'N Nuwe benadering om dobbelgedrag in laboratoriumratte te assesseer: die gebruik van intrakraniale selfstimulasie as 'n positiewe versterker (2014)

Stephanie E. Tedford^1,2*, Nathan A. Holtz^1,2, Amanda L. Persone^{1,2 †} en T. Celeste Napier^1,2,3

• ¹Departement Farmakologie, Sentrum vir Kompulsiewe Gedrag en Verslawing, Rush University Medical Center, Chicago, IL, VSA
• ²Departement Farmakologie, Rush University Medical Center, Chicago, IL, VSA
• ³Departement Psigiatrie, Rush University Medical Center, Chicago, IL, VSA

Patologiese dobbelary is een manifestasie van impulsbeheerafwykings. Die biologiese onderbou van hierdie afwykings bly ontwykend en behandeling is ver van ideaal. Dieremodelle van impulsbeheerafwykings is 'n kritieke navorsingsinstrument om hierdie toestand te verstaan ​​en vir medikasie-ontwikkeling. Om sulke komplekse gedrag te modelleer is skrikwekkend, maar deur die dekonstruksie daarvan het wetenskaplikes kritieke aspekte van dobbel in diere opgesom. Een aspek van dobbel is koste/voordeel-besluitneming waarin 'n mens die verwagte koste en verwagte voordele van 'n optrede opweeg. Risiko/beloning, vertraging-gebaseerde en poging-gebaseerde besluitneming verteenwoordig almal koste/voordeel-keuses. Hierdie kenmerke word by mense bestudeer en is vertaal na diereprotokolle om besluitnemingsprosesse te meet. Tradisioneel is voedsel die positiewe versterker wat in dierestudies gebruik word. Hier beskryf ons hoe intrakraniale selfstimulasie gebruik kan word vir koste/voordeel besluitnemingstake en 'n oorsig van ons onlangse studies wat wys hoe farmakologiese terapieë hierdie gedrag in laboratoriumrotte verander. Ons stel voor dat hierdie modelle waarde kan hê in die sifting van nuwe verbindings vir die vermoë om aspekte van dobbelgedrag te bevorder en te voorkom.

Inleiding

Probleem- of wanaangepaste dobbelary, insluitend die uiterste toestand wat patologiese dobbel genoem word, word gekenmerk deur gedrag wat dikwels oor lang tydperke voortduur. Probleemdobbel kan 'n beduidende negatiewe impak op persoonlike, professionele en finansiële welstand hê. In die afgelope twee dekades het dobbelgeleenthede toegeneem deur veranderinge in wetgewing en die bekendstelling van nuwe plekke (bv. internetdobbel). Gevolglik is die voorkoms van probleemdobbelary aan die toeneem. Daar is geen FDA-goedgekeurde behandelings vir hierdie siekte nie, en dit is dus van kritieke belang om hierdie gedrag beter te verstaan ​​om doeltreffende terapieë te ontwikkel.

Probleemdobbel is 'n komplekse verskynsel, wat verhoogde vlakke van impulsiewe besluitneming insluit (Alessi en Petry, 2003; Dixon et al., 2003; Holt et al., 2003; Kraplin et al., 2014) wat spruit uit nadelige evaluasies van koste/voordele. Kliniese assesserings van besluitneming, wat dikwels opnames en interaktiewe rekenaargebaseerde gereedskap gebruik, was instrumenteel in die bepaling van suboptimale besluitnemingsprofiele in verskeie patologieë, insluitend patologiese dobbelaars (Ledgerwood et al., 2009; Madden et al., 2009; Michalczuk et al., 2011; Petry, 2011; Miedl et al., 2012). Kliniese assesserings word gereeld gemaak op grond van drie verskillende, alhoewel oorvleuelende, aspekte van koste/voordeel besluitneming, insluitend die volgende: (i) die hoeveelheid risiko om 'n beloning te verkry (risiko/beloning besluitneming), (ii) 'n vertraging ervaar voor beloning lewering (vertraging-gebaseerde besluitneming), en (iii) die hoeveelheid moeite wat nodig is om 'n beloning te verkry (poging-gebaseerde besluitneming). Verskeie take is ontwikkel om hierdie kritieke kenmerke van suboptimale besluitneming te meet om prosesse wat probleemdobbel behels, verder te verstaan. In hierdie take kies die proefpersoon tussen 'n klein en groot beloning, elk geassosieer met spesifieke reaksiegebeurlikhede. In risiko/beloning besluitneming (dws waarskynlikheidsdiskontering), kies vakke tussen 'n klein beloning wat konsekwent gelewer word teen hoë waarskynlikhede (bv. 100% waarskynlikheid om $10 te ontvang) en 'n groot beloning gelewer teen wisselende waarskynlikhede (bv. 10–80% waarskynlikheid om $100 te ontvang). In kliniese en prekliniese studies is die afwesigheid van 'n verwagte beloning 'n afkeerlike gebeurtenis wat ooreenstemmende fisiologiese reaksies ontlok (Douglas en Parry, 1994; Papini en Dudley, 1997). Voorkeur vir die groter, "riskante" opsie bo die klein, sekere opsie word beskou om suboptimale risiko/beloning besluitneming te weerspieël, en is aangemeld vir verskeie menslike patologieë wat verhoogde impulsiwiteit vertoon (Reynolds et al., 2004; Rasmussen et al., 2010; Dai et al., 2013). In vertraging-gebaseerde besluitneming (dws vertraging afslag, 'n mate van impulsiewe keuse), word die klein beloning gelewer kort nadat die opsie gekies is, terwyl die groot beloning gelewer word na 'n veranderlike vertraging, (bv. $10 nou of $100 oor 2 weke). Individue wat hoë impulsiwiteit toon, toon voorkeur vir onmiddellike beskikbare belonings (al is dit kleiner), bo vertraagde belonings (al is dit groter), hoewel laasgenoemde opsie meer voordelig vir die individu kan wees (Crean et al., 2000; Reynolds et al., 2004; Bickel et al., 2012). In poging-gebaseerde besluitneming kies die proefpersoon tussen 'n klein beloning wat gelewer word na klein hoeveelhede moeite, of 'n groot beloning gelewer nadat 'n groter hoeveelheid moeite gedoen is. In hierdie taak word individuele voorkeur vir die hoë poging/groot beloning opsie en die “punt” waarop die individu oorskakel na die lae poging/klein beloning opsie bepaal. Studies van pogingsgebaseerde besluitneming by menslike dobbelaars moet nog uitgevoer word, maar sal van beduidende belang wees om kognitiewe funksie in hierdie populasie te assesseer.

Besluitnemingsprotokolle wat in kliniese assesserings gebruik word, kan gewysig word om besluitneming in laboratoriumrotte te bestudeer, en hierdie modelle is krities vir die verkenning van die gedrags- en neurofarmakologiese aspekte van patologiese dobbelary. By rotte kan besluitneming geassesseer word deur die dier in 'n operante kondisioneringskamer te plaas, en die dier toe te laat om te kies tussen twee hefbome (of twee neusvatbakke) wat terselfdertyd beskikbaar gestel word. Die gevestigde beloningsmodaliteit vir die positiewe versterker in hierdie knaagdiertake is kos (Stopper en Floresco, 2011; Eubig et al., 2014). Ons bespreek hier 'n nuwe metode wat in ons laboratorium gebruik word wat direkte elektriese stimulasie van breinbeloningsweë (intrakraniale selfstimulasie; ICSS) gebruik om koste/voordeel besluitneming by rotte en die bydrae van monoaminerge neurotransmitters in besluitneming te bepaal (Rokosik en Napier, 2011, 2012; Tedford et al., 2012; Persons et al., 2013).

Intrakraniale Selfstimulasie

'n Operante versterker is 'n stimulus wat, wanneer dit afhanklik gemaak word van een of ander aksie, die waarskynlikheid van die herhaling van daardie aksie verhoog. Intrakraniale selfstimulasie (ICSS) is 'n operante gedrag waarin diere self elektriese stimulasie toedien aan breinstreke wat bekend is dat hulle betrokke is by positiewe versterking. ICSS is vir die eerste keer in die 1950's bestudeer toe James Olds en Peter Milner (Olds en Milner, 1954) het vasgestel dat rotte herhaaldelik sal terugkeer na 'n plek in 'n boks waar hulle elektriese stimulasie ontvang het na beloningverwante streke in die brein. Hulle het rotte toegelaat om vir hierdie elektriese breinstimulasie (EBS) te werk deur op 'n operante manipulandum te reageer (bv. deur 'n hefboom te druk, 'n wiel te draai) (Olds en Milner, 1954). Die ontdekking van hierdie tegniek was instrumenteel in die kartering van beloningspaaie regdeur die brein, en hoewel daar baie streke van die brein is wat gebruik kan word om ICSS te ondersteun (Olds en Milner, 1954; Wise en Bozarth, 1981; Wys, 1996), is dit goed gedokumenteer dat stimulasie van die mediale voorbreinbundel (MFB) diepgaande en betroubare gedragsuitsette bevorder (Corbett en Wise, 1980; Pirch et al., 1981; McCown et al., 1986; Tehovnik en Sommer, 1997). Stimulasiestroomparameters kan gemanipuleer word om die versterkingswaarde van die EBS te beïnvloed en dus ICSS-gedrag te verander. Hierdie parameters sluit die intensiteit (dws ampère) van die elektriese stroom en die stroomfrekwensie (dws hertz) in. Verhogings in beide parameters lei gewoonlik tot verhoogde opwekking van die beloning-relevante neurone wat gestimuleer word, hetsy deur die aantal neurone wat deur die stimulasie (ampère) betrokke is, te verhoog (Keesey, 1962; Wise et al., 1992) of deur die frekwensie te verhoog waarin 'n vasgestelde populasie neurone vuur (hertz) (Wys en Rompre, 1989; Wys, 2005). Manipulasies van stroomintensiteit verander die aantal neurone wat geaktiveer word, dit wil sê, groter stroomintensiteite beïnvloed 'n wyer populasie van neurone as kleiner strome. Dus, wanneer hierdie parameter konstant gehou word, is die populasie neurone wat deur EBS opgewonde gemaak word relatief soortgelyk, ongeag die huidige frekwensie. Die stimulasieparameterveranderlike van keuse vir hierdie protokolle is huidige frekwensie, aangesien hierdie seleksie ons in staat stel om die vuurtempo van dieselfde groep neurone te manipuleer met minimale effekte op die tyd of ruimte van stimulasie-integrasie. Deur hierdie EBS-parameters te manipuleer, het ons gesofistikeerde modelle van koste/voordeel besluitneming ontwikkel wat ICSS (Rokosik en Napier, 2011, 2012; Tedford et al., 2012; Persons et al., 2013). Hierdie toepassing verteenwoordig 'n radikale afwyking van die tradisioneel gebruikte versterkende stimulus (dws voedsel) in take wat besluitneming by knaagdiere assesseer. ICSS kan verskeie eksperimentele voordele bo tradisionele versterkingsmetodes bied. Om operante reaksie op voedsel te vergemaklik, word daaglikse inname dikwels beperk (Feja en Koch, 2014; Hosking et al., 2014; Mejia-Toiber et al., 2014). Hierdie praktyk kan uitkomsmaatreëls verwar, aangesien daar aansienlike oorvleueling is in die neurobiologiese sisteme wat tydens chroniese voedselbeperking verander word en dié wat impulsiewe besluitneming bemiddel (Schuck-Paim et al., 2004; Minamimoto et al., 2009). Boonop word diere wat met voedsel versterk word, toenemend versadig gedurende 'n sessie, wat die waarde van voedselversterking verlaag (Bizo et al., 1998), hoewel hierdie effek afhanklik kan wees van versterkergrootte (Roll et al., 1995). In teenstelling met voedselversterking, bly die versterkerwaarde van die EBS stabiel gedurende 'n sessie, wat voorsiening maak vir meer uitgebreide en konsekwente gedragsevaluerings (Trowill et al., 1969). Hierdie kenmerk laat toe dat toetssessies herhaaldelik deur 'n dag plaasvind, wat voordelig kan wees wanneer die effekte van farmakologiese terapieë bestudeer word, spesifiek chroniese geneesmiddelbehandeling. Ons gepubliseerde waarskynlikheidsafslagstudies (hieronder bespreek) is verskeie kere per dag deur chroniese dopamienagonis (pramipexole) behandelings uitgevoer. Ons stel voor dat hierdie prosedurele voordeel meer van toepassing is op die menslike toestand en dus verbeterde translasiebevindinge verskaf. Tot op hede het soortgelyke studies wat dopamien-agoniste-effekte op impulsiewe besluitneming deur voedselbeloning beoordeel, slegs akute geneesmiddelbehandelings beoordeel (St Onge en Floresco, 2009; Zeeb et al., 2009; Madden et al., 2010; Johnson et al., 2011; Koffarnus et al., 2011) en dit sal van beduidende belang wees om die gedragsuitkomste na beide akute en chroniese geneesmiddelbehandeling tussen hierdie verskillende versterkers te vergelyk. Terwyl ICSS verskeie voordele bo voedselversterking bied, bied ICSS ook verskeie nadele. Byvoorbeeld, ICSS vereis indringende breinchirurgie en herstel, en swak toegeruste kopstadia kan lei tot verlies van vakke deur die gedragsparadigma. Ten spyte van hierdie nadele, meen ons dat ICSS 'n lewensvatbare alternatief vir voedselversterking is en aansienlike voordele vir voedselversterking in hierdie gedragstake bied.

Koste/voordeel besluitnemingstake vereis dat keuses gemaak moet word tussen opsies wat verband hou met verskillende beloningsgroottes. Gevolglik moet versterkers wat in hierdie take gebruik word die vermoë demonstreer om sulke veranderinge in beloningsgrootte te produseer en vervolgens moet rotte in staat wees om te onderskei tussen die klein versterker (SR) en groot versterker (LR) opsie. In prosedures wat voedselversterking gebruik, word dit bereik deur die aantal voedselkorrels wat na 'n reaksie verkry word, te verander. In ICSS kan die EBS gevarieer word deur die stimulasiestroomintensiteit of stroomfrekwensie te verander. Figuur 1 illustreer hefboom-druk-reaksie wat verkry word wanneer stroomintensiteit gevarieer word (dws stroomfrekwensie is konstant gehou; Figuur 1A) of wanneer stroomfrekwensie gevarieer word (dws stroomintensiteit is konstant gehou; Figuur 1B). Wanneer enige parameter verander word, vertoon rotte matige hefboomdruk vir klein EBS-waardes en toon verhoogde hefboomdruktempo's vir groot EBS-waardes, wat daarop dui dat die versterkingswaarde van die groter stimulasie groter is (onafhanklik van of huidige intensiteit of frekwensie gemanipuleer word). EBS kan dus aangepas word vir die klein en groot versterker wat nodig is vir koste/voordeel besluitnemingsprotokolle. Hierdie versterkerwaardes kan in individuele rotte bepaal word deur stabiele hefboomdruktempo-reaksiekrommes vir elke dier te genereer (Rokosik en Napier, 2011, 2012). Alternatiewelik kan 'n bevolkingskurwe gegenereer word uit 'n groep rotte waaruit 'n gestandaardiseerde SR- en LR-waarde bepaal kan word (Tedford et al., 2012; Persons et al., 2013). Hierdie laasgenoemde benadering bied 'n meer tyddoeltreffende en tog betroubare manier om die SR en LR af te lei. In 'n tweede reeks studies het ons óf manipulasies van huidige intensiteit of frekwensie gebruik om SR / LR-waardes te bepaal in 'n waarskynlikheidsverdiskonteringstaak (dws risiko / beloning besluitneming). Veranderinge in stroomintensiteitversterkerwaardes (dws stroomfrekwensie is konstant gehou) en huidige frekwensiewaardes (dws stroomintensiteit is konstant gehou) produseer beide beduidende verdiskonteringgedrag by rotte (Figure 1C, D). Gedeeltelik gebaseer op die steilheid van die verdiskonteringskurwe, is stroomfrekwensie bepaal as die toepaslike parameter vir die manipulering van versterkingswaardes. Sodra dit vasgestel is dat rotte kan onderskei tussen die gestandaardiseerde stroomfrekwensies wat vir die SR en LR gebruik word, kan hulle getoets word in enige een van ons ICSS-bemiddelde besluitnemingsparadigmas: (i) risiko/beloning besluitneming (Rokosik en Napier, 2011, 2012), (ii) vertraging-gebaseerde besluitneming (Tedford et al., 2012), of (iii) poging-gebaseerde besluitneming (Persons et al., 2013).

 

Figuur 1. Effekte van breinstimulasieparameters op hefboom-druk-reaksie en waarskynlikheidsdiskontering. Die twee EBS-parameters wat getoets is, was stroomintensiteit en stroomfrekwensie. Rotte hefboom gedruk vir EBS (in 'n vaste verhouding-1 skedule van versterking) waarin elke 2 minute een parameter van EBS gemanipuleer is en die ander parameter konstant gehou is. (A) Manipulasie van stroomintensiteit. Stroomintensiteite wat wissel van 10 tot 350 μA is in ewekansige volgorde aangebied (n = 6); stroomfrekwensie is op 100 Hz gehou. (B) Manipulasie van huidige frekwensie. Huidige frekwensies wat wissel van 5 tot 140 Hz is in ewekansige volgorde aangebied (n = 3); huidige intensiteit is konstant gehou op 'n vlak wat geïndividualiseer en in vorige opleidingsessies bepaal is. Manipulering van stroomintensiteit of stroomfrekwensie het soortgelyke patrone van hefboom-druk-reaksie opgelewer. Data word getoon as gemiddelde ± sem vir die laaste drie opeenvolgende sessies. Rotte is daarna opgelei in die waarskynlikheidsverdiskonteringstaak en waardes vir die klein en groot versterkers is individueel vir elke dier bepaal deur die effektiewe stimulasiestroomintensiteite en stroomfrekwensies te bereken wat verkry is vanaf die EBS vs. hefboomdruk-reaksiekromme wat 60 en 90% ontlok het. van maksimum hefboom-druk reaksietempo's, onderskeidelik. Verander die grootte van stroomintensiteit (C) of huidige frekwensie (D) het gelei tot die afslag van die groot versterker (LR) aangesien die waarskynlikheid van aflewering verminder is (dws afname in persentasie seleksie van die hefboom wat met die LR geassosieer word oor totale seleksies). Data word getoon as gemiddelde ± sem vir dag een van verdiskontering met gebruik van huidige intensiteit en 2 dae van verdiskontering met gebruik van huidige frekwensie. Figuur gewysig vanaf Rokosik en Napier (2011) en herdruk met toestemming van die uitgewer.

Bekragtiging van die gebruik van ICSS om maatreëls van impulsiwiteit en besluitneming te evalueer

Die ontwikkeling van nuwe diermodelle vereis noukeurige oorweging met betrekking tot geldigheid. Dus, met die ontwerp van hierdie ICSS-bemiddelde besluitnemingstake, het ons daarna gestreef om gesig- en konstrukgeldigheid te verifieer, en om die waarskynlikheid vir voorspellende geldigheid vas te stel.

Gesiggeldigheid verwys na die mate waarin 'n toets subjektief blyk om sy beoogde verskynsel te meet. Die ontwerp van elke ICSS-bemiddelde besluitnemingstaak was gebaseer op huidige protokolle wat by mense gebruik word vir vertraging en waarskynlikheidsdiskontering (Rasmussen et al., 2010; Leroi et al., 2013) en ander poging-gebaseerde besluitnemingstake (Treadway et al., 2009; Buckholtz et al., 2010; Wardle et al., 2011). By mense word maatstawwe van koste/voordeel-besluitneming afgelei deur individue te vra om te kies tussen verskeie opsies wat beskikbaar is met spesifieke gebeurlikhede wat op elke keuse geplaas word (bv. risiko, vertraging of moeite). Ons boots hierdie scenario na deur rotte met twee gelyktydig verlengde hefbome aan te bied, waarin 'n keuse van enige hefboom geassosieer word met klein of groter belonings wat ook onder bepaalde gebeurlikheidsparameters gelewer word. Dus, elkeen van ons ICSS-bemiddelde besluitnemingstake demonstreer gesigsgeldigheid.

Konstrukgeldigheid verwys na die vermoë van die paradigma om akkuraat te assesseer wat dit beoog om te meet. In risiko/beloning en vertraging-gebaseerde besluitneming, word voorkeur vir die groot beloning verminder soos die waarskynlikheid van aflewering verminder word, of die vertraging na beloningslewering word onderskeidelik verhoog. In poging-gebaseerde besluitneming toon individue aanvanklike voorkeur vir die hoë inspanning/groot beloning opsie wanneer die moeite wat verband hou met die groot beloning redelik geag word. 'n Verskuiwing in voorkeur na die lae moeite/klein beloning word waargeneem wanneer die hoë inspanning nie meer die energie-uitgawe werd is nie. Dit is goed gedokumenteer dat knaagdiere soortgelyke patrone van risiko/beloning, vertragingsgebaseerde en poging-gebaseerde besluitneming toon in vergelyking met mense (Rachlin et al., 1991; Buelow en Suhr, 2009; Jimura et al., 2009), en ons het hierdie profiele in elk van ons take waargeneem (Rokosik en Napier, 2011, 2012; Tedford et al., 2012; Persons et al., 2013) (sien byvoorbeeld Figuur 2).

 

Figuur 2. Effekte van pramipexole op risiko/beloning besluitneming deur gebruik te maak van 'n waarskynlikheidsverdiskonteringstaak. Chroniese (±)PPX verlaag afslag in PD-agtige (A) en skynbeheer (B) rotte. Beskryf kortliks die taak, PD-agtig (n = 11) en skynbeheer (n = 10) rotte is opgelei in die waarskynlikheidsafslagtaak met behulp van ICSS. Waarskynlikhede wat verband hou met aflewering van die groot versterker (LR) is in 'n pseudo-ewekansige volgorde aangebied. Sodra stabiele gedrag waargeneem is, is rotte chronies behandel met twee keer daaglikse inspuitings van 2 mg/kg (±)PPX vir 13 dae. Getoonde data is ingesamel vanaf die tydstip waarin ons die piek effek op die laaste dag van behandeling waargeneem het (dws 6 uur na inspuiting) en word vergelyk met die voorbehandelingsbasislyn (BL). Getoon word die persentasie seleksie van die LR (dws vrye keuse verhouding) teenoor die waarskynlikheid dat die LR gelewer is. 'N Tweerigting rmANOVA met post hoc Newman-Keuls het beduidende toenames in % seleksie van die onsekere, LR aan die lig gebring na chroniese PPX-behandeling (*p < 0.05) vir beide PD-agtige en skyn rotgroepe. Alhoewel die groepgemiddeldes 'n PPX-geïnduseerde toename in suboptimale risiko/beloningsbesluitneming aandui, het twee rotte in elke groep minder as 'n 20% toename vanaf basislyn getoon teen die laagste waarskynlikheid wat getoets is; daarom het sommige rotte blykbaar onsensitief te wees vir die vermoë van die middel om waarskynlikheidsdiskontering te verander. Figuur gewysig vanaf Rokosik en Napier (2012) en herdruk met toestemming van die uitgewer.

Voorspellende geldigheid verwys na die vermoë van modelle om toekomstige verhoudings te voorsien, en ons stel voor dat ons modelle gebruik kan word om die kapasiteit van nuwe farmakologiese behandelings te voorspel om koste/voordeel besluitneming te verander. Dit wil sê, deur bewys van konsep te demonstreer deur die uitwerking van farmakologiese middels op besluitnemingsgedrag wat reeds by mense vasgestel is te herhaal, stel ons voor dat ons modelle doeltreffend kan wees om te voorspel hoe ander middels hierdie gedrag in die kliniek kan bemiddel . Byvoorbeeld, 'n subset van pasiënte met Parkinson se siekte (PD) wat met dopamien-agonis-terapieë behandel word, toon 'n verhoogde voorkoms van dobbelgedrag (Weintraub et al., 2010) en verhoogde afslag in vertragingsgebaseerde besluitneming (Housden et al., 2010; Milenkova et al., 2011; Voon et al., 2011; Leroi et al., 2013; Szamosi et al., 2013). Ons laboratorium het dus begin om PD in rotte te modelleer en die effekte van pramipexole te bestudeer, 'n algemeen gebruikte dopamienagonis wat met dobbelgedrag geassosieer word (Weintraub et al., 2010), oor koste/voordeel-besluitneming by die rot met behulp van die waarskynlikheidsverdiskonteringstaak (risiko/beloning-besluitneming) (Rokosik en Napier, 2012). Om dit te doen, is rotte "PD-agtig" gemaak deur selektiewe letsel van dopaminerge terminale binne die dorsolaterale striatum via bilaterale infusies van 6-OHDA, terwyl kontrolerotte infusies van die 6-OHDA-voertuig ontvang het (Rokosik en Napier, 2012). Neurone in die dorsolaterale striatum van slegs die 6-OHDA-behandelde rotte toon 'n afname in tirosienhidroksilase (Rokosik en Napier, 2012), 'n merker van dopamien. PD-agtige rotte vertoon motoriese steurnisse soortgelyk aan mense met vroeë stadium PD, wat dosisafhanklik omgekeer kan word met pramipexoolbehandeling. Die dosis pramipexole wat ons toegedien het om risiko/beloning besluitneming te bestudeer verlig motoriese tekorte, en is dus terapeuties-relevant (Rokosik en Napier, 2012). Alhoewel ons geen verskil in basislyn "riskante" gedrag tussen kontrole rotte en PD-agtige rotte vind nie, verhoog chroniese pramipexool behandeling seleksie van die riskante LR in beide groepe rotte wanneer waarskynlikhede van aflewering klein was (Figure 2A, B), wat aandui dat pramipexole suboptimale risiko/beloning besluitneming teweegbring. Hierdie data stem ooreen met studies wat die effekte van pramipexole in mense beoordeel het (Spengos et al., 2006; Pizzagalli et al., 2008; Riba et al., 2008). Nietemin lei ons die voorspellende geldigheid van ons knaagdiermodelle af deur ander farmakologiese middels aan te dui wat koste/voordeel-besluitneming by mense kan bemiddel.

Ons het ook mirtazapien, 'n atipiese anti-depressant, getoets in die poging-gebaseerde besluitnemingstaak. Gedragsverslawing en dwelmmisbruik deel baie oorvleuelende kenmerke, insluitend suboptimale besluitneming, en nuwe studies in mense en nie-menslike diere illustreer dat mirtazapien effektief is om gedrag te verminder wat deur misbruikte dwelms (bv. opiate en psigostimulante) gemotiveer word, selfs dié wat geassosieer word. met terugval gedurende periodes van onthouding (vir oorsig, sien Graves et al., 2012). Data wat ingesamel is vanaf ons ICSS-bemiddelde poging-gebaseerde besluitnemingstaak dui daarop dat mirtazapien die voorkeur vir 'n hoë inspanning/LR effektief verminder het, oorgeskakel het na 'n lae poging/SR, wat daarop dui dat die hoeveelheid moeite wat vir die LR benodig word, nie meer die moeite werd was nie dit,” of dat die beloningswaarde van die LR verminder is (Persons et al., 2013). Hierdie resultate dui daarop dat dit van belang kan wees om die uitwerking van mirtazapien op suboptimale besluitneming by probleemdobbelaars in die kliniek te bestudeer.

Gevolgtrekking

Samevattend het ons ICSS gebruik as 'n positiewe versterker in verskeie nuwe take wat ontwerp is om afsonderlike, dog oorvleuelende, aspekte van koste/voordeel besluitneming wat in probleemdobbel vertoon word, te meet. Hierdie maatreëls kan gebruik word om die bydrae van verskeie neuroanatomiese substrate en neurotransmitterstelsels in probleemdobbel verder te ondersoek. ICSS-bemiddelde take bied 'n lewensvatbare alternatief vir voedselversterking in hierdie komplekse operante paradigmas. Ons glo dat die geldigheid van hierdie take aandui dat hulle kan help met die sifting van dwelms vir hul potensiaal om impulsbeheerafwykings, soos probleemdobbelary, te veroorsaak en om middels te help identifiseer wat hierdie versteurings verminder.

Konflik van belangstelling

Dr. Napier het navorsingsondersteuning ontvang van die National Institutes of Health, die Michael J. Fox-stigting en die Nasionale Sentrum vir Verantwoordelike Speletjies. Dr. Napier het vergoeding ontvang vir die volgende: konsultasie vir 'n nie-winsgewende gesondheidsopvoedingsentrum en vir regskantore oor kwessies wat verband hou met verslawings en impulsbeheerafwykings; praat oor verslawings by gemeenskapsstadsaalvergaderings, openbare hoërskole, gemeenskapsgebaseerde nie-winsgewende en professionele vergaderings van dwelmhowe; die verskaffing van toekenning resensies vir die National Institutes of Health en ander agentskappe; en akademiese lesings en groot rondtes. Dr. Napier is 'n lid van die Illinois-alliansie oor probleemdobbelary, en sy verskaf kundige advies oor medikasie-ontwikkeling aan die Cures Within Research Foundation. Dr. Holtz, Dr. Persons en me. Tedford verklaar dat die navorsing uitgevoer is in die afwesigheid van enige kommersiële of finansiële verhoudings wat as 'n potensiële botsing van belange beskou kan word.

Erkennings

Hierdie werk is ondersteun deur die Nasionale Sentrum vir Verantwoordelike Speletjies, die Michael J. Fox-stigting, die Daniel F. en Ada L. Rice-stigting, en USPHSGs NS074014 aan T. Celeste Napier en DA033121 aan Stephanie E. Tedford en T. Celeste Napier .

Verwysings

Geredigeer deur:

Patrick Anselme, Universiteit van Luik, België

Nagesien deur:

Christelle Baunez, Centre National de la Recherche Scientifique, Frankryk
Yueqiang Xue, Die Universiteit van Tennessee Gesondheidswetenskapsentrum, VSA