Verlaagde insuliengevoeligheid is verwant aan minder endogene dopamien by D2 / 3-reseptore in die Ventral Striatum van Gesonde Nieobese Mense (2015)

Int J Neuropsychopharmacol. 2015 Feb 25. pii: pyv014. doi: 10.1093 / ijnp / pyv014.

Caravaggio F1, Borlido C1, Hahn M1, Feng Z1, Fervaha G1, Gerretsen P1, Nakajima S1, Plitman E1, Chung JK1, Iwata Y1, Wilson A1, Remington G1, Graff-Guerrero A2.

Abstract

AGTERGROND:

Voedselverslawing is 'n debatteerde onderwerp in neurowetenskap. Bewyse dui daarop dat diabetes verband hou met verlaagde basale dopamienvlakke in die nukleusbuis, soortgelyk aan persone met dwelmverslawing. Dit is onbekend of insuliengevoeligheid verband hou met endogene dopamienvlakke in die ventrale striatum van mense. Ons het dit ondersoek deur die agonistiese dopamien D te gebruik2/3 reseptor radiotracer [11C] - (+) - PHNO en 'n akute dopamien uitputting uitdaging. In 'n aparte steekproef van gesonde persone het ons ondersoek of dopamien uitputting die insuliengevoeligheid kan verander.

METODES:

Insulien sensitiwiteit is geskat vir elke vak uit vasende plasma glukose en insulien deur gebruik te maak van die Homeostasis Model Assessment II. Elf gesonde nieobese en nondiabetiese persone (3-vrou) het 'n basislyn verskaf [11C] - (+) - PHNO scan, waarvan 9 'n skandering onder dopamien uitputting verskaf het, wat skattings van endogene dopamien by dopamien D toelaat2/3 reseptor. Dopamien uitputting is verkry via alfa-metiel-para-tyrosien (64mg / kg, PO). In 25 gesonde persone (9 vroulike), vasende plasma en glukose is voor en na dopamien uitputting verkry.

RESULTATE:

Endogene dopamien by ventrale striatumdopamien D2/3 reseptor was positief gekorreleer met insulien sensitiwiteit (r(7) =. 84, P =. 005) en negatief gekorreleer met insulienvlakke (r (7) = -. 85, P = .004). Glukosevlakke is nie gekorreleer met endogene dopamien by ventrale striatumdopamien D nie2/3 reseptor (r (7) = -. 49, P =. 18). Konsekwent verminder akute dopamien uitputting by gesonde persone insulien sensitiwiteit aansienlik (t (24) = 2.82, P =. 01), verhoogde insulienvlakke (t (24) = - 2.62, P =. 01), en het nie glukosevlakke verander nie (t (24) = - 0.93, P =. 36).

AFSLUITING:

By gesonde individue is die verminderde insuliengevoeligheid verwant aan minder endogene dopamien by dopamien D2/3 reseptor in die ventrale striatum. Daarbenewens verminder akute dopamien uitputting insulien sensitiwiteit. Hierdie bevindinge kan belangrike implikasies hê vir neuropsigiatriese populasies met metaboliese abnormaliteite.

© Die outeur 2015. Gepubliseer deur Oxford University Press namens CINP.

SLEUTELWOORDE:

D2; suikersiekte; dopamien; glukose; insulien

Inleiding

Die voortdurende toename in die voorkoms van vetsug en diabetes in Noord-Amerika, wat vermoedelik verband hou met die oorbenutting van hoë-vet / hoë-suikervoedsel, hou 'n ernstige openbare gesondheidsbelasting in (Mokdad et al., 2001; Seaquist, 2014). Die konsep van voedselverslawing, waar hoogs smaaklike kosse beskou word as belonend as dwelms van misbruik (Lenoir et al., 2007) bly 'n kritiese debatteerde onderwerp (Ziauddeen et al., 2012; Volkow et al., 2013a). In vivo breinbeeldstudies in mense het hierdie konsep ondersteun, wat soortgelyke breinveranderinge tussen vetsugtige persone en persone met dwelmverslawing toon (Volkow et al., 2013a, 2013b). Meer spesifiek is dit bewys met behulp van positronemissie-tomografie (PET) dat vetsugtige persone en persone met dwelmverslawing minder dopamien D het2/3 reseptor (D2/3R) beskikbaarheid in die striatum (Wang et al., 2001), 'n verslawing-agtige neurale merker ook waargeneem in knaagdiere wat eetbare kos oorskat (Johnson en Kenny, 2010).

Striatale dopamien, veral in die ventrale striatum (VS), is 'n belangrike modulator van voedsel- en dwelmbeloning en -verbruik (Palmiter, 2007). Verskeie lyne van bewyse dui daarop dat diabetes en verminderde insulien sensitiwiteit (IS) verband hou met verminderde endogene dopamien in die VSA. Verminderde breindopaminerge aktiwiteit is waargeneem in diabetiese knaagdiere en postmortem-menslike brein, soos aangedui deur verminderde dopamien sintese-tariewe (Crandall en Fernstrom, 1983; Trulson en Himmel, 1983; Saller, 1984; Bitar et al., 1986; Bradberry et al., 1989; Kono en Takada, 1994) en metabolisme (Saller, 1984; Kwok et al., 1985; Bitar et al., 1986; Kwok en Juorio, 1986; Lackovic et al., 1990; Chen en Yang, 1991; Lim et al., 1994). Knaagdiere wat hipoinsulinemies gemaak is deur streptosotosien, toon verminderde basale vlakke van dopamien in die nucleus accumbens (Murzi et al., 1996; O'Dell et al., 2014) sowel as stompe dopamien vrystelling in reaksie op amfetamien (Murzi et al., 1996; O'Dell et al., 2014). Insulien moduleer veral die seloppervlakte-uitdrukking (Garcia et al., 2005; Daws et al., 2011) en funksie (Owens et al., 2005; Sevak et al., 2007; Williams et al., 2007; Schoffelmeer et al., 2011) van die dopamien vervoerder (DAT). Daarbenewens word insulienreseptore uitgedruk in die nucleus accumbens en in midbrain dopaminerge neurone (Werther et al., 1987; Figlewicz et al., 2003), waar hulle neuronale vuur, energie homeostase, en gedragsresponse kan moduleer om stimuli soos kos, kokaïen en amfetamien te beloon (Galici et al., 2003; Konner et al., 2011; Schoffelmeer et al., 2011; Mebel et al., 2012; Labouebe et al., 2013). Gesamentlik dui hierdie data daarop dat verminderde IS verband hou met laer vlakke van endogene dopamien in die VSA.

Tot op datum het 2 PET studies die verband tussen striatale dopamien D ondersoek2/3R beskikbaarheid en vlakke van vastende neuroendokriene hormone (Dunn et al., 2012; Guo et al., 2014). Gebruik die antagonist radiotracer [18F] -fallypride, Dunn en kollegas (2012) Demonstreer dat dopamien D2/3R beskikbaarheid in die VSA was negatief gekorreleer met IS in 'n steekproef van vetsugtige en nieobese vroue. Aangesien radiotracer bindend sensitief is vir endogene dopamien by basislyn (Laruelle et al., 1997; Verhoeff et al., 2001), een moontlike verduideliking vir hierdie bevinding is dat persone met verminderde IS minder endogene dopamien beset D het2/3R in die VSA en dus meer binding van die radiotraker by basislyn. Daar is ook by PET bewys dat individue met kokaïenverslawing minder endogene dopamien by D het2/3R in die VSA (Martinez et al., 2009). Bewyse dat individue met 'n hoër insulien weerstand ook minder endogene dopamien by D het2/3R in die VSA sal die modulerende rol van insulien sein op dopaminerge breinbeloningskringe ondersteun (Daws et al., 2011) en voedsel-soekende gedrag (Pal et al., 2002). Geen in vivo studies het egter ondersoek hoe direkte skattings van endogene dopamienvlakke by D2/3R in die VSA hou verband met beramings van IS by mense.

Gebruik PET met spesifieke radioligands vir D2/3R, is dit moontlik om direkte skattings van endogene dopamien besetting D te bereik2/3R in die mens in vivo. Dit kan bereik word deur die persentasie verandering in bindpotensiaal te vergelyk (BPND) tussen 'n baseline PET scan en 'n skandering onder akute dopamien uitputting (Laruelle et al., 1997; Verhoeff et al., 2001). Gebaseer op die besettingsmodel, aangesien radiotracer bindend is aan D2/3R is sensitief vir dopamienvlakke by basislyn, veranderinge in BPND nadat dopamien uitputting weerspieël hoeveel dopamien reseptore beset by basislyn (Laruelle et al., 1997; Verhoeff et al., 2001). Akute dopamien uitputting kan by mense bereik word deur dopamien sintese te inhibeer via die tyrosien hidroksilase inhibeerder alfa-methyl-para-tyrosien (AMPT). Hierdie paradigma is gebruik om verskille in endogene dopamienvlakke wat D beslaan, toe te lig2/3R in die striatum van individue met neuropsigiatriese siektes (Martinez et al., 2009).

Ons groep het ontwikkel [11C] - (+) - PHNO, die eerste agonist PET radiotracer vir D2/3R (Wilson et al., 2005; Graff-Guerrero et al., 2008; Caravaggio et al., 2014). Die gebruik van 'n agonist radiotracer wat die binding van die endogene ligand naboots, kan 'n meer sensitiewe en funksioneel beduidende skatting van endogene dopamien by mense bied. Verder het ons onlangs die gebruik van [11C] - (+) - PHNO om endogene dopamienvlakke by D te skat2/3R met behulp van 'n AMPT uitdaging (Caravaggio et al., 2014). Gesamentlik, dui in vivo menslike data aan dat hierdie spore meer sensitief is vir verskille in endogene dopamienvlakke as antagonistradio-trekkers soos [11C] -raklopied (Shotbolt et al., 2012; Caravaggio et al., 2014) en dus kan dit beter wees om verskille in endogene dopamienvlakke by D te verduidelik2/3R in die mens. Gebruik [11C] - (+) - PHNO liggaamsmassa-indeks (BMI) binne 'n nieobese reeks is positief gekorreleer met BPND in die VS, maar nie die dorsale striatum nie (Caravaggio et al., 2015). Een moontlike verduideliking vir hierdie bevinding is dat persone met groter BMI minder endogene dopamien beset D het2/3R in die VSA. Hierdie vorige bevinding ondersteun verder die verband tussen IS en endogene dopamien spesifiek in die VS soos gemeet aan [11C] - (+) - PHNO.

Gebruik [11C] - (+) - PHNO en 'n akute dopamien uitputting paradigma, het ons probeer om vir die eerste keer te ondersoek of skattings van endogene dopamien by D2/3R in die VSA van gesonde, nieobese mense is verwant aan IS. Ons het veronderstel dat persone met 'n verminderde IS minder D-endamene sou hê2/3R in die VSA by basislyn. Gesonde deelnemers is geëvalueer om: 1 te voorsien) 'n bewys van konsep vir die verhouding tussen IS en breindopamien sonder die teenwoordigheid van verwarrende veranderinge wat in siektetoestande voorkom; en 2) 'n maatstaf vir toekomstige vergelykings in kliniese populasies. Ons het ook probeer om vas te stel of die vermindering van endogene dopamien met AMPT kan lei tot veranderinge in IS by gesonde individue. Verduideliking van die verhouding tussen IS en dopamienvlakke in die brein van mense in vivo, sou 'n belangrike eerste stap wees om die wisselwerking tussen metaboliese gesondheid, energie homeostase en breinbeloningskringe in gesondheid en siekte te verstaan ​​(Volkow et al., 2013a, 2013b).

Metodes en Materiale

Deelnemers

Data vir 9 van die deelnemers, wat bygedra het tot die gedeelte van die studie wat endogene dopamien met PET geskat het, is voorheen aangemeld (Caravaggio et al., 2014). Alle deelnemers was regshandig en vry van enige groot mediese of psigiatriese versteuring soos bepaal deur kliniese onderhoud, die Mini International Neuropsychiatric Interview, basiese laboratoriumtoetse en elektrokardiografie. Deelnemers was nie-rokers en moes 'n negatiewe urine skerm vir dwelms van mishandeling en / of swangerskap by insluiting en voor elke PET scan. Die studie is goedgekeur deur die Navorsingsetiekkomitee van die Sentrum vir Verslawing en Geestesgesondheid, Toronto, en alle deelnemers het skriftelike ingeligte toestemming verskaf.

Metyrosien / AMPT Administrasie

Die prosedure vir AMPT-geïnduceerde dopamien uitputting is elders gepubliseer (Verhoeff et al., 2001; Caravaggio et al., 2014). Kortliks, is die uitputting van dopamien geïnduseer deur orale toediening van 64 mg metyrosine per kilogram liggaamsgewig vir 25 uur. Onafhanklik van gewig, is geen deelnemer gedoseer> 4500mg nie. Metyrosine is op die volgende tye in 6 gelyke dosisse toegedien: 9:00, 12:30 (na 3.5 uur), 5:00 (na 8 uur) en 9:00 (na 12 uur) op dag 1 , en 6:00 (na 21 uur) en 10:00 (na 25 uur) op dag 2. Die AMPT PET-skandering is geskeduleer om 12 uur, 28 uur na die aanvanklike dosis metyrosine. Proefpersone was tydens AMPT-toediening onder direkte waarneming en het oornag in hospitaal-aangewese navorsingsbeddens geslaap om die AMPT-doseerskedule te vergemaklik en te monitor vir moontlike newe-effekte. Daarbenewens is die proefpersone opdrag gegee om ten minste 4 liter vloeistowwe te drink tydens die toediening van twee dae om die vorming van AMPT-kristalle in urine te voorkom, en die inname van vloeistof is gemonitor om te verseker dat dit voldoen. Om die urine te alkaliseer, wat die oplosbaarheid van die AMPT verhoog, is natriumbikarbonaat (2 g) om 1.25:10 op die aand voor dag 00 en om 1:7 op dag 00 van toediening mondelings gegee.

Vasende Plasma data

Deelnemers is versoek om van vloeistowwe te eet en te drink, behalwe water vir 10 tot 12 uur voor die versameling van bloedwerk, by 9: 00 am ingesamel. Vir die deelnemers wat PET-skanderings verskaf het (n = 11), is vaswerkende bloedwerk op die dag van die basiese PET-skandering afgehaal. Vyf-en-twintig gesonde deelnemers (9-vroue, gemiddelde ouderdom = 31 ± 11, BMI: 22-28) het vasgebind bloedwerk (9: 00 am) by basislyn en na ontvangs van 5 dosisse AMPT. Vir 13 van hierdie vakke was dit moontlik om die bloedwerk 24 ure van mekaar af te haal. Vir die res van die vakke het 4 bloedwerk 6 tot 7 dae uitmekaar gegee, 4 het 10 14 dae uitmekaar gegee, en 2 het 36 43 tot 4 dae uitmekaar geskenk. Bloed vir glukose meting is versamel in 'n 200-mL grys stopbuis wat natriumfluoried bevat as 'n preserveermiddel en kaliumoksalaat as 'n antikoagulant. Plasma is geanaliseer vir glukose op die EXL 6 Analyzer (Siemens) met behulp van 'n aanpassing van die heksokinase-glukose-6-fosfaat dehidrogenase metode. Bloed vir insulienmeting is versamel in 'n 2-mL-rooi-stopbuis sonder bymiddels. Serum is geanaliseer op 'n Access 2 Analyzer (Beckman Coulter) wat 'n paramagnetiese deeltjie, chemiluminescerende immunoassay gebruik vir die kwantitatiewe bepaling van insulienvlakke in menslike serum. Die IS-indeks vir glukose-wegdoening is vir elke vak bereken uit vasende plasma glukose en insulien deur gebruik te maak van die Homeostasis Model Assessment II (HOMA2), bereken met die Universiteit van Oxford HOMA2.2.2 sakrekenaar (vXNUMX; http://www.dtu.ox.ac.uk/homacalculator/) (Wallace et al., 2004). Skattings van IS behaal met behulp van die HOMA2 is hoogs korreleer met dié wat behaal word met die hyperinsulinemiese-euglycemic klemmetode (Matthews et al., 1985; Levy et al., 1998).

PET Imaging

Deelnemers het 2 ondergaan [11C] - (+) - PHNO PET skanderings, een onder baseline toestande en 'n ander by 25 uur na AMPT-geïnduseerde dopamien uitputting. Die radiosintese van [11C] - (+) - PHNO en die verkryging van PET beelde is al elders beskryf (Wilson et al., 2000, 2005; Graff-Guerrero et al., 2010). Kortliks is beelde verkry met behulp van 'n hoë resolusie, hoofgedrewe PET-kamera stelsel (CPS-HRRT, Siemens Molecular Imaging) wat radioaktiwiteit meet in 207 breinskywe met 'n dikte van 1.2mm elk. Die resolusie in die vliegtuig was ~ 2.8mm volle wydte by half-maksimum. Oordragskanderings is verkry met behulp van a 137Cs (T1/2 = 30.2 jr, E = 662 KeV) enkel-foton punt bron om verswakking regstelling te verskaf, en die emissie data is verkry in die lys modus. Die rou data is gerekonstrueer deur gefilterde-terugprojeksie. Vir basislyn [11C] - (+) - PHNO skanderings (n = 11), die gemiddelde radioaktiwiteitsdosis was 9 (± 1.5) mCi, met 'n spesifieke aktiwiteit van 1087 (± 341) mCi / μmol en 'n ingespuitde massa 2.2 (± 0.4) mg. Vir die dopamien-uitgeputte skanderings (n = 9) was die gemiddelde radioaktiwiteitsdosis 9 (± 1.6) mCi, met 'n spesifieke aktiwiteit van 1044 (± 310) mCi / μmol en 'n ingespuitte massa 2.1 (± 0.4) μg. Daar was geen verskil in gemiddelde radioaktiwiteitsdosis nie (t(8) = 0.98, P=. 36), spesifieke aktiwiteit (t(8) = 1.09, P=. 31), of massa ingespuit (t(8) = - 0.61, P=. 56) tussen die basislyn en dopamien uitputting skanderings (n = 9). [11C] - (+) - PHNO skandering data is verkry vir 90 minute na inspuiting. Sodra die skandering voltooi is, is die data herdefinieer in 30-rame (1-15 van 1-minuut duur en 16-30 van 5-minuut duur).

Beeldontleding

Die streek van belang (ROI) -gebaseerde analise vir [11C] - (+) - PHNO is elders in detail beskryf (Graff-Guerrero et al., 2008; Tziortzi et al., 2011). Kortliks is tydaktiwiteitskurwes (TAC's) van ROI's verkry uit die dinamiese PET-beelde in naturelle-spasie met verwysing na elke mede-geregistreerde MRI-beeld van elke vak. Die mede-registrasie van elke vak se MRI tot PET-ruimte is bereik deur gebruik te maak van die genormaliseerde wedersydse inligtingsalgoritme (Studholme et al., 1997), soos geïmplementeer in SPM2 (SPM2, Wellcome Departement van Kognitiewe Neurologie, Londen; http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm). Die TTV'e is geanaliseer met behulp van die vereenvoudigde verwysingsweefselmetode (Lammertsma en Hume, 1996) met behulp van die serebellum as die verwysingsgebied, om 'n kwantitatiewe skatting van binding te verkry: bindingspotensiaal relatief tot nie-verplaasbare kompartement (BPND), soos omskryf deur konsensus naam vir in vivo beeldvorming van omkeerbare bindende radioligands (Innis et al., 2007). Die basiese funksie implementering van die Vereenvoudigde Verwysingsweefsel Metode (Gunn et al., 1997) is toegepas op die dinamiese PET-beelde om parametriese voxel-wyse BP te genereerND kaarte met PMOD (v2.7, PMOD Technologies, Zürich, Switserland). Die omvang waarin die basisfunksies gegenereer is (K2a min - K2'n maksimum) was 0.006 na 0.6. Hierdie beelde is ruimtelik genormaliseer in MNI breinruimte deur naaste naburige interpolasie met 'n voxelgrootte vasgestel in 2 × 2 × 2mm3 met behulp van SPM2. Streek BPND ramings is dan afgelei van ROI's wat in MNI-ruimte gedefinieer is. Die VSA en dorsale striatum (dorsale caudaat, hierna caudate en dorsale putamen, hierna sitamen) is gedefinieer volgens Mawlawi et al. (2001).

Skatting van endogene dopamienvlakke

Skattings van endogene dopamienvlakke by D2/3R was gebaseer op 'n besettingsmodel waarin bindings van radiotracers soos [11C] - (+) - PHNO vir D2/3R is sensitief vir dopamienvlakke (Laruelle et al., 1997; Verhoeff et al., 2001; Cumming et al., 2002). Dit word aanvaar met hierdie model dat: 1) basislyn D2/3R BPND word beskaamd deur endogene dopamien, dit is hoe hoër die konsentrasie van dopamien, hoe laer is die waarde van D2/3R BPND; 2) D2/3R BPND onder uitputting reflekteer meer akkuraat die ware getalstatus van D2/3R; en 3) die breukverhoging in D2/3R BPND na dopamien uitputting [dws 100 * (Depletion BPND - Grondlyn BPND) / Baseline BPND = % ΔBPND] is lineêr eweredig aan die basislyn dopamien konsentrasie by D2/3R, mits die proses van dopamienuitputting nie die getal en affiniteit van D verander nie2/3R. Dus, die% ΔBPND, word onder toepaslike aannames beskou as 'n semi-kwantitatiewe indeks van endogene dopamienvlakke by D2/3R (Verhoeff et al., 2001). Op grond van ons vorige ontledings was ons nie in staat om endogene dopamien in die substantia nigra te skat nie, en ons kon ook nie endogene dopamien in die hipotalamus en ventrale pallidum betroubaar skat vir alle vakke nie (Caravaggio et al., 2014). Daarom is hierdie ROI's nie ondersoek in die huidige analise nie.

Statistiese analise

Ons a priori hipotese was om die verhouding tussen IS en endogene dopamien in die VSA te ondersoek. Ons het ondersoekende analises tussen IS en endogene dopamien in die res van die striatum uitgevoer: caudate, putamen, en globus pallidus.

Verhoudings tussen basislyn BPND en IS is slegs in 'n ROI ondersoek om enige bevindings met endogene dopamienvlakke (indien enige) te verduidelik. Statistiese ontledings is uitgevoer met behulp van SPSS (v.12.0; SPSS, Chicago, IL) en GraphPad (v.5.0; GraphPad Software, La Jolla, CA). Normaliteit van veranderlikes is bepaal met behulp van die D'Agostino-Pearson toets. Die betekenisvlak vir alle toetse is vasgestel op P<.05 (2-stert).

Results

Elf gesonde, nieobese en nondiabetiese individue (3-vrou) het deelgeneem aan die PET-gedeelte van die studie; 'n Subset van hierdie data is voorheen aangemeld (Tabel 1) (Caravaggio et al., 2014). Binne die volledige steekproef van vakke (n = 11) het die ondersoek van korrelasies tussen deelnemende metaboliese veranderlikes geopenbaar dat ouderdom positief gekorreleer is met middellyf omtrek (r(9) =. 76, P=. 007), en middellyf omtrek was positief gekorreleer met vasliggende vlakke insulien (r(9) =. 80, P=. 003) (Tabel 2).

Tabel 1. 

Deelnemers Demografie

 Baseline PET Deelnemers 

(N = 11)

Ampt-PET 

Deelnemers

(N = 9)

Ouderdom (jare)29 (8)29 (9)
reeks:20-4320-43
Vaste glukose (mmol / L)5 (0.3)5 (0.3)
reeks:4.3-5.34.3-5.3
Vaste insulien (pmol / L)31 (25)34 (26)
reeks:15-10115-101
Insulien sensitiwiteit (% S)211 (70)197 (70)
reeks:53-27653-276
Liggaamsmassa-indeks (kg / m2)25 (2.4)25 (2.4)
reeks:22-2822-28
Taille omtrek (cm)35 (6)36 (7)
reeks:27-5227-52

  • Waardes dui op met standaardafwyking tussen hakies.

    Afkortings: AMPT, alfa-metiel-para-tyrosien; PET, positron emissie tomografie.

Tabel 2. 

Pearson Korrelasies tussen metaboliese veranderlikes

 ouderdomBMITaille OmtrekVaste glukoseVaste Insulien
Insulien sensitiwiteit-0.179 (P= .599)-0.571 (P = .067)-0.602† (P = .050)-0.517 (P = .103)-0.926*** (P = .0001)
Vaste insulien0.422 (P = .196)0.529 (P = .095)0.795** (P = .003)0.598† (P = .052) 
Vaste glukose0.420 (P = .199)0.063 (P = .855)0.516 (P = .104)  
Taille omtrek0.756** (P = .007)0.466 (P = .149)   
Body Mass Index0.050 (P = .883)    

  • †Korrelasie is op neigingsvlak van belang: 0.05 (2-tailed).

  • **Korrelasie is beduidend op die 0.01-vlak (2-tailed).

  • ***Korrelasie is beduidend op die 0.001-vlak (2-tailed).

Nege van die 11 vakke het beide 'n baseline PET scan sowel as 'n skandering onder akute AMPT-geïnduseerde dopamien uitputting; Dit het skattings van endogene dopamien besetting D gegee2/3R in die VSA op basislyn (dws die persentasieverandering in [11C] - (+) - PHNO BPND voor en na dopamien uitputting). Geskatte baseline dopamien besetting van D2/3R in die VSA was positief gekorreleer met IS (r(7) =. 84, P=. 005) (Figuur 1), a korrelasie wat oorgebly het nadat dit onafhanklik vir ouderdom statisties beheer is (r(6) =. 86, P=. 007), BMI (r(6) =. 72, P=. 04), middellyf omtrek (r (6) =. 75, P=. 03), en plasma vlakke van AMPT (r(6) =. 84, P= .009). Gelyktydig, beraamde baseline dopamien besetting van D2/3R in die VSA was negatief gekorreleer met vasliggende insulienvlakke (r(7) = -. 85, P=. 004), maar is nie gekorreleer met vasgestelde vlakke van glukose nie (r(7) = -. 49, P= .18). Dopamien besetting in die VSA was nie gekorreleer met BWI (r(7) =. 09, P=. 80) of middellyf omtrek (r(7) = -. 30, P= .41).

Figuur 1. 

Verhouding tussen geskatte insulien sensitiwiteit (IS) en endogene dopamien by D2/3 reseptore (D2/3R) in die ventrale striatum (VS) van 9 gesonde persone.

Veral die bogenoemde korrelasies met die beraamde baseline dopamien besetting van D2/3R is hoofsaaklik gedryf deur dopamien besetting in die regte VS, maar nie die linker VS nie. Spesifiek, dopamien besetting in die linker VSA was nie gekorreleer met IS (r(7) =. 41, P=. 28), vas vlakke van insulien (r(7) = -. 46, P=. 22), of glukose (r(7) = -. 33, P=. 39), terwyl dopamien besetting in die regte VSA positief gekorreleer is met IS (r(7) =. 75, P=. 01), negatief gekorreleer met vasliggende vlakke insulien (r(7) = -. 73, P=. 02), en nie gekorreleer met vlakke van glukose (r(7) = -. 39, P= .31).

Binne die volledige steekproef van vakke (n = 11), basislyn [11C] - (+) - PHNO BPND in die regte VSA was negatief gekorreleer met geskatte IS (r(9) = -. 65, P=. 02) (Figuur 2). Dus, deelnemers met die laagste vlakke van endogene dopamien besetting D2/3R het die hoogste BP gehadND by die basislyn, in ooreenstemming met die verminderde mededinging vir tracer bindend deur endogene dopamien met verminderde IS. Terselfdertyd is vasvlakke van insulien positief gekorreleer met [11C] - (+) - PHNO BPND in die regte VSr(9) =. 77, P=. 006), terwyl daar geen korrelasie met vasende glukosevlakke was nie (r(9) =. 27, P= .43). In die besonder, [11C] - (+) - PHNO BPND in die linkerkant VSA is nie gekorreleer met IS nie (r(9) = -. 35, P=. 29) of vasvlakke van insulien (r(9) =. 53, P=. 09) en glukose (r(9) =. 08, P= .81).

Figuur 2. 

Verhouding tussen baseline dopamien D2/3 reseptor (D2/3R) beskikbaarheid - [11C] - (+) - PHNO BPND - en beraamde insulien sensitiwiteit (IS) by 11 gesonde persone.

Verkennende ontledings het getoon dat beraamde IS nie korreleer is met ramings van endogene dopamien by D nie2/3R in die caudaat (r(7) =. 47, P=. 20), putamen (r(7) =. 52, P=. 15), of globus pallidus (r(7) =. 33, P= .40). Daar was ook geen verband tussen skattings van dopamien besetting in hierdie streke en vasvlakke insulien of glukose, sowel as BMI en middellyfomtrek (almal P> .05; data nie getoon nie).

Om te ondersoek hoe die vermindering van endogene dopamien-invloede IS, 25 gesonde beheermaatreëls (gemiddelde ouderdom = 31 ± 11; 9 vroulik) het ook vasgestelde plasma vlakke van insulien en glukose voor en na AMPT dopamien uitputting gegee. AMPT verhoog die plasma vlakke van vasliggende insulien (t(24) = - 2.62, P=. 01), terwyl die plasma vlakke van vastende glukose nie aansienlik verander word nie (t(24) = - 0.93, P= .36). Van die nota, AMPT aansienlik verminder beraamde IS (t(24) = 2.82, P=. 01) (Figuur 3). Die verwydering van die vakke wat meer as 'n 2-week interval gehad het tussen die insameling van bloedwerk, het nie die voorgenoemde resultate beduidend verander nie (data nie getoon nie).

Figuur 3. 

Effek van akute dopamien-uitputting deur middel van alfa-metiel-para-tyrosien (AMPT) op beraamde insulien sensitiwiteit (IS) en vas plasma vlakke van insulien en glukose, by 25 gesonde persone (foutstaven verteenwoordig SD). Vir 8-vakke het hul na-uitputting IS-waardes teen die algemene tendens gegaan: 6 het toegeneem en 2 het dieselfde gebly.

Bespreking

Met behulp van die agonist radiotracer [11C] - (+) - PHNO en 'n akute dopamien uitputting paradigma, demonstreer ons vir die eerste keer dat IS positief gekorreleer is met endogene dopamienvlakke by D2/3R in die VSA. In die afwesigheid van vetsug of openlike glukose disregulasie, word laer endogene dopamienvlakke in die VSA geassosieer met verminderde IS. Hierdie nuwe bevinding is in lyn met vorige in vivo PET studies wat die basislyn D ondersoek2/3R beskikbaarheid in die VSA van vetsugtige persone (Dunn et al., 2012) en ondersteun vorige postmortem menslike bevindinge (Lackovic et al., 1990) asook voorkliniese bevindinge in diere (Murzi et al., 1996; O'Dell et al., 2014). In ooreenstemming met die PET-bevindings is eksperimentele vermindering van endogene dopamien in 'n steekproef gesonde persone geassosieer met verminderde IS.

Bewyse dui daarop dat weerstand teen brein insulien voorkom met weerstand teen insulien, met insulien weerstandbiedende individue wat verminderde glukosemetabolisme in die VSA en prefrontale korteks toon in reaksie op perifere insulien (Anthony et al., 2006). Interessant, sentrale D2/3R agonisme in knaagdiere kan glukosekonsentrasies in die periferie verhoog, nie net in die brein nie (Arneric et al., 1984; Saller en Kreamer, 1991). Binne hierdie konteks beweer dit dat bromokriptien, 'n nie-spesifieke dopamienreseptoragonis, vir die behandeling van diabetes aangedui word (Grunberger, 2013; Kumar et al., 2013). Dus, die sentrale verandering van dopamien / insulienreseptorfunksionering in die VSA van mense kan kliniese implikasies hê in die behandeling van metaboliese afwykings. Daar moet op gelet word dat dopamien in die pasiënte verander word deur veranderinge in bloedglukose in reaksie op hiperinsulinemie. Hierdie verhouding kan kompleks wees met tydsberekening (akute vs chroniese) en dosis (fisiologiese versus suprafisiologiese) effekte wat belangrik blyk te wees (Bello en Hajnal, 2006).

Beperkings van ons huidige studie sluit nie individue met steekproefneming in met glukose-disregulasie nie; Gevolglik is die kliniese implikasies wat spesifiek vir oorkardiale kardiometaboliese patologie spesifiek is, moeilik om kommentaar te lewer. Daar word voorgestel dat toekomstige studies ondersoek hoe verskillende grade van glukose-dismetabolisme (bv. Insulienweerstand, prediabetes, diabetes) verband hou met endogene dopamienvlakke en dopamien vrystelling in die VSA van mense. Daarbenewens moet toekomstige studies ondersoek of hierdie waardes verander in die lig van behandeling vir metaboliese tekorte. Verder is dit belangrik om oor 'n spektrum van glukose-dysregulering by mense te ondersoek hoe dopamienkonsentrasies en funksionering in die VS betrekking het op stemming, motivering en beloning van die verwerking. Laastens, ons voorbeeld in die huidige studie is klein. Terwyl ons nie eksplisiet beheer het vir veelvuldige vergelykings nie, is dit belangrik om daarop te let dat die waargenome verhouding tussen IS en geskatte endogene dopamien in die VSA Bonferroni-regstelling sou oorleef (reggestel P waarde drempel vir betekenis: P=. 01 (0.05 / 4 ROIs). Toekomstige AMPT-studies wat die verband tussen endogene dopamien in die brein ondersoek en IS behoort te probeer om groter steekproefgroottes te gebruik. As gevolg van ons klein steekproefgrootte het ons geweier om verhoudings tussen basislyn te verken [11C] - (+) - PHNO BPND en IS in ander ROI's as die VS. In die besonder, toekoms [11C] - (+) - PHNO studies met groter monster groottes moet die verhouding tussen IS en baseline BP ondersoekND in die substantia nigra en hipotalamus: streke waar 100% van die [11C] - (+) - PHNO BPND sein is te danke aan D3R vs D2R (Searle et al., 2010; Tziortzi et al., 2011). Na ons kennis het studies nie ondersoek of daar 'n differensiële verhouding tussen sentrale D is nie3R vs D2R uitdrukking met perifere insulienweerstand by diere of mense. Dit waarborg ondersoek, aangesien D3R kan 'n rol speel in insulienafskeiding in die periferie (Ustione en Piston, 2012), en D3R knockout muise is gekenmerk as 'n vetsug-geneig fenotipe (McQuade et al., 2004).

Wat is die verhouding tussen insulien, veranderinge in dopamien konsentrasies en voedselbeloning? Veranderinge in insulien verskyn om die werking van die mesolimbiese dopamienstelsel te verander, wat kos en voedselbeloning beïnvloed (Figlewicz et al., 2006; Labouebe et al., 2013). Daar is voorgestel dat insulien dopamienneurone in die ventrale tegmentale area (VTA) kan inhibeer en sodoende dopamien vrylating in die accumbens verminder (Palmiter, 2007). Veral, akute insulien inspuitings in die VTA het getoon dat die ooreising van versoete hoë vet voedsel in sated knaagdiere belemmer word sonder om hongervoeding te verander (Mebel et al., 2012). Daarbenewens toon hipoinsulinemiese knaagdiere verhoogde voeding wat verband hou met veranderde funksionering van die nucleus accumbens (Pal et al., 2002). Data in gesonde knaagdiere dui daarop dat perifere insulien inspuitings dopamien vrylating in die kern accumbens kan verhoog (Potter et al., 1999), en insulien kan op sigself beloon word (Jouhaneau en Le Magnen, 1980; Castonguay en Dubuc, 1989). Dus, die presiese meganismes waarvolgens akute of kroniese insulienreaktoraktivering die mesolimbiese dopamienstelsel en dopamienvlakke daarin beïnvloed, is nie heeltemal duidelik nie. Daarbenewens is dit onduidelik hoe hierdie stelsels kan verander in gesonde metaboliese toestande teenoor dié wat siek is.

Verskeie studies het ondersoek ingestel na hoe insulien DAT en beloningsverwante gedrag beïnvloed aan dwelmmiddels wat op DAT handel, soos kokaïen en amfetamien (Daws et al., 2011). Byvoorbeeld, hipoinsulinemiese knaagdiere beheer self minder amfetamien (bv.Galici et al., 2003), terwyl insulien in die pasiënte verhoog kokaïen-geïnduseerde impulsiwiteit (Schoffelmeer et al., 2011). Alhoewel die molekulêre weë waarteen insulien DAT-funksie kan verander en uitdrukking bekend is, is gemengde resultate waargeneem in studies wat akute of chroniese insulien manipulasies vir die striatum gebruik (Galici et al., 2003; Owens et al., 2005; Sevak et al., 2007; Williams et al., 2007; Schoffelmeer et al., 2011; Owens et al., 2012; O'Dell et al., 2014) en VTA (Figlewicz et al., 1996, 2003; Mebel et al., 2012). Baie van hierdie studies het nie differensieel ondersoek hoe insulien DAT beïnvloed in die dorsale striatum teenoor die VSA, of die accumbens kern vs dop. Dit kan 'n potensiële bron van teenstrydigheid wees, aangesien die uitdrukking, regulering en funksie van die DAT anders kan wees in verskillende striatale subregioene (Nirenberg et al., 1997; Siciliano et al., 2014). Na ons kennis het geen in vivo menslike breinbeeldstudie die verband tussen insulienweerstand en striatale DAT-beskikbaarheid ondersoek nie. Bevindings rakende die verband tussen BWI en striatale DAT-beskikbaarheid by mense is gemeng (Chen et al., 2008; Thomsen et al., 2013; Van die Giessen et al., 2013), alhoewel hierdie studies nie die VS ondersoek het nie. Interessant genoeg, amfetamien gebruikers rapporteer 'n hoë voorkoms van kinderjare vetsug en eet psigopatologie (Ricca et al., 2009), wat die belangrike gedrags- en neurochemiese oorvleueling tussen voedsel- en dwelmbeloning verder uitlig (Volkow et al., 2013b).

Die huidige bevinding dat laer IS in verband staan ​​met verminderde dopamien in die VSA kan implikasies vir teorieë van voedsel en dwelmverslawing hê. Daar is voorgestel dat verhoogde BMI en ooreet gedrag verband hou met verminderde presynaptiese dopamien sintese kapasiteit in die striatum van gesonde mense (Wilcox et al., 2010; Wallace et al., 2014). Data van Wang en kollegas (2014) stel voor dat vetsugtige individue gedempte dopamienvrystellings in die VSA demonstreer as gevolg van kalorieverbruik in vergelyking met nieobese persone. Daarbenewens is die gebruik van SPECT aanbeveel dat vetsugtige vroue verminderde striatale dopamien vrystelling toon in reaksie op amfetamien (Van die Giessen et al., 2014). Dit kan goed weerspieël die gestampte VSA-dopamien-vrystelling wat in diabetiese knaagdiere voorkom en in persone met dwelmverslawing in reaksie op psigostimulante (Volkow et al., 2009). Dit sal belangrik wees om uit te lig of persone met diabetes ook 'n versnelling van striatale dopamien vrystelling in reaksie op voedsel, voedselwyses en / of psigostimulante toon. Gesamentlik, toon in vivo breinbeeldstudies in mense dat vetsug en miskien insulienweerstand geassosieer word met verminderde dopamien sintese, vrylating en endogene toon in die VSA.

Terwyl ons geen verband tussen IS en vlakke van endogene dopamien in die dorsale striatum gevind het nie, is dit belangrik om daarop te wys dat verskeie dierstudies veranderinge in dorsale striatale dopamien en funksionering van neurone in die substantia nigra aangemeld het in verhouding tot insulienweerstand (Morris et al., 2011). Veral in mense is dopamien vrystelling in reaksie op voedsel in die dorsale striatum gevind dat dit korreleer is met graderings van ete aangenaamheid (Klein et al., 2003). Miskien, verminderde IS beïnvloed VS dopamien funksionering eerste, met veranderinge in dorsale striatale dopamien funksionering slegs sigbaar met 'n groter insulien weerstand. Dit is moontlik dat die huidige studie onderpresteer is en / of nie 'n wye genoeg reeks IS beproef het om 'n effek in die dorsale striatum op te spoor nie.

Hierdie data het belangrike implikasies vir die neuropsigiatriese versteurings waarin insulienweerstand mede-morbide of gelyktydig kan wees. Byvoorbeeld, verskeie lyne van bewyse dui op skakels tussen insulienweerstand en die ontwikkeling van die siekte van Parkinson (Santiago en Potashkin), Alzheimer se siekte (Willette et al., 2014), en depressie (Pan et al., 2010). In ooreenstemming met die hipotese dat insulienweerstand geassosieer kan word met verminderde striatale dopamien, is dit aanloklik om te bespiegel dat laer IS kon beskermende effekte op psigose in persone met skisofrenie verleen. Byvoorbeeld, in Chinese eerste episode, nie-medisinale persone met skisofrenie, was groter insulienweerstand gekorreleer met verminderde erns van positiewe simptome (Chen et al., 2013). Dit is goed gevestig dat persone met skisofrenie, sowel as hul onaangeraakde familielede (Fernandez-Egea et al., 2008), is meer geneig om metaboliese abnormaliteite te hê; Dit is gevind voor antipsigotiese gebruik en na beheer vir lewenstylgewoontes (Kirk Patrick et al., 2012). Daarbenewens kan verskille in glukosetoleransie verskillende subgroepe van persone met skisofrenie onderskei wat gekenmerk word deur verskillende kursusse van simptome ernstigheid (Kirk Patrick et al., 2009). In die konteks van hierdie bevindings, gekombineer met die historiese waarneming dat insulien-geïnduceerde comas psigotiese simptome kan verbeter (Wes et al., 1955), is dit aantreklik om te spekuleer dat sentrale insulien sein op dopamienneurone 'n rol kan speel in die patologie en behandeling van skisofrenie (Lovestone et al., 2007). Toekomstige PET-studies wat die interaksie tussen psigopatologie en insulienweerstand op sentrale dopamienvlakke verken, word beslis geregverdig.

Ten slotte, met behulp van PET en 'n akute dopamien uitputting uitdaging, het ons vir die eerste keer getoon dat skattings van IS verband hou met vlakke van endogene dopamien by D2/3R in die VSA van gesonde mense. Verder kan akute vermindering van endogene dopamien by gesonde persone die beraamde IS verander. Saam met hierdie bevindinge, verteenwoordig hierdie bevindings 'n belangrike voorlopige stap om te verduidelik hoe metaboliese status kan koppel aan belangrike geestesiektes soos skisofrenie.

Belangstelling

Dr Nakajima verslae ontvang het subsidies van die Japan Vereniging vir die Bevordering van Wetenskap en Inokashira Hospitaal Navorsingsfonds en spreker se honoraria van GlaxoSmith Kline, Janssen Pharmaceutical, Pfizer, en Yoshitomiyakuhin in die afgelope 3 jaar. Dr Graff-Guerrerro ontvang tans navorsingsondersteuning van die volgende eksterne befondsingsagentskappe: die Kanadese Instituut van Gesondheidsnavorsing, die Amerikaanse Instituut vir Gesondheid, en die Mexiko Instituto de Ciencia y Tecnologıa para la Capital del Conocimiento en Distrito Federal (ICyTDF). Hy het ook professionele vergoeding ontvang van Abbott Laboratories, Gedeon-Richter Plc, en Lundbeck; ondersteun van Janssen; en spreker vergoeding van Eli Lilly. Dr Remington het navorsingsondersteuning, konsultasiegelde, of spreker se gelde van die Kanadese Diabetesvereniging, die Kanadese Instituut vir Gesondheidsnavorsing, Hoffman-La Roche, Laboratorios Farmacuticos Rovi, Medisyne, Neurokriene Bioswetenskappe, Novartis Canada, Navorsingshospitaal-Kanada-stigting ontvang. vir Innovasie, en die Schizophrenia Society of Ontario. Die ander skrywers het geen mededingende belange om bekend te maak nie.

Erkennings

Hierdie studie is befonds deur die Kanadese Institute of Health Research (MOP-114989) en die Amerikaanse Nasionale Instituut vir Gesondheid (RO1MH084886-01A2). Die skrywers bedank die personeel van die PET-sentrum by die Sentrum vir Verslawing en Geestesgesondheid vir tegniese bystand in data-insameling. Hulle bedank ook Yukiko Mihash, Wil Mar, Thushanthi Balakumar en Danielle Uy vir hul hulp.

Hierdie is 'n Oop Toegang artikel wat versprei word onder die bepalings van die Creative Commons Attribution License (http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/), wat onbeperkte hergebruik, verspreiding en voortplanting in enige medium toelaat, mits die oorspronklike werk behoorlik aangehaal word.

Verwysings

  1. ↵
    1. Anthony K,
    2. Reed LJ,
    3. Dunn JT,
    4. Bingham E,
    5. Hopkins D,
    6. Marsden PK,
    7. Amiel SA

    (2006) Vermindering van insuline-ontlokde response in breinnetwerke wat eetlus en beloning in insulienweerstand beheer: die serebrale basis vir verswakte beheer van voedselinname in metaboliese sindroom? Diabetes 55: 2986-2992.

  2. ↵
    1. Arneric SP,
    2. Chow SA,
    3. Bhatnagar RK,
    4. Webb RL,
    5. Fischer LJ,
    6. Lang JP

    (1984) Bewyse dat sentrale dopamienreseptore simpatiese neuronale aktiwiteit aan die adrenale medulla moduleer om glukoregulerende meganismes te verander. Neuro Farmacologie 23: 137-147.

  3. ↵
    1. Bello NT,
    2. Hajnal A

    (2006) Veranderinge in bloedglukosevlakke onder hiperinsulinemie beïnvloed accumbens dopamien. Physiol Behav 88: 138-145.

  4. ↵
    1. Bitar M,
    2. Koulu M,
    3. Rapoport SI,
    4. Linnoila M

    (1986) Diabetes-geïnduseerde verandering in breinmonoamienmetabolisme by rotte. J Pharmacol Exp Ther 236: 432-437.

  5. ↵
    1. Bradberry CW,
    2. Karasiese DH,
    3. Deutch AY,
    4. Roth RH

    (1989) Streek-spesifieke veranderinge in mesotelenfale dopamien sintese by diabetiese rotte: assosiasie met voorloper tyrosien. J Neurale Transm Gen Sect 78: 221-229.

  6. ↵
    1. Caravaggio F,
    2. Nakajima S,
    3. Borlido C,
    4. Remington G,
    5. Gerretsen P,
    6. Wilson A,
    7. Houle S,
    8. Menon M,
    9. Mamo D,
    10. Graff-Guerrero A

    (2014) Skatting van endogene dopamienvlakke by D2 en D3-reseptore by mense met behulp van die agonist radiotracer [C] - (+) - PHNO. Neuropsigofarmakologie 30: 125.

  7. ↵
    1. Caravaggio F,
    2. Raitsin S,
    3. Gerretsen P,
    4. Nakajima S,
    5. Wilson A,
    6. Graff-Guerrero A

    (2015) Ventrale striatum binding van 'n dopamien d2 / 3 reseptor agonis, maar nie antagonis voorspel normale liggaamsmassa indeks. Biolpsigiatrie 77: 196-202.

  8. ↵
    1. Castonguay TW,
    2. Dubuc PU

    (1989) Insulien selfadministrasie: effekte op maaltydparameters. Aptyt 12: 202.

  9. ↵
    1. Chen CC,
    2. Yang JC

    (1991) Effekte van kort en langdurige diabetes mellitus op monoamiene van muisbrein. Brain Res 552: 175-179.

  10. ↵
    1. Chen PS,
    2. Yang YK,
    3. Yeh TL,
    4. Lee IH,
    5. Yao WJ,
    6. Chiu NT,
    7. Lu RB

    (2008) Korrelasie tussen liggaamsmassa-indeks en beskikbaarheid van striatale dopamien-vervoerder by gesonde vrywilligers - 'n SPECT-studie. Neuro Image 40: 275-279.

  11. ↵
    1. Chen S,
    2. Broqueres-Jy D,
    3. Yang G,
    4. Wang Z,
    5. Li Y,
    6. Wang N,
    7. Zhang X,
    8. Yang F,
    9. Tan Y

    (2013) Verhouding tussen insulienweerstand, dyslipidemie en positiewe simptome by Chinese antipsigotiese-naïewe eerste episode pasiënte met skisofrenie. Psigiatrie Res 210: 825-829.

  12. ↵
    1. Crandall EA,
    2. Fernstrom JD

    (1983) Effek van eksperimentele diabetes op die vlakke van aromatiese en vertakte ketting aminosure in rotbloed en brein. Diabetes 32: 222-230.

  13. ↵
    1. Cumming P,
    2. Wong DF,
    3. Dannals RF,
    4. Gillings N,
    5. Hilton J,
    6. Scheffel U,
    7. Gjedde A

    (2002) Die kompetisie tussen endogene dopamien en radioligands vir spesifieke binding aan dopamienreseptore. Ann NY Acad Sci 965: 440-450.

  14. ↵
    1. Daws LC,
    2. Avison MJ,
    3. Robertson SD,
    4. Niswender KD,
    5. Galli A,
    6. Saunders C

    (2011) Insulien sein en verslawing. Neuro Farmacologie 61: 1123-1128.

  15. ↵
    1. Dunn JP,
    2. Kessler RM,
    3. Feurer ID,
    4. Volkow ND,
    5. Patterson BW,
    6. Ansari MS,
    7. Li R,
    8. Marks-Shulman P,
    9. Abumrad NN

    (2012) Verhouding van dopamien tipe 2 reseptor bindingspotensiaal met vasende neuroendokriene hormone en insulien sensitiwiteit in menslike vetsug. Diabetes Care 35: 1105-1111.

  16. ↵
    1. Fernandez-Egea E,
    2. Bernardo M,
    3. Parellada E,
    4. Justicia A,
    5. Garcia-Rizo C,
    6. Esmatjes E,
    7. Conget ek,
    8. Kirkpatrick B

    (2008) Glukosafwykings by die broers en susters van mense met skisofrenie. Schizophr Res 103: 110-113.

  17. ↵
    1. Figlewicz DP,
    2. Brot MD,
    3. McCall AL,
    4. Szot P

    (1996) Diabetes veroorsaak differensiële veranderinge in CNS noradrenerge en dopaminerge neurone in die rot: 'n molekulêre studie. Brain Res 736: 54-60.

  18. ↵
    1. Figlewicz DP,
    2. Evans SB,
    3. Murphy J,
    4. Hoen M,
    5. Baskin DG

    (2003) Uitdrukking van reseptore vir insulien en leptien in die ventrale tegmentale area / substantia nigra (VTA / SN) van die rat. Brain Res 964: 107-115.

  19. ↵
    1. Figlewicz DP,
    2. Bennett JL,
    3. Naleid AM,
    4. Davis C,
    5. Grimm JW

    (2006) Intraventrikulêre insulien en leptien verminder die sukrose selfadministrasie by rotte. Physiol Behav 89: 611-616.

  20. ↵
    1. Galici R,
    2. Galli A,
    3. Jones DJ,
    4. Sanchez TA,
    5. Saunders C,
    6. Frazer A,
    7. Gould GG,
    8. Lin RZ,
    9. Frankryk CP

    (2003) Selektiewe afname in amfetamien-selfadministrasie en regulering van dopamien-vervoerderfunksie by diabetiese rotte. neuro-endokrinologie 77: 132-140.

  21. ↵
    1. Garcia BG,
    2. Wei Y,
    3. Moron JA,
    4. Lin RZ,
    5. Javitch JA,
    6. Galli A

    (2005) Akt is noodsaaklik vir insulienmodulasie van amfetamien-geïnduceerde menslike dopamien transporterende sel-oppervlak herverdeling. Mol Pharmacol 68: 102-109.

  22. ↵
    1. Graff-Guerrero A,
    2. Willeit M,
    3. Ginovart N,
    4. Mamo D,
    5. Mizrahi R,
    6. Rusjan P,
    7. Vitcu ek,
    8. Seeman P,
    9. Wilson AA,
    10. Kapur S

    (2008) Breinstreek binding van die D2 / 3 agonis [11C] - (+) - PHNO en die D2 / 3 antagonist [11C] raclopride by gesonde mense. Hum Brain Mapp 29: 400-410.

  23. ↵
    1. Graff-Guerrero A,
    2. Redden L,
    3. Abi-Saab W,
    4. Katz DA,
    5. Houle S,
    6. Barsoum P,
    7. Bhathena A,
    8. Palaparthy R,
    9. Saltarelli MD,
    10. Kapur S

    (2010) Blockade van [11C] (+) - PHNO binding in menslike vakke deur die dopamien D3 reseptor antagonist ABT-925. Int J Neuropsychopharmacol 13: 273-287.

  24. ↵
    1. Grunberger G

    (2013) Nuwe terapieë vir die hantering van tipe 2 diabetes mellitus: deel 1. pramlintide en bromocriptine-QR. J Diabetes 5: 110-117.

  25. ↵
    1. Gunn RN,
    2. Lammertsma AA,
    3. Hume SP,
    4. Cunningham VJ

    (1997) Parametriese beeldvorming van ligand-reseptor binding in PET deur gebruik te maak van 'n vereenvoudigde verwysings streek model. Neuro Image 6: 279-287.

  26. ↵
    1. Guo J,
    2. Simmons WK,
    3. Herscovitch P,
    4. Martin A,
    5. Hall KD

    (2014) Striatale dopamien D2-like reseptor korrelasiepatrone met menslike vetsug en opportunistiese eetgedrag. Mol Psigiatrie 19: 1078-1084.

  27. ↵
    1. Innis RB,
    2. et al.

    (2007) Konsensus naam vir in vivo beeldvorming van omkeerbare bindende radioligands. J Cereb Bloedvloeistof Metab 27: 1533-1539.

  28. ↵
    1. Johnson PM,
    2. Kenny PJ

    (2010) Dopamien D2 reseptore in verslawing-agtige beloning disfunksie en kompulsiewe eet in vetsugtige rotte. Nat Neurosci 13: 635-641.

  29. ↵
    1. Jouhaneau J,
    2. Le Magnen J

    (1980) Gedragsregulering van die bloedglukosevlak by rotte. Neurosci Biobehav Ds 1: 53-63.

  30. ↵
    1. Kirkpatrick B,
    2. Fernandez-Egea E,
    3. Garcia-Rizo C,
    4. Bernardo M

    (2009) Verskille in glukosetoleransie tussen tekort en nie-geskrewe skisofrenie. Schizophr Res 107: 122-127.

  31. ↵
    1. Kirkpatrick B,
    2. Miller BJ,
    3. Garcia-Rizo C,
    4. Fernandez-Egea E,
    5. Bernardo M

    (2012) Is abnormale glukosetoleransie by antipsigotiese-naïewe pasiënte met narkose wat nie geaffekteer is nie, beskaamd deur swak gesondheidsgewoontes? Schizophr Bull 38: 280-284.

  32. ↵
    1. Konner AC,
    2. Hess S,
    3. Tovar S,
    4. Mesaros A,
    5. Sanchez-Lasheras C,
    6. Evers N,
    7. Verhagen LA,
    8. Bronneke HS,
    9. Kleinridders A,
    10. Hampel B,
    11. Kloppenburg P,
    12. Bruning JC

    (2011) Rol vir insulien signalering in katekolaminergiese neurone in beheer van energie homeostase. Sel Metab 13: 720-728.

  33. ↵
    1. Kono T,
    2. Takada M

    (1994) Dopamien uitputting in nigrostriatale neurone in die geneties-diabetiese rat. Brain Res 634: 155-158.

  34. ↵
    1. Kumar VSH,
    2. M BV,
    3. 'N NP,
    4. Aithal S,
    5. Baleed SR,
    6. Patil VN

    (2013) Bromokriptien, 'n dopamien (d2) reseptoragonist, wat alleen en in kombinasie met glipisied in subterapeutiese dosisse gebruik word om hiperglisemie te verbeter. J Clin Diagn Res 7: 1904-1907.

  35. ↵
    1. Kwok RP,
    2. Mure EK,
    3. Juorio AV

    (1985) Die konsentrasie van dopamien, 5-hidroksryptamien, en sommige van hul suurmetaboliete in die brein van geneties-diabetiese rotte. Neurochem Res 10: 611-616.

  36. ↵
    1. Kwok RP,
    2. Juorio AV

    (1986) Konsentrasie van striatale tyramien- en dopamienmetabolisme by diabetiese rotte en die effek van insulienadministrasie. neuro-endokrinologie 43: 590-596.

  37. ↵
    1. Labouebe G,
    2. Liu S,
    3. Dias C,
    4. Zou H,
    5. Wong JC,
    6. Karunakaran S,
    7. Clee SM,
    8. Phillips AG,
    9. Boutrel B,
    10. Borgland SL

    (2013) Insulien veroorsaak langdurige depressie van ventrale tegmentale area dopamienneurone via endokannabinoïede. Nat Neurosci 16: 300-308.

  38. ↵
    1. Lackovic Z,
    2. Salkovic M,
    3. Kuci Z,
    4. Relja M

    (1990) Effek van langdurige diabetes mellitus op rat- en menslike breinmonoamiene. J Neurochem 54: 143-147.

  39. ↵
    1. Lammertsma AA,
    2. Hume SP

    (1996) Vereenvoudigde verwysingsweefselmodel vir PET-reseptorstudies. Neuro Image 4: 153-158.

  40. ↵
    1. Laruelle M,
    2. D'Souza CD,
    3. Baldwin RM,
    4. Abi-Dargham A,
    5. Kanes SJ,
    6. Fingado CL,
    7. Seibyl JP,
    8. Zoghbi SS,
    9. Bowers MB,
    10. Jatlow P,
    11. Charney DS,
    12. Innis RB

    (1997) Imaging D2 reseptor besetting deur endogene dopamien by mense. Neuropsigofarmakologie 17: 162-174.

  41. ↵
    1. Lenoir M,
    2. Serre F,
    3. Cantin L,
    4. Ahmed SH

    (2007) Intense soetheid oortref kokaïenbeloning. PLoS One 2.

  42. ↵
    1. Heffing JC,
    2. Matthews DR,
    3. Hermans LP

    (1998) Korrekte homeostase model assessering (HOMA) evaluering gebruik die rekenaarprogram. Diabetes Care 21: 2191-2192.

  43. ↵
    1. Lim DK,
    2. Lee KM,
    3. Ho IK

    (1994) Veranderinge in die sentrale dopaminerge stelsels in die streptosotosien-geïnduceerde diabetiese rotte. Arch Pharm Res 17: 398-404.

  44. ↵
    1. Lovestone S,
    2. Killick R,
    3. Di Forti M,
    4. Murray R

    (2007) Skisofrenie as 'n GSK-3 disregulasieversteuring. Neigings Neurosci 30: 142-149.

  45. ↵
    1. Martinez D,
    2. Greene K,
    3. Broft A,
    4. Kumar D,
    5. Liu F,
    6. Narendran R,
    7. Slifstein M,
    8. Van Heertum R,
    9. Kleber HD

    (2009) Laer vlak van endogene dopamien by pasiënte met kokaïenafhanklikheid: bevindings van PET-beelding van D (2) / D (3) reseptore na akute dopamien uitputting. Is J Psigiatrie 166: 1170-1177.

  46. ↵
    1. Matthews DR,
    2. Hosker JP,
    3. Rudenski AS,
    4. Naylor BA,
    5. Treacher DF,
    6. Turner RC

    (1985) Homeostase model assessering: insulien weerstand en beta-sel funksie van vas plasma glukose en insulien konsentrasies in die mens. Diabetologia 28: 412-419.

  47. ↵
    1. Mawlawi O,
    2. Martinez D,
    3. Slifstein M,
    4. Broft A,
    5. Chatterjee R,
    6. Hwang DR,
    7. Huang Y,
    8. Simpson N,
    9. Ngo K,
    10. Van Heertum R,
    11. Laruelle M

    (2001) Imaging van menslike mesolimbiese dopamien oordrag met positron emissie tomografie: I. Akkuraatheid en akkuraatheid van D (2) reseptor parameter metings in ventrale striatum. J Cereb Bloedvloeistof Metab 21: 1034-1057.

  48. ↵
    1. McQuade JA,
    2. Benoit SC,
    3. Xu M,
    4. Woods SC,
    5. Seeley RJ

    (2004) Hoë-vet dieet geïnduseerde adipositeit in muise met geteikende ontwrigting van die dopamien-3-receptor geen. Behav Brain Res 151: 313-319.

  49. ↵
    1. Mebel DM,
    2. Wong JC,
    3. Dong YJ,
    4. Borgland SL

    (2012) Insulien in die ventrale tegmentale area verminder hedoniese voeding en onderdruk dopamien konsentrasie deur verhoogde heropname. Eur J Neurosci 36: 2336-2346.

  50. ↵
    1. Mokdad AH,
    2. Bowman BA,
    3. Ford ES,
    4. Vinicor F,
    5. Punte JS,
    6. Koplan JP

    (2001) Die voortgesette epidemies van vetsug en diabetes in die Verenigde State. JAMA 286: 1195-1200.

  51. ↵
    1. Morris JK,
    2. Bomhoff GL,
    3. Gorres BK,
    4. Davis VA,
    5. Kim J,
    6. Lee PP,
    7. Brooks WM,
    8. Gerhardt GA,
    9. Geiger PC,
    10. Stanford JA

    (2011) Insulien weerstand verlaag nigrostriatale dopamienfunksie. Exp Neurol 231: 171-180.

  52. ↵
    1. Murzi E,
    2. Contreras Q,
    3. Teneud L,
    4. Valecillos B,
    5. Parada MA,
    6. Die Parada MP,
    7. Hernandez L

    (1996) Diabetes verminder limbiese ekstrasellulêre dopamien by rotte. Neurosci Lett 202: 141-144.

  53. ↵
    1. Nirenberg MJ,
    2. Chan J,
    3. Pohorille A,
    4. Vaughan RA,
    5. Uhl GR,
    6. Kuhar MJ,
    7. Pickel VM

    (1997) Die dopamien vervoerder: vergelykende ultrastruktuur van dopaminerge aksone in limbiese en motor kompartemente van die kern accumbens. J Neurosci 17: 6899-6907.

  54. ↵
    1. O'Dell LE,
    2. Natividad LA,
    3. Pipkin JA,
    4. Romeinse F,
    5. Torres Ek,
    6. Jurado J,
    7. Torres OV,
    8. Friedman TC,
    9. Tenayuca JM,
    10. Nazariese A

    (2014) Verbeterde nikotien-selfadministrasie en onderdrukte dopaminerge stelsels in 'n ratmodel van diabetes. Verslaafde Biol 19: 1006-1019.

  55. ↵
    1. Owens WA,
    2. Sevak RJ,
    3. Galici R,
    4. Chang X,
    5. Javors MA,
    6. Galli A,
    7. Frankryk CP,
    8. Daws LC

    (2005) Tekorte in dopamienopruiming en voortbeweging in hipoinsulinemiese rotte ontwrig nuwe modulasie van dopamien-transporters deur amfetamien. J Neurochem 94: 1402-1410.

  56. ↵
    1. Owens WA,
    2. Williams JM,
    3. Saunders C,
    4. Avison MJ,
    5. Galli A,
    6. Daws LC

    (2012) Redding van dopamien-vervoerderfunksie in hipoinsulinemiese rotte deur 'n D2-reseptor-ERK-afhanklike meganisme. J Neurosci 32: 2637-2647.

  57. ↵
    1. Pal GK,
    2. Pal P,
    3. Madanmohan

    (2002) Verandering van ingediende gedrag deur nukleus accumbens in normale en streptosotosien-geïnduceerde diabetiese rotte. Indiese J Exp Biol 40: 536-540.

  58. ↵
    1. Palmiter RD

    (2007) Is dopamien 'n fisiologiese relevante bemiddelaar van voedingsgedrag? Neigings Neurosci 30: 375-381.

  59. ↵
    1. Pan A,
    2. Lucas M,
    3. Son Q,
    4. van Dam RM,
    5. Franco OH,
    6. Manson JE,
    7. Willett toilet,
    8. Ascherio A,
    9. Hu FB

    (2010) Biregionele verband tussen depressie en tipe 2 diabetes mellitus by vroue. Arch Intern Med 170: 1884-1891.

  60. ↵
    1. Potter GM,
    2. Moshirfar A,
    3. Castonguay TW

    (1999) Insulien beïnvloed dopamienoorlading in die nukleusbalk en die striatum. Physiol Behav 65: 811-816.

  61. ↵
    1. Ricca V,
    2. Castellini G,
    3. Mannucci E,
    4. Monami M,
    5. Ravaldi C,
    6. Gorini Amedei S,
    7. Lo Sauro C,
    8. Rotella CM,
    9. Faravelli C

    (2009) Amfetamien afgeleides en vetsug. Aptyt 52: 405-409.

  62. ↵
    1. Saller CF

    (1984) Dopaminerge aktiwiteit word verminder in diabetiese rotte. Neurosci Lett 49: 301-306.

  63. ↵
    1. Saller CF,
    2. Kreamer LD

    (1991) Glukosekonsentrasies in brein en bloed: regulering deur dopamienreseptor subtipes. Brain Res 546: 235-240.

    1. Santiago JA,
    2. Potashkin JA

    Stelselgebaseerde benaderings om die molekulêre skakels in Parkinson se siekte en diabetes te dekodeer. Neurobiol Dis. 2014 Apr 6. pii: S0969-9961 (14) 00080-1. doi: 10.1016 / j.nbd.2014.03.019.

  65. ↵
    1. Schoffelmeer AN,
    2. Drukarch B,
    3. De Vries TJ,
    4. Hogenboom F,
    5. Schetters D,
    6. Pattij T

    (2011) Insulien moduleer kokaïen-sensitiewe monoamien transporter funksie en impulsiewe gedrag. J Neurosci 31: 1284-1291.

  66. ↵
    1. Sea Quest ER

    (2014) Die aanspreek van die las van diabetes. JAMA 311: 2267-2268.

  67. ↵
    1. Searle G,
    2. Beaver JD,
    3. Comley RA,
    4. Bani M,
    5. Tziortzi A,
    6. Slifstein M,
    7. Mugnaini M,
    8. Griffante C,
    9. Wilson AA,
    10. Merlo-Pich E,
    11. Houle S,
    12. Gunn R,
    13. Rabiner EA,
    14. Laruelle M

    (2010) Imaging dopamien D3 reseptore in die menslike brein met positron emissie tomografie, [11C] PHNO, en 'n selektiewe D3 reseptor antagonis. Biolpsigiatrie 68: 392-399.

  68. ↵
    1. Sevak RJ,
    2. Owens WA,
    3. Koek W,
    4. Galli A,
    5. Daws LC,
    6. Frankryk CP

    (2007) Bewyse vir D2-reseptormiddeling van amfetamien-geïnduseerde normalisering van bewegings vir voortbeweging en dopamienvervoer in hipoinsulinemiese rotte. J Neurochem 101: 151-159.

  69. ↵
    1. Shotbolt P,
    2. Tziortzi AC,
    3. Searle GE,
    4. Colasanti A,
    5. Van der Aart J,
    6. Abanades S,
    7. Plisson C,
    8. Miller SR,
    9. Huiban M,
    10. Beaver JD,
    11. Gunn RN,
    12. Laruelle M,
    13. Rabiner EA

    (2012) Binne-vak vergelyking van [(11) C] - (+) - PHNO en [(11) C] raclopride sensitiwiteit vir akute amfetamien uitdaging by gesonde mense. J Cereb Bloedvloeistof Metab 32: 127-136.

  70. ↵
    1. Siciliano CA,
    2. Calipari ES,
    3. Jones SR

    (2014) Amfetamien sterkte wissel met dopamien opname koers oor striatale subregio's. J Neurochem 2: 12808.

  71. ↵
    1. Klein DM,
    2. Jones-Gotman M,
    3. Dagher A

    (2003) Voedingsgeïnduceerde dopamien-vrystelling in dorsale striatum korreleer met maaltydvriendelikheidsgraderings by gesonde menslike vrywilligers. Neuro Image 19: 1709-1715.

  72. ↵
    1. Studholme C,
    2. Hill DL,
    3. Hawkes DJ

    (1997) Outomatiese driedimensionele registrasie van magnetiese resonansie- en positron-emissie-tomografie breinbeelde deur multiresolusie-optimalisering van voxel-ooreenstemmingsmaatreëls. Med Phys 24: 25-35.

  73. ↵
    1. Thomsen G,
    2. Ziebell M,
    3. Jensen PS,
    4. Da Cuhna-Bang S,
    5. Knudsen GM,
    6. Pinborg LH

    (2013) Geen korrelasie tussen liggaamsmassa-indeks en beskikbaarheid van striatale dopamien vervoerder in gesonde vrywilligers wat SPECT en [123I] PE2I gebruik nie. Vetsug 21: 1803-1806.

  74. ↵
    1. Trulson ME,
    2. Himmel CD

    (1983) Verlaagde breindopamien sintese snelheid en verhoogde [3H] spiroperidol binding in streptozotosien-diabetiese rotte. J Neurochem 40: 1456-1459.

  75. ↵
    1. Tziortzi AC,
    2. Searle GE,
    3. Tzimopoulou S,
    4. Salinas C,
    5. Beaver JD,
    6. Jenkinson M,
    7. Laruelle M,
    8. Rabiner EA,
    9. Gunn RN

    (2011) Imaging dopamienreseptore in mense met [11C] - (+) - PHNO: disseksie van D3 sein en anatomie. Neuro Image 54: 264-277.

  76. ↵
    1. Ustione A,
    2. Suier DW

    (2012) Dopamien sintese en D3 reseptor aktivering in pankreas-beta-selle reguleer insulienafskeiding en intracellulêre [Ca (2 +)] ossillasies. Mol Endokrinol 26: 1928-1940.

  77. ↵
    1. Van die Giessen E,
    2. Hesse S,
    3. Caan MW,
    4. Zientek F,
    5. Dickson JC,
    6. Tossici-Bolt L,
    7. Sera T,
    8. Asenbaum S,
    9. Guignard R,
    10. Akdemir UO,
    11. Knudsen GM,
    12. Nobili F,
    13. Pagani M,
    14. Vander Borght T,
    15. Van Laere K,
    16. Varrone A,
    17. Tatsch K,
    18. Booij J,
    19. Sabri O

    (2013) Geen verband tussen streeks dopamien vervoerder bind en liggaamsmassa indeks: 'n multi-sentrum Europese studie in gesonde vrywilligers. Neuro Image 64: 61-67.

  78. ↵
    1. Van die Giessen E,
    2. Celik F,
    3. Schweitzer DH,
    4. Van die Brink W,
    5. Booij J

    (2014) Dopamien D2 / 3 reseptor beskikbaarheid en amfetamien-geïnduceerde dopamien vrylating in vetsug. J Psychopharmacol 28: 866-873.

  79. ↵
    1. Verhoeff NP,
    2. Kapur S,
    3. Hussey D,
    4. Lee M,
    5. Christensen B,
    6. Psych C,
    7. Papatheodorou G,
    8. Zipursky RB

    (2001) 'n Eenvoudige metode om baseline besetting van neostriatale dopamien D2 reseptore deur dopamien in vivo in gesonde vakke te meet. Neuropsigofarmakologie 25: 213-223.

  80. ↵
    1. Volkow ND,
    2. Fowler JS,
    3. Wang GJ,
    4. Baler R,
    5. Telang F

    (2009) Imaging dopamien se rol in dwelmmisbruik en verslawing. Neuro Farmacologie 1: 3-8.

  81. ↵
    1. Volkow ND,
    2. Wang GJ,
    3. Tomasi D,
    4. Baler RD

    (2013a) Die verslawende dimensionaliteit van vetsug. Biolpsigiatrie 73: 811-818.

  82. ↵
    1. Volkow ND,
    2. Wang GJ,
    3. Tomasi D,
    4. Baler RD

    (2013b) Vetsug en verslawing: neurobiologiese oorvleueling. Obes Rev 14: 2-18.

  83. ↵
    1. Wallace DL,
    2. Aarts E,
    3. Dang LC,
    4. Greer SM,
    5. Jagust WJ,
    6. D'Esposito M

    (2014) Dorsale striatale dopamien, voedselvoorkeur en gesondheidspersepsie by mense. PLoS One 9.

  84. ↵
    1. Wallace TM,
    2. Heffing JC,
    3. Matthews DR

    (2004) Gebruik en misbruik van HOMA modellering. Diabetes Care 27: 1487-1495.

  85. ↵
    1. Wang GJ,
    2. Volkow ND,
    3. Logan J,
    4. Pappas NR,
    5. Wong CT,
    6. Zhu W,
    7. Netusil N,
    8. Fowler JS

    (2001) Brein dopamien en vetsug. Lancet 357: 354-357.

  86. ↵
    1. Wang GJ,
    2. Tomasi D,
    3. Convit A,
    4. Logan J,
    5. Wong CT,
    6. Shumay E,
    7. Fowler JS,
    8. Volkow ND

    (2014) BMI moduleer kalorie-afhanklike dopamienveranderinge in akkumente van glukose-inname. PLoS One 9.

  87. ↵
    1. Werther GA,
    2. Hogg A,
    3. Oldfield BJ,
    4. McKinley MJ,
    5. Figdor R,
    6. Allen AM,
    7. Mendelsohn FA

    (1987) Lokalisering en karakterisering van insulienreseptore in die brein en die pituïtêre klier deur gebruik te maak van in vitro autoradiografie en gerekenariseerde densitometrie. endokrinologie 121: 1562-1570.

  88. ↵
    1. Wes-FH,
    2. Bond ED,
    3. Shurley JT,
    4. Meyers CD

    (1955) Insulien koma terapie in skisofrenie; 'n veertien jaar opvolgstudie. Is J Psigiatrie 111: 583-589.

  89. ↵
    1. Wilcox CE,
    2. Braskie MN,
    3. Kluth JT,
    4. Jagust WJ

    (2010) ooreetgedrag en drietalige dopamien met 6- [F] -Fluoro-Lm-tyrosine PET. J Obes 909348: 4.

  90. ↵
    1. Willette AA,
    2. Johnson SC,
    3. Birdsill AC,
    4. Sager MA,
    5. Christelike B,
    6. Baker LD,
    7. Handwerk,
    8. O J,
    9. Statz E,
    10. Hermann BP,
    11. Jonaitis EM,
    12. Koscik RL,
    13. La Rue A,
    14. Astana S,
    15. Bendlin BB

    (2014) Insulien weerstand voorspel brein amyloïede depositie in laat-middeljarige volwassenes. Alzheimer Dement 17: 02420- -02420.

  91. ↵
    1. Williams JM,
    2. Owens WA,
    3. Draaier GH,
    4. Saunders C,
    5. Dipace C,
    6. Blakely RD,
    7. Frankryk CP,
    8. Gore JC,
    9. Daws LC,
    10. Avison MJ,
    11. Galli A

    (2007) Hypoinsulinemie reguleer amfetamien-geïnduceerde omgekeerde vervoer van dopamien. PLoS Biol 5.

  92. ↵
    1. Wilson AA,
    2. Garcia A,
    3. Jin L,
    4. Houle S

    (2000) Radiotracer sintese uit [(11) C] -iodomethaan: 'n merkwaardige eenvoudige gevange oplosmiddel metode. Nucl Med Biol 27: 529-532.

  93. ↵
    1. Wilson AA,
    2. McCormick P,
    3. Kapur S,
    4. Willeit M,
    5. Garcia A,
    6. Hussey D,
    7. Houle S,
    8. Seeman P,
    9. Ginovart N

    (2005) Radiosintese en evaluering van [11C] - (+) - 4-propyl-3,4,4a, 5,6,10b-heksahydro-2H-nafto [1,2-b] [1,4] oksasien-9-ol as 'n potensiële radiotracer vir in vivo beeldvorming van die dopamien D2 hoë-affiniteits toestand met positron emissie tomografie. J Med Chem 48: 4153-4160.

  94. ↵
    1. Ziauddeen H,
    2. Farooqi IS,
    3. Fletcher PC

    (2012) Vetsug en die brein: hoe oortuigend is die verslawing model? Nat Rev Neurosci 13: 279-286.

Kyk opsomming