Verhouding van dopamien tipe 2 reseptor bindingspotensiaal met vasende neuroendokriene hormone en insulien sensitiwiteit in menslike vetsug (2015)

Diabetesversorging. 2012 May;35(5):1105-11. doi: 10.2337/dc11-2250. Epub 2012 19 Maart.

Dunn JP1, Kessler RM, Feurer ID, Volkow ND, Patterson BW, Ansari MS, Li R, Marks-Shulman P, Abumrad NN.

Abstract

DOEL:

Midbrein dopamien (DA) neurone, wat betrokke is by beloning en motivering, word gemoduleer deur hormone wat voedselinname reguleer (insulien, leptien en asielghrelien [AG]). Ons het veronderstel dat hierdie hormone geassosieer word met tekorte in DA-sein in vetsug.

NAVORSINGSONTWERP EN METODES:

Ons het die verwantskappe tussen vastende vlakke van insulien en leptien, en AG, BMI en insuliensensitiwiteitsindeks (S(I)) met die beskikbaarheid van sentrale DA tipe 2-reseptor (D2R) beoordeel. Ons het D2R-beskikbaarheid gemeet met behulp van positron-emissietomografie en [(18)F]fallypride (radioligand wat met endogene DA kompeteer) in maer (n = 8) en vetsugtige (n = 14) vroue. Vashormone is voor skandering ingesamel en S(I) is bepaal deur gemodifiseerde orale glukosetoleransietoets.

RESULTATE:

Parametriese beeldontledings het assosiasies tussen elke metaboliese maatstaf en D2R aan die lig gebring. Die mees uitgebreide bevindinge was negatiewe assosiasies van AG met trosse wat die striatum en inferior temporale korteks behels. Streeksregressie-ontledings het ook uitgebreide negatiewe verwantskappe tussen AG en D2R in die caudate, putamen, ventrale striatum (VS), amygdala en temporale lobbe gevind. S(I) was negatief geassosieer met D2R in die VS, terwyl insulien nie was nie. In die caudaat was BMI en leptien positief geassosieer met D2R beskikbaarheid. Die rigting van assosiasies van leptien en AG met D2R beskikbaarheid stem ooreen met hul teenoorgestelde effekte op DA-vlakke (onderskeidelik af en toe). Na aanpassing vir BWI, het AG 'n beduidende verhouding in die VS gehandhaaf. Ons veronderstel dat die verhoogde D2R beskikbaarheid in vetsugtige vakke relatief verlaagde DA-vlakke weerspieël wat met die radioligand meeding.

GEVOLGTREKKINGS:

Ons bevindinge verskaf bewyse vir 'n verband tussen die neuro-endokriene hormone en DA-breinsein by vetsugtige vroue.

Beheer van voedselinname deur die brein vereis die komplekse integrasie van homeostatiese en hedoniese inligting, en die ontwrigting daarvan kan tot vetsug lei (1). Energiebehoeftes wat deur perifere gesintetiseerde neuro-endokriene hormone oorgedra word, veral insulien, leptien en asielghrelien (AG), dryf homeostatiese seine in die hipotalamus aan. Verswakte insulien- en leptiensensitiwiteit dra by tot die instandhouding van die vetsugtige toestand (2). Die mesolimbiese dopamien (DA) pad, wat sentraal is tot motivering en beloning, is ook noodsaaklik vir die hedoniese beheer van voedselinname. Daar word veronderstel dat verminderde dopaminerge neurotransmissie in vetsug oormatige voedselinname kan bevorder as 'n manier om te vergoed vir verminderde sensitiwiteit vir beloning (1). Beeldstudies toon dat DA vrystelling in die dorsale striatum geassosieer word met genot van voedselinname (3) en dat vetsugtige individue neurale aktivering in die dorsale striatum verminder het wanneer hulle hoogs smaaklike kos verbruik in vergelyking met maer vakke (4). In uiters vetsugtige individue (LMI >40 kg/m2), DA tipe 2 reseptor (D2R) beskikbaarheid in die dorsale en ventrale striatum is verminder in vergelyking met maer kontrole vakke en was soortgelyk aan bevindings in menslike dwelmmisbruikers (5).

Die homeostatiese en nie-homeostatiese weë wat by voedselinname betrokke is, is in wisselwerking met mekaar. Hipotalamus en dopaminerge kerne is neuroanatomies onderling verbind (6), en DA neurone in die ventrale tegmentale area (VTA) [projek na ventrale striatum (knaagdierekwivalent is die nucleus accumbens]) en substantia nigra (projek na dorsale striatum) druk reseptore vir insulien, leptien (2), en AG (7). Insulien en leptien, wat laag is voor etes en dan toeneem met voedselinname, dien as die dominante anoreksiese seine in die hipotalamus. Hulle verminder ook die sensitiwiteit van DA-paaie vir voedselbeloning (2), wat die vermoë van insulien kan weerspieël (8) en leptien (9) om die verwydering van DA uit die sinaptiese spleet deur die DA-vervoerder te verbeter. Hierdie aksies lei tot verminderde DA-sein. In teenstelling hiermee stimuleer AG VTA DA neurone en veroorsaak DA vrystelling in die nucleus accumbens (6). AG is die primêre oreksigeniese sein en neem toe voor etes (10). Dit is noodsaaklik vir beloning uit nie net hoë-vet dieet (11) maar ook dwelms van misbruik (12). Hier het ons veronderstel dat die veranderinge in insuliensensitiwiteit en in vlakke van insulien, leptien en AG wat in vetsug voorkom, bydra tot disfunksie van menslike brein DA-bane.

Vir hierdie doel het ons die verband tussen neuro-endokriene hormone (vastende insulien-, leptien- en AG-vlakke), perifere insuliensensitiwiteit en BMI met dopaminerge toon in 8 maer en 14 vetsugtige vroulike deelnemers bestudeer. Dopaminerge toon is gemeet met behulp van positron emissie tomografie (PET) met [18F]fallypride, wat 'n hoë-affiniteit D2R radioligand is met goeie sensitiwiteit om striatale en ekstrastriatale streke te kwantifiseer (dws hipotalamus) (13) wat ook sensitief is vir mededinging met endogene DA vir D2R-binding (14); dus die term reseptor beskikbaarheid word gebruik om die meting van radioligand-bindingspotensiaal (BPND) weerspieël hierdie kompetisie.

NAVORSINGSONTWERP EN METODES

Protokolgoedkeuring is verkry van die Vanderbilt Universiteit Institusionele Hersieningsraad, en alle deelnemers het skriftelike ingeligte toestemming gegee. Die studie het 14 vroue (12 regshandiges, 2 linkshandiges) met vetsug (LMI >30 kg/m) ingesluit2) en 8 gesonde, regshandige, maer wyfies (LMI <25 kg/m2). Siftingsevaluering het elektrokardiogram, laboratoriumtoetse, urine-medikasieskerm en 'n omvattende onderhoud en eksamen ingesluit, insluitend gewigsgeskiedenis om diegene met tekens of simptome vir sekondêre oorsake van vetsug (bv. vinnige of onlangse aanvang van vetsug en striae) uit te sluit. Tydens sifting en voor die PET-skanderings, het vroue wat in staat was om te baar, serum-dragtigheidstoetse ondergaan. Uitsluitingskriteria het die gebruik van diabetiese middels (bv. metformien en tiazolidinone) ingesluit; beduidende siektes, soos neurologiese, nier-, lewer-, hart- of pulmonale; swangerskap of borsvoeding; geskiedenis van vorige of huidige tabakmisbruik; dwelmmisbruik; swaar alkoholgebruik; huidige hoë kafeïeninname (>16 onse koffie daagliks of ekwivalent); gebruik van sentraalwerkende medikasie (bv. antidepressante, antipsigotika en anoreksiese middels) in die afgelope 6 maande; proefpersone wat aktief probeer verloor of gewig optel of wat ≥10% gewigsverandering in die afgelope 12 maande gehad het of wat tans meer as matige vlakke geoefen het (bv. >30 min, vyf keer per week stap of ekwivalent); psigiatriese versteurings; en beduidende depressiewe simptome hetsy tydens onderhoud of met tellings ≥20 op die Beck Depression Inventory-II (BDI-II) (15).

Algemene studieprotokol

Deelnemers het basislyn strukturele magnetiese resonansbeelding (MRI) ondergaan om saam met die PET-beelde te registreer. Twee dae voor en op die dag van die PET-studie is deelnemers gevra om te weerhou van oefening en alkohol te drink en koffie te beperk tot ≤8 onse daagliks. Op die dag van die PET-skandering het proefpersone ontbyt geëet en daarna 'n klein maaltyd net voor 1000 uur en eers daarna water. Ongeveer 30 tot 60 minute voor die aanvang van die PET-skandering, is 'n bloedmonster vir vastende hormoonvlakke geneem. PET-skanderings is omstreeks 1830 uur begin en 3.5 uur later voltooi. Na skandering is deelnemers voor 2300 uur 'n gewigonderhoud-aandete gevoer en dan gevra om te gaan slaap.

Mondelinge glukose toleransie toets

Vanaf ongeveer 0730 uur (tyd 0), het proefpersone 'n glukoselading van 75 g ingeneem, met bloedmonsters wat verkry is via 'n arterialiseerde handaar op tye 0, 10, 20, 30, 60, 90, 120, 150, 180, 240, en 300 min. Die insuliensensitiwiteitsindeks vir glukose wegdoen (SI) is geskat uit plasmaglukose en insulien wat verkry is tydens die gemodifiseerde orale glukosetoleransietoets (OGTT) met behulp van die orale glukose minimale model (16).

neuroimaging

MRI strukturele skanderings van die brein is vir koregistrasiedoeleindes verkry. Dun-seksie T1-geweegde beelde is gemaak op óf 'n 1.5T (General Electric; 1.2- tot 1.4 mm snydikte, in vlakvoxelgrootte van 1 × 1 mm) óf 'n 3T MRI-skandeerder (Philips Intera Achieva; 1-mm sny dikte in vlak voxel grootte van 1 × 1 mm). PET-skanderings met die D2/D3 reseptor radioligand [18F]fallypride is uitgevoer op 'n General Electric Discovery STE-skandeerder met 'n driedimensionele emissie-verkryging en 'n transmissiedempingskorreksie, wat 'n gerekonstrueerde resolusie van 2.34 mm in vlak het, ~5 mm aksiaal, en 47 vlakke oor 'n 30 cm verskaf. aksiale gesigsveld. Reeks PET-skanderings is gedurende 'n tydperk van 3.5 uur verkry. Die eerste skanderingvolgorde (70 min) is geïnisieer met 'n bolus-inspuiting gedurende 'n 15-s periode om 5.0 mCi [af te lewer]18F]fallypride (spesifieke aktiwiteit >2,000 85 Ci/mmol). Die tweede en derde skanderingreekse het by 150 en 50 min begin, wat onderskeidelik 60 en 15 min geduur het, met XNUMX minute pouses tussen skanderingsreekse.

Imaging analise

PET-beeldontledings is voltooi soos voorheen beskryf deur ons groep (17). Twee benaderings is geneem om areas van die brein te identifiseer wat beduidende assosiasies met DA D2R BP gehad hetND en die geselekteerde metaboliese maatreëls: 1) streek van belang (ROI) analise en 2) parametriese beeldanalise. Talle ROI in die brein is a priori gekies vir 'n hoë digtheid van DA D2R en relevansie vir beloning en/of eetgedrag. Vir die ontledings van ROI het ons eenveranderlike ontledings vir elke individuele metaboliese maatstaf uitgevoer en meerveranderlike regressie-analises gebruik om verwantskappe onafhanklik van BMI te bepaal. Parametriese beeldanalise is gebruik om beduidende assosiasies op 'n voxel-basis regdeur die brein met elke individuele metaboliese maatstaf te bepaal. Dit laat toe om verhoudings te bepaal in gebiede wat nie a priori gekies is nie.

Die reeks PET-skanderings is gekoregistreer aan mekaar en aan die dun-seksie T1-geweegde MRI-skanderings en is mede-geregistreer deur gebruik te maak van 'n wedersydse inligting rigiede liggaam algoritme. Beelde is geheroriënteer na die anterior kommissuur-posterior kommissuurlyn. Die verwysingstreekmetode is gebruik om streeks DA D2R BP te berekenND (18) met die serebellum as verwysingsgebied. ROI het regter- en linkerkaudaat, putamen, ventrale striatum, amygdala, substantia nigra, temporale lobbe en mediale thalami ingesluit, wat op die MRI-skanderings van die brein afgebaken is en na die ko-geregistreerde PET-skanderings oorgeplaas is. Ons het ook die hipotalamus afgebaken soos voorheen uiteengesit (13). Vir streke wat bilateraal afgebaken is, is die BPND van regs- en linkerkantstreke is gemiddeld vir ontleding, want ons groep het beide in vetsugtige (13) en nie-vetsugtige vakke beperkte lateraliteitseffekte (17).

Parametriese beelde van DA D2R is saamgeregistreer oor alle vakke met 'n elastiese vervormingsalgoritme (19). Korrelasies van kovariate (LMI, insulien sensitiwiteit en insulien, leptien en AG vlakke) met parametriese DA D2R beelde in alle proefpersone is bereken op 'n voxel-vir-voxel basis (4 × 4 × 4 mm voxels) met Pearson produk momentkorrelasie , en betekenisvolheid is met tweestert geëvalueer t toetse. Korreksies vir veelvuldige vergelykings soos voorgestel deur Forman et al. (20) is gebruik om die belangrikheid van trosse van beduidende korrelasies te bepaal. Klusters is afgebaken met 'n afsnypunt van P < 0.01 vir elke voxel en P <0.01 vir elke groep met 'n minimale groepgrootte van 21. Groepe met <21 voxels het 'n betekenisvlak wat afgesny is van P < 0.05 tensy klein volume regstelling voltooi is wat voorsiening maak vir betekenisvlak van P <0.01 (17). Oor groot trosse is die gemiddelde korrelasiekoëffisiënt gerapporteer.

toetse

Monsters is versamel vir plasmaglukose, insulien, leptien en AG. 'n Monster van 10 ml is in buise versamel wat 10 µL/ml Ser-protease-inhibeerder Pefabloc SC (4-amidinofenielmetaansulfonielfluoried; Roche Applied Science, Indianapolis, IN), bevat. Plasma vir AG is versuur met 1 N soutsuur (50 µL/ml plasma). Plasma-insulienkonsentrasie is bepaal deur radio-immunotoetsing met 'n intra-toets variasiekoëffisiënt van 3% (Linco Research, Inc., St. Charles, MO). Leptien- en AG-konsentrasies is ook deur radio-immunobepaling (Linco Research, Inc.) bepaal. Insulien, leptien en AG is in duplikaat uitgevoer. Plasmaglukose is in drievoud gemeet via die glukoseoksidase metode met behulp van 'n Beckman glukose analiseerder.

Statistiese metodes

Student t toetse is gebruik om beskrywende en metaboliese maatreëls tussen die maer en vetsugtige groepe te vergelyk. Opsommingsdata word voorgestel as die gemiddelde en SD en as frekwensies. Om die verwantskappe van individuele metaboliese maatreëls met DA D2R BP te verkenND, Pearson produkmomentkorrelasiekoëffisiënte is gebruik om parametriese DA D2R beelde op 'n voxel-vir-voxel basis te bereken en ook met a priori geselekteerde ROI's. Meerveranderlike regressie is gebruik om die verband tussen D2R BP te definieerND met OGTT SI en vastende hormoonvlakke na beheer vir BMI. Omdat vorige literatuur beduidende verwantskappe tussen BMI en DA D2R BP rapporteerND (5,21), het ons ten doel gehad om vas te stel of enige beduidende verband tussen vastende neuro-endokriene hormone of insuliensensitiwiteit onafhanklik van BMI plaasgevind het. Vir beskrywende statistieke en tussen-groep vergelykings, is statistiese betekenisvolheid geëvalueer deur gebruik te maak van nie-rigtingtoetse op die 0.05 α-vlak. Vir die ROI-ontledings van agt streke stel ons 'n drempel van ≤0.006 vir statistiese betekenisvolheid om rekening te hou met gesinsgewyse foute en verminder die waarskynlikheid om 'n tipe I-fout te maak (vals positiewe). Ontledings is uitgevoer met behulp van SPSS weergawe 18.0 (IBM Corporation, Somers, NY).

RESULTATE

Demografiese en metaboliese maatreëls

Die studie het 22 vroue (6 swart, 16 wit), 8 in die maer groep (LMI = 23 ± 2 kg/m) ingesluit2) en 14 in die vetsugtige groep (LMI = 40 ± 5 kg/m2), wat in ouderdom vergelykbaar was (P = 0.904) en tellings op die BDI-II (P = 0.430) (Tabel 1). Vas hormonale waardes was beskikbaar vir alle vakke, terwyl insulien sensitiwiteit van OGTT beskikbaar was vir alle maer en 12 van die vetsugtige vakke. Een vetsugtige persoon het dieetbeheerde tipe 2-diabetes gehad. Die vetsugtige vakke was minder insulien sensitief as die maer vakke soos gemeet deur OGTT SI (P < 0.001) en dienooreenkomstig het die vetsugtige proefpersone hoër plasma-insulienkonsentrasies gehad (P = 0.004). Terwyl gemiddelde vastende glukosevlakke hoër was in die vetsugtige groep, het dit nie beduidend verskil van dié in die maer groep nie (P = 0.064). Die vetsugtige deelnemers het ook hoër leptienvlakke gehad (P < 0.001) en laer AG konsentrasies (P = 0.001) in vergelyking met die maer deelnemers.

Tabel 1 

Demografiese en metaboliese kenmerke volgens gewigskategorie

Parametriese beeldontledings

Korrelasies tussen D2R BPND en die individuele metaboliese maatstawwe (LMI, insulien sensitiwiteit, en vastende insulien, leptien en AG vlakke) is bepaal met behulp van parametriese beeld ontledings (Tabel 2). Die grootste groepe beduidende korrelasies met DA D2R BPND was met AG-vlakke. AG het negatiewe verhoudings met bilaterale groepe gehad (Fig 1A-C) wat die ventrale striatum ingesluit het en uitgebrei het na die ventrale caudate en putamen. Ook, AG vlakke was negatief geassosieer met groot bilaterale trosse, elk >400 voxels, in die inferior temporale lobbe wat strek tot in die temporale pole en gedeeltes van die insulêre korteks bilateraal en die regter amigdala.

Tabel 2 

Parametriese ontledings vir elke metaboliese kovariaat
Figuur 1 

DA D2R BPND en vastende AG-vlakke. MRI-beelde wat beduidende trosse van parametriese beeldontledings van DA D2R BP toonND wat negatiewe korrelasies met vastende AG-vlakke gehad het. Bilaterale trosse het voorgekom wat die ventrale striatum en dorsale striatum betrek het; ...

Die korrelasies met BMI en DA D2R BPND was baie meer beperk as dié wat met AG waargeneem is. Daar was 'n positiewe assosiasie met 'n klein groepie wat die bilaterale ventrale caudaat betrek het (20 en 26 voxels, onderskeidelik links en regs) (Aanvullende Fig. 1A) en 'n klein area in die linker temporale lob (33 voxels) langs die kollaterale sulkus (Aanvullende Fig. 1B). Insulien sensitiwiteit (Aanvullende Fig. 2A en B) het 'n negatiewe korrelasie met 'n tros in die linkerkop van die kaudaat gehad. Vasende insulienvlakke het geen verband in die striatum gehad nie, maar was positief geassosieer met 'n groep wat gesentreer is waar die dorsale mediale talamus geleë is (Aanvullende Fig. 3A) en 'n kleiner groep in die regter insulêre korteks (Aanvullende Fig. 3B). Die vlakke van leptien was positief gekorreleer met DA D2R BPND in die hipotalamus (Aanvullende Fig. 4A en B), bilaterale areas in die kollaterale sulci (Aanvullende Fig. 4C), en die linker ventrale striatum en caudaat (Aanvullende Fig. 4D).

ROI-analise vir die assosiasies tussen metaboliese maatreëls en streeks DA D2R BPND

Verenigings van streeks DA D2R BPND het baie van die bevindinge van die parametriese beeldontledings soos uiteengesit in Aanvullende Tabel 1. Die mees uitgebreide bevindings was weer met AG-vlakke. AG vlakke het beduidende negatiewe assosiasies met D2R BP gehadND in die caudate (r = -0.665, P = 0.001), putamen (r = -0.624, P = 0.002), ventrale striatum (r = -0.842, P < 0.001), amigdala (r = -0.569, P = 0.006), en temporale lobbe (r = -0.578, P = 0.005). Streeksontledings het ook positiewe assosiasies met beide BWI (r = 0.603, P = 0.003) en leptienvlakke (r = 0.629, P = 0.002) in die caudate. Die positiewe assosiasie met BMI toon dat vetsug geassosieer is met verhoogde DA D2R BPND in die caudate (verteenwoordig as stippel in Aanvullende Fig. 5). Insuliensensitiwiteit het 'n negatiewe verwantskap met D2R BP gehadND in die ventrale striatum (r = -0.613, P = 0.004). Insulienvlakke het geen beduidende verwantskap met enige plaaslike D2R BP gehad nieND.

Meerveranderlike regressies met streeks DA D2R BPND

Na aanpassing vir BMI het slegs AG-vlakke enige beduidende assosiasies met streekreseptorbeskikbaarheid gehandhaaf (Tabel 3), terwyl regressies met insuliensensitiwiteit en insulien- en leptienvlakke almal onbeduidend was (Aanvullende Tabel 2). Na aanpassing vir BWI, het AG-vlakke 'n beduidende negatiewe korrelasie met DA D2R BP gehandhaafND slegs in die ventrale striatum (P <0.001).

Tabel 3 

Meerveranderlike regressies vir streeks D2R BPND met vastende AG-vlakke aangepas vir BMI

GEVOLGTREKKINGS

Ons bevindinge toon sterk assosiasies tussen DA D2R-beskikbaarheid en metaboliese maatreëls, insluitend neuro-endokriene hormone, insuliensensitiwiteit en BMI, wat bevestig is deur beide parametriese beeldontledings en ROI-analise (17). Die betekenisvolle bevindinge met ROI-analise was nie so omvattend soos dié wat met parametriese beeldontledings waargeneem is nie; dit was egter nie onverwags nie, want ons het aangepas vir gesinsgewyse foute in ons interpretasie van P-waarde drempels vir die ROI ontledings. Terwyl korrelasies met BMI en al die metaboliese parameters verkry is, was die sterkste en mees uitgebreide korrelasies met AG-vlakke.

In die ventrale striatum was insuliensensitiwiteit negatief geassosieer met D2R beskikbaarheid, terwyl vastende insulienkonsentrasies nie was nie. Hierdie bevindings stem ooreen met 'n vorige verslag dat insulien-opgewekte neuronale aktiwiteit in die DA-ryke ventrale striatum verminder word in diegene met insulienweerstand (22). Die negatiewe effek van insulien op beloning is al 'n geruime tyd bekend (2), terwyl meer onlangse studies toon dat insulien se tweede boodskapper-sein die seloppervlak-uitdrukking van die DA-vervoerder moduleer (23). Aan die ander kant, die verbetering van DA-sein verbeter insulien sensitiwiteit by vetsugtige knaagdiere (24). Verder, in kliniese proewe, het 'n vinnige-vrystelling formulering van 'n bromokriptien, 'n DA D2R agonis, insulien sensitiwiteit en glukemiese beheer in tipe 2 diabetes verbeter (25). Ons data ondersteun dat 'n verband tussen insuliensensitiwiteit en sentrale DA-sein relevant is by mense; verdere studies is nodig om hierdie verband te definieer.

Beide vastende leptien- en AG-konsentrasies het D2R-beskikbaarheid in die dorsale striatum voorspel, maar in teenoorgestelde rigtings. Dit stem ooreen met die teenoorgestelde effekte van leptien en AG op DA-sein. Spesifiek, leptien verminder VTA DA neuronvuur en nucleus accumbens DA vrystelling (26), terwyl AG VTA DA neuronafvuur verhoog en nucleus accumbens DA vrystelling (27). As die maatstaf van DA D2R beskikbaarheid wat in hierdie studie gebruik is, [18F]fallypride BPND is sensitief vir ekstrasellulêre DA-vlakke; verhogings of afnames in ekstrasellulêre DA-vlakke sal skynbare afnames of verhogings in BP veroorsaakNDonderskeidelik (14). Sedert die rigting van die assosiasies tussen leptien en AG met D2R BPND ooreenstem met die effek van hierdie hormone op DA-vlakke, veronderstel ons dat die assosiasies gedryf word deur verskille in die ekstrasellulêre DA-vlakke eerder as deur verskille in die uitdrukking van D2R-vlakke. Dit sal die verhoogde D2R-beskikbaarheid verklaar met toenemende BMI soos gesien in hierdie studie. In vorige prekliniese studies het ons getoon dat volwasse vetsugtige rotte, in vergelyking met maer eweknieë, hoër striatale D2R beskikbaarheid gehad het soos geassesseer met PET en [11C]raklopried (radioligand sensitief vir mededinging met endogene DA) en verlaagde D2R-vlakke soos geassesseer met outoradiografie en [3H]spiperoon (metode ongevoelig vir mededinging met endogene DA) (28). Dit is geïnterpreteer om aan te dui dat vetsugtige rotte verminderde DA-vrystelling getoon het en dus verminderde mededinging vir [11C]raklopried om aan D2R te bind, wat lei tot verhoogde striatale binding van die radioligand. Dit stem ooreen met ons huidige bevindings. Verdere menslike studies is nodig om verminderde DA-vlakke in vetsug te bevestig.

Die positiewe assosiasie wat ons waargeneem het tussen BMI en D2R beskikbaarheid wat die striatum behels, is teenoorgesteld van vorige bevindings (5,21). Ons vermoed dit hou verband met die toestande van beeldvorming, veral die tyd van die dag. Ons deelnemers is snags na 'n vas van 8 uur afgeneem, terwyl ander beeldvorming hoofsaaklik in die oggend voltooi het, hetsy met 'n relatief kort vas (minimum 2 uur) (5) of na 'n oornag vas (21). Die tyd van die dag word as relevant beskou omdat DA D2R-gemedieerde neurotransmissie en DA-opruiming daagliks verskil, asook beloningsverwante gedrag (29). Neuro-endokriene reguleerders van DA neurotransmissie, insluitend insulien, leptien en AG, volg ook sirkadiese patrone, en hul sirkadiese afskeiding word verander in vetsug (30). Daarbenewens, ter ondersteuning van die relevansie van die sirkadiese ritme van DA-sein, word die doeltreffendheid van bromokriptien met vinnige vrystelling vir die behandeling van tipe 2-diabetes as voorwaardelik beskou as die oggendtoediening daarvan 'n "herstel" van sentrale ritmes veroorsaak. Wanneer dit in die oggend geneem word, word bloedglukosevlakke gedurende die hele dag verlaag, ondanks die vinnige opruiming van die geneesmiddel. Die ontwikkelaars van hierdie middel kom egter tot die gevolgtrekking dat "bykomende studies nodig is" om die meganisme in mense te verstaan ​​(25). Uiteindelik veronderstel ons dat die laat-dag beelding bygedra het tot ons resultate wat relatiewe verskille in DA-vlakke tussen vetsugtige en maer vakke weerspieël. Hierdie bevindings kan spesifiek vir die vasstaat wees. Die interpretasie dat ons data verskille in ekstrasellulêre DA-vlakke weerspieël, word ondersteun deur die rigting van die assosiasies van leptien- en AG-vlakke met D2R-beskikbaarheid. Lae DA-vlakke word gerapporteer in dieremodelle van vetsug (28,31) en in menslike dwelmverslawing (32), nog 'n toestand van verswakte hedoniese prosesse. Daarom is ons interpretasie van verminderde DA-vlakke met vetsug in ooreenstemming met huidige hipoteses dat vetsug 'n toestand van verminderde DA-sein in beloning- en motiveringskringe is (1).

Slegs AG konsentrasies het enige beduidende verwantskap met DA D2R beskikbaarheid gehad, onafhanklik van BMI, wat in die ventrale striatum plaasgevind het. AG-vlakke verhoog voor etes en is 'n belangrike faktor in maaltydinisiasie deur die motivering om kos te soek (10). Vorige menslike neurobeelding ondersteun dat die ventrale striatum veral belangrik is vir voedselafwagting en minder so vir werklike voedselinname (33). Ons deelnemers is 8 uur lank gevas voor beeldvorming en was bewus daarvan dat hulle aan die einde van die skanderingprosedure sou eet. AG-vlakke word verlaag in vetsug, en sommige het veronderstel dat lae AG-sein in vetsug 'n gepaste afregulering is om eetlus te verminder (34). Bewyse ondersteun egter AG het ander rolle behalwe om eetlus aan te dryf, want dit is noodsaaklik vir die lonende waarde van hoë-vet kosse (11) en ook vir dwelmmiddels (12). Ons interpretasie dat laer AG-vlakke met laer endogene DA-vlakke voorkom, stem ooreen met 'n rol van AG in beloning. Ons veronderstel dat AG ten minste in die vaste toestand 'n belangrike rol speel in dopaminergiese toon en dus beloning, wat kan vatbaar vir 'n veranderde sensitiwiteit vir voedselbelonings.

Die parametriese beeldontledings het aan die lig gebring dat AG se assosiasie met die temporale lobbe meer spesifiek is vir die inferior temporale lobbe en temporale pole. Dit is evolusionêr gevorderde streke van die neokorteks wat deelneem aan verskeie kognitiewe funksies, insluitend geheue sensoriese integrasie, wat voorheen by vetsug betrokke was (35) en dwelmmisbruik (36). Die inferior temporale korteks is betrokke by visuele persepsie (37) maar neem ook deel aan versadiging (38). Die temporele pole is betrokke by die oordrag van emosionele opvallendheid van verskeie stimuli (39). As hierdie funksies in ag geneem word, sal hierdie streek waarskynlik relevant wees wanneer 'n omgewing van oormatige voedselaanwysings en hoogs smaaklike kos gekonfronteer word. Na aanpassing vir BMI was die assosiasie in die temporale lobbe tussen AG-vlakke en D2R-beskikbaarheid egter nie meer betekenisvol nie. Verdere studies is nodig om hierdie perspektief te staaf.

Beperkings van ons studie sluit die relatief klein steekproefgrootte in. Ons het slegs vrouens bestudeer, terwyl ander verslae beide mans en vrouens ingesluit het (5,21). Ons het ook geen differensiasie gemaak op grond van eetgedrag nie, wat gerapporteer is as relevant vir DA-sein (40). Soos hierbo bespreek, veronderstel ons dat ons bevindinge van verhoogde D2R-beskikbaarheid relatiewe afnames in ekstrasellulêre DA-vlakke in vetsugtige vroue in die laat-dag-toestand weerspieël. Studies wat sinaptiese DA-vlakke meet, is nodig om ons bevindings te bevestig, asook studies wat beide vroeë en laat-dag metings van DA-sein behels.

Hier rapporteer ons verhoudings tussen DA D2R-gemedieerde sein in die striatum en BMI, insulien sensitiwiteit, en vastende leptien en AG vlakke. Ons interpreteer die positiewe korrelasie met BMI om te weerspieël dat vetsugtige vrouens in die vasstaat 'n verminderde dopaminerge toon kan hê en dit kan spesifiek wees vir die laat dag. Die sterkste verwantskap het tussen AG-vlakke en DA D2R-beskikbaarheid in die ventrale striatum voorgekom, wat daarop dui dat AG-vlakke in die vastoestand veral belangrik is vir DA-sein. Hierdie bevindinge ondersteun die toenemende erkenning van AG se rol in beloning en motivering. Vetsug is bestand teen die meeste tans beskikbare terapieë ten spyte van individue wat 'n groot begeerte het om hul toestand te verander. 'n Beter begrip van die interaksies tussen neuro-endokriene hormone wat voedselinname en brein DA neurotransmissie reguleer, sal die ontwikkeling van verbeterde terapeutiese benaderings vir vetsug vergemaklik.

Erkennings

Hierdie studie is ondersteun deur National Institutes of Health Grants UL1-RR-024975 van die Nasionale Sentrum vir Navorsingshulpbronne (Vanderbilt Clinical and Translational Science Award), DK-20593 van die Nasionale Instituut vir Diabetes en Spysverterings- en Niersiektes (NIDDK; Vanderbilt Diabetes) Navorsings- en opleidingstoekenning), DK-058404 van die NIDDK (Vanderbilt Digestive Disease Research Centre), P30-DK-56341 van die Washington University Nutrition and Obesity Research Centre, K12-ES-015855 van die National Institute of Environmental Health Sciences (Vanderbilt) Environmental Health Science Scholars Program) na JPD, en DK-70860 van die NIDDK na NNA

Geen potensiële botsings van belange wat relevant is vir hierdie artikel is aangemeld nie.

JPD het befondsing gekry; die studie bedink, gerig en toesig gehou; data verkry, ontleed en geïnterpreteer; en die manuskrip geskryf, krities hersien en goedgekeur. RMK het data bekom, ontleed en geïnterpreteer en die manuskrip krities hersien en goedgekeur. IDF het statistiese ontleding gedoen en die manuskrip krities hersien en goedgekeur. NDV het data geïnterpreteer en die manuskrip krities hersien en goedgekeur. BWP het data ontleed en geïnterpreteer en die manuskrip krities hersien en goedgekeur. MSA en RL het tegniese ondersteuning verskaf en die manuskrip krities hersien en goedgekeur. PM-S. data verkry, administratiewe ondersteuning verskaf en die manuskrip krities hersien en goedgekeur. NNA het befondsing verkry; die studie bedink, gerig en toesig gehou; ontleed en geïnterpreteer data; en die manuskrip krities hersien en goedgekeur. JPD en NNA is die waarborge van hierdie werk en het as sodanig volle toegang gehad tot al die data in die studie en neem verantwoordelikheid vir die integriteit van die data en die akkuraatheid van die data-analise.

Die skrywers bedank graag die personeel van die Vanderbilt Kliniese Navorsingsentrum en Marcia Buckley, RN, en Joan Kaiser, RN, Vanderbilt Universiteit Skool vir Geneeskunde, Departement Chirurgie, vir hul kliniese ondersteuning van hierdie studie.

voetnote

Kliniese proefreg. geen. NCT00802204, clinicaltrials.gov.

Hierdie artikel bevat aanvullende data aanlyn by http://care.diabetesjournals.org/lookup/suppl/doi:10.2337/dc11-2250/-/DC1.

'n Skyfiestel wat hierdie artikel opsom, is aanlyn beskikbaar.

Verwysings

1. Volkow ND, Wang GJ, Baler RD. Beloning, dopamien en die beheer van voedselinname: implikasies vir vetsug. Neigings Cogn Sci 2011; 15: 37-46 [PMC gratis artikel] [PubMed]
2. Figlewicz DP, Benoit SC. Insulien-, leptien- en voedselbeloning: opdatering 2008. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2009;296:R9–R19 [PMC gratis artikel] [PubMed]
3. Small DM, Jones-Gotman M, Dagher A. Voeding-geïnduseerde dopamien vrystelling in dorsale striatum korreleer met maaltyd aangenaamheid graderings in gesonde menslike vrywilligers. Neuroimage 2003;19:1709–1715 [PubMed]
4. Stice E, Spoor S, Bohon C, Veldhuizen MG, Klein DM. Verhouding van beloning van voedselinname en verwagte voedselinname tot vetsug: 'n funksionele magnetiese resonansiebeeldstudie. J Abnorm Psychol 2008; 117: 924-935 [PMC gratis artikel] [PubMed]
5. Wang GJ, Volkow ND, Logan J, et al. Brein dopamien en vetsug. Lancet 2001;357:354–357 [PubMed]
6. Abizaid A. Ghrelin en dopamien: nuwe insigte oor die perifere regulering van eetlus. J Neuroendocrinol 2009;21:787–793 [PubMed]
7. Cummings DE. Ghrelin en die kort- en langtermynregulering van eetlus en liggaamsgewig. Physiol Behav 2006;89:71–84 [PubMed]
8. Carvelli L, Morón JA, Kahlig KM, et al. PI 3-kinase regulering van dopamien opname. J Neurochem 2002;81:859–869 [PubMed]
9. Perry ML, Leinninger GM, Chen R, et al. Leptien bevorder dopamien-vervoerder en tirosienhidroksilase-aktiwiteit in die nucleus accumbens van Sprague-Dawley-rotte. J Neurochem 2010;114:666–674 [PMC gratis artikel] [PubMed]
10. Castañeda TR, Tong J, Datta R, Culler M, Tschöp MH. Ghrelin in die regulering van liggaamsgewig en metabolisme. Front Neuroendocrinol 2010;31:44–60 [PubMed]
11. Perello M, Sakata I, Birnbaum S, et al. Ghrelin verhoog die lonende waarde van hoë-vet dieet op 'n oreksien-afhanklike manier. Biol Psychiatry 2010;67:880–886 [PMC gratis artikel] [PubMed]
12. Jerlhag E, Egecioglu E, Dickson SL, Engel JA. Ghrelin-reseptor-antagonisme verswak kokaïen- en amfetamien-geïnduseerde lokomotoriese stimulasie, akkumbale dopamienvrystelling en gekondisioneerde plekvoorkeur. Psigofarmakologie (Berl) 2010;211:415–422 [PMC gratis artikel] [PubMed]
13. Dunn JP, Cowan RL, Volkow ND, et al. Verminderde dopamien tipe 2 reseptor beskikbaarheid na bariatriese chirurgie: voorlopige bevindings. Brain Res 2010;1350:123–130 [PMC gratis artikel] [PubMed]
14. Riccardi P, Li R, Ansari MS, et al. Amfetamien-geïnduseerde verplasing van [18F] fallypride in striatum en ekstrastriatale streke by mense. Neuropsigofarmakologie 2006;31:1016–1026 [PubMed]
15. Beck AT, Steer RA, Ball R, Ranieri W. Vergelyking van Beck Depressie Inventarisse -IA en -II in psigiatriese buitepasiënte. J Pers Assess 1996;67:588–597 [PubMed]
16. Dalla Man C, Caumo A, Cobelli C. Die orale glukose minimale model: skatting van insulien sensitiwiteit van 'n maaltyd toets. IEEE Trans Biomed Eng 2002;49:419–429 [PubMed]
17. Kessler RM, Woodward ND, Riccardi P, et al. Dopamien D2-reseptorvlakke in striatum, thalamus, substantia nigra, limbiese streke en korteks in skisofreniese vakke. Biol Psychiatry 2009;65:1024–1031 [PMC gratis artikel] [PubMed]
18. Lammertsma AA, Bench CJ, Hume SP, et al. Vergelyking van metodes vir analise van kliniese [11C]raklopried studies. J Cereb Blood Flow Metab 1996;16:42–52 [PubMed]
19. Rohde GK, Aldroubi A, Dawant BM. Die aanpasbare basisalgoritme vir intensiteit-gebaseerde nie-rigiede beeldregistrasie. IEEE Trans Med Imaging 2003;22:1470–1479 [PubMed]
20. Forman SD, Cohen JD, Fitzgerald M, Eddy WF, Mintun MA, Noll DC. Verbeterde assessering van beduidende aktivering in funksionele magnetiese resonansbeelding (fMRI): gebruik van 'n trosgrootte drempel. Magn Reson Med 1995;33:636–647 [PubMed]
21. Haltia LT, Rinne JO, Merisaari H, et al. Effekte van binneaarse glukose op dopaminerge funksie in die menslike brein in vivo. Sinaps 2007;61:748–756 [PubMed]
22. Anthony K, Reed LJ, Dunn JT, et al. Verswakking van insuline-ontlokte antwoorde in breinnetwerke wat eetlus en beloning in insulienweerstand beheer: die serebrale basis vir verswakte beheer van voedselinname in metaboliese sindroom? Diabetes 2006; 55: 2986-2992 [PubMed]
23. Lute BJ, Khoshbouei H, Saunders C, et al. PI3K-sein ondersteun amfetamien-geïnduseerde dopamien-uitvloeiing. Biochem Biophys Res Commun 2008;372:656–661 [PMC gratis artikel] [PubMed]
24. Cincotta AH, Tozzo E, Scislowski PW. Bromocriptine/SKF38393 behandeling verbeter vetsug en gepaardgaande metaboliese disfunksies in vetsugtige (ob/ob) muise. Life Sci 1997;61:951–956 [PubMed]
25. Scranton R, Cincotta A. Bromocriptine-unieke formulering van 'n dopamien-agonis vir die behandeling van tipe 2-diabetes. Expert Opin Pharmacother 2010;11:269–279 [PubMed]
26. Hommel JD, Trinko R, Sears RM, et al. Leptienreseptorsein in middelbrein dopamienneurone reguleer voeding. Neuron 2006;51:801–810 [PubMed]
27. Jerlhag E, Egecioglu E, Dickson SL, Douhan A, Svensson L, Engel JA. Ghrelin-toediening in tegmentale areas stimuleer lokomotoriese aktiwiteit en verhoog ekstrasellulêre konsentrasie van dopamien in die nucleus accumbens. Addict Biol 2007;12:6–16 [PubMed]
28. Thanos PK, Michaelides M, Piyis YK, Wang GJ, Volkow ND. Voedselbeperking verhoog die dopamien D2-reseptor (D2R) aansienlik in 'n rotmodel van vetsug soos beoordeel met in-vivo muPET-beelding ([11C] raclopried) en in-vitro ([3H] spiperoon) outoradiografie. Sinaps 2008;62:50–61 [PubMed]
29. Webb IC, Baltazar RM, Lehman MN, Coolen LM. Tweerigting-interaksies tussen die sirkadiese en beloningstelsels: is beperkte voedseltoegang 'n unieke tydgeber? Eur J Neurosci 2009;30:1739–1748 [PubMed]
30. Yildiz BO, Suchard MA, Wong ML, McCann SM, Licinio J. Veranderinge in die dinamika van sirkulerende ghrelien, adiponektien en leptien in menslike vetsug. Proc Natl Acad Sci USA 2004;101:10434–10439 [PMC gratis artikel] [PubMed]
31. Geiger BM, Haburcak M, Avena NM, Moyer MC, Hoebel BG, Pothos EN. Tekorte van mesolimbiese dopamien-neurotransmissie in dieetvetsug van rotte. Neurowetenskap 2009;159:1193–1199 [PMC gratis artikel] [PubMed]
32. Martinez D, Greene K, Broft A, et al. Laer vlak van endogene dopamien by pasiënte met kokaïenafhanklikheid: bevindings van PET-beelding van D(2)/D(3)-reseptore na akute dopamienuitputting. Am J Psychiatry 2009;166:1170–1177 [PMC gratis artikel] [PubMed]
33. Small DM, Veldhuizen MG, Felsted J, Mak YE, McGlone F. Skeibare substrate vir antisipatiewe en consummatory food chemosensation. Neuron 2008;57:786–797 [PMC gratis artikel] [PubMed]
34. Briggs DI, Enriori PJ, Lemus MB, Cowley MA, Andrews ZB. Dieet-geïnduseerde vetsug veroorsaak ghrelienweerstand in boogvormige NPY/AgRP neurone. Endokrinologie 2010;151:4745–4755 [PubMed]
35. Gautier JF, Chen K, Salbe AD, et al. Differensiële breinreaksies op versadiging by vetsugtige en maer mans. Diabetes 2000;49:838–846 [PubMed]
36. Breiter HC, Gollub RL, Weisskoff RM, et al. Akute effekte van kokaïen op menslike breinaktiwiteit en emosie. Neuron 1997;19:591–611 [PubMed]
37. Miyashita Y. Inferior temporale korteks: waar visuele persepsie geheue ontmoet. Annu Rev Neurosci 1993;16:245–263 [PubMed]
38. Small DM, Zatorre RJ, Dagher A, Evans AC, Jones-Gotman M. Veranderinge in breinaktiwiteit wat verband hou met die eet van sjokolade: van plesier tot afkeer. Brain 2001;124:1720–1733 [PubMed]
39. Royet JP, Zald D, Versace R, et al. Emosionele reaksies op aangename en onaangename reuk, visuele en ouditiewe stimuli: 'n positron emissie tomografie studie. J Neurosci 2000;20:7752–7759 [PubMed]
40. Wang GJ, Geliebter A, Volkow ND, et al. Verbeterde striatale dopamienvrystelling tydens voedselstimulasie in binge-eetversteuring. Vetsug (Silwer Lente) 2011;19:1601–1608 [PMC gratis artikel] [PubMed]