Die rit om te eet: vergelykings en onderskeid tussen meganismes van voedselbeloning en dwelmverslawing (2012)

Nat Neurosci. 2012 Oct;15(10):1330-5. doi: 10.1038/nn.3202.

DiLeone RJ, Taylor JR, Picciotto MR.

Bron

Departement Psigiatrie, Yale Universiteit Skool vir Geneeskunde, New Haven, Connecticut, VSA.

Abstract

Die toenemende koers van vetsug het aanleiding gegee tot vergelykings tussen die onbeheerde inname van voedsel en dwelms; 'n Evaluering van die ekwivalensie van voedsel- en dwelmverwante gedrag vereis egter 'n deeglike begrip van die onderliggende neurale stroombane wat elke gedrag bestuur. Alhoewel dit aantreklik is om neurobiologiese konsepte van verslawing te leen om kompulsiewe voedselsoektog te ondersoek, is 'n meer geïntegreerde model nodig om te verstaan ​​hoe voedsel en dwelms verskil in hul vermoë om gedrag te bestuur. In hierdie Oorsig sal ons ondersoek instel na die samehang en verskille in die stelselvlak- en gedragsreaksies op voedsel en dwelmmiddels, met die doel om navorsingsareas te identifiseer wat onsekerhede in ons begrip sal aanspreek en uiteindelik nuwe behandelings vir vetsug of dwelmverslawing.

INLEIDING

Oor die afgelope paar dekades het die ontwikkelde wêreld 'n toename in vetsug ervaar, met meer as 30% van die Amerikaanse bevolking wat tans oorgewig beskou word, en 'n veel groter persentasie word oorgewig beskou (http://www.cdc.gov/obesity/data/facts.html). Die gesondheid gevolge van vetsug is enorm, wat lei tot meer as 200,000 voortydige sterftes elke jaar in die Verenigde State alleen. Terwyl die vetsug epidemie vermoed word om verskeie oorsake te hê, kom baie van hierdie saam om oortollige inname te produseer. Die onvermoë om inname te beheer, herinner aan die toevoeging van medisyne, en vergelykings tussen die onbeheerde inname van kos en dwelms het 'n oorheersende1, en ietwat omstrede2, komponent van vetsugmodelle. In hierdie resensie gaan ons die stelselvlak- en gedragsreaksies ondersoek na voedsel en dwelmmiddels. Ons sal die verskille, sowel as die gemeenskaplikheid, tussen die meganismes wat voedselinname en dwelms soek, aandui om navorsingsareas te identifiseer wat leemtes in kennis van beide vetsug en verslawing kan dek.

Na ons mening moet vetsug as 'n gedragsprobleem beskou word omdat baie mense selfbeheersing aan dieet wil gebruik en gewig verloor, maar dit kan nie. Die onderskeid tussen die meganismes betrokke by die fisiologiese beheer van voedselinname en -beloning, en diegene wat betrokke is by die fisiopatologiese toestande wat lei tot eetversteurings en vetsug, word nog nie verstaan ​​nie. Die onderskeid tussen "normale" en "siektes" is nie duidelik in diermodelle nie en is ook minder duidelik vir subdrempel-eetversteurings wat nie kliniese diagnose bereik nie. Dit is die geval met vetsug (is dit abnormaal of normaal tot ooreet?) En eetversteurings, waar geen goed-aanvaarde diermodel bestaan ​​nie. Terwyl die kalorie-behoefte duidelik dryf, soek voedsel onder skaarsheid, oor-eet wanneer kos alomtegenwoordig is, word aangedryf deur inname van hoogs smaaklike kosse en voortgesette eet selfs wanneer die metaboliese vraag nagekom is. Dit is hierdie aspek van eet wat die meeste direk met dwelmverslawing vergelyk is; Om egter te verstaan ​​of voedsel- en dwelmversoekende gedrag ekwivalent is, is dit van kritieke belang om kosbeloning en dwangmatigheid te meet in modelle wat gesigsgeldigheid het vir menslike eet en om hierdie gedrag presies te omskryf. Byvoorbeeld, toetse van voedselinname gedrag word dikwels uitgevoer in diere wat voedselbeperk is, en dit mag nie die neurale meganismes wat relevant is in die oorgewigstoestand weerspieël nie. Daarbenewens vereis 'n evaluering van die ekwivalensie in voedsel- en dwelmverwante gedrag 'n deeglike begrip van die onderliggende neurale stroombane wat elke gedrag bestuur om vas te stel of oppervlakkelykhede in gedrag inderdaad verband hou met gemeenskaplike meganismes. Baie komponente van die neurale stelsels wat tot voedselinname bydra, is geïdentifiseer. Dit sluit in die identifikasie van die molekules, soos die orexigeniese en anorexigeniese peptiede, wat bydra tot voedsel soek onder verskillende toestande, sowel as die neuro-anatomiese basis vir sommige aspekte van hierdie gedrag (hersien in3-5). Alhoewel dit aantreklik is om neurobiologiese konsepte van verslawing te leen om verbode kossoektog te verken, word belangrike stukke van die storie nog ontbreek en 'n meer geïntegreerde visie van die onderliggende neurobiologie is nodig om te verstaan ​​hoe voedsel en dwelms verskil in hul vermoë om gedrag te bestuur .

Kringvlak-vergelykings tussen voedsel- en dwelm-soek

Die besluit om te eet of nie te eet nie en strategieë om kos te verkry, is kernelemente van oorlewing en is dus hoogs vatbaar vir seleksie druk tydens evolusie. Dwelmverslawing word algemeen gesien as die "kuier" van hierdie natuurlike beloningspaaie, en hierdie siening het baie van die basiese navorsing ingelig wat neurale substrate van voedsel- en dwelmbeloning vergelyk. Ons spekuleer dat dwelms van misbruik slegs 'n deelversameling van die kringe aangaan wat ontwikkel is vir gedrag wat verband hou met die soek na die natuurlike belonings wat noodsaaklik is vir oorlewing. Dit is, voedsel inname is 'n ontwikkelde gedrag wat betrokke is by baie geïntegreerde liggaamsisteme en breinbane. Dwelmverslawing is ook kompleks, maar begin met 'n farmakologiese gebeurtenis wat stroomafwaarts lei wat nie ontwikkel het om daardie chemiese sein te oordra nie.

Mesolimbiese dopamienstelsel

Die aanvanklike werkplek vir verslawende middels is hoofsaaklik op mesolimbiese dopamienbane6. In teenstelling hiermee is die rol van mesolimbiese stroombane in voedselinname nuansansier. Mesolimbiese stroombane beïnvloed baie gedrag, insluitende beloningvoorspelling7, hedonia,8, versterking9, motivering10, en aansporing salience11. In teenstelling met gedrag wat met dwelmverslawing verband hou, verander die kern van dopamien-uitputting alleen nie die voeding nie12. Farmakologiese blokkade van D1- en D2-dopamienreseptore in die nukleusbatterye beïnvloed motoriese gedrag en het klein effekte op voedingspatrone, maar verminder nie die hoeveelheid voedsel wat verbruik word nie.13. Diere wat nie dopamien in die brein en liggaam het nie, eet nie14,15; Dit is egter moeilik om effekte op beweging te onderskei van diegene wat op inname en versterking is per se. Trouens, as kos in die mond geplaas word van diere wat nie dopamien het nie, sal hulle normale sukrose-voorkeur aandui, wat daarop dui dat diere hedoniese reaksies op voedsel kan hê in die afwesigheid van dopamien16.

hipotalamus

Alhoewel aktiwiteit in die mesolimbiese dopamienstelsel belangrik is vir die belonende en versterkende eienskappe van dwelmmisbruik van misbruik, en ook sommige aspekte van voedselsoektogte dryf, is 'n groot verskil tussen voedsel soek en inname van verslawende dwelms dat hipotalamukerne seine ontvang en integreer, soos soos leptien en ghrelien, van perifere weefsels, en koördineer perifere metaboliese behoefte en voedsel soek17. AANGESIEN dat die aktivering van VTA na NAc-dopamien-signalering nodig is vir dwelm-selfadministrasie, is direkte stimulasie van NPY / AgRP neurone in die hipotalamus voldoende om voedselinname te dryf, selfs as daar geen dopamienstelselaktivering is nie18. Daarbenewens het vagale terugvoering van die maag en dunderm 'n belangrike invloed op breinstam aktiwiteit, en uiteindelik voedsel inname en metabolisme19. Die identifisering en bestudering van hierdie sleutensinte het grootliks bygedra tot ons begrip van voedselinname en het gelei tot modelle van voeding wat beide neurale en hele liggaamsfisiologie insluit. In teenstelling hiermee, neurale modelle van dwelm inname dikwels nie oorweeg hoe die brein en liggaam interaksie (hoewel daar is 'n paar uitsonderings, soos die effekte van kortikosteroon op verslawing20). Dit is egter 'n gebied wat meer aandag in studies van dwelmverslawing verdien. Inderdaad, mensstudies, veral studies van rokers, dui daarop dat interceptiewe leidrade noodsaaklik is vir voortgesette dwelmgedrag21,22. Net so weet ons dat perifere metaboliese seine die werking van dopamienstelsel en gedragsresponse op beide kos en dwelmmiddels kan beïnvloed23,24.

Interessant genoeg beïnvloed hipotalamukernne, en veral die laterale hipotalamus, die beloonende eienskappe van mishandelde middels25. Dit lei tot die idee dat die mesolimbiese baan dwelmversterking bemiddel, wat deur sommige hipotalamastelsels gemoduleer word, terwyl die hipotalamus voedsel soek en verbruik bemiddel, wat deur die dopaminerge sisteem gemoduleer word.

Hipotalamiese-perifere kommunikasie

Oor die algemeen is 'n onderskeid tussen dwelms en voedsel die meeste waarneembare wanneer sintuiglike en gustatory terugvoering oorweeg word. In die besonder, gut-afgeleide seine is kritiese determinante van beide gedrags- en metaboliese reaksies op voedsel26. Dit sluit direkte hormonale seine soos cholecystokinien (CCK) en ghrelin in, asook ander fisiese en hormonale effekte wat deur die vagale senuwees na die breinstam oorgedra word. Na-ingestame effekte van voedselinname is ook belangrike reguleerders van voedselverwante gedrag en voedsel versterk wanneer dit direk in die maag ingeasem word.27, wat daarop dui dat die spysverteringstelsel 'n belangrike komponent is in die modulering van voedselinname.

In ooreenstemming met die sentrale rol van hipotalamiese stroombane in die bestuur van voedselinname, kan die beëindiging van voedselsoektog ook veroorsaak word deur die aktivering van 'n spesifieke stroombaan: die POMC wat neurone uitdruk in die geboë kerne en die daaropvolgende vrystelling van melanokortienpeptiede, word gemeen18. Met dwelmmiddels, het onlangse werk die habenula geïdentifiseer as 'n breinarea wat betrokke is by afkeer van nikotien28,29. Hierdie aversive komponent van geneesmiddelreaksie kan verantwoordelik wees vir die bekende fenomeen van diere wat stabiele bloedvlakke van geneesmiddel in selfadministrasieparadigmas handhaaf.30. Dit is interessant dat smaakmiddels ook aversief kan word en lei tot verminderde beloning sensitiwiteit wanneer dit gegee word voor dwelm self-administrasie31. Laastens kan dwelmversadiging ook voorkom deur middel van aversiewe terugvoer van perifere homeostatiese stelsels wat hartklop en bloeddruk reguleer, of dermstelsel wat gastro-intestinale nood aandui.32. Dit beklemtoon die behoefte aan verdere studie van brein-perifere interaksies in regulering van dwelm inname. Daar moet kennis geneem word dat diere onder toestande van verlengde dwelmtoegang hul dwelminname sal verhoog en hierdie selfregulering word ontwrig33. Dit sal verder hieronder bespreek word.

Dit is waarskynlik dat die aanhoudende sterk afkeer van kosse wat nausea of ​​maagpyn veroorsaak, ontwikkel het as beskerming teen die gebruik van giftige middels. Een pad wat gedink word om betrokke te wees in afkeer, is die projeksie van die POMC neurone in die geboë kern na die parabrachiale kern34. 'N Groot deel van die werk het ook die amygdala en breinstam in gekondisioneerde smaakaversie (die vermyding van 'n stimulus met 'n skadelike smaak)35. Menslike beeldingstudies het voorgestel dat afwyking ook waarskynlik gemedieer word deur die breinstam asook die insulêre korteks36, wat konvergerende bewyse verskaf dat breinstamkerns inligting oor vermyding van skadelike kosse koördineer. Die gevolg van die toewyding van toegewyde paadjies wat afwyking meebring, is dat die verband tussen die periferie, veral die spysverteringstelsel, en die breinsentrums wat voedselhulp bemiddel, 'n harde rem op voedselbeloning bied. Hierdie verband is aangewend om beskerming teen alkoholverbruik te bied, die een verslawende dwelm wat kalorie is, en is in ooreenstemming met die konsensus onder klinici dat die gevolge van disulfiram (Antabuse) te wyte is aan die naarheid en ander afkeerlike simptome wat dit veroorsaak as alkohol verteer37. Alhoewel die dysforiese effek van antabuse dalk verband hou met die ontwrigting van gereelde reaksie op dwelm-geparreerde leidrade na aanleiding van 'n skadelike smaak, kan dit ook verband hou met die perifere verbindings van die spysverteringstelsel wat veral belangrik is vir alkohol. In teenstelling hiermee, aangesien die meeste dwelmmiddels nie ingeneem word nie, het hierdie weg geen effek op ander dwelms wat soek of neem nie.

Sensoriese persepsies van voedsel is ook belangrike elemente van inname, voedselgeheue, en die ry om te eet38. Die sig en reuk van kos dryf verwagtende gedrag en motivering om te eet. Weereens, dit blyk dat dwelms koöperatiewe kringe het wat ontwikkel het om ons gedrag aan ons omgewing te verbind. Hierdie sensoriese komponente van verwagtende gedrag en verbruik is ook krities in verslawing en terugval tot dwelm inname39. Leidrade wat verband hou met dwelmgebruik word sekondêre of gekondisioneerde versterkers39. Aangesien hierdie aanwysers aansporingswaarde verkry het, blyk soortgelyke neurale stroombane verloof te wees wat gewoonlik veroorsaak word deur sensoriese stimuli wat voedselbeloning voorspel. 'N Voorbeeld hiervan is gekondisioneerde potensiëring van voeding, waarin 'n kuier wat geassosieer word met eet, later voedselinname kan verhoog in 'n sateerde toestand40. Hierdie paradigma hang af van amygdala-prefontale-striatale bane wat ook dwelmverwante kondensiewe versterkers beïnvloed40 (cue-driven drug taking sal hieronder in meer besonderhede bespreek word).

Terwyl ons die gedragsbeheer van voedselinname beklemtoon het om analogies met dwelmverslawing te teken, is dit duidelik dat metaboliese aanpassings ook beduidende effekte op liggaamsgewig het. Dit is opmerklik dat die meeste manipulasies wat voedsel inname beïnvloed in een rigting ook op komplementêre wyse metabolisme beïnvloed. Leptien verminder byvoorbeeld voedselinname, terwyl die metaboliese tempo ook verhoog word (verminderde doeltreffendheid) wat tot laer gewig lei41. Daar is geen duidelike ekwivalent aan hierdie dubbele werkwyse in dwelmverslawing, waar dwelmopname of -soektog die relevante meting is nie. Hierdie integrasie met ander fisiologiese stelsels kan die studie van obesiteit meer uitdagend maak aangesien motivering om te eet slegs een komponent van algehele gewigsbeheer is.

Serebrale korteks

Studies van dwelmverslawing het voorste streke van die brein ingesluit wat nie volledig in dieremodelle van inname geïnkorporeer is nie. Die prefrontale korteks (PFC) kan geneesmiddelherinstelling beïnvloed via interaksies met mesolimbiese en amygdala stelsels.42. Hierdie modelle is oor die algemeen in ooreenstemming met die siening dat die PFC belemmerende beheer en veranderinge in limbiese cortico-striatale kringe beïnvloed, kan beide 'n kwesbaarheidsfaktor vir en gevolg van verslawing wees43,44; Maar knaagdierstudies het min effek van PFC-letsels op voedselinname getoon45. Dit is opvallend dat PFC letsels ook verslawende gedrag soos selfadministrasie intact kan laat46, terwyl die dwelm herinstelling verswak47. Die negatiewe data wat die effek van kortikale letsels op voedselinname toon, is in teenstelling met 'n sleutelstudie wat die rol van prefrontale u-opioïedreseptore ondersoek in voedselinname en lokomotoriese gedrag48. Die infusie van 'n u-opioïed-agonis in die PFC verhoog die inname van soet kos. Daarbenewens het onlangse studies molekulêre veranderinge in die korteks geïdentifiseer in reaksie op hoëvet-dieet in die korteks, wat daarop dui dat neuronale plastisiteit in korteks kan bydra tot dieetgeïnduceerde gedragsveranderinge49. Molekulêre en sellulêre veranderinge in prefrontale korteks is ook geïdentifiseer in reaksie op dieet soos hoogs smaaklike kos50,51. Hierdie studies dui daarop dat die PFC waarskynlik 'n komplekse rol in modulasie van voedingsgedrag het, en dit is redelik om aan te neem dat sommige stelle neurone inname kan dryf, terwyl ander die gedrag kan inhibeer. Daarbenewens kan toekomstige werk fokus op 'n rol vir die orbitofrontale korteks (OFC) in impulsiewe of volhardende gedrag wat verband hou met voedselinname, aangesien kokaïen, sukrose en voedsel almal kan reageer in take wat afhanklik is van die OFC.

Imaging studies in menslike vakke het ook gepaardgaande frontale kortikale streke in reaksies op voedsel en beheer oor die inname betrokke2. Byvoorbeeld, die orbitofrontale korteks reageer op die reuke en geur van 'n smaaklike drankie wanneer dit verbruik word.52. In ooreenstemming met hierdie data toon pasiënte met frontotemporale demensie verhoogde aandrang om te eet, wat daarop dui dat die verlies aan kortikale beheer stroombane kan verlig wat voedselinname bevorder.53. Dit is in ooreenstemming met die bogenoemde knaagdierstudies wat daarop dui dat vereniging van 'n koek of konteks met eet tydens 'n hoogs gemotiveerde (voedselbeperkte) toestand die dier sal lei om meer in 'n sateerde toestand te eet in reaksie op dieselfde kuber of konteks40.

Neuropeptides betrokke by kos- en dwelm-soek

Die neuropeptiedstelsels wat voedselinname en versadiging beheer, kan ook gedragsresponse op dwelmmiddels moduleer. Die meganismes wat deur hierdie neuropeptides ondervind word in voedsel- en dwelmverwante gedrag, is egter duidelik. Alhoewel daar sekere neuropeptides is wat voedings- en dwelmbeloning in dieselfde rigting moduleer, is daar nog 'n groep neuropeptiede wat voedsel en dwelm inname reguleer in teenoorgestelde rigtings. Byvoorbeeld, die neuropeptiede galanien54 en neuropeptide Y (NPY)55 albei verhoog voedselinname, maar NPY sein verhoog kokaïenbeloning56 terwyl galanien sein kokaïenbeloning verminder57 (Tabel 1). Alhoewel daar 'n konsensus bestaan ​​dat neuropeptiede wat VTA dopamienneuron verhoog, aanvullend reageer op dwelms en voedsel1, daar is duidelik addisionele, meer komplekse, interaksies wat hierdie verhouding kan oorreed. Byvoorbeeld, MC4-aktivering verhoog kokaïenbeloning58, waarskynlik deur verhoogde dopamien sein in die NAc, maar verminder voedselinname deur aksies in die paraventrikulêre kern van die hipotalamus59. Soortgelyke meganismes is ook betrokke by die vermoë van nikotien wat deur nikotiniese asetielcholienreseptore (nAChRs) optree, om gekondisioneerde versterking vir sukrose te versterk deur nAChRs in die VTA60 en om voedsel inname te verminder deur die aktivering van nAChRs op POMC neurone in die hipotalamus61.

TABEL 1 

Effekte van neuropeptides op voedselinname en kokaïenbeloning

Dit is belangrik om daarop te let dat die voorwaardes waaronder geneesmiddelbeloning of dwelmsoek en voedselinname geëvalueer word, kan bydra tot sommige van hierdie ooreenkomste en verskille. Daar kan verskille wees in die effekte van neuropeptides op inname van hoogs smaaklike kos en chow, of onder versadigde toestande en by vetsugtige diere.75. Net so kan daar verskille wees in die effekte van neuropeptides op dwelmsoektogte tussen diere wat dwelm naïef of dwelmafhanklik is of in verskillende paradigmas getoets word, soos gekondisioneerde plekvoorkeur en selfadministrasie57,63. Dit beklemtoon die uitdaging en belangrikheid van die bestudering van voedsel en dwelm inname deur gebruik te maak van parallelle of gelykwaardige gedragsvoorwaardes.

Gedragsvergelykings tussen voedsel- en dwelm-soekend

Op baie maniere het ons 'n groter begrip van die gedetailleerde neurale en gedragsgrondslag van dwelm inname en soek as wat ons doen van voedselinname en soek. Verslawingstudies behels dikwels gedetailleerde ontleding van selfadministrasie en herinstelling (terugval) wat die menslike toestand nou kan modelleer; Dit is egter opmerklik dat die meeste gedragstudies wat met dwelmmiddels gedoen is, soos operante studies, in honger diere uitgevoer is. Tog is daar baie minder konsensus oor gedragsmodelle wat die faktore onderliggend aan vetsug die beste vang. Dit is, gedragsmodelle van voedsel soek, soos om te reageer op 'n progressiewe verhoudingskedule, mag nie gesigsgeldige modelle van menslike kos soek nie.

Interessant genoeg, terwyl dwelms is gedink Om baie versterk te word, is knaagdiere meer geneig om te werk vir soetbelonings soos sukrose of sarkarien, selfs as hulle nie voedsel ontneem het nie, as wat hulle vir kokaïen gaan76. Dit kan 'n groter vatbaarheid vir die soek na hoogs smaaklike kosse weerspieël in vergelyking met dwelmmiddels by basislyn as gevolg van differensiële stimulering van beloningskringe deur soetproewers. Alhoewel uitgebreide toegang tot kokaïen die versterkende doeltreffendheid van die geneesmiddel veel meer as vir soetproevers verhoog, is knaagdiere nog meer geneig om vir sukrose of sarkarine te werk ná chroniese blootstelling aan kokaïen76. Alhoewel die neurobiologiese redes vir hierdie verskille nie bekend is nie, is een moontlikheid dat die evolusionêre voordeel van die verkryging van soet en hoogs kalorie-voedsel tot gevolg gehad het in verskeie neuronale meganismes wat op soek is na hierdie voedselbelonings, terwyl slegs 'n subset van hierdie meganismes deur kokaïen gewerf word. Dit is egter spekulatief en moet meer gedetailleer ondersoek word deur menslike beeldstudie sowel as diermodelle.

Herhaalde toediening van suiker in 'n binge-agtige paradigma verhoog die lokomotoriese reaksie op 'n akute toediening van amfetamien, maar een gedragsverskil tussen intermitterende suikeradministrasie en intermitterende toediening van dwelmmiddels is dat daar nie beduidende lokomotoriese sensitiwiteit voorkom in reaksie op suikeradministrasie77. Net so, sommige studies het getoon toename van dwelm inname, maar nie sukrose inname in 'n uitgebreide toegang paradigma33, alhoewel ander die eskalasie van 'n vanielje-gegeurde oplossing en in ander gevalle sakkarine of sukrose-inname aangetoon het78. Dit dui daarop dat dwelms van mishandeling meer geneig sal wees om neuronale plastisiteit uit te daag wat lei tot verhoogde reaksie oor tyd.

Onlangse werk het aansoek gedoen om herinstellingsmodelle van dwelmverslawing aan studies van voedselinname79. Dit is 'n welkome ontwikkeling wat waarskynlik kan help om navorsing oor eetgedrag uit te brei bo die modelle van "vrye voeding" van chow, en in meer spesifieke gedrag met beter gesigsgeldigheid vir menslike patrone van eet. Terselfdertyd is dit nie duidelik of hierdie terugvalmodel die neurale stroombane wat betrokke is wanneer mense probeer om hul voedselinname te beheer, vang nie. 'N Deel van die uitdaging wat inherent is aan studies van voeding, in teenstelling met dwelmstudies, is die onvermoë om alle kos uit die diere te verwyder. Die onvermoë om 'n onthoudingsstaat te gee is 'n tegniese uitdaging, en weerspieël ook die kompleksiteit van dieet in menslike bevolkings. Baie onlangse navorsing het gefokus op vet of suikervoedsel as die "stof", maar duidelik kan mense op 'n verskeidenheid diëte gewig kry wat die huidige hoë vetsugvlakke gee.

Ten spyte van hierdie voorbehoude en die verskille in aanvanklike eskalasie van voedsel- en dwelminname, het die reaksie op beide geneesmiddels en 'n soet-smaakreëling waargeneem nadat die onttrekkingstydperk verhoog is (inkubasie van drang)80. Die inkubasie-effek lyk egter swakker vir sukrose as vir kokaïen, en die toename in reaksie op sukrosepieke vroeër in onttrekking as vir kokaïen80. Daarbenewens, nadat knaagdiere geleer het om kokaïen of sukrose te selfadministreer, en die reaksie is uitgeblus, dui sommige studies daarop dat stres (onvoorspelbare voetskok) die herstel van die reaksie op kokaïen kan veroorsaak, maar nie sukrose nie81, hoewel ander studies het getoon dat stres kan lei tot kos soek82. Dit is van toepassing op die waarneming in menslike vakke dat akute spanning binge-eetprestasie kan neerslaan83. Trouens, in knaagdiermodelle, spanning lei gewoonlik tot anoreksie en verminderde voedsel soek84-86.

Sommige van hierdie gedragsverskille kan weerspieël verskille in reaksies op stowwe wat mondelings ingeneem word, eerder as deur ander roetes toegedien word. Byvoorbeeld, knaagdiere sal 'n hefboom wat by voedsel aangebied word, byt en byt, en sal levers wat nie met water aangebied word nie, maar nie aan kokaïene waargeneem word nie. Miskien is daar geen fisiese reaksie nodig om 'n intraveneuse dwelm te "innameer"78.

Nog 'n gebied van die verskil tussen voedsel inname en gewone reaksie op leidrade wat verband hou met kos, is dat hoewel diere en mense gewoonlik in hul kos soek kan werk (hulle sal werk vir leidrade wat voedsel beskikbaarheid voorspel, selfs al is die kos gepaar met 'n agent wat veroorsaak gastriese nood soos litiumchloried). Die verbruik van daardie kos sal afneem, alhoewel die diere vir die aflewering gewerk het87. Daarbenewens kom die oorgang van doelgerig na gereelde reaksie vinniger voor leidrade gepaard met dwelms, insluitend alkohol, as vir voedsel88. Inderdaad, doelgerigte dwelm-soekende gedrag is aangevoer om gewoonte te word na langdurige selfadministrasie42,89. Knaagdiertjies toon gewone dwelm-soekende reaksie wat ongevoelig blyk te wees vir devaluasie, soos aangetoon deur gebruik te maak van 'geketting' soekrooster skedules van intraveneuse kokaïen versterking. Alhoewel hierdie studie nie litiumchloried gebruik het om kokaïen te devalueer nie, het die devaluasie van die gekoppelde dwelm-soek-skakel deur uitsterwing nie die normale reaksie op aanwysings ontwrig ná langdurige toegang tot kokaïen nie.90. Onlangse werk met voedselinname het getoon dat die inname van hoë vet dieet kan lei tot "kompulsiewe" inname ten spyte van negatiewe gevolge91, wat 'n ander manier is om te toets vir gewone gedrag.

Algehele, leidrade wat verband hou met die beskikbaarheid van mishandelde dwelms, lei tot meer versterkende soekgedrag as voedselparige leidrade na onthouding. Net so lyk dwelmverwante gedrag meer vatbaar vir stres-geïnduseerde herinstelling as voedselverwante gedrag78. Natuurlik, gekondisioneerde stimuli wat met dwelms verband hou, is beide beperk en diskreet, en word styf geassosieer met die interoceptiewe effekte van die middels wat kragtige onvoorsiene stimuli is. In teenstelling hiermee, leidrade wat verband hou met kos is multimodaal en minder belangrik in terme van hul interceptiewe effekte. Voedsel blyk dus 'n sterker gedragsbeginsel by die basislyn te wees, terwyl dwelmmiddels meer in staat is om die beheer van gedrag deur gekondisioneerde omgewingsstimulasies te versterk. Saam is dit voorgestel dat leidrade wat kokaïen beskikbaarheid voorspel, bevorder dwelm wat meer aanhoudend soek as leidrade wat die beskikbaarheid van smaaklike smaakmiddels soos sukrose voorspel; Smaaklike kosse kan dus as relatief sterk versterkers begin in vergelyking met dwelmmiddels, maar die belangrike faktor in die ontwikkeling van verslawende gedrag kan wees dat kokaïen en ander dwelms organisasies kan skep wat langer as verenigings tussen stimuli gepaard gaan met natuurlike versterkers soos voedsel78.

Gevolgtrekkings en doelwitte vir toekomstige werk

Vergelykings van dwelmverslawing en kompulsiewe voedselinname wat tot vetsug lei, moet in ag neem dat daar 'n fundamentele verskil is in die modellering van 'n siekte toestand (dws verslawing) in vergelyking met 'n komplekse fisiologiese respons wat tot later somatiese siekte kan lei. Die doel van eksperimente op voeding is om stroombane te identifiseer wat ontwikkel het om te reageer op voedselskaarste en om te bepaal wat met die stroombane met toestande van voedseloorvloed gebeur. In teenstelling hiermee is die doel van eksperimente oor verslawing om 'n menslike afwyking te modelleer wat spesifieke kringe gebruik wat ontwikkel word vir 'n ander doel, en hopelik om daardie siekte te behandel. Dus, onthouding is nie 'n doel vir die beheer van voedselinname nie, maar onthouding is 'n belangrike doelwit van navorsing oor dwelmverslawing.

Die evolusionêre druk wat lei tot gedrag wat noodsaaklik is vir oorlewing het gevormde voedingskringe om voortgesette voedselinname te bevorder as gevolg van verlaagde voedselinname as gevolg van versadigingsdrewe versadiging. Net so het die stroombane ontwikkel om te beskerm teen inname van toksiese stowwe en bevordering van walglikheid kan oorheers oor die heoniese weë wat dwelms soek. Dit gesê is, is dit belangrik om onderskeidings tussen voedsel- en dwelmbeloning te oorweeg om te onderskei tussen skynbare verskille wat gebaseer is op bestaande navorsing uit onontginde gemeenskaplikhede. Dit moet natuurlik ook opgemerk word dat die akute toksiese effekte van misbruikmiddels verskillend is van die langtermyn gevolge van oormatige verbruik van smaaklike kosse wat tot vetsug lei.

Daar is beide voordele en beperkings van bestaande dieremodelle van voedselinname, voedselbeloning en vetsug. In baie opsigte is diermodelle van voedselinname verteenwoordigend van belangrike biologiese en fisiologiese prosesse wat honger en versadiging reguleer. Verder blyk die molekulêre en neurale bane onderliggend aan voedselinname oor spesies bewaar te word92; Daar is egter unieke evolusionêre kontekste oor spesies met verskillende omgewingsdruk wat lei tot verskille tussen knaagdiermodelle en die menslike toestand.

Een vlak van beheer wat verdere navorsing bewerkstellig, en kan verskil vir gedrag wat verband hou met voedsel en dwelm inname, is die betrokkenheid van kortikale aktiwiteit. Byvoorbeeld, die vermoë van diskrete gebiede van die PFC om selfbeheersing oor subkortiese motiverings- en hipotalamiese stroombane te reguleer, is nie goed geïntegreer in huidige dieremodelle van voedselinname of binge-eet. Dit is 'n groot beperking met inagneming van data wat daarop dui dat top-down kortikale beheer noodsaaklik is vir menslike voedsel inname en regulering. Daarbenewens is daar uitstekende modelle vir die integrasie van hoe hele liggaamstelsels en breinbane bydra tot voedselinname, maar baie minder is bekend oor hoe effekte van dwelmmiddels op perifere stelsels bydra tot verslawing. Ten slotte was daar verskeie gedragstudies wat dieselfde toestande gebruik het om die effekte van voedselversterkers en verslawende middels te bestudeer, maar baie vergelykings is gemaak oor studies wat verskillende parameters en toestande gebruik om gevolgtrekkings te maak oor ooreenkomste of verskille in voedsel- of dwelmverwante antwoorde. By-side vergelykings sal nodig wees om vas te stel dat voedselversterking gelyke stroombane en molekulêre substraten behels, wat lei tot gedrag wat dwelmverslawing lyk. Baie dwelm-selfstudie studies het reeds voedsel- of sukrose-inname as kontrole toestand gebruik. Heranalyse van hierdie bestaande "beheer" -eksperimente kan meer inligting verskaf oor die ooreenkomste en verskille tussen voedsel- en dwelmverwante versterking en herinstelling, alhoewel bykomende naïewe of dwelms toestande nodig mag wees om aanpassings spesifiek vir voedsel te bepaal.

Ten slotte moet voedselverslawing nie dieselfde wees as dwelmverslawing as 'n groot gesondheidsprobleem nie. Daarbenewens kan baie vetsugtige individue nie tekens van verslawing toon nie93 want daar is waarskynlik baie gedragspaaie om gewig te kry. Die identifisering van die parallelle sowel as die punte van verskille tussen fisiologiese en gedragsregulering van onbeheerde voedsel- en dwelminname sal groter moontlikhede bied vir intervensies ter bestryding van beide vetsug en dwelmverslawing.

â € < 

Figuur 1 

Gebiede van die brein wat voedselinname en dwelmsopname bemiddel. Gebiede wat die belangrikste vir voedselinname is, word in ligter skakerings uitgebeeld en die gebiede wat die meeste krities is vir dwelmbeloning en soek, word in donkerder skakerings uitgebeeld. Die meeste gebiede het 'n mate van invloed ...

ERKENNINGS

Hierdie werk is ondersteun deur NIH-toekennings DK076964 (RJD), DA011017, DA015222 (JRT), DA15425 en DA014241 (MRP).

Literatuur aangehaal

1. Kenny PJ. Algemene sellulêre en molekulêre meganismes in vetsug en dwelmverslawing. Natuuroorsigte. Neuroscience. 2011; 12: 638-651. [PubMed]
2. Ziauddeen H, Farooqi IS, Fletcher PC. Vetsug en die brein: hoe oortuigend is die verslawing model? Natuuroorsigte. Neuroscience. 2012; 13: 279-286. [PubMed]
3. Baldo BA, Kelley AE. Diskrete neurochemiese kodering van onderskeibare motiveringsprosesse: insigte vanuit die kern sluit in beheer van voeding. Psigofarmakologie (Berl) 2007; 191: 439-459. [PubMed]
4. Horvath TL, Diano S. Die swewende bloudruk van hipotalamiese voedingsbane. Natuuroorsigte. Neuroscience. 2004; 5: 662-667. [PubMed]
5. Van die Pol AN. Weeg die rol van hipotalamus wat neurotransmitters voed. Neuron. 2003; 40: 1059-1061. [PubMed]
6. Koob GF. Geneesmiddels van misbruik: anatomie, farmakologie en funksie van beloningstoetse. Neigings in farmakologiese wetenskappe. 1992; 13: 177-184. [PubMed]
7. Schultz W. Gedragsdopamien seine. Neigings in neurowetenskap. 2007; 30: 203-210. 10.1016 / j.tins.2007.03.007. [PubMed]
8. Wise RA, Spindler J, Legault L. Groot verswakking van voedselbeloning met prestasiebesparende dosisse pimozied in die rat. Kan J Psychol. 1978; 32: 77-85. [PubMed]
9. Wise RA. Rol van brein dopamien in voedselbeloning en versterking. Philos Trans R Sos Lond B Biol Sci. 2006; 361: 1149-1158. [PMC gratis artikel] [PubMed]
10. Wise RA. Dopamien, leer en motivering. Natuuroorsigte. Neuroscience. 2004; 5: 483, 494. [PubMed]
11. Berridge KC. Die debat oor dopamien se rol in beloning: die saak vir aansporing. Psigofarmakologie. 2007; 191: 391–431. [PubMed]
12. Salamone JD, Mahan K, Rogers S. Ventrolaterale striatale dopamien uitputting beïnvloed voeding en voedselhantering by rotte. Farmakologie, biochemie en gedrag. 1993; 44: 605-610. [PubMed]
13. Baldo BA, Sadeghian K, Basso AM, Kelley AE. Effekte van selektiewe dopamien D1- of D2-reseptorblokkades binne die kern van die subregio's op ingestelde gedrag en gepaardgaande motoriese aktiwiteit. Gedragsbreinnavorsing. 2002; 137: 165-177. [PubMed]
14. Palmiter RD. Is dopamien 'n fisiologiese relevante bemiddelaar van voedingsgedrag? Neigings in neurowetenskap. 2007; 30: 375-381. 10.1016 / j.tins.2007.06.004. [PubMed]
15. Zhou QY, Palmiter RD. Dopamien-gebrek aan muise is erg hipoaktief, adipsies en aphagies. Sel. 1995; 83: 1197-1209. [PubMed]
16. Cannon CM, Palmiter RD. Beloning sonder dopamien. Die Tydskrif van Neurowetenskap: die amptelike tydskrif van die Vereniging vir Neurowetenskap. 2003; 23: 10827-10831. [PubMed]
17. Kelley AE, Baldo BA, Pratt WE, Will MJ. Kortikostriatale-hipotalamiese stroombane en voedselmotivering: integrasie van energie, aksie en beloning. Fisiologie en gedrag. 2005; 86: 773–795. [PubMed]
18. Aponte Y, Atasoy D, Sternson SM. AGRP neurone is voldoende om voedingsgedrag vinnig en sonder opleiding te orkestreer. Natuur neurowetenskap. 2011; 14: 351-355. [PMC gratis artikel] [PubMed]
19. Schwartz GJ. Die rol van gastro-intestinale vagale afferente in die beheer van voedselinname: huidige vooruitsigte. Voeding. 2000; 16: 866-873. [PubMed]
20. Goeders NE. Stres- en kokaïenverslawing. Die Tydskrif van Farmakologie en eksperimentele terapie. 2002; 301: 785-789. [PubMed]
21. Dar R, Frenk H. Doen rokers self-administrerende suiwer nikotien? 'N Oorsig van die getuienis. Psigofarmakologie (Berl) 2004; 173: 18-26. [PubMed]
22. Grey MA, Critchley HD. Interceptiewe basis tot drang. Neuron. 2007; 54: 183-186. [PMC gratis artikel] [PubMed]
23. Hommel JD, et al. Leptienreseptor sein in midbrain dopamienneurone reguleer voeding. Neuron. 2006; 51: 801-810. [PubMed]
24. Fulton S, et al. Leptien regulering van die mesoaccumbens dopamienweg. Neuron. 2006; 51: 811-822. [PubMed]
25. DiLeone RJ, Georgescu D, Nestler EJ. Laterale hipotalamiese neuropeptides in beloning en dwelmverslawing. Lewenswetenskappe. 2003; 73: 759-768. [PubMed]
26. Havel PJ. Perifere seine wat metaboliese inligting na die brein vervoer: korttermyn- en langtermynregulering van voedselinname en energiehomeostase. Exp Biol Med (Maywood) 2001; 226: 963-977. [PubMed]
27. Ren X, et al. Voedingstof seleksie in die afwesigheid van smaak reseptor sein. Die Tydskrif van Neurowetenskap: die amptelike tydskrif van die Vereniging vir Neurowetenskap. 2010; 30: 8012-8023. [PubMed]
28. Fowler CD, Lu Q, Johnson PM, Marks MJ, Kenny PJ. Habenular alpha5 nikotiniese reseptor subeenheid sein beheer nikotien inname. Aard. 2011; 471: 597-601. [PMC gratis artikel] [PubMed]
29. Frahm S, et al. Aversion tot nikotien word gereguleer deur die gebalanseerde aktiwiteit van beta4 en alfa5 nikotiniese reseptor subeenhede in die mediale habenula. Neuron. 2011; 70: 522-535. [PubMed]
30. Koob GF. In: Psigofarmakologie: die vierde generasie van vooruitgang. Bloom FE, Kupfer DJ, redakteurs. Lippincott Williams & Wilkins; 1995. 2002.
31. Wheeler RA, et al. Kokaïen leidrade dryf teenstrydige konteks-afhanklike verskuiwings in beloningverwerking en emosionele toestand. Biolpsigiatrie. 2011; 69: 1067-1074. [PMC gratis artikel] [PubMed]
32. Wise RA, Kiyatkin EA. Onderskeiding van die vinnige optrede van kokaïen. Natuuroorsigte. Neuroscience. 2011; 12: 479-484. [PMC gratis artikel] [PubMed]
33. Ahmed SH, Koob GF. Oorskakeling van matige tot oormatige dwelminname: verandering in hedoniese setpunt. Wetenskap. 1998; 282: 298-300. [PubMed]
34. Wu Q, Boyle LP, Palmiter RD. Verlies van GABAergiese sein deur AgRP neurone na die parabrachiale kern lei tot hongersnood. Sel. 2009; 137: 1225-1234. [PMC gratis artikel] [PubMed]
35. Yamamoto T. Breinstreke verantwoordelik vir die uitdrukking van gekondisioneerde smaakaversie by rotte. Chemiese sintuie. 2007; 32: 105-109. [PubMed]
36. Stark R, et al. Erotiese en afsku-induserende prente - verskille in die hemodinamiese reaksies van die brein. Biologiese sielkunde. 2005; 70: 19–29. [PubMed]
37. Wright C, Moore RD. Disulfiram behandeling van alkoholisme. Die Amerikaanse tydskrif van medisyne. 1990; 88: 647-655. [PubMed]
38. Sorensen LB, Moller P, Flint A, Martens M, Raben A. Effek van sensoriese persepsie van voedsel op eetlus en voedselinname: 'n oorsig van studies op mense. Internasionale joernaal van vetsug en verwante metaboliese afwykings: Tydskrif van die Internasionale Vereniging vir die Bestudeer van Vetsug. 2003; 27: 1152-1166. [PubMed]
39. Stewart J, de Wit H, Eikelboom R. Rol van ongekondisioneerde en gekondisioneerde geneesmiddel-effekte in die selfadministrasie van opiate en stimulante. Sielkundige hersiening. 1984; 91: 251-268. [PubMed]
40. Seymour B. Voer aan om te eet: neurale bane wat mediating gekondisioneer word. Die Tydskrif van Neurowetenskap: die amptelike tydskrif van die Vereniging vir Neurowetenskap. 2006; 26: 1061-1062. bespreking 1062. [PubMed]
41. Singh A, et al. Leptien-gemedieerde veranderinge in hepatiese mitochondriale metabolisme, struktuur en proteïenvlakke. Verrigtinge van die Nasionale Akademie van Wetenskappe van die Verenigde State van Amerika. 2009; 106: 13100-13105. [PMC gratis artikel] [PubMed]
42. Everitt BJ, Robbins TW. Neurale stelsels van versterking vir dwelmverslawing: van aksies tot gewoontes tot dwang. Natuur neurowetenskap. 2005; 8: 1481-1489. [PubMed]
43. Dalley JW, Everitt BJ, Robbins TW. Impulsiwiteit, kompulsiwiteit en top-down kognitiewe beheer. Neuron. 2011; 69: 680-694. [PubMed]
44. Jentsch JD, Taylor JR. Impulsiwiteit as gevolg van frontostriatale disfunksie in dwelmmisbruik: implikasies vir die beheer van gedrag deur beloningsverwante stimuli. Psigofarmakologie. 1999; 146: 373-390. [PubMed]
45. Davidson TL, et al. Bydraes van die hippokampus en mediale prefrontale korteks tot energie en liggaamsgewigregulering. Hippokampus. 2009; 19: 235-252. [PMC gratis artikel] [PubMed]
46. Grakalic I, Panlilio LV, Quiroz C, Schindler CW. Effekte van orbitofrontale kortekslesies op kokaïen-selfadministrasie. Neuroscience. 2010; 165: 313-324. [PubMed]
47. Kalivas PW, Volkow N, Seamans J. Onbeheerbare motivering in verslawing: 'n patologie in prefrontale-accumbens glutamaat-oordrag. Neuron. 2005; 45: 647-650. [PubMed]
48. Mena JD, Sadeghian K, Baldo BA. Induksie van hiperfagie- en koolhidraatinname deur mu-opioïede reseptorstimulasie in omskrewe gebiede van frontale korteks. Die Tydskrif van Neurowetenskap: die amptelike tydskrif van die Vereniging vir Neurowetenskap. 2011; 31: 3249-3260. [PMC gratis artikel] [PubMed]
49. Vucetic Z, Kimmel J, Reyes TM. Chroniese hoë-vet dieet dryf postnatale epigenetiese regulering van mu-opioïede reseptor in die brein. Neuropsychopharmacology. 2011; 36: 1199-1206. [PMC gratis artikel] [PubMed]
50. Guegan T, et al. Operante gedrag om smaaklike kos te verkry, verander ERK-aktiwiteit in die breinbeloningsbaan. Eur Neuropsychopharmacol. 2012 [PubMed]
51. Guegan T, et al. Operante gedrag om smaaklike kos te verkry, verander neuronale plastisiteit in die breinbeloningskring. Eur Neuropsychopharmacol. 2012 [PubMed]
52. Klein DM, Veldhuizen MG, Felsted J, Mak YE, McGlone F. Afsonderlike substraten vir anticiperende en consumptieve voedsel chemosensatie. Neuron. 2008; 57: 786-797. [PMC gratis artikel] [PubMed]
53. Piguet O. Eetversteuring in gedrags-variant frontotemporale demensie. Tydskrif van molekulêre neurowetenskap: MN. 2011; 45: 589-593. [PubMed]
54. Kyrkouli SE, Stanley BG, Seirafi RD, Leibowitz SF. Stimulering van voeding deur galanien: anatomiese lokalisering en gedragspesifiekheid van die effekte van hierdie peptied in die brein. Peptiede. 1990; 11: 995–1001. [PubMed]
55. Stanley BG, Leibowitz SF. Neuropeptide Y ingespuit in die paraventrikulêre hipotalamus: 'n kragtige stimulant van voedingsgedrag. Verrigtinge van die Nasionale Akademie van Wetenskappe van die Verenigde State van Amerika. 1985; 82: 3940-3943. [PMC gratis artikel] [PubMed]
56. Maric T, Cantor A, Cuccioletta H, Tobin S, Shalev U. Neuropeptide. Y verhoog kokaïen selfadministrasie en kokaïen-geïnduceerde hiperlokomotie by rotte. Peptiede. 2009; 30: 721-726. [PubMed]
57. Narasimhaiah R, Kamens HM, Picciotto MR. Effekte van galanien op kokaïen-gemedieerde gekondisioneerde plekvoorkeur en ERK-signalering in muise. Psigofarmakologie. 2009; 204: 95-102. [PMC gratis artikel] [PubMed]
58. Hsu R, et al. Blokkade van melanokortien-oordrag inhibeer kokaïenbeloning. Die Europese tydskrif van neurowetenskap. 2005; 21: 2233-2242. [PMC gratis artikel] [PubMed]
59. Benoit SC, et al. 'N Nuwe selektiewe melanokortien-4 reseptor agonis verminder voedsel inname by rotte en muise sonder om afersiewe gevolge te lewer. Die Tydskrif van Neurowetenskap: die amptelike tydskrif van die Vereniging vir Neurowetenskap. 2000; 20: 3442-3448. [PubMed]
60. Lof E, Olausson P, Stomberg R, Taylor JR, Soderpalm B. Nikotiniese asetielcholienreseptore word benodig vir die gekondisioneerde versterkende eienskappe van sukrose-geassosieerde leidrade. Psigofarmakologie. 2010; 212: 321-328. [PMC gratis artikel] [PubMed]
61. Mineur YS, et al. Nikotien verminder voedselinname deur aktivering van POMC neurone. Wetenskap. 2011; 332: 1330-1332. [PMC gratis artikel] [PubMed]
62. DiLeone RJ, Georgescu D, Nestler EJ. Laterale hipotalamiese neuropeptides in beloning en dwelmverslawing. Lewenswetenskappe. 2003; 73: 759-768. [PubMed]
63. Brabant C, Kuschpel AS, Picciotto MR. Lokomotie en selfadministrasie veroorsaak deur kokaïen in 129 / OlaHsd muise wat galanien ontbreek. Gedrags neurowetenskap. 2010; 124: 828-838. [PMC gratis artikel] [PubMed]
64. Shalev U, Yap J, Shaham Y. Leptin verswak akute voedsel ontberings-geïnduceerde terugval na heroïen soek. Die Tydskrif van Neurowetenskap: die amptelike tydskrif van die Vereniging vir Neurowetenskap. 2001; 21 RC129. [PubMed]
65. Smith RJ, Tahsili-Fahadan P, Aston-Jones G. Orexien / hipokretien is nodig vir kontekstgedrewe kokaïen-soek. Neuro Farmacologie. 2010; 58: 179-184. [PMC gratis artikel] [PubMed]
66. Shiraishi T, Oomura Y, Sasaki K, Wayner MJ. Effekte van leptien en orexin-A op voedselinname en voedingsverwante hipotalamiese neurone. Fisiologie en gedrag. 2000; 71: 251–261. [PubMed]
67. Edwards CM, et al. Die effek van die oreksiene op voedselinname: vergelyking met neuropeptide Y, melanien-konsentrerende hormoon en galanien. J Endokrinol. 1999; 160: R7-R12. [PubMed]
68. Chung S, et al. Die melanien-konsentrerende hormoonstelsel moduleer kokaïenbeloning. Verrigtinge van die Nasionale Akademie van Wetenskappe van die Verenigde State van Amerika. 2009; 106: 6772-6777. [PMC gratis artikel] [PubMed]
69. Boules M, et al. Die neurotensienreseptor-agonis NT69L onderdruk sukrose versterkte operante gedrag in die rat. Breinnavorsing. 2007; 1127: 90-98. [PubMed]
70. Richelson E, Boules M, Fredrickson P. Neurotensin-agoniste: moontlike middels vir die behandeling van psigostimulerende misbruik. Lewenswetenskappe. 2003; 73: 679-690. [PubMed]
71. Jagter RG, Kuhar MJ. CART peptides as teikens vir CNS geneesmiddel ontwikkeling. Huidige dwelm teikens. SSS en neurologiese afwykings. 2003; 2: 201-205. [PubMed]
72. Jerlhag E, Egecioglu E, Dickson SL, Engel JA. Ghrelin reseptor antagonisme verswak kokaïen- en amfetamien-geïnduceerde lokomotoriese stimulasie, akkumulale dopamien vrylating, en gekondisioneerde plek voorkeur. Psigofarmakologie. 2010; 211: 415-422. [PMC gratis artikel] [PubMed]
73. Abizaid A, et al. Verlaagde lokomotoriese reaksies op kokaïen in ghrelien-gebrekkige muise. Neuroscience. 2011; 192: 500-506. [PubMed]
74. Abizaid A, et al. Ghrelin modulateer die aktiwiteit en sinaptiese insette organisasie van midbrain dopamienneurone terwyl hulle aptyt bevorder. Die Tydskrif van kliniese ondersoek. 2006; 116: 3229-3239. [PMC gratis artikel] [PubMed]
75. Zhang M, Gosnell BA, Kelley AE. Die inname van vet vet word selektief versterk deur mu opioïed reseptor stimulasie binne die kern accumbens. Die Tydskrif van Farmakologie en eksperimentele terapie. 1998; 285: 908-914. [PubMed]
76. Lenoir M, Serre F, Cantin L, Ahmed SH. Intense soetheid oortref kokaïenbeloning. Ploe een. 2007; 2: e698. [PMC gratis artikel] [PubMed]
77. Avena NM, Hoebel BG. 'N Dieet wat suikerafhanklikheid bevorder, veroorsaak dat gedragsoorgevoeligheid tot 'n lae dosis amfetamien lei. Neuroscience. 2003; 122: 17-20. [PubMed]
78. Kearns DN, Gomez-Serrano MA, Tunstall BJ. 'N Oorsig van prekliniese navorsing wat aantoon dat dwelm- en nie-dwelmversterkers die gedrag differensieel beïnvloed. Huidige dwelmmisbruik resensies. 2011; 4: 261-269. [PMC gratis artikel] [PubMed]
79. Pickens CL, et al. Effek van fenfluramine op herinstelling van kos soek in vroulike en manlike rotte: implikasies vir die voorspellende geldigheid van die herinstellingsmodel. Psigofarmakologie. 2012; 221: 341-353. [PMC gratis artikel] [PubMed]
80. Lu L, Grimm JW, Hoop BT, Shaham Y. Inkubasie van kokaïen drang na onttrekking: 'n oorsig van prekliniese data. Neuro Farmacologie. 2004; 47 (Suppl 1): 214-226. [PubMed]
81. Ahmed SH, Koob GF. Kokaïen-maar nie voedsel-soek gedrag word herstel deur stres na uitwissing. Psigofarmakologie. 1997; 132: 289-295. [PubMed]
82. Nair SG, Grey SM, Ghitza UE. Rol van voedsel tipe in yohimbine- en pellet-priming-geïnduceerde herinstelling van voedsel soek. Physiol Behav. 2006; 88: 559-566. [PMC gratis artikel] [PubMed]
83. Troep NA, Treasure JL. Psigososiale faktore in die aanvang van eetversteurings: reaksies op lewensgebeure en probleme. Die Britse tydskrif van mediese sielkunde. 1997; 70 (Pt 4): 373-385. [PubMed]
84. Blanchard DC, et al. Sigbare burrow stelsel as 'n model van chroniese sosiale spanning: gedrags- en neuro-endokriene korrelate. Psychoneuroendocrinology. 1995; 20: 117-134. [PubMed]
85. Dulawa SC, Hen R. Onlangse vooruitgang in diermodelle van chroniese antidepressante effekte: die nuwigheid-geïnduceerde hipofagietoets. Neurowetenskap en biobehaviorale resensies. 2005; 29: 771-783. [PubMed]
86. Smagin GN, Howell LA, Redmann S, Jr, Ryan DH, Harris RB. Voorkoming van stresgeïnduceerde gewigsverlies deur middel van 'n derde ventrikel CRF reseptor antagonis. Am J Physiol. 1999; 276: R1461-R1468. [PubMed]
87. Torregrossa MM, Quinn JJ, Taylor JR. Impulsiwiteit, kompulsiwiteit en gewoonte: die rol van orbitofrontale korteks herhaal. Biologiese psigiatrie. 2008; 63: 253-255. [PMC gratis artikel] [PubMed]
88. Pierce RC, Vanderschuren LJ. Skop die gewoonte: die neurale basis van ingeburgerde gedrag in kokaïenverslawing. Neurowetenskap en biobehaviorale resensies. 2010; 35: 212-219. [PMC gratis artikel] [PubMed]
89. Belin D, Everitt BJ. Kokaïen soek gewoontes hang af van dopamien-afhanklike seriële verbindings wat die ventrale met die dorsale striatum verbind. Neuron. 2008; 57: 432-441. [PubMed]
90. Zapata A, Minney VL, Shippenberg TS. Skuif van doelgerigte na gewone kokaïen wat na langdurige ondervinding in rotte soek. Die Tydskrif van Neurowetenskap: die amptelike tydskrif van die Vereniging vir Neurowetenskap. 2010; 30: 15457-15463. [PMC gratis artikel] [PubMed]
91. Johnson PM, Kenny PJ. Dopamien D2 reseptore in verslawing-agtige beloning disfunksie en kompulsiewe eet in vetsugtige rotte. Natuur Neurowetenskap. 2010; 13: 635-641. [PMC gratis artikel] [PubMed]
92. Forlano PM, Cone RD. Behoue ​​neurochemiese paaie betrokke by hipotalamiese beheer van energie homeostase. Die Tydskrif van vergelykende neurologie. 2007; 505: 235-248. [PubMed]
93. Gearhardt AN, Corbin WR, Brownell KD. Voedselverslawing: 'n ondersoek na die diagnostiese kriteria vir afhanklikheid. Tydskrif van verslawing medisyne. 2009; 3: 1-7. [PubMed]