarbenewens het PDyn uitdrukkingsvlakke in die PFC van smaaklike rotte was aansienlik laer in vergelyking met Chow rotte (49.3% reduksie; Figuur 5E). Geen verskil tussen die twee groepe is waargeneem in die PEnk mRNA vlakke in die PFC nieFiguur 5F).

Figuur 5

POMC, PDyn, en PEnk mRNA uitdrukking in die NAcc (A, B en C) en in die mPFC (D, E en F) van manlike Wistar rotte. Breinareas is 24 h ingesamel na die laaste daaglikse binge-like eet sessie. Data verteenwoordig M± SEM uitgedruk as persentasie van Chow groep; ...

Bespreking

In hierdie studie toon ons dat die opioïde antagonist naltreksoon, sistemies toegedien, nie spesifiek die verbruik verminder het nie en die motivering om voedsel te verkry, sowel as die inname van water in albei rotte verminder, wat self 'n gereelde chow dieet en rotte toegedien het. hoogs smaaklike dieet. Terwyl die effekte op beide chow- en smaaklike voedselinname geaffekteer word, het die opioïed-antagonis selektief die verbruik en die motivering gekry om hoogs smaaklike kos te verkry, maar nie gereelde chow nie, wanneer dit in die mPFC mikroinfuseer is. Verder bevestig die selektiwiteit van die gedragseffekte wat na aanleiding van die mikroinfusie van naltrexoon in die mPFC, die mRNA-uitdrukking van POMC en PDyn in die mPFC, maar nie in die NAcc, van binge-eet rotte in vergelyking met kontrole-rotte, gedegreguleer is nie. Geen effek is waargeneem in die geen-uitdrukking van PEnk in enige gebied nie.

Sistemies toegedien naltrexone, dus, dosis afhanklik verminder voedsel verbruik van beide smaaklike en Chow rotte. Sistemiese dwelmbehandeling het ook die motivering vir werk verminder, om beide die chow en die smaaklike dieet te verkry in 'n progressiewe verhoudingskedule van versterking, 'n gevalideerde gedragsparadigma wat gebruik word om die motiverende krag te bepaal om versterkers te verkry (Cottone, Sabino, Roberto et al, 2009; Cottone, Sabino, Steardo et al, 2008a). Na die subcutane toediening van die hoogste dosis naltrexone, was die grootte van die maksimum effekte in die vermindering van FR1 reageer en die breekpunt van 'n progressiewe verhoudingskedule van versterking soortgelyk in die twee groepe (FR1: 58.2% en 54.0%; progressiewe verhouding: 40.5 % en 43.3%, in vergelyking met voertuig toestande in Chow en smaaklike rotte, onderskeidelik). Daarom het die effekte van sistemiese naltreksoon op voedselinname waarskynlik 'n onderdrukking van beide homeostatiese en hedoniese voedingsgedrag behels (Le Merrer, Becker, Befort et al, 2009). Interessant genoeg was die effekte van subkutane toediening van naltreksoon nie selektief vir voedsel nie, aangesien dwelmbehandeling ook waterinname verminder het in beide beheer- en binge-eetrotte. Altesaam, hierdie aanvanklike waarnemings dui op 'n algemene onderdrukkende effek op ingestelde gedrag, na sistemiese toediening met die opioïed antagonis (Frenk en Rogers, 1979).

In hierdie studie wou ons bepaal of opioïedreseptore in die NAcc-dop die verbruiks- en motiveringsaspekte van binge-like eating bemiddel. Inderdaad, die opioïdesisteem in hierdie gebied is voorgestel om betrokke te wees by die modulering van die beloonende eienskappe van voedsel (Carlezon, Devine and Wise, 1995). Hier wys ons dat naltrexoon mikroinfuseer in die NAcc-dop verminder nie net binge-like eet van die hoogs smaaklike dieet nie, maar ook die inname van gereelde chow. 'N Soortgelyke uitkoms is verkry toe ons die effekte van naltrexoon mikroinfusie in die NAcc-dop op die breekpunt van 'n progressiewe verhoudingskedule van versterking vir voedsel getoets het. Trouens, dwelmbehandeling het onvoorwaardelik die motivering verminder om kos in beide binge-eet- en beheerratte te verkry. Hierdie bevindings dui daarop dat opioïedreseptore binne die NAcc-dop 'n algemene modulasie van voedingsgedrag uitoefen en die doeltreffendheid van voedsel versterk, onafhanklik van die tipe of uit die aansporing van die dieet. Ter ondersteuning van hierdie hipotese het Kelley en kollegas getoon dat blokkade van μ-opioïede reseptore binne die NAcc die inname van beide 'n standaard chow dieet en 'n sukrose oplossing verminder (Kelley, Bless en Swanson, 1996). In teenstelling met wat ons waargeneem het na die sistemiese toediening van naltreksoon, het die NAcc-skulp mikroinfusie van die geneesmiddel nie die waterinname beïnvloed nie, wat daarop dui dat opioïedreseptore in hierdie breinstreek spesifiek betrokke is by die modulering van voedingsgedrag, in plaas van meer algemeen in innige gedrag, of dat hoër dosisse nodig is om waterinname te onderdruk.

Ons het ook ondersoek ingestel of die opioïde sisteem binne die mPFC belangrik was in die bemiddeling van binge-like eet van hoogs smaaklike kos. In ons studie het mPFC-mikroinfusie van die opioïed-antagonis selektief en dosisafhanklik die verbruik en die motivering verminder om die hoogs smaaklike dieet in binge-rottels te verkry, sonder om die inname van gereelde chow in beheermaatse te beïnvloed. Waterinname is nie beïnvloed deur dwelmbehandeling in enige groep nie, wat daarop dui dat die effekte selektief is vir voergedrag. Voor-kortikale areas van die brein is betrokke by die modulasie van voergedrag (Moran en Westerterp-Plantenga, 2012). 'N Onlangse verslag het ook getoon dat μ-opioïedreseptore binne die mPFC 'n belangrike rol speel in die ooreengekome eet (Mena, Sadeghian en Baldo, 2011).

Dit is belangrik om die alternatiewe interpretasie te bespreek dat die effekte van naltrexone kan voortspruit uit die vinnige verspreiding in die brein en periferie, in teenstelling met ander kwaternêre afgeleide opiaatantagoniste (Vaccarino, Bloom en Koob, 1985; Vaccarino et al, 1985) wat 'n lae diffusie koers het (Schroeder et al, 1991). In teenstelling met hierdie interpretasie is daar die bewyse dat in hierdie studie naltreksoon mikroinfuus in twee verskillende breinareas (NAcc en PFC) in Chow rotte het differensiële effekte uitgeoefen. Daarbenewens het die tyd kursus ontleding van voedsel reageer gebleken dat naltrexone ingespuit in die mPFC verminder voedsel reageer in die smaaklike rotte na slegs 6 minute na mikroinfusie (M± SEM: 84.3 ± 7.5 vs 75.3 ± 6.6, veh vs 25 μg / side, onderskeidelik, p<0.05). Vanweë die kort tydperk is die alternatiewe interpretasie dat die waargenome effek kan voortspruit uit 'n CNS-wye of perifere blokkade van opioïedreseptore hoogs onwaarskynlik. Verder, ter ondersteuning van die geldigheid van die data wat in hierdie studie verkry is, word literatuur die gevolge van naltrexon-mikro-infusie in spesifieke breingebiede uitgebrei (Bodnar et al, 2005). Nietemin kan die hipotese dat die effek van naltrexone ook afhanklik is van 'n effense diffusie in breinareas wat aan Nacc-skulp of PFC grens, nie uitgesluit kan word nie.

'N Alternatiewe interpretasie van die gebrek aan effekte op voedselinname wat naltreksoon mikroinfusie in die prefrontale korteks van Chow rotte is dat die waargenome effek kan voortspruit uit 'n gepaardgaande blokkade van mu en kappa opioïede reseptore. Alhoewel die twee stelsels gedemonstreer is om teenoorgestelde modulerende effekte in veelvuldige prosesse, insluitend beloning, uit te oefen, is dit getoon dat hulle homeostatiese voeding modelleer (soos die voedselinname in Chow diere van hierdie studie) op 'n soortgelyke wyse. Beide mu- en kappa-opioïed-reseptoraktivering is getoon om voedselinname te verhoog, terwyl hulle blokkade getoon is om anorektiese effekte uit te oefen (Cooper, Jackson en Kirkham, 1985; Gosnell, Levine en Morley, 1986) Daarom dui ons bevindinge op 'n differensiële rol in die modulasie van eetgedrag wat deur die opioïdesisteem in die NAcc en die mPFC uitgeoefen word; terwyl NAcc-opioïed-reseptore skynbaar betrokke is by 'n algemene modulasie van voeding, onafhanklik van die tipe voedsel wat ingeneem word (Kelley, Bless en Swanson, 1996), lyk dit of die mPFC-opioïdestelsel net gewerf word na aanleiding van 'n geskiedenis van beperkte toegang tot 'n suiwer, smaaklike dieet, wanneer rotte inhibitiewe beheer oor voedsel verloor. Hierdie hipotese is in ooreenstemming met die hoër kognitiewe funksie en komplekse beheer van beloningsevaluering wat deur die mPFC uitgeoefen word.

Die hipotese van 'n meer algemene, nie voedselspesifieke rol van NAcc opioïde reseptore in die bemiddeling van voedingsgedrag, en die selektiewe werwing van die mPFC, is gesteun deur geen-ekspressie-analise van POMC, PDyn en PEnk. Geen betekenisvolle verskil in die uitdrukking van die drie gene is waargeneem in die NAcc, wanneer die binge-eet- en beheerratte vergelyk word nie. Omgekeerd het binge-rottels in die mPFC 'n meer as tweevoudige toename in die POMC-mRNA-vlakke getoon, vergesel van 'n ~ 50% -verlaging in die mRNA-vlakke van PDyn, in vergelyking met die beheer van chow rotte.

POMC- en PDyn-gene het getoon dat hulle in albei hierdie breinareas uitgedruk word (Leriche, Cote-Velez en Mendez, 2007; Taqi et al, 2011; Ziolkowska et al, 2006). (Bewyse toon egter dat opioïede peptiede wat vrygestel is in mPFC, ook kan ontstaan uit selliggame wat uit verskillende breinstreke uitsteek (di ventrale tegmentale area (bv.Garzon en Pickel, 2004)), wat die moontlikheid veroorsaak dat die effekte waargeneem in hierdie studie wat naltrexoon mikroinfusie binne die mPFC volg, nie verband hou met die variasie in POMC- en Pdyn-uitdrukking in dieselfde breinstreek nie. POMC is die voorloper van endorfiene wat μ (maar ook δ) opioïede reseptore bind (Mansour et al, 1995), terwyl PDyn die voorloper van dynorfiene is wat κ-opioïed-reseptore voorkeur gee (Dag et al, 1998). Uitgebreide getuienis het 'n opponerende rol van μ- en K-opioïde reseptore voorgestel in die modulasie van 'n verskeidenheid prosesse in die brein, insluitende analgetie, verdraagsaamheid, geheueprosesse en beloning (Pan, 1998; Woolley et al, 2007). In die besonder en in ooreenstemming met hierdie hipotese is μ-opioïed-reseptore omvattend bewys om die beloonende eienskappe van kos en sommige dwelmmiddels te misbruik (Zhang en Kelley, 2000); aan die ander kant is κ-opioïde reseptore gedemonstreer om hul aversiewe en disfooreffekte te bemiddel, en is voorgestel as deel van 'n "anti-beloning" -stelsel (Koob en Le Moal, 2001). Nog belangriker, in die konteks van hierdie studie, is die farmakologiese aktivering van óf μ- of κ-opioïed-reseptore binne die prefrontale korteks getoon om teenstellende lonende effekte uit te oefen: mikroinfusies van 'n selektiewe μ-opioïed-reseptoragonist veroorsaak plekvoorkeur, terwyl mikroinfusies van 'n K-opioïed reseptor agonis produseer plek aversie (Bals-Kubik et al, 1993).

'N Belangrike punt van bespreking is of veranderinge in die mRNA-uitdrukking waargeneem in hierdie studie afhanklik is van verskille in kumulatiewe kalorie-inname of liggaamsgewig tussen Chow en smaaklike rotte. Alhoewel voedselinname en liggaamsgewig nie aangeteken is in die kohort van diere wat gebruik word vir die kwantitatiewe Real-Time PCR nie, het ons voorheen getoon dat die binge-like eetprosedure wat hier gebruik word, nie die kumulatiewe voedselinname of liggaamsgewig beïnvloed nie. Inderdaad, binge eet rotte toon oormatige inname tydens die 1h toegang tot die hoogs smaaklike dieet, maar vergoed gedurende die oorblywende 23 uur van die dag deur die gereelde chow dieet te ondergaan (Cotton, Wang, Park et al, 2012). Hierdie afwykende patroon van inname lei dus nie tot verskillende kumulatiewe kalorie-inname of liggaamsgewig tussen binge-eet- en beheerratte nie (Cotton, Wang, Park et al, 2012).

Alhoewel ooreenkomste tussen die ooreet- / beperkingspatroon in binge-eetversteuring en die dronkenskap / onttrekkingspatroon van dwelmmisbruik voorgestel is (Epstein en Shaham, 2010), of die diermodel wat in hierdie studie gebruik word, ook nuttig kan wees vir die studie van die negatiewe simptomatologie wat geassosieer word met onttrekking uit die hoogs smaaklike voedsel, is onbekend. Die verhoogde uitdrukking van POMC ("pro-beloning" -stelsel) en die verminderde uitdrukking van Pdyn ("anti-beloning" -stelsel) wat hier na 24h-onttrekking uit die smaaklike dieet waargeneem word, dui daarop dat die diere waarskynlik nie 'n negatiewe emosionele toestand ervaar nie. Om hierdie belangrike aspek van dieetfietsry aan te spreek, sal verdere studies van emosionaliteit en die moontlike betrokkenheid van stresstelsels (bv. Kortikotropienevrye faktor) egter nodig wees. Daarom kan die differensiële veranderinge in die geenuitdrukking van POMC en Pdyn waargeneem in mPFC, inderdaad geïnterpreteer word as 'n algemene potensiëring van die beloonende eienskappe van smaaklike kos, wat die gevolg kan wees of binge eet in hierdie vakke kan dryf.

Algeheel ondersteun die resultate van hierdie studie die hipotese dat die opioïdesisteem in prefronto-kortikale streke van die brein betrokke is by die beheer van voedingsgedrag en dit uitbrei na die spesifieke konteks van die wanadaptiewe oormatige inname van hoogs smaaklike voedsel wat in binge eters waargeneem word. (Mena, Sadeghian en Baldo, 2011). Voor-kortikale streke van die brein speel 'n belangrike rol in beloningevaluering en besluitneming (Clark et al, 2008); uitgebreide literatuur toon aan dat vakke wat deur verslawing en binge-eetversteuring geteister word, disfunksies in die mPFC toon, wat met veranderde beloningsevaluering verband hou (Boeka en Lokken, 2011). Ons gedrags-, farmakologiese en molekulêre waarnemings ondersteun dus die hipotese dat die opioïedstelsel 'n belangrike mediator van hedoniese voeding is (Nathan en Bullmore, 2009) en stel voor dat neuroadaptations van die opioïedstelsel in die mPFC verantwoordelik kan wees vir die hiperevaluering van hoogs smaaklike kosse, wat lei tot die verlies aan beheer oor eet.

Aanvullende materiaal

Supp Materiaal

Klik hier om te sien.^{(35K, doc)}

Erkennings

Ons bedank Stephen St. Cyr, Aditi R. Narayan, Vamsee Neerukonda, Noah Kelley, Jin Won Park, Anoop Ravilla en Sishir Yeety vir die tegniese hulp, asook Tamara Zeric vir redaksionele hulp. Hierdie publikasie is moontlik gemaak deur toekenningsnommers DA023680, DA030425, MH091945, MH093650A1, en AA016731 van die National Institute for Drug Abuse (NIDA), die National Institute of Mental Health (NIMH) en die National Institute for Alcohol Abuse and Alcoholism (NIAAA) , deur die Peter Paul Career Development Professorship (PC) en deur die Universiteit van Boston se voorgraadse navorsingsgeleentheidsprogram (UROP). Die inhoud daarvan is slegs die verantwoordelikheid van die outeurs en verteenwoordig nie noodwendig die amptelike sienings van die National Institutes of Health nie.

voetnote

Skrywer bydrae

AB, PC en VS was verantwoordelik vir die studie konsep en ontwerp. AB, PC, en VS het gedrags- en molekulêre eksperimente uitgevoer. AB en PC uitgevoer data-analise. PC, VS en LS bygestaan met die interpretasie van bevindinge. AB en PC het die manuskrip opgestel. PC, VS en LS het kritieke hersiening van die manuskrip vir belangrike intellektuele inhoud verskaf. Alle outeurs het krities hersien inhoud en goedgekeurde finale weergawe vir publikasie.

Verwysings

Akritas MG. Die rangtransformasiemetode in enkele tweefaktorontwerpe. Tydskrif van die Amerikaanse Statistiese Vereniging. 1990; 85 (409): 73-78.
Avena NM, Rada P, Hoebel BG. Bewyse vir suikerverslawing: gedrags- en neurochemiese effekte van intermitterende, oormatige suiker inname. Neurosci Biobehav Eerw. 2008; 32 (1): 20-39. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Bals-Kubik R, Ableitner A, Herz A, Shippenberg TS. Neuro-anatomiese terreine wat die motiveringseffekte van opioïede bemiddel soos gekarteer deur die gekondisioneerde plekvoorkeurparadigma by rotte. J Pharmacol Exp Ther. 1993; 264 (1): 489-495. [PubMed]
Blasio A, Narayan AR, Kaminski BJ, Steardo L, Sabino V, Cottone P. 'n Aangepaste aanpassingsvertraging taak om impulsiewe keuse tussen isokaloïese versterkers in nie-beroofde manlike rotte te assesseer: effekte van 5-HT (2) A / C en 5 -HT (1) 'N reseptor agoniste. Psigofarmakologie (Berl) 2012; 219 (2): 377-386. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Bodnar RJ, Glas MJ, Ragnauth A, Cooper ML. Generaal-, mu- en kappa-opioïed-antagoniste in die kernkampus verander voedselinname onder ontneming, glukopriviese en smaaklike toestande. Brein Res. 1995; 700 (1-2): 205-212. [PubMed]
Bodnar RJ, Lamonte N, Israel Y, Kandov Y, Ackerman TF, Khaimova E. Wederkerige opioïde-opioïed-interaksies tussen die ventrale tegmentale area en die nucleus-akkumulere gebiede in bemiddeling van mu-agonist-geïnduceerde voeding by rotte. Peptiede. 2005; 26 (4): 621-629. [PubMed]
Boeka AG, Lokken KL. Prefrontale stelsels betrokkenheid by binge eet. Eet Gewig Disord. 2011; 16 (2): e121-e126. [PubMed]
Carlezon WA, Jr, Devine DP, Wise RA. Gewoontesvormende aksies van nomifensien in kernklemme. Psigofarmakologie (Berl) 1995; 122 (2): 194-197. [PubMed]
Clark L, Bechara A, Damasio H, Aitken MR, Sahakian BJ, Robbins TW. Differensiële effekte van insulêre en ventromediale prefrontale kortekslesies op riskante besluitneming. Brein. 2008; 131 (Pt 5): 1311-1322. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Cooper SJ, Jackson A, Kirkham TC. Endorfiene en voedselinname: kappa opioïed reseptor agoniste en hipofagie. Pharmacol Biochem Behav. 1985; 23 (5): 889-901. [PubMed]
Corwin RL. Bingeing rotte: 'n model van intermitterende oormatige gedrag? Aptyt. 2006; 46 (1): 11-15. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Corwin RL, Grigson PS. Simposium oorsig – Voedselverslawing: feit of fiksie? J Nutr. 2009; 139 (3): 617–619. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Cottone P, Sabino V, Nagy TR, Coscina DV, Zorrilla EP. Voedingsmikrostruktuur in dieet-geïnduseerde vetsug vatbare teenoor weerstandige rotte: sentrale effekte van urokortien 2. J Physiol. 2007; 583 (Pt 2): 487-504. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Cottone P, Sabino V, Roberto M, Bajo M, Pockros L, Frihauf JB, Fekete EM, Steardo L, Rice KC, Grigoriadis DE, Conti B, Koob GF, Zorrilla EP. CRF-stelsel werwing bemiddel donker kant van kompulsiewe eet. Proc Natl Acad Sci VSA A. 2009; 106 (47): 20016-20020. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Cottone P, Sabino V, Steardo L, Zorrilla EP. Intermitterende toegang tot voorkeurvoedsel verminder die versterkende doeltreffendheid van chow by rotte. Is J Fisiol Reguleer Integr Comp Physiol. 2008a; 295 (4): R1066-R1076. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Cottone P, Sabino V, Steardo L, Zorrilla EP. Opioïde-afhanklike verwagtende negatiewe kontras en binge-like eet in rotte met beperkte toegang tot hoogs voorkeur kos. Neuropsychopharmacology. 2008b; 33 (3): 524-535. [PubMed]
Cottone P, Wang X, Park JW, Valenza M, Blasio A, Kwak J, Iyer MR, Steardo L, Rice KC, Hayashi T, Sabino V. Antagonisme van Sigma-1-reseptore blokke Kompulsiewe-like Eating. Neuropsychopharmacology. 2012 [PMC gratis artikel] [PubMed]
Dag R, Lazure C, Basak A, Boudreault A, Limperis P, Dong W, Lindberg I. Prodynorfienverwerking deur proproteïen-omskakelase 2. Klovering by enkele basiese residu's en verbeterde verwerking in die teenwoordigheid van karboxipeptidase-aktiwiteit. J Biol Chem. 1998; 273 (2): 829-836. [PubMed]
Epstein DH, Shaham Y. Kaaskoek-eet rotte en die kwessie van voedselverslawing. Nat Neurosci. 2010; 13 (5): 529-531. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Frenk H, Rogers GH. Die onderdrukkende effekte van naloksoon op voedsel en water inname in die rat. Behav Neural Biol. 1979; 26 (1): 23-40. [PubMed]
Garzon M, Pickel VM. Ultrastruktural localization of Leu5-enkephalin immunoreactivity in mesocortical neurons and their input terminals in rat ventral tegmental area. Sinaps. 2004; 52 (1): 38-52. [PubMed]
Gosnell BA, Levine AS, Morley JE. Die stimulering van voedselinname deur selektiewe agoniste van mu, kappa en delta opioïde reseptore. Life Sci. 1986; 38 (12): 1081-1088. [PubMed]
Hagan MM, Moss DE. Aanhoudendheid van binge-eetpatrone na 'n geskiedenis van beperking met intermitterende bouts van refeeding op smaaklike kos in rotte: implikasies vir bulimia nervosa. Int J Eat Disord. 1997; 22 (4): 411-420. [PubMed]
Holtzman SG. Gedragseffekte van afsonderlike en gekombineerde toediening van naloksoon en d-amfetamien. J Pharmacol Exp Ther. 1974; 189 (1): 51-60. [PubMed]
Iemolo A, Valenza M, Tozier L, Knapp CM, Kornetsky C, Steardo L, Sabino V, Cottone P. Onttrekking van chroniese, intermitterende toegang tot 'n hoogs smaaklike voedsel veroorsaak depressiewe-agtige gedrag in kompulsiewe eet rotte. Behav Pharmacol. 2012; 23 (5-6): 593-602. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Javaras KN, Pope HG, Lalonde JK, Roberts JL, Nillni YI, Laird NM, Bulik CM, Crow SJ, McElroy SL, Walsh BT, Tsuang MT, Rosenthal NR, Hudson JI. Gekombineerde voorkoms van binge eetversteuring met psigiatriese en mediese afwykings. J Clin Psychiatry. 2008; 69 (2): 266-273. [PubMed]
Kelley AE, Seën EP, Swanson CJ. Ondersoek na die effekte van opiaatantagoniste wat in die kernkampusse ingevoer word op voeding en sukrose wat in rotte gedrink word. J Pharmacol Exp Ther. 1996; 278 (3): 1499-1507. [PubMed]
Koob GF, Le Moal M. Dwelmverslawing, dysregulering van beloning en allostase. Neuropsychopharmacology. 2001; 24 (2): 97-129. [PubMed]
Laessle RG, Tuschl RJ, Kotthaus BC, Pirke KM. Gedrags- en biologiese korrelate van dieetbeperking in die normale lewe. Aptyt. 1989; 12 (2): 83-94. [PubMed]
Le Merrer J, Becker JA, Befort K, Kieffer BL. Beloon verwerking deur die opioïedstelsel in die brein. Physiol Eerw. 2009; 89 (4): 1379-1412. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Leriche M, Cote-Velez A, Mendez M. Teenwoordigheid van pro-opiomelanokortien mRNA in die rat mediale prefrontale korteks, nucleus accumbens en ventrale tegmentale area: studies deur RT-PCR en in situ-hybridisasie tegnieke. Neuropeptiede. 2007; 41 (6): 421-431. [PubMed]
MacDonald AF, Billington CJ, Levine AS. Effekte van die opioïde antagonist naltrexoon op voeding veroorsaak deur DAMGO in die ventrale tegmentale area en in die kern-accumbens-skulpgebied in die rat. Is J Fisiol Reguleer Integr Comp Physiol. 2003; 285 (5): R999-R1004. [PubMed]
Mansour A, Fox CA, Akil H, Watson SJ. Opioïde-reseptor mRNA uitdrukking in die rot SSS: anatomiese en funksionele implikasies. Neigings Neurosci. 1995; 18 (1): 22-29. [PubMed]
Mena JD, Sadeghian K, Baldo BA. Induksie van hiperfagie- en koolhidraatinname deur mu-opioïede reseptorstimulasie in omskrewe gebiede van frontale korteks. J Neurosci. 2011; 31 (9): 3249-3260. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Moran TH, Westerterp-Plantenga M. Die potensiële rol van en tekorte in frontale kortikale breinareas het in die uitvoerende beheer van voedselinname gepaard gegaan. Int J Obes (Lond) 2012; 36 (5): 625-626. [PubMed]
Nathan PJ, Bullmore ET. Van smaak-hedonika tot motiveringskern: sentrale mu-opioïede reseptore en binge-eetgedrag. Int J Neuropsychopharmacol. 2009; 12 (7): 995-1008. [PubMed]
Pan ZZ. mu-Teenstrydige aksies van die kappa-opioïede reseptor. Neigings Pharmacol Sci. 1998; 19 (3): 94-98. [PubMed]
Paxinos G, Watson C. Die Rat Brein in Stereotaksiese Koördinate. Tweede edn. Orlando: Akademiese Pers; 1986.
Polivy J, Herman CP. Dieet en binging. 'N Kousale analise. Am Psychol. 1985; 40 (2): 193-201. [PubMed]
Sabino V, Cottone P, Blasio A, Iyer MR, Steardo L, Rice KC, Conti B, Koob GF, Zorrilla EP. Aktivering van sigma-reseptore veroorsaak binge-like drink in Sardinian alkohol-voorkeur rotte. Neuropsychopharmacology. 2011; 36 (6): 1207-1218. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Sabino V, Cottone P, Steardo L, Schmidhammer H, Zorrilla EP. 14-Methoxymetopon, 'n hoogs kragtige mu opioïed-agonis, beïnvloed tweedens etanol inname in Sardinian alkohol-voorkeur rotte. Psigofarmakologie (Berl) 2007; 192 (4): 537-546. [PubMed]
Sabino V, Cottone P, Zhao Y, Iyer MR, Steardo L, Jr, Steardo L, Rice KC, Conti B, Koob GF, Zorrilla EP. Die sigma-reseptor antagonis BD-1063 verminder die inname en versterking van etanol by dieremodelle van oormatige drink. Neuropsychopharmacology. 2009; 34 (6): 1482-1493. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Sanger DJ, McCarthy PS. Differensiële effekte van morfien op voedsel- en waterinname in voedsel-beroofde en vrygewende rotte. Psigofarmakologie (Berl) 1980; 72 (1): 103-106. [PubMed]
Schroeder RL, Weinger MB, Vakassian L, Koob GF. Metielnaloksonium diffundeer stadig uit die rotbrein as naloksoon na direkte intracerebrale inspuiting. Neurosci Lett. 1991; 121 (1-2): 173-177. [PubMed]
Stein RI, Kenardy J, Wiseman CV, Dounchis JZ, Arnow BA, Wilfley DE. Wat is die dryfveer vir eetversteuring?: 'N Voornemende ondersoek na voorgangers en gevolge. Int J Eat Disord. 2007; 40 (3): 195–203. [PubMed]
Taqi MM, Bazov I, Watanabe H, Nyberg F, Yakovleva T, Bakalkin G. Prodynorfienpromotor SNP geassosieer met alkoholafhanklikheid vorm niekanoniese AP-1 bindingsplek wat geenuitdrukking in die menslike brein kan beïnvloed nie. Brein Res. 2011; 1385: 18-25. [PubMed]
Vaccarino FJ, Bloom FE, Koob GF. Blokkeer van kernkerns opiate-reseptore verminder intraveneuse heroïenbeloning in die rot. Psigofarmakologie (Berl) 1985; 86 (1-2): 37-42. [PubMed]
Vaccarino FJ, Pettit HO, Bloom FE, Koob GF. Effekte van intrakerebroventrikulêre toediening van metiel naloksoniumchloried op heroïen self-toediening in die rot. Pharmacol Biochem Behav. 1985; 23 (3): 495-498. [PubMed]
Wilfley D, Berkowitz R, Goebel-Fabbri A, Hirst K, Ievers-Landis C, Lipman TH, Marcus M, Ng D, Pham T, Saletsky R, Schanuel J, Van Buren D. Binge-eet, bui en lewensgehalte In die jeug met tipe 2-diabetes: baseline data van die huidige studie. Diabetesversorging. 2011; 34 (4): 858-860. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Williams KL, Broadbridge CL. Die voordeel van naltreksoon om etanol selfadministrasie by rotte te verminder, is groter vir subkutane versus intraperitoneale inspuiting. Alkohol. 2009; 43 (2): 119-126. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Woolley JD, Lee BS, Kim B, Fields HL. Opponerende effekte van intra-nukleus accumbens mu en kappa opioïde agoniste op sensoriese spesifieke versadiging. Neuroscience. 2007; 146 (4): 1445-1452. [PubMed]
Zhang M, Kelley AE. Verbeterde inname van vetvleis na striatal mu-opioïde stimulasie: mikroinjectie kartering en fosfiese uitdrukking. Neuroscience. 2000; 99 (2): 267-277. [PubMed]
Ziolkowska B, Stefanski R, Mierzejewski P, Zapart G, Kostowski W, Przewlocki R. Gebeurlikheid dra nie by tot die uitwerking van kokaïen-selfadministrasie op prodynorfien- en proenkefalien-gene-uitdrukking in die voorval van die rat nie. Brein Res. 2006; 1069 (1): 1-9. [PubMed]