Ondergewig rotte het verbeterde dopamien vrylating en stompe asetielcholienreaksie in die kernkloppers terwyl hulle op sukrose (2008)

NM AVENA,^a P. RADA,^a,b en BG HOEBEL^a,*

Die huidige studie het getoets of rotte meer accumbens dopamien (DA) vrystel tydens 'n suikerbinge wanneer hulle ondergewig teenoor normale gewig is. Aangesien asetielcholien (ACh) in die nucleus accumbens (NAc) normaalweg toeneem soos 'n maaltyd vorder en versadiging volg, het ons ook getoets of ACh vrystelling verander word wanneer 'n dier gewig verloor het. Rotte is gehandhaaf op daaglikse 8-uur toegang tot chow, met 10% sukrose oplossing beskikbaar vir die eerste 2 uur. Mikrodialise wat op dag 21 uitgevoer is, teen normale liggaamsgewig, het 'n toename in ekstrasellulêre DA tot 122% van die basislyn getoon in reaksie op die drink van sukrose. Ekstrasellulêre ACh het 'n hoogtepunt bereik aan die einde van die maaltyd. Vervolgens is die rotte voedsel en sukrose beperk sodat hulle teen dag 28 85% liggaamsgewig gehad het. Wanneer hulle hertoets is, het hierdie diere aansienlik meer DA vrygestel wanneer hulle sukrose gedrink het (179%), maar ACh vrystelling kon nie styg nie. 'n Kontrolegroep is op dieselfde wyse getoets, maar het slegs suiker op dag 1, 21 en 28 gegee. By normale liggaamsgewig het kontrolediere 'n nie-beduidende toename in DA getoon wanneer sukrose op dag 21 gedrink is. Op dag 28, teen 85% liggaamsgewig, die kontroles het 'n klein toename (124%) in DA-vrystelling getoon; dit was egter aansienlik laer as die 179% waargeneem in die ondergewig rotte met daaglikse toegang tot suiker. Hierdie bevindinge dui daarop dat wanneer 'n dier aan suiker eet en dan gewig verloor, die binge aansienlik meer DA en minder ACh vrystel as wanneer diere 'n normale liggaamsgewig het.

Vakke en chirurgie

Manlike Sprague-Dawley rotte (300-325 g) is verkry vanaf Taconic Farms (Germantown, NY, VSA) en individueel gehuisves op 'n omgekeerde 12-uur lig/donker siklus. Alle prosedures is deur die Princeton Universiteit se Institusionele Dieresorg- en Gebruikskomitee goedgekeur en voldoen aan die National Institutes of Health se riglyne oor die etiese gebruik van diere. Pogings is aangewend om die gebruik van diere en hul lyding tot die minimum te beperk. Water was deurlopend beskikbaar behalwe tydens die mikrodialise toetse.

Alle rotte het 'n operasie ondergaan om gidskanules vir mikrodialise in te plant. Hulle is verdoof met 20 mg/kg xylasien en 100 mg/kg ketamien (ip), aangevul met ketamien soos nodig. Bilaterale 21 gauge vlekvrye staal leiskagte was gerig op die posterior mediale accumbens dop (anterior: +1.2 mm, lateraal: 0.8 mm en ventraal: 4.0 mm, met verwysing na bregma, midsagittale sinus en oppervlak van die vlak skedel, onderskeidelik). Mikrodialise probes is later ingevoeg (sien hieronder) en verleng nog 5 mm ventraal.

Gedragsprosedures

Na ongeveer 1 week van chirurgiese herstel, het die eksperimentele groep (n=7) is gehandhaaf op 16-uur daaglikse voedselbeperking (12 uur lig en 4 uur in die donker, geen kos beskikbaar nie) gevolg deur 2-uur toegang tot 'n 10% sukrose-oplossing (vanaf 4de-6de uur van die donker ) en 8-uur toegang tot knaagdier chow (vanaf 4de uur van donker aanvang). Hierdie beperkte toegangsprosedure verskil effens van, maar in baie opsigte soortgelyk aan, wat ons in die verlede gebruik het om tekens van afhanklikheid te ontlok (Avena et al., 2008). Die kontrolegroep (n=7) is op dag 1 en dag 21 op hierdie skedule gehandhaaf en het kos beskikbaar gehad ad libitum Intussen tyd. Op dag 21 is mikrodialise uitgevoer, soos hieronder beskryf.

Vanaf dag 22 is alle rotte in die loop van die volgende week geleidelik verminder in liggaamsgewig tot 85% van hul begingewig. Die eksperimentele groep was beperk tot 5 g chow per dag en toegang tot die sukrose-oplossing vir 2 uur, maar die hoeveelheid sukrose wat gegee is, was beperk tot die gemiddelde hoeveelheid wat elke dier gedurende dae 19-21 geëet het. Dit is gedoen om te verseker dat die diere gewig sou verloor en nie vergoed vir die gebrek aan kalorieë beskikbaar deur oormatige hoeveelhede sukrose in te neem nie. Die kontrolegroep was eweneens gewig verminder, maar het nie toegang tot sukrose gedurende hierdie tydperk gehad nie, behalwe op dag 28 tydens die mikrodialisesessie (hieronder beskryf). Liggaamsgewigte is daagliks aangeteken gedurende die gewigsverminderingsperiode, en as die diere nie teen 'n konstante tempo gewig verloor het nie, om teen dag 85 op 28% van hul liggaamsgewig te wees, is hulle die volgende dag effens minder chow gegee.

Mikrodialise prosedures

In vivo mikrodialise is gebruik om ekstrasellulêre DA en ACh vrystelling in die NAc dop te meet. Mikrodialise probes is gemaak van silika glas buise (37 μm binnedeursnee, Polymicro Technologies Inc., Phoenix, AZ, VSA) binne 'n 26 gauge vlekvrye staalbuis met 'n mikrodialisepunt van sellulosebuis wat aan die einde met epoksie verseël is (Spectrum Medical Co., Los Angeles, CA, VSA, 6000 molekulêr gewig, 0.2 mm buitenste deursnee × 2.0 mm lank) (Hernandez et al., 1986). Op dag 20 is mikrodialise-probes ingevoeg en vasgesement vir ten minste 18 uur voor versamelings om neurotransmitterherstel te laat stabiliseer. Probes is geperfuseer met 'n gebufferde Ringer-oplossing (142 mM NaCl, 3.9 mM KCl, 1.2 mM CaCl₂, 1.0 mM MgCl₂, 1.35 mM Na₂HPO₄, 0.3 mM NaH₂PO₄, pH 7.35) teen 'n vloeitempo van 0.5 μl/min oornag en 1.3 μl/min begin 2 uur voor die eksperiment op dag 21 begin het. Neostigmien (0.3 μM) is by die perfusievloeistof gevoeg om basale herstel van ACh te verbeter deur ensiematiese afbraak te belemmer.

Op dag 21 teen normale liggaamsgewig is drie opeenvolgende 30-min basislynmonsters ingesamel voor toegang tot sukrose. Alle rotte is toe gegee ad libitum toegang slegs tot sukrose vir 2 uur, met monsters wat elke 30 min. Na-monsters is versamel na toegang tot sukrose, waartydens die rotte geen toegang tot sukrose of chow gehad het nie. Elke monster is verdeel; helfte vir DA-ontleding en helfte vir ACh.

Na die eksperiment op dag 21, is diere gewig verminder soos hierbo beskryf. Op dag 27 is hulle na die dialisehokke terugbesorg. 'n Nuwe mikrodialise-sonde is in die NAc aan die kontralaterale kant (teenbalans tussen rotte) ingevoeg en oornag geperfuseer vir stabilisering. Op dag 28 is dieselfde mikrodialise prosedures gevolg as op dag 21, behalwe dat die diere hierdie keer in 'n gewig-verminderde toestand was, en die hoeveelheid sukrose wat hulle toegelaat is om te eet, is vasgeklem by die gemiddelde inname vir elke dier op dae 19–21.

DA- en ACh-toetse

DA en sy metaboliete, 3,4-dihidroksi-fenielasynsuur (DOPAC) en homovanilliensuur (HVA), is ontleed deur omgekeerde fase, hoë werkverrigting vloeistofchromatografie met elektrochemiese opsporing (HPLC-EC). Monsters is in 'n 20-μl monsterlus wat lei na 'n 10-cm-kolom met 3.2-mm-boring en 3 μm C18-verpakking (Brownlee Co. Model 6213, San Jose, CA, VSA). Die mobiele fase het 60 mM NaH bevat₂PO₄, 100 μM EDTA, 1.24 mM CH₃(CH₂)₆SO₃Na·H₂O, en 5% vol/vol MeOH. DA, DOPAC en HVA is gemeet met 'n coulometriese detektor (ESA Co. Model 5100A, Chelmsford, MA, VSA) met die kondisioneringspotensiaal gestel op +500 mV en werkselpotensiaal op -400 mV.

ACh is gemeet deur omgekeerde fase HPLC-EC met behulp van 'n 20-μl monsterlus met 'n 10-cm C18 analitiese kolom (Chrompack Inc., Palo Alto, CA, VSA). ACh is omgeskakel na betaïen en waterstofperoksied (H₂O₂) deur 'n geïmmobiliseerde ensiemreaktor (asetielcholienesterase en cholienoksidase van Sigma, St Louis, MO, VSA). Die mobiele fase was 200 mM K₃PO₄ by pH 8.0. ’n Amperometriese detektor is gebruik (EG&G Princeton Applied Research, Law-renceville, NJ, VSA). Die H₂O₂ is geoksideer op 'n platinumelektrode (BAS, West Lafayette, IN, VSA) gestel op 500 mV met betrekking tot 'n Ag-AgCl verwysingselektrode (EG&G Princeton Applied Research).

histologie

Aan die einde van die eksperiment is histologie uitgevoer om mikrodialise-sondeplasing te verifieer. Rotte het 'n oordosis natriumpentobarbital ontvang en wanneer hulle diep verdoof is, is hulle intrakardiaal geperfuseer met 0.9% soutoplossing gevolg deur 10% formaldehied. Die breine is verwyder, gevries en in 40 gesny μm-afdelings, wat anterior van die accumbens begin totdat die plekke van sondepunte opgespoor is en met behulp van die atlas van Paxinos en Watson (2005).

Data-analise

Sukrose-inname is aangeteken tot die naaste ml, en tussen-groep inname is ontleed deur 'n ongepaarde t-toets wat die innames op dag 21 tussen die daaglikse suiker-bingeing-groep en die suiker-twee keer-groep vergelyk. Daaglikse suikerinname en basale DA-vlakke is ontleed deur 'n eenrigting herhaalde-metings-analise van variansie (ANOVA). Liggaamsgewigte tydens die gewigbeperkingsfase is tussen groepe vergelyk deur tweerigting herhaalde mates ANOVA. Mikrodialise data is genormaliseer tot persentasie van basislyn en geanaliseer deur een- of tweerigting herhaalde maatreëls ANOVA. Post hoc Tukey se Honestly Significantly Difference-toetse is gebruik wanneer dit geregverdig is.

DA-vrystelling word versterk deur liggaamsgewigvermindering in rotte wat suiker eet

Met 'n normale liggaamsgewig het rotte met 2-uur toegang tot suiker elke dag hul inname gedurende die 21 dae verhoog (F(20,230) = 6.02, P<0.001, Fig 1), en teen dag 21 het hulle aansienlik meer verbruik as die kontrolegroep wat slegs op dag 1 en 21 toegang gehad het (t(16) = 4.84, P<0.001; 16.2±1.5 kcal teenoor 3.9±1 kcal, onderskeidelik).

 

Fig 1

Daaglikse suikerinname gedurende die 21 dae by 'n normale liggaamsgewig. Inname het met verloop van tyd aansienlik toegeneem vir die rotte met 2 uur se toegang tot suiker elke dag. Die kontrolegroep het op dag 1 en 21 ongeveer dieselfde hoeveelheid gedrink.

Basale DA-vlakke was soos volg: 2-uur daaglikse suikergroep by normale liggaamsgewig (dag 21)=0.75±0.18 fmol; 2-uur daaglikse suikergroep by verminderde liggaamsgewig (dag 28)=0.88±0.35 fmol; 2-uur suiker twee keer kontrolegroep by normale liggaamsgewig (dag 21)=1.03±0.17 fmol; 2-uur suiker twee keer kontrolegroep by verminderde liggaamsgewig (dag 28) = 0.78±0.24 fmol, met geen beduidende verskille tussen groepe nie.

Vir die eksperimentele groep wat daagliks sukrose eet, het mikrodialise wat op dag 21 uitgevoer is, teen normale liggaamsgewig, 'n toename in ekstrasellulêre DA tot 122±4% geopenbaar in reaksie op die drink van sukrose (dag 21:F(6,48) = 8.23, P<0.001, Fig. 2A). Kontrolediere het geen noemenswaardige toename in DA op dag 21 getoon toe hulle vir die tweede keer sukrose gedrink het nie.

 

Fig 2

Accumbens DA en ACh stel vry wanneer rotte suiker eet teen 'n normale liggaamsgewig en dan weer teen 85% liggaamsgewig. (A) DA word vrygestel in reaksie op die drink van suiker op dag 21 van toegang teen 'n normale liggaamsgewig, en (B) hierdie vrystelling word verhoog (tot 179% van ...

Tydens die gewigsverminderingsfase het die liggaamsgewigte van die rotte in beide groepe geleidelik gedaal tot ongeveer 85% oor die verloop van 7 dae (86±1.5% en 82±1.2%, onderskeidelik eksperimentele en kontrolegroepe). Op dag 28, teen 85% liggaamsgewig, het rotte wat verswak het, meer DA in die NAc vrygestel wanneer hulle suiker gedrink het (179±14% van basislyn) in vergelyking met die kontrolegroep (124±6%; F(6,72) = 3.98, P<0.002, Fig. 2B).

Wanneer elke groep met verloop van tyd vergelyk word, was DA vrystelling aansienlik groter vir die 2-uur daaglikse suikergroep wanneer hulle op 'n verminderde liggaamsgewig was in vergelyking met normale liggaamsgewig (F(1,7) = 19.93, P<0.005). Hierdie effek is nie waargeneem in die 2-uur suiker twee keer kontrolegroep nie, wat 'n soortgelyke styging in DA by normale en verminderde liggaamsgewig getoon het.

Ontleding van data vir DOPAC en HVA word aangebied in Tabel 1. Vlakke van die metaboliete was oor die algemeen groter vir die daaglikse binge-groep in vergelyking met die kontrolegroep en is nie beduidend verander deur voedselbeperking nie.

 

Tabel 1

DA-metabolietvlakke (DOPAC en HVA) in diere wat elke dag by normale en verminderde liggaamsgewig vreet, en kontroles met toegang tot suiker slegs 'n paar keer, by normale en verminderde liggaamsgewig

ACh-vrystelling word verswak by rotte wat suiker eet wanneer hulle ondergewig is

Op dag 21, by normale liggaamsgewig, het ekstrasellulêre ACh tydens die suikermaaltyd toegeneem en 'n hoogtepunt bereik aan die einde vir die binge-groep (dag 21: 127±10%, F(6,48) = 3.11, P<0.005, Fig. 2C); op dag 28 het die ACh-effek egter verdwyn wanneer rotte ondergewig was (100±6% van basislyn). Kontrole diere, aan die ander kant, het 'n beduidende toename in ACh vrystelling aan die einde van die maaltyd by beide normale gewig (177±7%, F(6,36) = 4.59, P<0.005; Fig. 2C) en verminderde liggaamsgewig (116±6%, F(6,36) = 3.94, P<0.005; Fig. 2D).

Mikrodialise probes was hoofsaaklik in die mediale dopgebied van die NAc (Fig 3).

 

Fig 3

Histologie het aan die lig gebring dat mikrodialise-monsters hoofsaaklik uit die mediale NAc-dop getrek is. AcbC=accumbens kern, CPu=caudate, aca=anterior commissure.

Suiker-geïnduseerde DA-vrystelling word verbeter by rotte wat 'n lae liggaamsgewig het

Die bevindinge dui daarop dat diere wat 'n suikeroplossing eet, en dan gewig verloor, 'n groter persentasie toename in DA vrystelling in die NAc toon as by normale liggaamsgewig, en meer as nie-bingeing diere teen 'n lae gewig. In 'n vorige studie, wanneer ondergewig rotte gewone chow gevoer is of sistemiese amfetamien of morfien gegee is, is verhoogde DA vrystelling nie waargeneem nie; toe amfetamien egter direk in die NAc toegedien is, het dit aansienlik meer DA vrygestel, wat daarop dui dat vesikulêre DA opgehoop het (Pothos et al., 1995a). Veranderinge in basale vlak, die hoeveelheid vrygestel en reseptorbinding kan alles afhang van die feit dat dwelms meer versterkend is wanneer diere teen 'n lae gewig is (Carroll en Meisch, 1979; Carroll en Stotz, 1983; Carroll, 1985; Carr et al., 2000; Carr, 2002; Cadoni et al., 2003). Die huidige data dui daarop dat verhoogde vrystelling 'n faktor is in suikerversuim wanneer voedsel beperk word.

Die verhoogde DA-toename in die NAc is gepaard met 'n verswakking van ACh-vrystelling. Ons het voorheen getoon dat ACh-vlakke in die NAc normaalweg tydens 'n maaltyd toeneem wanneer voeding vertraag (Mark et al., 1992) en kan 'n hoogtepunt bereik wanneer voeding ophou (Rada et al., 2005; Hoebel et al., 2007). Pratt en Kelley (2005) het ook 'n rol vir accumbens ACh in versadiging voorgestel deur te wys dat antagonisme van die muskariniese reseptore met skopolamien voeding inhibeer. Hierdie middel kan deels indirek optree deur ekstrasellulêre ACh-vlakke te verhoog (Chau et al., 2001). In die huidige studie is ACh vrystelling verswak wanneer diere 'n lae liggaamsgewig gehad het. Hierdie afgestompte ACh vrystelling het plaasgevind onafhanklik van kalorie-inname, aangesien beide die 2-uur daaglikse en die kontrole rotte soortgelyke hoeveelhede suiker by normale en verminderde liggaamsgewigte verbruik het. Dus kan die verswakte ACh vrystelling 'n rol speel om suikerversadiging te versag. Saam met die resultate wat met DA verkry is, kan dit wees dat bingeing meer versterkend is in voedselbeperkte diere as gevolg van beide die verhoogde persentasie styging in DA en verswakte ACh-versadigingsfaktor.

Eet teen 'n lae liggaamsgewig

Die huidige eksperiment gebruik 'n gewysigde weergawe van die suiker-binge-eet-model wat ons voorheen getoon het om gedrag en neurochemiese veranderinge kwalitatief te produseer soos dié wat met dwelmmiddels gesien word (Avena, 2007; Avena et al., 2008). Die belangrikste verskille is 'n meer beperkte tydperk van toegang tot sukrose (2 uur vs. 12 uur) en voedselbeperking om liggaamsgewig tot 85% te verlaag. Gewigsvermindering tot 85% of meer in die loop van 'n week, soos in die huidige studie, is deur ander gebruik (Pothos et al., 1995a; Cadoni et al., 2003). Hierdie wysigings aan die model is ingesluit 1) om gewigsverlies te fasiliteer, 2) beklemtoon dat binge-eet gedrag ook gemodelleer kan word met korter periodes van toegang, en 3) om die voorstel te toets dat suiker bingeing meer versterkend kan wees, soos gemeet deur DA vrystelling, teen 'n verminderde liggaamsgewig.

Benewens die model wat in hierdie manuskrip beskryf word, is ander modelle van binge eating beskryf (Hagan en Moss, 1997; Corwin en Buda-Levin, 2004; Boggiano et al., 2005), waarvan sommige getoon het dat bingeing gedrag verbeter word wanneer diere chronies voedsel beperk word (Hagan en Moss, 1997; Boggiano et al., 2005). Ander modelle het ook kort (bv. 1 of 2 uur) beperkte toegangsperiodes gebruik tot smaaklike kosse, soos suikers, vette en/of soet-vet mengsels (Corwin et al., 1998; Boggiano et al., 2005; Berner et al., 2008).

Hierdie verslag brei die literatuur uit deur verbeterde DA-vrystelling in die NAc aan te toon in reaksie op herhaalde oormatige eet van 'n suikeroplossing terwyl dit 'n verminderde liggaamsgewig het. Wilson et al. (1995) het getoon dat 20-uur voedselbeperking die vrystelling van accumbens DA verhoog het in reaksie op die drink van 'n smaaklike oplossing. Bassareo en Di Chiara (1999) het bevind dat akute voedselbeperking DA-vrystelling in die NAc kan herstel nadat die reaksie gewoond geraak het weens 'n gebrek aan nuwigheid. Ons het gerapporteer dat daaglikse 12-uur voedselbeperking gevolg deur suikerverdrinking DA in die NAc vrygestel het, selfs na 3 weke op hierdie dieet (Rada et al., 2005). Die huidige resultate ondersteun al hierdie bevindings, en stel verder voor dat herhaalde blootstelling aan 'n smaaklike oplossing in die vorm van binge eating 'n verbetering van DA-vrystelling kan veroorsaak wanneer rotte ondergewig is. Daar word verwag dat die smaaklikheid van die sukrose-oplossing wat in die huidige studie gebruik word, gedeeltelik verantwoordelik is vir die resultate. Sedert vet (Liang et al., 2006), sukrose (Rada et al., 2005), en die smaak van sukrose (Avena et al., 2006) het almal getoon dat dit herhaaldelik DA in die NAc vrystel in normale gewig, binge-eet diere, word voorspel dat hierdie kosse en ander smaaklike smake almal 'n verbetering in DA vrystelling in ondergewig diere sal produseer, soos getoon met suiker in die huidige studeer.

'n Poort na eetversteurings?

Kort periodes van toegang kan binge eating by mense modelleer, wat deur die DSM-IV-TR gedefinieer word as 'n aanval van ongeveer 2 uur van oormatige eet (Amerikaanse Psigiatriese Vereniging, 2000). Die korter tydperke van toegang is veral relevant wanneer bine eating teen 'n lae liggaamsgewig bespreek word as 'n model van sommige beperkende-tipe eetversteurings. Hierdie binge-voeding episodes gaan gepaard met 'n gebrek aan beheer, soos die gevoel dat 'n mens nie kan ophou eet nie. Klinies word binge-eet episodes geassosieer met drie of meer van die volgende: 1) eet totdat jy ongemaklik versadig voel, 2) eet groot hoeveelhede kos as jy nie fisies honger is nie, 3) eet baie vinniger as normaalweg, 4) eet alleen omdat 'n mens is skaam oor hoeveel hulle eet, 4) walg, depressief of skuldig voel na ooreet, of 5) merkbare benoudheid of angs rakende binge-eet. Om aan diagnostiese kriteria vir eetversteuring te voldoen, moet bingeing gemiddeld minstens 2 dae per week vir 6 maande plaasvind. 'n Rol vir DA is voorgestel deur studies wat aantoon dat pasiënte wat eet, 'n polimorfisme in die DA-transportergeen het (Shinohara et al., 2004). Pasiënte met eetversteuring toon ook veranderinge in die brein wat dui op 'n veranderde beloningsensitiwiteit, insluitend die teenwoordigheid van die A1-alleel, wat geassosieer word met verminderde D2-reseptordigtheid (Davis et al., 2008). Saam kan hierdie geenveranderinge 'n wanregulering van DA-heropname veroorsaak wat bydra tot die veranderde hedoniese reaksies op voedsel wat gerapporteer word deur pasiënte wat eet of eet (Davis et al., 2008).

Soortgelyke resultate is gevind by pasiënte met bulimia nervosa. Met hierdie eetversteuring eet pasiënte eet en neem dan kompenserende aksies aan om ingeneemde kalorieë te suiwer deur oormatige oefening of voedselontneming. Hierdie pasiënte toon veranderinge in breinareas wat aan versterking deelneem. Veral, herstellende bulimika het die aktivering van die anterior cingulate korteks afgestomp, 'n breinarea wat 'n rol speel in die afwagting van beloning in reaksie op glukose-inname (Frank et al., 2006). Hierdie bevinding dui daarop dat sulke individue 'n verminderde reaksie op die versterkende aspekte van voedsel kan hê, en sodoende kwesbaarheid vir ooreet veroorsaak. In die huidige eksperiment het binge-eet teen 'n lae liggaamsgewig 'n toename in accumbens DA-vrystelling tot gevolg gehad. Dit ondersteun verder die rol van DA in die lonende effekte wat waargeneem word met bulimika met selftoegediende voedselbeperking, gevolg deur bingeing-episodes.

Hierdie navorsing is ondersteun deur MH-65024 (aan BT Walsh by NY Psychiatric Inst./Columbia Univ. en BGH et al.), DA-10608 (aan BGH) en DA-16458 en DK-79793 (genootskappe aan NMA). Ons bedank Miriam Bocarsly en Jacqueline Sullivan vir hul bystand met die voorbereiding van die manuskrip. Die data wat hier aangebied word, is bespreek in 'n oorsigartikel (Avena, 2007).

• Amerikaanse Psigiatriese Vereniging. Diagnostiese en statistiese handleiding van geestesversteurings vierde uitgawe tekshersiening (DSM-IV-TR) Washington, DC: American Psychiatric Association; 2000.
• Avena NM. Ondersoek die verslawende eienskappe van binge-eet met behulp van 'n diermodel van suikerafhanklikheid. Exp Clin Psychopharmacol. 2007; 15: 481-491. [PubMed]
• Avena NM, Rada P, Hoebel BG. Bewyse van suikerverslawing: Gedrags- en neurochemiese effekte van intermitterende, oormatige suikerinname. Neurosci Biobehav Rev. 2008;32:20–39. [PMC gratis artikel] [PubMed]
• Avena NM, Rada P, Moise N, Hoebel BG. Sucrose sham voer op 'n binge skedule vrylating dopamine herhaaldelik en elimineer die asetielcholien versadiging reaksie. Neuroscience. 2006; 139: 813-820. [PubMed]
• Bassareo V, Di Chiara G. Modulasie van voedingsgeïnduceerde aktivering van mesolimbiese dopamien-oordrag deur middel van eetstimulasie en die verhouding daarvan tot motiverende toestand. Eur J Neurosci. 1999; 11: 4389-4397. [PubMed]
• Bell SM, Stewart RB, Thompson SC, Meisch RA. Voedselontneming verhoog kokaïen-geïnduseerde gekondisioneerde plekvoorkeur en lokomotoriese aktiwiteit by rotte. Psigofarmakologie (Berl) 1997;131:1–8. [PubMed]
• Berner LA, Avena NM, Hoebel BG. Bingeing, selfbeperking en verhoogde liggaamsgewig by rotte met toegang tot 'n soetvet-dieet. Vetsug. 2008 doi: 10.1038/oby.2008.328. Epub voor druk. [PubMed] [Kruisverwysing]
• Boggiano MM, Chandler PC, Viana JB, Oswald KD, Maldonado CR, Wauford PK. Gekombineerde dieet en stres veroorsaak oordrewe reaksies op opioïede in binge-eet rotte. Behav Neurosci. 2005; 119: 1207-1214. [PubMed]
• Cabeza de Vaca S, Carr KD. Voedselbeperking verhoog die sentrale lonende effek van misbruikte dwelms. J Neurosci. 1998;18:7502–7510. [PubMed]
• Cadoni C, Solinas M, Valentini V, Di Chiara G. Selektiewe psigostimulante sensitisering deur voedselbeperking: differensiële veranderinge in accumbens dop en kern dopamien. Eur J Neurosci. 2003;18:2326–2334. [PubMed]
• Carr KD. Aanvulling van dwelmbeloning deur chroniese voedselbeperking: gedragsbewyse en onderliggende meganismes. Fisiol Gedrag. 2002;76:353–364. [PubMed]
• Carr KD, Kim GY, Cabeza de Vaca S. Chroniese voedselbeperking by rotte verhoog die sentrale lonende effek van kokaïen en die delta1 opioïed-agonis, DPDPE, maar nie die delta2-agonis, deltorphin-II nie. Psigofarmakologie (Berl) 2000;152:200–207. [PubMed]
• Carroll ME. Die rol van voedselontneming in die instandhouding en herinstelling van kokaïen-soekgedrag by rotte. Dwelm Alkohol Afhanklik. 1985; 16: 95-109. [PubMed]
• Carroll ME, Meisch RA. Effekte van voedselontneming op etonitaseenverbruik by rotte. Pharmacol Biochem Behav. 1979;10:155–159. [PubMed]
• Carroll ME, Stotz DC. Orale d-amfetamien en ketamien selfadministrasie deur rhesus-ape: effekte van voedselontneming. J Pharmacol Exp Ther. 1983;227:28–34. [PubMed]
• Chau DT, Rada P, Kosloff RA, Taylor JL, Hoebel BG. Nucleus accumbens muskariniese reseptore in die beheer van gedragsdepressie: antidepressant-agtige effekte van plaaslike M1-antagonis in die Porsolt-swemtoets. Neurowetenskap. 2001;104:791–798. [PubMed]
• Corwin RL, Buda-Levin A. Gedragsmodelle van binge-tipe eet. Fisiol Gedrag. 2004;82:123–130. [PubMed]
• Corwin RL, Wojnicki FH, Fisher JO, Dimitriou SG, Rice HB, Young MA. Beperkte toegang tot 'n dieetvetopsie beïnvloed innamegedrag, maar nie liggaamsamestelling by manlike rotte nie. Fisiol Gedrag. 1998;65:545–553. [PubMed]
• Davis C, Levitan RD, Kaplan AS, Carter J, Reid C, Curtis C, Patte K, Hwang R, Kennedy JL. Beloning sensitiwiteit en die D2 dopamien reseptor geen: 'n gevalle-kontrole studie van binge eetversteuring. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2008;32:620–628. [PubMed]
• Deroche V, Marinelli M, Maccari S, Le Moal M, Simon H, Piazza PV. Stres-geïnduseerde sensitisering en glukokortikoïede. I. Sensibilisering van dopamienafhanklike lokomotoriese effekte van amfetamien en morfien hang af van stres-geïnduseerde kortikosteroonafskeiding. J Neurosci. 1995;15:7181–7188. [PubMed]
• Di Chiara G, Bassareo V. Beloningstelsel en verslawing: wat dopamien doen en nie doen nie. Curr Opin Pharmacol. 2007;7:69–76. [PubMed]
• Di Chiara G, Imperato A. Geneesmiddels wat deur mense misbruik word, verhoog die sinaptiese dopamien konsentrasies in die mesolimbiese stelsel van vrybewegende rotte. Proc Natl Acad Sci VSA A. 1988; 85: 5274-5278. [PMC gratis artikel] [PubMed]
• Frank GK, Wagner A, Achenbach S, McConaha C, Skovira K, Aizenstein H, Carter CS, Kaye WH. Veranderde breinaktiwiteit by vroue wat herstel het van bulimiese-tipe eetversteurings na 'n glukose-uitdaging: 'n loodsstudie. Int J Eetversteuring. 2006;39:76–79. [PubMed]
• Hagan MM, Moss DE. Aanhoudendheid van binge-eetpatrone na 'n geskiedenis van beperking met intermitterende bouts van refeeding op smaaklike kos in rotte: implikasies vir bulimia nervosa. Int J Eat Disord. 1997; 22: 411-420. [PubMed]
• Hernandez L, Stanley BG, Hoebel BG. 'n Klein, verwyderbare mikrodialise-sonde. Lewenswetenskap. 1986;39:2629–2637. [PubMed]
• Hoebel BG. Brein neurotransmitters in kos en dwelm beloning. Is J Clin Nutr. 1985; 42: 1133-1150. [PubMed]
• Hoebel BG, Avena NM, Rada P. Accumbens dopamien-asetielcholien balans in benadering en vermyding. Curr Opin Pharmacol. 2007; 7: 617-627. [PMC gratis artikel] [PubMed]
• Hoebel BG, Rada P, Mark GP, Pothos E. Neurale stelsels vir versterking en inhibisie van gedrag: Relevansie vir eet, verslawing en depressie. In: Kahneman D, et al., redakteurs. Welstand: die grondslae van hedoniese sielkunde. New York: Russell Sage Foundation; 1999. pp. 558–572.
• Kelley AE, Berridge KC. Die neurowetenskap van natuurlike belonings: relevansie vir verslawende dwelms. J Neurosci. 2002; 22: 3306-3311. [PubMed]
• Liang NC, Hajnal A, Norgren R. Sham voer koringolie verhoog dumbamien in die rat. Is J Fisiol Reguleer Integr Comp Physiol. 2006; 291: R1236-R1239. [PubMed]
• Mark GP, Rada P, Pothos E, Hoebel BG. Effekte van voeding en drink op asetielcholien vrystelling in die nucleus accumbens, striatum en hippokampus van vrygedraende rotte. J Neurochem. 1992;58:2269–2274. [PubMed]
• Oei TP. Effekte van liggaamsgewigvermindering en voedselontneming op kokaïen-selfadministrasie. Pharmacol Biochem Behav. 1983;19:453–455. [PubMed]
• Papasava M, Singer G. Selfadministrasie van lae dosis kokaïen deur rotte teen verminderde en herstelde liggaamsgewig. Psigofarmakologie (Berl) 1985;85:419–425. [PubMed]
• Papasava M, Singer G, Papasava CL. Binneaarse selfadministrasie van fentermine in voedsel-ontneemde rotte: effekte van skielike hervoeding en soutvervanging. Pharmacol Biochem Behav. 1986;25:623–627. [PubMed]
• Paxinos G, Watson C. Die rotbrein in stereotaksiese koördinate. New York: Akademiese Pers; 2005.
• Pfeffer AO, Samson HH. Orale etanolversterking: interaktiewe effekte van amfetamien, pimozied en voedselbeperking. Alkohol Dwelm Res. 1985;6:37–48. [PubMed]
• Pothos EN, Creese I, Hoebel BG. Beperkte eet met gewigsverlies verminder selektief ekstrasellulêre dopamien in die nucleus accumbens en verander dopamienreaksie op amfetamien, morfien en voedselinname. J Neurosci. 1995a;15:6640–6650. [PubMed]
• Pothos EN, Hernandez L, Hoebel BG. Chroniese voedselontneming verminder ekstrasellulêre dopamien in die nucleus accumbens: implikasies vir 'n moontlike neurochemiese verband tussen gewigsverlies en dwelmmisbruik. Obes Res. 1995b;3 (Suppl 4):525S–529S. [PubMed]
• Pratt WE, Kelley AE. Striatale muskariene reseptor antagonisme verminder 24-uur voedselinname in verband met verminderde preproenkefalien geenuitdrukking. Eur J Neurosci. 2005;22:3229–3240. [PubMed]
• Rada P, Avena NM, Hoebel BG. Daaglikse bingeing op suiker stel herhaaldelik dopamien in die accumbens dop. Neuroscience. 2005; 134: 737-744. [PubMed]
• Rouge-Pont F, Marinelli M, Le Moal M, Simon H, Piazza PV. Stres-geïnduseerde sensitisering en glukokortikoïede. II. Sensibilisering van die toename in ekstrasellulêre dopamien wat deur kokaïen geïnduseer word, hang af van stresgeïnduseerde kortikosteroonafskeiding. J Neurosci. 1995;15:7189–7195. [PubMed]
• Shinohara M, Mizushima H, Hirano M, Shioe K, Nakazawa M, Hiejima Y, Ono Y, Kanba S. Eetversteurings met binge-eet gedrag word geassosieer met die s alleel van die 3'-UTR VNTR polimorfisme van die dopamien vervoerder geen . J Psigiatrie Neurosci. 2004;29:134–137. [PMC gratis artikel] [PubMed]
• Wilson C, Nomikos GG, Collu M, Fibiger HC. Dopaminergiese korrelate van gemotiveerde gedrag: belangrikheid van dryfkrag. J Neurosci. 1995;15:5169–5178. [PubMed]
• Wyse RA. Rol van breindopamien in voedselbeloning en -versterking. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2006;361:1149–1158. [PMC gratis artikel] [PubMed]