Biol Psigiatrie. 2015 Jan 15; 77 (2): 196-202. doi: 10.1016 / j.biopsych.2013.02.017. Epub 2013 Mar 27.
Caravaggio F1, Raitsin S1, Gerretsen P2, Nakajima S3, Wilson A2, Graff-Guerrero A4.
Abstract
AGTERGROND:
Positron-emissie-tomografie-navorsing het getoon dat beskikbaarheid van dopamien D2 / 3-reseptore (D2 / 3R) negatief gekorreleer is met die liggaamsmassa-indeks (BMI) by vetsugtige maar nie in gesonde vakke nie.. Vorige positron-emissie-tomografie studies het egter nie spesifiek gekyk na die ventrale striatum (VS) nie, wat 'n belangrike rol in motivering en voeding speel. Verder het hierdie studies slegs antagonist radiotracers gebruik. Normaalgewig rotte gegee vrye toegang tot hoë vet dieet demonstreer gedrags sensitiwiteit vir D2 / 3R agoniste, maar nie teen antagoniste. Sensitisering word geassosieer met verhoogde D2 / 3R affiniteit, wat bindings van agoniste beïnvloed, maar nie antagoniste nie.
METODES:
Ons het die verband tussen BMI binne die nieobese reeks (18.6-27.8) en D2 / 3R beskikbaar gestel in die VSA met behulp van die agonist radiotracer [(11) C] - (+) - PHNO (n = 26) en die antagonis [(11) C] -raklopried (n = 35) by gesonde mense.
RESULTATE:
In die VSA het ons 'n positiewe verband tussen BMI en [(11) C] - (+) - PHNO binding gevind, maar geen verband met [(11) C] -raklopried binding. Sekondêre ontledings het geen verband tussen BMI en binding in die dorsale striatum met óf radiotracer geopenbaar nie.
GEVOLGTREKKINGS:
Ons stel voor dat hoër BMI in nieobese individue geassosieer kan word met verhoogde D2R-affiniteit in die VSA. Hierdie verhoogde affiniteit kan die aansporingsgehoor van voedselwyses versterk en die effekte van versadigingswyses teenwerk, en sodoende die voeding verhoog.
Kopiereg © 2015 Vereniging vir Biologiese Psigiatrie. Gepubliseer deur Elsevier Inc. Alle regte voorbehou.
SLEUTELWOORDE:
Liggaamsmassa-indeks; Dopamien D (2) reseptor; Voedselverslawing; vetsug; PET; Ventrale striatum
g.
Vetsug is een van die voorste oorsake van voorkombare dood, bereik pandemiese vlakke in die Verenigde State en beïnvloed 35.7% van volwassenes en 17% van die jeug (1). 'N groeiende perspektief konseptualiseer ooreet as 'n voedselverslawing. Bewyse dui daarop dat striatale dopamien, betrokke by beloning, motivering en voedselverbruik, verander word in vetsug (2). Addiction-like dopaminerge disfunksie, spesifiek verminderde striatale dopamien D2/3 reseptor (D2/3R) beskikbaarheid, is waargeneem in rotmodelle van vetsug (3,4) en in vetsugtige mense in vivo (5-8).
'N positron-emissie tomografie (PET) studie met die gebruik van die antagonist radiotracer [11C] -raklopied bevind dat laer striatal D2/3R beskikbaarheid voorspel hoër liggaamsmassa-indeks (BMI) by swaar vetsugtige individue, maar nie in nieobese vakke (5). Tsy is strydig met bevindinge in nieobese rotte wat vrye toegang tot gereelde chow gegee het, in watter laer [11C] -raklopried binding in die ventrale striatum (VS) het beide groter liggaamsgewig en voorkeur vir kokaïen voorspel (9).
Die VSA, insluitend die nukleêre accumbens, speel 'n integrale rol in die verwerking van beloningswyses en motivering van gedrag om belonings soos lekker kos te soek (2). Dus, veranderinge in D2/3R beskikbaarheid in die VSA kan die beloonende eienskappe en verbruik van voedsel, wat liggaamsgewig beïnvloed, verander. Linker VSA-aktivering in reaksie op voedselwyses voorspel gewigstoename by gesonde vroue (10) en korreleer met dopamien vrylating in reaksie op beloningstrokies (11). Hierdie studies dui daarop dat VS-aktivering en D2/3R beskikbaarheid kan wysigings toon wat verband hou met normale BWI.
Vorige PET studies van BMI het nie D spesifiek ondersoek nie2/3R beskikbaarheid in die VSA; In plaas daarvan, streek van belangstelling (ROI) ontledings van die hele striatum (5), die caudate en putamen (6,7), of 'n voxel-gebaseerde approach (7) was gebruik. Verder het vorige PET studies slegs die D gebruik2/3R antagonist radio-tracer [11C] -raclopride. Normaalgewig rotte gegee vrye toegang tot hoë vet dieet demonstreer gedrags sensibilisering direk en indirek D2/3R agoniste maar nie antagoniste nie (12). Hierdie sensitiwiteit word ook waargeneem in knaagdiermodelle van dwelmverslawing (13) en word geassosieer met verhoogde D2R affinity (14-16).
Dit dui daarop dat, soos kokaïen en amfetamien, blootstelling aan vet vet voedsel die affiniteit vir dopamien by D kan verhoog2Rs. Daar is in vitro waargeneem dat agonist radiotracers meer sensitief is vir veranderinge in D2R-affiniteit as antagonistiese radio-tracers. Verhoogde D2R-affiniteit, geïndekseer deur verhoogde agonist radiotracer binding, is gevind om saam te kom sonder enige verandering en selfs afname in totaal D2R bindings plekke gegee amfetien sensibilisering (14). Gevolglik kan verskille in BWI binne die normale omvang verband hou met verskille in VSA-binding van dopamienagoniste, maar nie teenstanders nie.
Hierdie studie het die verband tussen gesonde BWI en D ondersoek2/3R beskikbaarheid in die VS in mense, met die gebruik van beide die agonist radiotracer [11C] - (+) - PHNO en die antagonis [11C] -raclopride. Die begrip van die dopaminerge korrelate van normale BWI sal help om die tekorte wat in vetsug gesien word, te verhelder en kan huidige modelle van voedselverslawing inlig asook die ontwikkeling van nuwe voorkomings- en behandelingstrategieë.
Metodes en Materiale
onderwerpe
Al die deelnemers was regshandig en vry van enige groot mediese of psigiatriese afwyking soos bepaal deur kliniese onderhoud, die Mini-Internasionale Neuropsigiatriese onderhoud, basiese laboratoriumtoetse en elektrokardiografie. Alhoewel vetsug nie 'n uitsluitingskriteria was nie, het ons slegs persone binne 'n normale BMI-reeks (<30) gekies, gegewe die uitsluiting van die belangrikste mediese toestande (soos diabetes of hartsiektes). Daar moes van die deelnemers 'n negatiewe urineskerm wees vir dwelmmisbruik en / of swangerskap tydens insluiting en voor elke PET-skandering. Deelnemers is ook gevra om hulle van alkohol of kafeïen te onthou 3 dae voor die PET-skanderings. Slegs data wat van nie-rokende deelnemers versamel is, is vir hierdie studie ontleed. Die monster wat vir die huidige studie geanaliseer is, is deur ons laboratorium versamel uit verskillende PET-studies wat goedgekeur is deur die Raad op Navorsingsetiek van die Centre for Addictions and Mental Health, Toronto. Al die deelnemers het skriftelike ingeligte toestemming verleen.
PET Imaging
Die radiosintese van [11C] - (+) - PHNO en [11C] -raklopied en die verkryging van PET-beelde is elders beskryf (17-19). Kortliks is beelde verkry met behulp van 'n hoë-resolusie, hoofgedrewe PET-kamera stelsel (CPS-HRRT, Siemens Molecular Imaging, München, Duitsland) wat radioaktiwiteit meet in 207 breinskywe met 'n dikte van 1.2 mm elk. Die resolusie in die vliegtuig was ~ 2.8 mm volle wydte teen half-maksimum. Oordragskanderings is verkry met die gebruik van a 137Cs (T1/2 = 30.2 jaar, energie = 662 KeV) enkel-foton punt bron om verswakking regstelling te verskaf, en die emissie data is verkry in die lys modus. Die rou data is gerekonstrueer deur gefilterde terugprojeksie. Die gemiddelde radioaktiwiteitsdosis van [11C] - (+) - PHNO (n = 26) was 8.96 (± 1.68) mCi, met 'n spesifieke aktiwiteit van 1009.44 (± 289.35) mCi / μmoL. Die gemiddelde radioaktiwiteitsdosis van [11C] -raklopied (n = 35) was 9.22 (± 2.49) mCi, met 'n spesifieke aktiwiteit van 1133.39 (± 433) mCi / μmoL. [11C] - (+) - PHNO skandering data is verkry vir 90 min na inspuiting. Sodra die skandering voltooi is, is die data herdefinieer in 30-rame (1-15 van 1-min duur en 16-30 van 5-min duur). [11C] -rekloprieddata is verkry vir 60-min en herdefinieer in 28-rame (1-5 van 1-min duur, 6-25 van 2-min duur en 26-28 van 5-min duur).
Beeldontleding
Die ROI-gebaseerde analise vir [11C] - (+) - PHNO en [11C] -raklopried is elders in detail beskryf (20). Kortliks is tydaktiwiteitskurwes (TAC's) van ROI's verkry uit die dinamiese PET-beelde in naturelle-spasie met verwysing na elke onderwerp se gekorregerde magnetiese resonansbeeld (MRI). Die registrasie van elke vak se MRI na PET ruimte is uitgevoer met behulp van die genormaliseerde wedersydse inligting algoritme (21) soos geïmplementeer in SPM2 (SPM2, The Wellcome Departement Kognitiewe Neurologie, Londen; http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm). Die TTV'e is geanaliseer met behulp van die Vereenvoudigde Verwysingsweefselmetode (SRTM) (22), met die serebellum wat as die verwysingsgebied gebruik word, om 'n kwantitatiewe skatting van binding te verkry: bindende potensiaal nie-verplaasbaar (BPND). Die basiese funksie implementering van die SRTM (23) is toegepas op die dinamiese PET-beelde om parametriese voxelwise BP te genereerND kaarte deur middel van PMOD (v2.7; PMOD Technologies, Zürich, Switserland). Hierdie beelde is ruimtelik genormaliseer in die breinruimte van Montreal Neurological Institute (MNI) deur die naaste buurinterpolasie met 'n voxelgrootte vasgestel in 2 × 2 × 2 mm3 deur middel van SPM2. Streek BPND ramings is dan afgelei van ROI's wat in MNI-ruimte gedefinieer is. Die ventrale striatum en dorsale striatum (dorsale caudaat, hierna caudate, dorsale putamen, hierna putamen) is volgens Mawlawi gedefinieer. et al. (24). Die definisie is gemaak oor die deelnemer se MRI snye wat in die koronale vlak georiënteer is. Die VSA (inferiorly), caudate en putamen (superieur) is gedefinieer deur 'n lyn wat by die kruising tussen die buitenste rand van die putamen aansluit, met 'n vertikale lyn wat deur die mees superieure en laterale punt van die interne kapsule en die middelpunt van die gedeelte beweeg van die anterior kommissie (AC). Hierdie lyn is uitgebrei na die binnekant van die caudaat. Die ander grense van die VSA is visueel bepaal deur sy digte grys sein en was maklik onderskeibaar van die aangrensende strukture. Die VSA is van die anterior grens van die striatum tot die vlak van die AC-koronale vlak bemonster. Die caudaat is ook van die voorste grens na die AC-koronale vlak bemonster. Dus, vir die VS, het die steekproefgebied die ventrale en rostrale deel van die striatum ingesluit, met verwysing na AC wat die brein horisontaal op die AC-PC-lyn het. Vir die caudaat het die steekproefgebied die dorsale deel van die kop van die caudaat en die voorste derde van die caudaatliggaam ingesluit. Die putamen is van die anterior na die posterior grense in plakkaarte gemonster na die AC-vliegtuig. Vir [11C] -raklopried skanderings, BPND In die substantia nigra was ROI nie verkrygbaar nie omdat bindings in hierdie streek binne geraasvlakke val (20).
Statistiese analise
Statistiese ontledings is uitgevoer met behulp van SPSS (v.12.0; SPSS, Chicago, Illinois) en GraphPad (v.5.0; GraphPad Software, La Jolla California). Pearson-produk-oomblik korrelasiekoëffisiënte is bereken om die verhouding tussen BMI en BP te ondersoekND in die ROIs. Normaliteit van veranderlikes is bepaal deur middel van die D'Agostino-Pearson toets. student t toets en Fisher se presiese toets is gebruik waar toepaslik. Die betekenisvlak vir alle toetse is vasgestel op p <.05 (tweestert).
Results
Data van 46 gesonde vrywilligers is ontleed, waarvan sommige voorheen gerapporteer is (20,25,26). Twintig-ses vakke is geskandeer met [11C] - (+) - PHNO en 35 vakke is geskandeer met [11C] -raclopride. 'N Subgroep van hierdie vakke (n = 15) is gescand met beide radiotracers in 'n teenwichtige volgorde, ten minste 3 uur uitmekaar. BWI is bereken as kg / m2 (Tabel 1). Daar was geen verskil in die tyd van die dag waarop die [11C] - (+) - PHNO en [11C] -raklopried skanderings is verkry, nie vir die volle monsters nie (t59 =. 16, p =. 87) of vir die submonster wat met beide tracers geskandeer is (t28 =. 97, p =. 34). Binne die volledige voorbeeld van persone wat met [11C] - (+) - PHNO, BMI was nie verwant aan ouderdom nie (r =. 27, p =. 18) of volgens seks verskil (t24 =. 42, p =. 66). Binne die volledige voorbeeld van persone wat met [11C] -raklopied, BMI was nie verwant aan ouderdom nie (r =. 21, p =. 23) of volgens seks verskil (t33 =. 21, p = .84).
Die BPND van [11C] - (+) - PHNO in die VSA was beduidend gekorreleer met BWI (r =. 51, p =. 008) in die volledige voorbeeld (n = 26) (Figuur 1). Dit stem ooreen met 'n groot effekgrootte (27), met 'n gedeelde afwyking van 26% (r2 =. 26). Geen ouderdom nie (r =. 14, p =. 50) of seks (r =. 02, p =. 92) was verwant aan BPND in die VS. Gegewe potensiële hemisfeer verskille (10,11), het ons getoets vir 'n halfrond effek. Terwyl BMI gekorreleer is met BPND in die linkerkant (r = 40, p =. 04) en regs (r =. 58, p =. 002) hemisfere, 'n afhanklike-korrelasies t toets het getoon dat die korrelasie sterker in die regterhemisfeer was (t23 = -2.01, p <.05) (Figuur 2). Sekondêre ontledings het aan die lig gebring dat BWI nie met BP korreleer is nieND in die caudate (r =. 21, p =. 31), putamen (r =. 30, p =. 14), globus pallidus (r = -.06, p =. 79), of substantia nigra (r =. 31, p =. 13). Alhoewel die VS ons a priori ROI was, is dit opmerklik dat die verhouding tussen BMI en BPND in die VSA oorleef regstelling vir veelvuldige vergelykings. Daar is in totaal vyf ROI's: die ventrale striatum, caudate, putamen, globus pallidus, en substantia nigra. Dus, die Bonferroni-reggemaakte betekenisdrempel vir die [11C] - (+) - PHNO-BMI korrelasies sal wees p =. 01 (. 05 / 5 =. 01). Beheer vir ouderdom of geslag het ons resultate nie aansienlik verander met [11C] - (+) - PHNO (data nie getoon nie).
Met [11C] - (+) - PHNO, newe-effekte soos naarheid is waargeneem met 'n ingespuite massa> 3 μg (28). Alhoewel al ons proefpersone met 'n ingespuitte massa <3 μg (2.26 ± .36) geskandeer is, wou ons die moontlikheid uitsluit dat ons bevindings deur spoorsnydosis veroorsaak word. Daar was geen verband tussen die ingespuite massa (μg) en BP nieND in die VS (r =. 14, p =. 51; regter halfrond: r =. 12, p =. 58; linker halfrond: r =. 15, p =. 48) of met BMI (r =. 01, p =. 96). Die spesifieke aktiwiteit (mCi / μmol) of die hoeveelheid ingespuit (mCi) van [11C] - (+) - PHNO was verwant aan BPND in die VS (r = -.11, p =. 58 en r = -.14, p =. 50, onderskeidelik) of BMI (r = -.06, p =. 77 en r = -.13, p =. 53, onderskeidelik). Dus, die waargenome assosiasie tussen [11C] - (+) - PHNO BPND en BWI word nie veroorsaak deur 'n verwarrende effek van tracer dosis of massa nie.
Die BPND van [11C] -raklopried in die VSA was nie gekorreleer met BWI nie (r = -.09, p =. 61) in die volledige voorbeeld (n = 35) (Figuur 3). Daar was geen korrelasie in beide hemisfeer nie (links: r = -.22, p =. 28; reg: r =. 28, p =. 87). Geen ouderdom nie (r = -.23, p =. 19) of seks (r = -.14, p =. 44) was verwant aan BPND in die VS. Sekondêre ontledings het geen verband getoon met BWI in die caudaat nie (r = -.04, p =. 82), putamen (p = -.06, p =. 75), of globus pallidus (r = -.06, p =. 75). Beheer vir ouderdom of geslag het ons resultate nie aansienlik verander met [11C] -raklopied (data nie getoon nie).
Gegewe die uiteenlopende verhouding tussen BMI en BPND In die VSA met die twee radiotracers het ons 'n submonster van deelnemers ontleed (n = 15) wat met albei geskandeer is. Dit is gedoen om eksplisiet te beheer vir individuele verskille wat tussen die volledige monsters mag bestaan. Weereens het ons 'n positiewe korrelasie tussen BMI en BP waargeneemND in die VSA met [11C] - (+) - PHNO (r =. 55, p =. 03) maar geen korrelasie met [11C] -raklopied (r = -.16, p =. 56). 'N Afhanklike-korrelasies t toets het aan die lig gebring dat die verband tussen BMI en [11C] - (+) - PHNO BPND was aansienlik sterker as die korrelasie tussen BMI en [11C] -raklopried BPND (t12 = 2.95, p <.05). Dit ondersteun ons resultate met die volledige voorbeelde (Figuur 4).
Bespreking
In die huidige PET studie het ons ondersoek ingestel na hoe variasie in normale BMI verband hou met D2/3R beskikbaarheid in die VS in mense, met die gebruik van beide 'n agonist en antagonist radiotracer, [11C] - (+) - PHNO en [11C] -raklopried, onderskeidelik. Ondersteuning van vorige bevindinge (5,6), BWI binne die normale omvang is nie gekorreleer met [11C] -raklopried binding in die VSA. Die normale BWI is egter positief gekorreleer met [11C] - (+) - PHNO binding in die VSA. Hierdie differensiële resultate is bevestig in 'n submonster van vakke wat met beide radiotracers geskandeer is, en die invloed van deelnemende verskille uitgesluit.
Verskille in radioligand binding in vivo word gewoonlik verduidelik deur veranderinge in ten minste een van drie parameters: aantal beskikbare reseptore (Bmax), endogene dopamienvlakke (bindende kompetisie) of receptoraffiniteit vir die ligand (Kd). Met die gebruik van die D3R antagonis GSK598809, is daar beraam dat ~ 74% van die [11C] - (+) - PHNO sein in die menslike VS word toegeskryf aan binding by D2R, terwyl ~ 26% toegeskryf word aan D3R (29). Net so is dit in nie-menslike primate beraam dat ~ 19% van die [11C] -raklopried sein in die VSA kan deur die D beset word3R-voorkeur antagonis BP897 (30). As ons resultate deur veranderinge in D veroorsaak word2R uitdrukking, sal dit onwaarskynlik wees dat [11C] - (+) - PHNO sal die verandering opspoor maar [11C] -raklopried sou nie, veral omdat [11C] -raklopried etiketteer 'n groter aantal D2R in vitro (31). Dit is ook onwaarskynlik dat ons resultate met [11C] - (+) - PHNO verteenwoordig gewysigde uitdrukking van D3R omdat die bydrae van D3Rs na die VSA sein vir beide radiotracers is klein, hoewel hierdie moontlikheid nie heeltemal uitgesluit kan word nie. Verder het ons geen verband tussen BMI en BP waargeneem nieND in die ROIs waarin die meerderheid van die [11C] - (+) - PHNO sein is toeskryfbaar aan D3R binding: die sub-stantia nigra (100%) en globus pallidus (65%) (29). Alhoewel D3R-funksie is voorgestel om die vatbaarheid vir vetsug in knaagdiere te beïnvloed (30), bewyse is gemeng (32). In ooreenstemming met ons bevindings dui onlangse bewyse in oorgewig en vetsugtige individue daarop dat D3Rs bemiddel nie breinreaksies na voedselwyses nie (33).
Nog 'n moontlikheid is dat ons bevindings met [11C] - (+) - PHNO kan verklaar word deur afname in endogene dopamienvlakke met hoër BMI. Beide [11C] - (+) - PHNO en [11C] -raklopried is sensitief vir veranderinge in endogene dopamienvlakke (34,35). Met die gebruik van 'n amfetamien-uitdaging by gesonde vakke, is daar beraam dat [11C] - (+) - PHNO is 1.65 keer meer sensitief vir veranderinge in endogene dopamien in die VSA in vergelyking met [11C] -raklopied (36). Met inagneming van hierdie verskil in sensitiwiteit, as ons bevindings met [11C] - (+) - PHNO is slegs gedryf deur afname in endogene dopamien, ons sal verwag dat die korrelasiekoëffisiënt tussen BMI en [11C] -raklopried BPND in die VS as .30. Die waargenome korrelasiekoëffisiënt was -.089. Verder is die persentasie toename in die gemiddelde [11C] - (+) - PHNO BPND van die ligste tot swaarste persone in ons steekproef (dié in onderskeidelik die eerste en vierde kwartiel) was 17.87%. As hierdie verandering slegs te danke is aan endogene dopamien, sou ons 'n 10.83% -verhoging in [11C] -raklopried BPND van die eerste tot die vierde kwartiel. In plaas daarvan het ons 'n persentasieverandering van -9.38% waargeneem. Dus stel ons voor dat indien die verhouding tussen BMI en [11C] - (+) - PHNO BPND was slegs gedryf deur veranderinge in endogene dopamien, sou daar ten minste 'n tendens vir 'n positiewe korrelasie met [11C] -raclopride. Gegee dat D3R's het 'n> 20 keer hoër affiniteit vir dopamien as D2R in vitro (15,16), sal enige afname in endogene dopamienvlakke beïnvloed [11C] - (+) - PHNO BPND by D2R voor D3Rs (36). Daarom is dit onwaarskynlik dat die effek waargeneem met [11C] - (+) - PHNO word veroorsaak deur 'n verskil in die vermoë om veranderinge in endogene dopamien by D op te spoor3Rs teenoor D2R's vergelyk met [11C] -raclopride.
Ons beweer dat ons bevindinge waarskynlik deur veranderinge in D verduidelik word2R affiniteit vir [11C] - (+) - PHNO in die VSA. In vitro is getoon dat agonis en antagonist radioligands verskillende populasies van D benoem2Rs. Spesifiek, D2R-agoniste, maar nie antagoniste, is sensitief vir veranderinge in die aantal aktiewe of "hoë affiniteitstoestande" van die reseptor (di diegene wat gekoppel is aan intracellulêre G-proteïene) (14). Alhoewel hierdie verskynsel nog in vivo getoets moet word, is die positiewe assosiasie tussen [11C] - (+) - PHNO binding en BMI binne die nonobese reeks kan wees as gevolg van verhoogde affiniteit vir dopamien by D2R in die VSA met groter BMI. Dit het D toegeneem2R affiniteit kan verwant wees aan verhoogde motivering om smaaklike voedsel te verbruik (37,38). Dit word ondersteun deur 'n onlangse studie in knaagdiere wat gevind het dat die hoeveelheid sukrose-inname tydens die donker fase positief gekorreleer is met D2R sensitiwiteit in die kern accumbens, sodat die D2R van knaagdiere wat meer sukrose verbruik, het groter sensitiwiteit vir en aktivering deur dopamien (39).
Binne die normale omvang kan hoër BMI gedryf word deur 'n toename in die motiveringseienskappe van voedsel. Voedselwyses gee dopamien vry in die VSA van knaagdiere (40) en kan voed in versadigde rotte ontlok41) en mense (42). Verder is VS-aktivering in reaksie op voedselwyses voorspelbaar van gewigstoename by gesonde vroue (10) en is positief gekorreleer met dopamien vrystelling tydens afwagting van belonings (11). Ekncreased D2R-affiniteit in die VSA mag die motiverende effekte van voedselknoppies versterk en sodoende die aantal etes verhoog. Omgekeerd, leptien en insulien, hormone wat energie oorvloed aandui, verminder dopamien sein in die nucleus accumbens en onderdruk voeding (43). THus, verhoog D2R affiniteit kan versadigende versadiging veroorsaak deur verminderde dopamienvlakke, en sodoende potensiating "nie weet wanneer om te stop" eet.
Ons bevindings in samewerking met vorige navorsing dui op 'n ontbindbare verhouding tussen D2R-funksie en BWI in vetsug teenoor gesondheid. Hoër gewig binne die normale omvang kan aangedryf word deur toenames in D2R affiniteit (aansporing sensibilisering), terwyl hoër gewig in vetsug kan aangedryf word deur 'n vermindering in D2R uitdrukking (beloning tekort). Vetsug is verwant aan 'n vermindering in totale D2R uitdrukking (3,5), wat die verminderde D weerspieël2R uitdrukking gesien in dwelmverslawing (44). Dit dui daarop dat terwyl voedingsgedrag op 'n kontinuum bestaan, die toestand van vetsug, soos dwelmverslawing, dalk kategories onderskei kan word. Dit word gesteun deur die feit dat minder [11C] -raklopriedbinding in die striatum word gekorreleer met groter BWI by vetsugtige individue, maar nie in gesonde beheervakke nie (5). Konsekwent, vetsugtige individue is meer geneig om die Taq1 A1 allel van die D2R-geen (45), wat geassosieer word met verminderde D2R uitdrukking en [11C] -raklopried binding (46). Dit ondersteun verder dat verminderde [11C] -raklopried binding in vetsug weerspieël verminderde D2R uitdrukking, wat lei tot 'n "beloning tekort sindroom", waarvolgens vetsugtige individue ooreet om te vergoed vir hipoaktivering van beloningskringe (5). Toekomstige navorsing is nodig om die rol van D te ondersoek2R affiniteit in vetsug.
Omdat dit 'n retrospektiewe studie was, het ons nie 'n direkte mate van beloning sensitiwiteit in ons vakke gehad nie. Ons interpretasie is egter in ooreenstemming met onlangse bevindings van 'n nie-lineêre verhouding tussen sensitiwiteit vir beloning (SR) en BMI (31), wat in kinders gerepliseer is (33). Hierdie studies toon dat binne die nieobese BWI-reeks 'n positiewe verband bestaan tussen self-gerapporteerde SR en BWI, sodat hoër BMI geassosieer word met verhoogde SR. Dus, binne die normale omvang, kan hoër BWI geassosieer word met verhoogde eetlus vir beloning soos voedsel. Ons stel voor dat verhoogde D2R affiniteit kan 'n bydraende neurobiologiese meganisme wees. Hierdie studies merk ook op dat daar binne die vetsugtige reeks 'n negatiewe verhouding tussen BMI en SR is, sodat hoër BMI geassosieer is met verminderde SR. Dit is in ooreenstemming met vetsug wat geassosieer word met beloningstekort wat tot kompenserende ooreet lei, met verminderde D2R uitdrukking is 'n bydraende neurobiologiese faktor.
Ons groep, saam met ander, het nie normale gewig gevind wat verband hou met D nie2R funksioneer in die dorsale striatum. Abnormale funksionering van die dorsale striatum kan spesifiek verband hou met vetsug en / of voedselverslawing. Verminder D2R uitdrukking word gesien in die dorsale striatum van vetsugtige mense (6) en in diere modelle van vetsug (3). Jeug in gevaar vir vetsug toon groter aktivering in die regte kaak op ontvangs van smaaklike kos en monetêre beloning (47). Net so, vetsugtige individue toon verhoogde glukosemetabolisme en aktivering in reaksie op voedselwyses in die regte caudaat tydens euglykemiese hiperinsulinemie (geïnduseerde versadiging) (48). Interessant genoeg het ons gevind dat die verhouding tussen normale BWI en [11C] - (+) - PHNO binding was sterkste in die regte VS. Toekomstige navorsing moet die rol van die dorsale en ventrale striatum en elke halfrond in BWI verduidelik.
Daar is 'n aantal beperkings op die huidige studie. Eerstens, hierdie studie was terugwerkend. Tweedens, het ons nie die eetgedrag of adipositeit direk gemeet aan deelnemers nie. Derde, hoewel die meerderheid van die [11C] - (+) - PHNO sein in die VSA word veroorsaak deur D2R binding, kon ons nie die bydrae van D ontleed nie3rs; dus, veranderinge in D3R uitdrukking kan nie heeltemal uitgesluit word nie. Uiteindelik het ons nie die endogene dopamienvlakke ondersoek nie; Dus, sy bydrae kan nie heeltemal uitgesluit word nie. Hierdie studie stel die grondslag vir die verkenning van die rol van D2R-agonistiese bindingsplekke in die etiologie, behandeling en voorkoming van vetsug.
Erkennings
Die skrywers bedank die personeel van die PET-sentrum by die Sentrum vir Verslawing en Geestesgesondheid, waaronder Alvina Ng en Laura Nguyen, vir tegniese bystand in data-insameling. Hulle bedank ook Wanna Mar, Carol Borlido, en Kathryn Kalahani-Bargis vir hulp in deelnemende werwing.
Hierdie studie is gedeeltelik befonds deur die Kanadese Institute of Health Research (MOP-114989) en die Amerikaanse Nasionale Instituut vir Gesondheid (RO1MH084886-01A2).
voetnote
Dr Nakajima verslae ontvang het subsidies van die Japan Vereniging vir die Bevordering van Wetenskap en Inokashira Hospitaal Navorsingsfonds en spreker se honoraria van GlaxoSmith Kline, Janssen Pharmaceutical, Pfizer, en Yoshitomiyakuhin in die afgelope 3 jaar. Dr Graff-Guerrerro ontvang tans navorsingsondersteuning van die volgende eksterne befondsingsagentskappe: Kanadese Instituut vir Gesondheidsnavorsing, die Amerikaanse Instituut vir Gesondheid, en die Mexiko Instituto de Ciencia y Tecnología para la Capital del Conocimiento en Distrito Federal (ICyTDF). Hy het ook professionele vergoeding ontvang van Abbott Laboratories, Gedeon-Richter Plc, en Lundbeck; ondersteun van Janssen; en spreker vergoeding van Eli Lilly. Mnr Caravaggio, me Raitsin, dr. Gerretsen, en dr. Wilson het geen biomediese finansiële belange of potensiële belangebotsings gerapporteer nie.
Verwysings
;
