Front Behav Neurosci. 2014 Feb 11; 8: 36. doi: 10.3389 / fnbeh.2014.00036. eCollection 2014.
Zack M1, Featherstone RE2, Mathewson S3, Fletcher PJ3.
Abstract
Verslawing word beskou as 'n breinsiekte wat veroorsaak word deur chroniese blootstelling aan dwelms. Sensibilisering van brein dopamien (DA) stelsels bemiddel deels hierdie effek. Patologiese dobbelary (PG) word as 'n gedragsverslawing beskou. Daarom kan PG veroorsaak word deur chroniese blootstelling aan dobbelary. Die identifisering van 'n dobbelgeïnduseerde sensitisering van DA-stelsels sal hierdie moontlikheid ondersteun. Dobbelbelonings roep DA-vrylating op. Een episode van slotmasjienspel verskuif die DA-reaksie van beloningslewering na die aanvang van leidrade (draairolle) vir beloning, in ooreenstemming met tydelike verskilleerbeginsels. Gekondisioneerde stimuli (CS) speel dus 'n sleutelrol in DA-reaksies op dobbelary. By primate is DA-reaksie op 'n CS die sterkste wanneer beloningwaarskynlikheid 50% is. Onder hierdie skedule ontlok die CS 'n verwagting van beloning, maar verskaf geen inligting oor of dit op 'n gegewe proef sal plaasvind nie. Tydens dobbel moet 'n 50%-skedule maksimum DA-vrystelling uitlok. Dit stem baie ooreen met beloningsfrekwensie (46%) op 'n kommersiële dobbelmasjien. DA-vrystelling kan bydra tot sensitisering, veral vir amfetamien. Chroniese blootstelling aan 'n CS wat beloning voorspel 50% van die tyd kan hierdie effek naboots. Ons het hierdie hipotese in drie studies met rotte getoets. Diere het 15 × 45 minute blootstelling aan 'n CS ontvang wat beloning voorspel het met 'n waarskynlikheid van 0, 25, 50, 75 of 100%. Die CS was 'n lig; die beloning was 'n 10% sukrose-oplossing. Na opleiding het rotte 'n sensitiwiteitsregime van vyf afsonderlike dosisse (1 mg/kg) d-amfetamien ontvang. Laastens het hulle 'n 0.5 of 1 mg/kg amfetamienuitdaging ontvang voor 'n 90-min lokomotoriese aktiwiteitstoets. In al drie studies het die 50%-groep groter aktiwiteit as die ander groepe getoon in reaksie op beide uitdagingsdosisse. Effekgroottes was beskeie maar konsekwent, soos weerspieël deur 'n beduidende groep × rang assosiasie (ϕ = 0.986, p = 0.025). Chroniese blootstelling aan 'n dobbelagtige skedule van beloning voorspellende stimuli kan sensitiwiteit vir amfetamien bevorder, baie soos blootstelling aan amfetamien self.
Inleiding
Verslawing is gekenmerk as 'n breinsiekte wat veroorsaak word deur chroniese blootstelling aan dwelmmiddels (Leshner, 1997). Daar word vermoed dat neuroplastisiteit die effekte van sulke blootstelling bemiddel (Nestler, 2001). Sensibilisering van brein dopamien (DA) stelsels is 'n vorm van neuroplastisiteit wat betrokke is by hiperreaktiwiteit vir gekondisioneerde stimuli (CS) vir dwelms, en kompulsiewe dwelm soek (Robinson en Berridge, 2001). Sensibilisering is operasioneel gedefinieer deur verhoogde DA-vrystelling in reaksie op 'n CS vir beloning en deur verhoogde lokomotoriese reaksie op farmakologiese DA-uitdaging (Robinson en Berridge, 1993; Pierce en Kalivas, 1997; Vanderschuren en Kalivas, 2000). Alhoewel sensitisering slegs een van baie breinveranderinge is wat met verslawing verbind word (vgl. Robbins en Everitt, 1999; Koob en Le Moal, 2008), is daar voorgestel dat veranderinge in presinaptiese dopamienvrystelling algemene neuro-aanpassings verteenwoordig wat betrokke is by verslawing-gebaseerde dwelmsoektog (bv. terugval), deurdat middels wat lokomotoriese sensitisering vir opiaat (bv. morfien) of stimulant-uitdaging (bv. amfetamien) veroorsaak. , veroorsaak ook die herstel van uitgedoofde operante reaksies vir heroïen of kokaïen self-administrasie - 'n dier model van terugval (Vanderschuren et al., 1999). Bewyse dat aansporingssensitisering (verhoogde waarde van dwelmbeloning) die meeste uitgesproke is na aanvanklike blootstelling aan verslawende middels, dui verder daarop dat sensitisering ook in die vroeë stadiums van verslawing betrokke kan wees (Vanderschuren en Pierce, 2010).
Patologiese dobbelary (PG) is beskryf as 'n gedragsverslawing en onlangs herklassifiseer na dieselfde kategorie as substansafhanklikheidsversteurings in die 5de uitgawe van die Diagnostiese en Statistiese Handleiding van Geestesversteurings (Frascella et al., 2010; APA, 2013). Dit impliseer dat PG veroorsaak kan word deur chroniese blootstelling aan dobbelagtige aktiwiteit, dat algemene meganismes die effekte van dobbelary en dwelmblootstelling kan bemiddel (Zack en Poulos, 2009; Leeman en Potenza, 2012); en dat sensitisering van brein-DA-bane een belangrike element van hierdie proses kan wees.
Kliniese bewyse ondersteun indirek hierdie moontlikheid: Deur gebruik te maak van positronemissietomografie (PET) het Boileau en kollegas gevind dat manlike PG-vakke aansienlik groter striatale DA-vrystelling toon in reaksie op amfetamien (0.4 mg/kg) as gesonde manlike kontroles (Boileau et al., 2013). Algehele groepverskille was betekenisvol in die assosiatiewe en somatosensoriese striatum. In die limbiese striatum, wat die nucleus accumbens insluit, het die groepe nie verskil nie. In PG-vakke het DA-vrystelling in die limbiese striatum egter direk gekorreleer met die erns van PG-simptome. Hierdie bevindinge stem ooreen met sensitisering van brein-DA-bane in PG, maar stel ook 'n paar belangrike verskille voor met menslike substansafhanklike individue en met die klassieke diermodel van amfetamiensensitisering. Anders as PG-vakke en diere wat aan lae dosisse amfetamien blootgestel is (vgl. Robinson et al., 1982), toon mense met substansafhanklikheid konsekwent verminderde DA-vrystelling tot 'n stimulant-uitdaging (Volkow et al., 1997; Martinez et al., 2007), en bewyse van diere dui daarop dat dit tekorte in DA-funksie kan weerspieël tydens die aanvanklike stadiums van onthouding na oormatige patrone van dwelmmisbruik (Mateo et al., 2005). In studies waar stimulantsensitisering by diere gedemonstreer word, word verhoogde DA-vrystelling gewoonlik in die limbiese striatum waargeneem eerder as die dorsale (assosiatiewe, somatosensoriese) striatum (Vezina, 2004). Maar, cue-geïnduseerde (dws gekondisioneerde) dwelmsoektog by diere wat herhaaldelik aan kokaïen blootgestel is, is egter gekoppel aan verbeterde DA-vrystelling in die dorsale striatum, 'n resultaat wat vermoedelik 'n meer gewone vorm van gemotiveerde gedrag aandui (Ito et al., 2002). Dus, die algehele verhoging in DA-vrystelling in dorsale streke in PG-vakke kan verband hou met gewoontegebaseerde (onbuigsame, geroetineerde) beloning soek wat "'n vordering van ventrale na meer dorsale domeine van die striatum" behels (Everitt en Robbins, 2005, bl. 1481), terwyl die ernsafhanklike DA-vrystelling in limbiese striatum in hierdie vakke nader kan ooreenstem met aansporingssensitisering soos tipies in diere gemodelleer. Die PET-bevindinge kan nie onthul of DA-hiperreaktiwiteit 'n voorafbestaande kenmerk van hierdie PG-vakke was, 'n gevolg van dobbelblootstelling, of 'n geheel en al 'n gevolg van 'n ander proses nie. Om hierdie vraag aan te spreek, is dit nodig om induksie van sensitisering deur chroniese dobbelblootstelling te demonstreer in vakke wat normaal is voor blootstelling. Dit laat vrae ontstaan oor watter kenmerke van dobbel die meeste waarskynlik sensitiwiteit sal veroorsaak.
Skinner het opgemerk dat die veranderlike skedule van versterking fundamenteel was vir dobbel se aanloklikheid (of ten minste die volharding daarvan) (Skinner, 1953). Wedderygedrag in 'n gokmasjienspel stem goed ooreen met die basiese beginsels van instrumentele kondisionering, soos weerspieël deur 'n voornemende korrelasie tussen geldelike uitbetaling en weddenskapgrootte op opeenvolgende draaie (Tremblay et al., 2011). Dus, veranderlike verhouding operante reageer blyk 'n ekstern geldige model van dobbelmasjien te verskaf.
Onlangse navorsing met diere bied sterk aanvanklike ondersteuning vir 'n oorsaaklike effek van dobbelblootstelling op sensitisering. Singer en kollegas het die uitwerking van 55 1-uur daaglikse sessies van vaste (FR20) of veranderlike (VR20) sakkarienversterking in 'n operante hefboompersparadigma op die daaropvolgende lokomotoriese reaksie op lae dosis (0.5 mg/kg) amfetamien by gesonde mans ( Sprague Dawley) rotte (Singer et al., 2012). Hulle het veronderstel dat, as dobbelary lei tot sensitisering, rotte wat aan die veranderlike skedule blootgestel word, wat dobbel naboots, groter reaksie op amfetamien moet toon as rotte wat aan die vaste skedule blootgestel is. Soos voorspel, het die VR20-groep 50% groter lokomotoriese reaksie op amfetamien getoon as die FR20-groep. Daarteenoor het die groepe ekwivalente voortbeweging getoon na 'n soutinspuiting. Hierdie bevindinge bevestig dat chroniese blootstelling aan veranderlike versterking voldoende is om hiperreaktiwiteit tot 'n DA-uitdaging te induseer by gesonde diere wat ewekansig is volgens die onderskeie skedules.
'n Aantal vrae ontstaan uit hierdie resultaat: Eerstens, tot watter mate bemiddel die waargenome gebeurlikheid - of gebrek daaraan - tussen die operante respons en die uitkoms hierdie effekte? In leerterme, behels hierdie effek 'n "respons-uitkomsverwagting", of kan 'n soortgelyke effek gesien word in die afwesigheid van 'n operante respons, dit wil sê, "'n stimulus-uitkomsverwagting" in 'n Pavloviaanse paradigma (vgl. Bolles, 1972)? Tweedens, beïnvloed die mate van gebeurlikheid tussen die antesedente gebeurtenis (respons of stimulus) en die uitkoms daarvan die mate van sensitisering?
Die tweede vraag handel oor die rol van onsekerheid in sensitisering. Byvoorbeeld, het speletjies waarvan die uitkoms werklik ewekansig is - heeltemal onvoorspelbaar - groter potensiaal om sensitisering te veroorsaak as speletjies waar die kans om te wen duidelik gedefinieer is, maar nie lukraak nie, selfs al is die absolute beloningskoers laag? Die huidige navorsing het hierdie vrae aangespreek.
Die eksperimentele ontwerp is ingelig deur 'n seminale studie oor beloningsverwagting en DA-neuronreaksie by ape (Fiorillo et al., 2003). Die diere in daardie studie het 'n sapbeloning (VS) ontvang onder 0, 25, 50, 75 of 100% veranderlike verhoudingskedules. Die skedules is aangewys deur 1 van 4 verskillende CS (ikone). Die 0%-skedule het beloning so dikwels as die 100%-skedule gelewer, maar die CS weggelaat. Vuurtempo van DA-neurone gedurende die interval tussen CS-aanvang en Amerikaanse aflewering of weglating was die sleutelafhanklike maatstaf. Die studie het bevind dat DA-reaksie toegeneem het as 'n funksie van die onsekerheid van beloningslewering. Dus, onder die 100% skedule het die CS min aktiwiteit ontlok, onder die 25 en 75% skedules het die CS matige en soortgelyke vlakke van aktiwiteit ontlok, en onder die 50% skedule het die CS maksimum aktiwiteit ontlok. In elke geval het die afvuurtempo in die loop van die CS-VS-interval toegeneem, dit wil sê namate die verwagting bereik het.
Hierdie bevindinge dui aan dat DA-aktiwiteit nie net verskil met die vraag of beloning seker is (Vaste verhouding) of onseker (Veranderlike verhouding), maar ook in omgekeerde verhouding wissel tot die hoeveelheid inligting oor beloningslewering wat deur die CS oorgedra word. In die 100% toestand roep die CS die beloningsverwagting op en voorspel ook die aflewering daarvan perfek. In die 25- en 75%-toestande roep die CS die verwagting op en voorspel beloningslewering drie uit vier keer. In die 50%-toestand roep die CS die verwagting op, maar verskaf geen inligting oor beloningslewering buite toeval alleen nie. Op grond van hul bevindinge het Fiorillo et al. tot die gevolgtrekking gekom: "Hierdie onsekerheid-geïnduseerde toename in dopamien kan bydra tot die lonende eienskappe van dobbel" (p. 1901).
Die uitwerking van 50% veranderlike beloning in 'n enkele sessie behoort nie in die loop van verskeie sessies te verander nie, want die waarskynlikheid van beloning bly heeltemal onvoorspelbaar op elke proef. Dus, wanneer die toestande oorweeg word wat chroniese aktivering van DA-neurone oor herhaalde episodes van dobbel sal maksimeer, behoort die 50%-skedule die mees blywende sowel as die sterkste effek te veroorsaak. Dit is opmerklik gegewe dat die langtermyn beloningskoers (uitbetaling > 0) waargeneem oor duisende draaie op 'n kommersiële slotmasjien 45.8% was (Tremblay et al., 2011). Dit lyk dus asof 50% veranderlike beloning die uitbetalingskedule wat deur werklike dobbeltoestelle geadministreer word, akkuraat weerspieël.
Die huidige studie het dieselfde kondisioneringskedules gebruik as Fiorillo et al. in 'n chroniese blootstelling, tussen-groepe se ontwerp met rotte. Diere het ~3 weke se daaglikse kondisioneringsessies ondergaan, waar 'n CS (lig) met 'n US (klein hoeveelheid sukrose) gepaar is. Na die opleidingsfase het diere gerus voor assessering van sensitisering wat deur lokomotoriese reaksie op amfetamien geïndekseer is. Gebaseer op die literatuur, is voorspel dat rotte wat aan verskillende beloningskedules blootgestel is, nie sou verskil in hul dwelmvrye bewegingsgedrag nie, maar aansienlik verskillende vlakke van voortbeweging na amfetamien sou toon, met die 50%-groep wat 'n groter bewegingsreaksie op die dwelm toon t.o.v. die ander groepe oor die verloop van dosisse, 'n patroon wat verwag sou word as die 50% diere voorheen aan addisionele dosisse amfetamien self blootgestel was (dws kruissensitisering).
eksperiment 1
Materiaal en metodes
onderwerpe
Vier groepe (n = 8/groep) volwasse (300–350 g) manlike Sprague-Dawley-rotte (Charlesrivier, St. Constant, Quebec, Kanada) is individueel in deursigtige polikarbonaatbokse (20 × 43 × 22 cm) onder 'n omgekeerde 12 gehuisves: 12 lig-donker siklus. Hulle het ontvang ad libitum toegang tot kos en water, en daaglikse hantering deur 'n eksperiment vir 2 weke voor die studie. Elke groep is onder een van vier veranderlike beloningskedules gekondisioneer: 0, 25, 50 of 100%. Die 75%-groep is in hierdie aanvanklike studie weggelaat, aangesien Fiorillo et al. (2003) het ekwivalente post-CS DA-vrystelling onder 25 en 75% beloningskedules gevind, sodanig dat beide toestande gelei het tot groter DA-vrystelling as die 100% CS-US-toestand, maar minder as die 50%-toestand.
Apparaat
Toegang tot sukrose-aanbiedings en tot die CS is individueel in operante kondisioneringsbokse (33 × 31 × 29 cm) verskaf. Elke boks was toegerus met 'n versterkingsmagasyn, geleë op die voorste muur. 'n Lig in die bokant van die tydskrif het as die CS gedien. 'n Gemotoriseerde, solenoïde-beheerde vloeistofdopper kan tot op die vloer van die magasyn verhef word. Gebeurtenisse in die boks is beheer deur Med Associates toerusting en sagteware, met behulp van 'n interne program geskryf in MED-PC. Lokomotoriese toetse is individueel in pleksiglashokke (27 × 48 × 20 cm) uitgevoer. Elke hok was toegerus met 'n moniteringstelsel wat uit ses fotostraalselle bestaan het om horisontale beweging op te spoor.
Prosedure
opleiding. Die studie is uitgevoer in ooreenstemming met die etiese riglyne wat deur die Kanadese Raad vir Dieresorg uiteengesit is. Rotte is voedselbeperk tot 90% van hul liggaamsgewig vir die duur van die studie en individueel gehuisves. Elke rot het 15 dae se sukrosebeloningopleiding ontvang (10% wateroplossing teen 0.06 ml per beloning): 5 opeenvolgende dae × 3 weke, met naweke af. Diere is voor en na die opleidingsfase op standaard chow gehou; sukroseblootstelling is beperk tot die vyftien ~40-min oefensessies. Elke daaglikse sessie het bestaan uit 15 stimulus aanbiedings ('n lig; CS), elk geskei deur 'n inter-proef interval van 120 s. Die lig was in die boonste paneel van die tydskrif geleë en het vir 25 s aan gebly, met sukrose wat gedurende die laaste 5 s beskikbaar gestel is. In die geval van groep 0 is die sukrosedoop elke 140 s (vir 5 s) gelig, maar die stimuluslig is nie verlig nie. Dit het die interval tussen aanbiedings van die dopper in groep 0 en die ander groepe gelykgestel (120 + 25 s). Elke behandelingsessie het ~40 min geduur. Gemiddeld het groep 25 een keer vir elke vier CS-aanbiedings sukrose ontvang; groep 50 het sukrose een keer vir elke twee CS-aanbiedings ontvang, en groep 100 het sukrose na elke CS-aanbieding ontvang.
toets. Twee weke na die laaste sukrosetoegang (of "kondisionering") sessie, is die lokomotoriese reaksie op d-amfetamien (AMPH; ip) geassesseer. Rotte is drie sessies van 2 uur gegee om aan die lokomotoriese bokse te gewoond, gevolg deur ses AMPH-toetssessies. AMPH-toetsdae het met intervalle van 1 week plaasgevind. Op toetsdae is rotte 30 minute gegee om aan bokse gewoond te raak en dan 'n enkele 0.5 mg/kg dosis AMPH, gevolg, op afsonderlike weeklikse sessies, deur vyf 1.0 mg/kg dosisse (een dosis per dag) op toetsdae 1 tot 5 Na-AMPH-beweging is vir 90 minute op elke sessie geassesseer.
Data analitiese benadering
Statistiese ontledings is uitgevoer met SPSS (v. 16 en v. 21; SPSS Inc., Chicago IL). Onmiddellike gedragsreaksie op die CS is geassesseer in terme van neussteek in die opening waar die sukrose afgegee is. Die gemiddelde aantal neussteeksels gedurende hierdie interval (5 s per proef) is dan vergelyk met die gemiddelde aantal neussteeksels vir dieselfde duur (5 s) gemiddeld oor die tyd toe die CS afwesig was. Groep × Sessie ANOVA's van neuspoke met CS teenwoordig en afwesig het die verkryging van diskriminerende reaksie op die leidraad en onoordeelkundige neussteekreaksies onder die verskillende skedules deur die loop van die 15 sukrose-opleidingsessies nagespoor.
Effekte van behandeling op lokomotoriese response is geassesseer met Groep × Sessie ANOVA's vir die geneesmiddelvrye habituasiefase (drie sessies), voorsensibilisering 0.5 mg/kg AMPH-uitdaging (een sessie), en tydens die vyf-sessie 1 mg/kg AMPH sensitiseringsregime, wanneer daar van groepe verwag is om te verskil in reaksie op herhaalde dosisse AMPH. Groep × Sessie ANOVA's het ook dwelmvrye lokomotoriese reaksies tydens die 30-min voor-inspuiting gewenningsfase van elke AMPH-toetssessie geassesseer. Beplande vergelykings het die verskil in gemiddelde prestasie vir groep 50 vs. groep 0 (geen verwagtingskontrole) en groep 100 (geen onsekerheidskontrole) beoordeel d.m.v. t-toetse (Howell, 1992), met behulp van die MS-fout- en df-foutterme vir die relevante effek (dws groep- of groep × sessie-interaksie) van die ANOVA (Winer, 1971). Polinoomneigingsontledings het die profiel van veranderinge deur die loop van sessies getoets.
Om vas te stel of benaderingsreaksies in die teenwoordigheid en afwesigheid van die CS tydens die 15 sukrose-oefensessies bygedra het tot variasie in lokomotoriese reaksie op AMPH, of bemiddelde groepverskille in AMPH-respons, is opvolgontledings van kovariansie (ANCOVA's) op die AMPH uitgevoer. lokomotoriese data, insluitend totale neussteek (som vir 15 sessies) wanneer die CS afwesig was as die kovariaat. 'n Beduidende effek van die kovariaat sou aandui dat dwelmvrye benaderingsreaksies die effekte van groep of sessie gemodereer (beïnvloed het). 'n Afname in die betekenisvolheid van die effekte van groep of sessie in die teenwoordigheid van 'n beduidende kovariaat sou aandui dat benaderingsreaksies die effekte van groep of sessie bemiddel (verantwoord het). 'n Afname in die betekenisvolheid van groep- of sessie-effekte in die afwesigheid van 'n beduidende ko-veranderlike effek sal bloot 'n verlies aan statistiese krag weerspieël as gevolg van die hertoewysing van df vanaf die foutterm na die kovariaat, en sou nie betrekking hê op die interpretasie van die gevolge van groep of sessie.
Results
Neussteek tydens sukrose kondisioneringsessies
CS teenwoordig. Figuur Figure1A1A toon die gemiddelde neussteeksels vir groepe 25, 50 en 100 terwyl die CS teenwoordig was op die 15 sukrose-kondisioneringsessies (neuspoke is nie gekodeer vir groep 0, wat geen CS ontvang het nie). 'n 3 Groep × 15 Sessie ANOVA het beduidende hoofeffekte van Groep, F(2, 21) = 5.63, p = 0.011, en Sessie, F(14, 294) = 14.00, p < 0.001, saam met 'n beduidende Groep × Sessie-interaksie, F(28, 294) = 2.93, p < 0.001. Figuur Figure1A1A dui aan dat die hoofeffek van Sessie 'n toename in neussteek oor sessies in al drie groepe weerspieël het, en die hoofeffek van Groep het oor die algemeen hoër algehele tellings in groep 100 teenoor groep 25 met intermediêre tellings in groep 50 weerspieël. 'n Beduidende Groep × Sessie interaksie vir die kubieke neiging, F(2, 21) = 4.42, p = 0.030, dui op 'n vinnige styging, daling en afplatting in neussteek oor sessies in groep 100, teenoor 'n lineêre toename oor sessies in groep 50, en 'n vlakker lineêre toename oor sessies in groep 25.
CS afwesig. Figuur Figure1B1B toon die gemiddelde neussteek vir al vier groepe vir 'n ekwivalente duur (5 s × 15 proewe) gemiddeld oor die tyd toe die CS afwesig was. 'n 4 Groep × 15 Sessie ANOVA het beduidende hoofeffekte van Groep, F(3, 28) = 7.06, p = 0.001, en Sessie F(14, 392) = 2.84, p < 0.001, saam met 'n beduidende Groep × Sessie-interaksie, F(42, 392) = 3.93, p < 0.001. 'n Beduidende Groep × Sessie-interaksie vir die kwadratiese tendens, F(3, 28) = 3.91, p = 0.019, tesame met geen interaksie vir die kubieke neiging nie, F(3, 28) <0.93, p > 0.44, weerspieël 'n "omgekeerde-U"-profiel van neussteek oor sessies in groep 0, teenoor 'n algemeen stabiele profiel oor sessies in die ander groepe.
Wending aan bewegingskamers
'n 4 Groep × 3 Sessie ANOVA het 'n hoofeffek van Sessie opgelewer, F(2, 56) = 5.67, p = 0.006, en geen ander beduidende effekte nie, F(3, 28) <1.60, p > 0.21. Gemiddelde (SE) straalbreuke per 2 uur in die lokomotoriese bokse was 1681 (123) op sessie 1, 1525 (140) op sessie 2, en 1269 (96) op sessie 3. Beplande vergelykings het geen beduidende verskille tussen groep 50 en groep gevind nie. 0 of groep 100 op die eerste of laaste gewoontesessie, t(84) <1.69, p > 0.05. Dus, in die afwesigheid van AMPH, was herhaalde blootstelling aan die toetsbokse geassosieer met 'n konsekwente afname in spontane lokomotoriese aktiwiteit in die vier groepe (dws Sessie-effek), en geen differensiële reaksie as 'n funksie van sukrose-opleidingskedule (geen interaksie nie) .
Toetssessies
Effekte van pre-sensitisering 0.5 mg/kg AMPH uitdaging.
Voor-inspuiting voortbeweging. 'n 4 Groep eenrigting ANOVA van lokomotoriese reaksie tydens die 30-min voor-inspuiting gewenningsfase het geen beduidende effekte opgelewer nie, F(3, 28) <1.05, p > 0.38. Beplande vergelykings het geen betekenisvolle verskil tussen groep 50 en groep 0 of groep 100 gevind nie, t(32) <0.87, p > 0.40. Daarom het basislynverskille in voor-inspuiting beweging nie rekening gehou met groepverskille in lokomotoriese reaksie op AMPH nie. Gemiddelde (SE) straalbreuke vir die monster was 559 (77).
Na-inspuiting voortbeweging vs finale dwelmvrye gewoontesessie. 'n 4 Groep × 2 Sessie ANOVA het die groepe se lokomotoriese response op die finale gewenningsessie vergelyk, en onmiddellik na die pre-sensitisering 0.5 mg/kg AMPH uitdaging. Tellings vir die gewenningsessie (120 min) is geskaal om met die duur van die AMPH-toetssessie (90 min) (rou gewenningstelling × 90/120) ooreen te stem. Die ontleding het 'n beduidende hoofeffek van Sessie opgelewer, F(1, 28) = 34.16, p < 0.001, en geen ander beduidende effekte nie, F(3, 28) <2.26, p > 0.10. Die Sessie-effek weerspieël 'n toename in gemiddelde (SE) straalbreuke in reaksie op die dosis, van 952 (72) tot 1859 (151). Beplande vergelykings het geen beduidende verskille gevind tussen groep 50 en groep 0 of groep 100 in reaksie op die dosis nie, t(56) <1.72, p > 0.10. Die rangorde van balkbreuktellings (M; SE) het egter met die hipotese ooreenstem: groep 50 (2205; 264) > groep 0 (2025; 203) > groep 100 (1909; 407) > groep 25 (1296; 299) .
Effekte van 1 mg/kg AMPH.
Voor-inspuiting voortbeweging. 'n 4 Groep × 5 Sessie ANOVA van lokomotoriese reaksie tydens die 30-min voor-inspuiting gewenningsfase op 1 mg/kg AMPH toetssessies het 'n hoofeffek van Sessie opgelewer, F(4, 112) = 43.64, p < 0.0001, en geen ander beduidende effekte nie, F(3, 28) <0.97, p > 0.42. Beplande vergelykings het geen betekenisvolle verskil gevind tussen groep 50 en groep 0 of groep 100 op die eerste of laaste toetssessie nie, t(140) <0.84, p > 0.30. Daarom het basislynverskille in voortbeweging nie rekening gehou met groepsverskille in lokomotoriese reaksie op AMPH nie. Gemiddelde (SE) straalbreuktellings vir die voor-dosis-habituasiefase op sessies 1-5 was: 454 (30), 809 (53), 760 (36), 505 (35), 756 (39).
Na-inspuiting voortbeweging. Figuur Figure22 toon die uitwerking van vyf inspuitings van 1 mg/kg AMPH (een per week) op lokomotoriese aktiwiteittellings in die vier groepe. 'n 4 Groep × 5 Sessie ANOVA het 'n hoofeffek van Sessie opgelewer, F(4, 112) = 8.21, p < 0.001, 'n marginale hoofeffek van Groep, F(2, 45) = 3.28, p = 0.085, en geen betekenisvolle interaksie nie, F(12, 122) <0.77, p > 0.68.
Beplande vergelykings het aan die lig gebring dat groep 50-tellings aansienlik verskil van groep 0, t(14) = 2.19, p = 0.037, en groep 100, t(14) = 2.36, p = 0.025 [en het marginaal verskil van groep 25, t(14) = 2.03, p = 0.051]. Dus, in groep 50 het lokomotoriese reaksie op 1 mg/kg AMPH die van die ander drie groepe oor al vyf toetssessies betroubaar oorskry. Polinoomneigingsanalise het 'n beduidende kwadratiese neiging oor sessies bespeur, F(1, 28) = 32.47, p < 0.0001, en geen ander beduidende neigings nie, F(1, 28) <1.78, p > 0.19. Figuur Figure22 toon dat hierdie resultaat 'n "omgekeerde U"-patroon oor sessies heen weerspieël het.
Beheer vir variasie in neussteek wat reageer tydens sukrose opleiding
Die opvolg ANCOVA van lokomotoriese reaksies op 1 mg/kg AMPH, met neussteeksels (CS teenwoordig) as die kovariaat, in die drie groepe wat die CS ontvang het, het 'n marginale hoofeffek van Groep, F(2, 20) = 3.07, p = 0.069, en geen beduidende kovariaatverwante effekte nie, F(4, 80) <0.05, p > 0.85. Dus, cued benadering wat tydens opleiding reageer het nie beduidende variasie in die lokomotoriese reaksie op 1 mg/kg AMPH in groepe 25, 50 of 100 verduidelik nie.
Die opvolg ANCOVA van lokomotoriese reaksies op 1 mg/kg AMPH, met neussteeksels (CS afwesig) as 'n kovariaat, het 'n beduidende effek van die kovariaat opgelewer, F(1, 27) = 6.17, p = 0.020, 'n beduidende hoofeffek van Groep, F(3, 27) = 4.13, p = 0.016, 'n marginale Sessie × Koveranderlike interaksie, p = 0.080, en geen ander beduidende effekte nie, F(4, 108) <1.48, p > 0.21. Dus, onaangekondigde (onoordeelkundige) benadering wat tydens opleiding reageer, het beduidende variasie in lokomotoriese reaksie op 1 mg/kg AMPH verduidelik. Hierdie variasie was egter nie-oorvleuelend met groepverwante variansie nie, omdat insluiting van die kovariaat in die analise die betekenis van die groepeffek eerder as verminder het.
Bespreking
Die neussteekdata terwyl die CS teenwoordig was, toon dat groepe die assosiasie tussen CS en sukrose-aflewering verkry het, soos weerspieël deur 'n toename in aangetoonde reaksies oor opleidingsessies. Die profiel van reaksie oor sessies terwyl die CS teenwoordig was, het voorgestel dat 100 en 50% CS-VS skedules ewe effektief was om benadering te ontlok, terwyl die 25% skedule 'n meer beskeie toename in cue-geïnduseerde benadering ontlok het. Die neussteekdata terwyl die CS afwesig was, dui daarop dat groepe wat enige van die drie CS-sukrose-opleidingskedules ontvang het (groep 25, 50, 100) vinnig geleer het om hul neussteek in die afwesigheid van die CS te verminder, terwyl diere in groep 0 , wat geen CS ontvang het nie, het eers na uitgebreide opleiding geleer om hul benaderingsgedrag tot 'n beperkte mate te verminder.
Die gewenningsdata toon dat die groepe nie voor AMPH verskil het nie en dat herhaalde blootstelling aan die toetsbokse geassosieer is met verminderde geneesmiddelvrye lokomotoriese respons. Daarom kan tussen-groep verskille en verhoogde reaksie oor herhaalde dosisse AMPH nie toegeskryf word aan voorafbestaande verskille in lokomotoriese gedrag nie.
Resultate van die pre-sensitiseringsuitdaging met 0.5 mg/kg AMPH het bevestig dat die middel lokomotoriese aktiwiteit verhoog het relatief tot die finale dwelmvrye gewoontedag. In ooreenstemming met die hipotese het groep 50 hoër as groepe 0 of 100 (asook groep 25) gerangskik in terme van gemiddelde reaksie op die dosis, alhoewel die gemiddelde verskille tussen groepe nie betekenisvol was nie.
Vir die sensitiseringsessies het die tussen-groepe se beplande vergelykings getoon dat voorafgaande blootstelling aan 50% gekondisioneerde sukrosebeloning gelei het tot 'n beduidende toename in lokomotoriese reaksie op 'n 1.0 mg/kg dosis amfetamien relatief tot die ander drie skedules. Hierdie effek was duidelik vanaf die eerste dosis en het nie merkbaar verander oor herhaalde dosisse nie. Die neigingsanalise het 'n bifasiese respons (vir die volle monster) op herhaalde dosisse AMPH aangedui, wat tot die derde dosis toegeneem het en daarna afgeneem het. Die resultate van die opvolg ANCOVA met neuspoke (CS afwesig) as die kovariaat het bevestig dat verskille in die vier groepe se lokomotoriese response op 1 mg/kg AMPH nie bemiddel is deur 'n onaangekondigde benadering wat reageer tydens die sukrose-oefensessies nie.
Die groepeffek tydens die sensitiseringsessies stem ooreen met ons hipotese. Die bi-fasiese sessie effek stem nie ooreen met die verwagte voortgesette eskalasie in lokomotoriese response met herhaalde AMPH dosisse nie. Dit kan verband hou met die doseringsinterval. Om hierdie probleem aan te spreek, moet 'n prosedure (afwisselende daaglikse dosisse) wat getoon word om konsekwente eskalasie in lokomotoriese reaksie op 1.0 mg/kg dosisse AMPH (dws gedragsensitisering) te veroorsaak, gebruik word. Die impak van 'n sensitiseringsregime van AMPH op die daaropvolgende reaksie op 'n tweede 0.5 mg/kg uitdaging sal die algemeenheid van hierdie effek verder ondersteun. Insluiting van 'n soutuitdaging voor AMPH sal die rol van verwagting of inspuitingverwante (bv. stres) effekte op die lokomotoriese reaksie op AMPH bepaal. Insluiting van 'n 75%-gekondisioneerde sukrosegroep sal help om die rol van beloningsonsekerheid vs. beloningonfrekwensie op die patroon van response vir groepe 50 en groep 25 te verduidelik. Verder, om assessering (deur ANCOVA) van die bydrae van dwelmvry toe te laat. aangetoonde benaderingsreaksies op voortbeweging onder AMPH (gebruik van neussteeksels met CS teenwoordig as die kovariaat), neussteeksels is ook gekodeer vir groep 0 gedurende die interval toe die CS teenwoordig was in die ander vier groepe (dws sodat neussteek van al vyf groepe—insluitend groep 0 wat geen CS ontvang het nie—kan ingesluit word in die ontleding van kovariansie met CS teenwoordig as die kovariaat). Hierdie verfynings is in eksperiment 2 ingesluit.
eksperiment 2
Materiaal en metodes
Die metodologie van eksperiment 2 was soortgelyk aan dié van eksperiment 1, maar is hersien om 'n regime beter te benader wat bevind is om AMPH-sensitisering betroubaar te veroorsaak (Fletcher et al., 2005). Veranderinge was soos volg: (a) Die 75% CS-sukrosegroep (n = 8) is ingesluit; (b) Tydens sukrose-opleiding het rotte (behalwe vir groep 0) 20 CS (ligte) aanbiedings ontvang (teenoor 15 in eksperiment 1); (c) CS-aanbiedings is elk geskei deur 'n gemiddelde inter-proef interval van 90 s; reeks: 30–180 s (teenoor 120 s in eksperiment 1), wat die toename in oefenproewe verreken het om die duur van elke oefensessie gelyk te stel aan dié van eksperiment 1; (d) die duur van elk van die drie gewoontesessies is van 120 tot 90 min verminder om met die duur van die toetssessies ooreen te stem; (e) 'n Soutoplossing (ip, 1 ml/kg) uitdaging (90 min) is bygevoeg (na-sukrose opleiding dag 8), om die lokomotoriese effekte van inspuiting te bepaal per se (bv. verwagting, stres); (f) Die 1 mg/kg sensitiseringsessies is op alternatiewe weeksdae (na-oefendae 12-21) gehou eerder as met weeklikse intervalle soos in eksperiment 1; (g) Saam met die pre-sensitisering 0.5 mg/kg AMPH uitdaging (na-opleiding dag 9) is 'n tweede post-sensitisering 0.5 mg/kg AMPH uitdaging bygevoeg (na sukrose opleiding dag 28), om die algemeenheid van die sensitiseringseffek oor dosisse; (h) neussteek terwyl CS teenwoordig was, is vir alle groepe (insluitend groep 0) gekodeer; (i) neussteeksels terwyl CS afwesig was, is spesifiek aangeteken vanaf die 5-s interval onmiddellik voor die aanvang van die CS tot indeks premature benadering wat reageer.
Results
Neussteek tydens sukrose kondisioneringsessies
'n 5 Groep × 15 Sessie × 2 Fase (CS teenwoordig, CS afwesig) ANOVA van neussteeksels het beduidende hoofeffekte van Groep, F(4, 19) = 2.89, p = 0.050, Sessie F(14, 266) = 2.28, p = 0.006, en Fase, F(1, 19) = 14.72, p = 0.001, sowel as 'n beduidende drierigting-interaksie, F(56, 266) = 1.38, p = 0.050. Panele (A, B) van Figuur Figure33 plot die groepe se gemiddelde neussteektellings vir onderskeidelik die CS teenwoordige en CS afwesige fases. Vergelyking van die twee panele toon dat die hoofeffek van Fase meer algehele neussteekreaksies weerspieël het wanneer die CS teenwoordig was teenoor afwesig. Gevolglike reaksies het dus aansienlik meer dikwels voorgekom as voortydige ongehoorde reaksies. Die hoofeffekte van Groep en Sessie is nie geredelik geïnterpreteer nie as gevolg van die hoër orde interaksie. Laasgenoemde resultaat weerspieël 'n konvergensie van tellings vir die vyf groepe op 'n relatief stabiele lae vlak oor sessies wanneer die CS afwesig was (Figuur (Figure3B), 3B), tesame met 'n divergensie van tellings in hoë (groep 75, groep 100), intermediêre (groep 50) en lae (groep 0, groep 25) vlakke van neussteek wat oor sessies reageer wanneer die CS teenwoordig was (Figuur (Figure3A) .3A). Van die laer orde polinoomneigings (lineêr, kwadraties, kubies) het slegs die drierigting-interaksie vir die lineêre tendens betekenis benader, F(4, 19) = 2.32, p = 0.094, wat die algemeen monotoniese toename in neussteek oor sessies in groep 75 en relatief vinniger stabilisering by hoë, intermediêre en lae vlakke van reaksie in die ander groepe weerspieël wanneer die CS teenwoordig was.
Wending aan lokomotoriese bokse
'n 5 Groep × 3 Sessie ANOVA van dwelmvrye lokomotoriese response het 'n beduidende hoofeffek van Sessie opgelewer, F(2, 70) = 60.01, p < 0.0001, en geen ander beduidende effekte nie, F(4, 35) <0.70, p > 0.60. Beplande vergelykings van groep 50 met groep 0 en met groep 100 op die eerste en laaste gewoontesessies het geen betekenisvolle effekte opgelewer nie, tse < 0.84, p > 0.40. Daarom het gemiddelde dwelmvrye lokomotoriese reaksie in die sleutelgroepe nie voor toetsing verskil nie. Gemiddelde (SE) aantal straalbrekings per 90 min was 2162 (118) op sessie 1, 1470 (116) op sessie 2 en 1250 (98) op sessie 3.
Toetssessies
Salt Flats. 'n 5 Groep × 2 Sessie ANOVA het lokomotoriese reaksie op die finale gewenningsessie en soutuitdagingsessie vergelyk. Die ANOVA het 'n hoofeffek van Sessie opgelewer, F(1, 35) = 62.46, p < 0.0001, en geen ander beduidende effekte nie, F(4, 35) <0.65, p > 0.64. Figuur Figure44 skets die groep se gemiddeldes en toon dat die Sessie-effek 'n algehele afname in lokomotoriese reaksie weerspieël vanaf die finale dwelmvrye habituasiesessie tot die soutoplossingsessie, wat nie volgens groep verskil het nie. Dus, die afname in lokomotoriese reaksie gesien oor die drie gewoontesessies het voortgeduur met die vierde dwelmvrye blootstelling aan die toetsbokse.
Effekte van 0.5 mg/kg AMPH.
Voor-inspuiting voortbeweging. 'n 5 Groep × 2 Sessie ANOVA van voor-inspuiting voortbeweging (30-min) op die voor- en na-sensitisering 0.5 mg/kg AMPH toetsdae het 'n beduidende hoofeffek van Sessie opgelewer, F(1, 35) = 13.39, p = 0.001, en geen ander beduidende effekte nie, F(4, 35) <1.79, p > 0.15. Beplande vergelykings het geen betekenisvolle verskille gevind tussen groep 50 en groep 0 of groep 100 tydens die eerste sessie nie, t(70) <1.00, p > 0.30. Op die tweede (na-sensitisering) sessie het groep 50 (1203; 121) egter aansienlik meer voor-inspuiting straalbreuke (M; SE) getoon as groep 100 (756; 103), t(70) = 5.11, p < 0.001, maar het nie van groep 0 verskil nie (1126; 211), t(7) <0.88, p > 0.40. Daarom het basislynverskille in beweging nie rekening gehou met groepverskille in bewegingsreaksie op die eerste 0.5 mg/kg dosis AMPH nie, maar kan bygedra het tot verskille tussen groep 50 en groep 100 in bewegingsrespons op die tweede 0.5 mg/kg dosis AMPH . Gemiddelde (SE) straalbreuke vir die voorinspuitingsfase op die eerste en tweede 0.5 mg/kg AMPH-toetssessies was 757 (41) en 974 (59).
Na-inspuiting voortbeweging. 'n 5 Groep × 2 Sessie ANOVA van lokomotoriese reaksie op 0.5 mg/kg AMPH voor en na die 5-dosis sensitiseringsregime het 'n hoofeffek van Sessie opgelewer, F(1, 35) = 76.05, p < 0.0001, en geen ander beduidende effekte nie, F(4, 35) <1.10, p > 0.37. Figuur Figure55 toon die gemiddelde tellings vir elke groep en sessie.
Die figuur toon dat die Sessie-effek 'n beduidende toename in algehele gemiddelde (SE) straalbreuke per 90 min van 0.5 mg/kg dosis 1, 3674 (216) tot 0.5 mg/kg dosis 2, 6123 (275) behels het. Die gebrek aan interaksie of groepeffek het voorgestel dat sensitiwiteit vir AMPH nie betroubaar tussen groepe verskil nie. Ten spyte van die gebrek aan betekenisvolle groepverwante effekte in die ANOVA, toon inspeksie van die figuur dat groep 50 die grootste reaksie op beide die eerste en tweede 0.5 mg/kg dosisse getoon het. Beplande vergelykings van reaksie op die eerste 0.5 mg/kg dosis het geen betekenisvolle verskil tussen groep 50 en groep 0 of groep 100 getoon nie, tse(35) <0.48, p > 0.50. In reaksie op die tweede (na-sensitisering) dosis van 0.5 mg/kg het groep 50 egter aansienlik groter beweging as groep 0 getoon, t(35) = 2.00, p < 0.05, sowel as groep 100, t(35) = 3.29, p <0.01.
In die lig van die beduidende groepsverskil in voor-inspuiting voortbeweging op die tweede 0.5 mg/kg AMPH sessie wat hierbo gerapporteer is, is 'n opvolg 5 Groep × 2 Sessie ANCOVA van lokomotoriese reaksie op 0.5 mg/kg AMPH uitgevoer, wat beheer het vir pre- inspuiting voortbeweging op die tweede sessie. Hierdie analise het 'n beduidende effek van die kovariaat opgelewer, F(1, 34) = 8.65, p = 0.006, 'n hoofeffek van Sessie F(1, 34) = 10.83, p = 0.002, en geen ander beduidende effekte nie, F(4, 34) <0.85, p > 0.50. Dit is belangrik dat beplande vergelykings gebaseer op die MS-fout en df-fout van die ANCOVA bevestig het dat die gemiddelde lokomotoriese reaksie op die tweede 0.5 mg/kg dosis AMPH aansienlik groter gebly het in groep 50 as groep 100, t(34) = 3.09, p < 0.01, en groep 0, t(34) = 1.88, p < 0.05 (eenstert), wanneer voor-inspuiting variasie vanaf sessie 2 beheer is. Dus, groep 50 het beduidend groter post-sensitisering lokomotoriese reaksie op 0.5 mg/kg AMPH vertoon as groep 100 of groep 0, en hierdie groep verskille is nie bemiddel deur voor-inspuiting voortbeweging op toetsdae nie.
Effekte van 1.0 mg/kg AMPH.
Voor-inspuiting voortbeweging. 'n 5 Groep × 5 Sessie ANOVA van 30 minute voor-inspuiting tellings vir die 1 mg/kg AMPH sensitiseringsessies het 'n hoofeffek van Sessie opgelewer, F(4, 140) = 16.70, p < 0.0001, en geen ander beduidende effekte nie, F(4, 35) <0.94, p > 0.45. Beplande vergelykings het geen beduidende verskil in voor-inspuiting beweging tussen groep 50 en groep 0 of groep 100 op die eerste sessie gevind nie, t(175) <1.66, p > 0.10. Op die finale sessie het groep 50 (1167; 140) egter aansienlik meer straalbreuke (M; SE) vertoon as groep 100 (1000; 99), t(175) = 2.35, p < 0.05, maar het nie van groep 0 verskil nie (1085, 120), t(175) <1.16, p > 0.20. Daarom het verskille in pre-inspuiting beweging bygedra tot verskille tussen groepe 50 en 100 in lokomotoriese reaksie op die finale 1 mg/kg AMPH dosis. Gemiddelde (SE) algehele balkbreuke vir die monster tydens die voor-inspuitingsfase vir Sessies 1 tot 5 was: 810 (46), 784 (52), 760 (53), 726 (46), 1009 (51).
Na-inspuiting voortbeweging. 'n 5 Groep × 5 Sessie ANOVA van response op 1 mg/kg AMPH het 'n beduidende hoofeffek van Sessie opgelewer, F(4, 140) = 6.72, p < 0.001, 'n marginale Groep × Sessie-interaksie, F(16, 140) = 1.57, p = 0.085, en geen hoofeffek van Groep, F(4, 35) <0.44, p > 0.77. Polinoom-tendensontledings het 'n beduidende lineêre tendens aan die lig gebring, F(1, 35) = 9.19, p = 0.005, en kubieke neiging, F(1, 35) = 21.63, p < 0.001, oor sessies 1 tot 5. Figuur Figure66 toon die gemiddelde lokomotoriese tellings vir elke groep en sessie.
Die figuur toon dat die Sessie-effek 'n beduidende toename in algehele gemiddelde (SE) straalbreuke vir die volle monster van sessie 1, 4624 (213) tot sessie 5, 5736 (272) weerspieël het, wat die opkoms van sensitisering vir AMPH bevestig. Die kubieke neiging het relatiewe maksima op sessies 1, 3 en 5 aangedui, met dalings op sessies 2 en 4, veral vir groepe 0 en 50. Die figuur toon ook dat, ten spyte van die gebrek aan beduidende interaksie, groep 25 progressief groter lokomotoriese reaksie getoon het oor sessies en het aansienlik verskil van die ander groepe op sessies 4 en 5 (9 en 22% onderskeidelik groter as die naashoogste groep). Beplande vergelykings het bevind dat groep 50 nie betekenisvol van groepe 0 of 100 verskil het nie, t(175) <0.89, p > 0.40 op die eerste of laaste 1 mg/kg AMPH-toetssessie.
Beheer vir variasie in neussteek wat reageer tydens sukrose opleiding
Twee 5 Groep × 2 Sessie ANCOVA's van lokomotoriese reaksie op 0.5 mg/kg AMPH voor en na die sensitiseringsregime, insluitend totale neussteek tydens sukrose-oefening met CS teenwoordig en met CS afwesig as afsonderlike kovariante, het geen beduidende effekte vir beide kovariante gevind nie, F(1, 18) <1.03, p > 0.31. Daarom het benaderingsreaksie tydens opleiding nie groepverskille in reaksie op 0.5 mg/kg AMPH bemiddel nie.
Twee 5 Groep × 5 Sessie ANCOVA's van lokomotoriese reaksie op 1 mg/kg tydens die sensitiseringsessies met totale neussteeksels (CS teenwoordig, CS afwesig) as afsonderlike kovariante het geen beduidende effekte van die kovariaat opgelewer terwyl die CS teenwoordig was nie, F(4, 104) <1.04, p > 0.38, en 'n marginale hoofeffek van die kovariaat terwyl die CS afwesig was, F(1, 18) = 3.32, p = 0.085.
Bespreking
Die resultate van hierdie studie het nie konsekwent die hipotese ondersteun dat groep 50 hoër lokomotoriese reaksie oor sessies sou demonstreer in vergelyking met die ander groepe nie. Die 1 mg/kg AMPH-data het die opkoms van sensitisering met die alternatiewe-dag doseringsregime bevestig. Die patroon oor groepe heen het 'n neiging vir groter sensitisering tydens laasgenoemde sessies in groep 25 aangedui, met geen sodanige bewyse vir groep 50 nie. Daarteenoor het die 0.5 mg/kg dosisresultate 'n neiging vir groter sensitisering in groep 50 aangedui, terwyl dit dieselfde was. tyd wat 'n beduidende algehele toename in lokomotoriese respons oor groepe na die tweede versus die eerste 0.5 mg/kg AMPH dosis bevestig. Die nul effek van sout inspuiting het bevestig dat verwagting of inspuiting-verwante stres nie bygedra het tot die AMPH effekte nie.
Die neussteekdata het weer 'n algehele toename in benadering wat reageer in die loop van opleidingsessies geopenbaar wanneer die CS teenwoordig was, met geen ooreenstemmende toename wanneer die CS afwesig was nie. Daarom het die diere blykbaar die assosiasie tussen die CS en die vooruitsig van sukrosebeloning verkry. Groepverskille in die frekwensie van neussteeksels wanneer die CS teenwoordig was, het rofweg ooreenstem met die frekwensie van beloninglewering onder die onderskeie skedules, met groepe 75 en 100 wat die meeste neussteeksels vertoon, groep 50 wat tussengetal neussteeksels vertoon, en groepe 0 en 25 wat die minste neussteek vertoon. Hierdie resultate dui daarop dat die CS benadering tot beheer gekom het en reageer op 'n wyse wat ooreenstem met die algehele waarskynlikheid van beloning. Alhoewel spekulatief, kan een moontlike verklaring vir die laer neussteektempo's met CS teenwoordig in groep 50 in eksperiment 2 vs. eksperiment 1 die verkorting van die inter-proef interval wees, aangesien langer inter-proef intervalle (eksperiment 1) blykbaar impulsief aan te moedig neigings en dit word geassosieer met verhoogde omset van DA in anterior cingulate, prelimbiese en infralimbiese korteks (Dalley et al., 2002). Daarom kan die 30% vermindering in inter-proef interval in eksperiment 2 (en 3) kortikale DA-vlakke verander het en meer selektiewe (dws gelei deur die relatiewe frekwensie van beloning) teenoor impulsiewe (nie gelei deur beloningsfrekwensie nie) benadering bevorder het. reageer in groep 50 tydens oefenproewe in eksperiment 2 in vergelyking met eksperiment 1.
Die gebrek aan beduidende kovariaatverwante effekte vir neussteeksels in die CS huidige toestand in die ANCOVA's dui aan dat benaderingsreaksie tydens sukrose opleiding nie die effekte van die verskillende CS-sukrose skedules op response op AMPH bemiddel het nie. Die marginaal betekenisvolle effek van die kovariaat vir die CS afwesige toestand in die ANCOVA van lokomotoriese response op 1 mg/kg AMPH dui daarop dat die neiging tot premature geneesmiddelvrye reaksie sommige van die variasie in lokomotoriese effekte van AMPH tydens die sensitiseringsessies verduidelik het.
Saam dui die bewyse daarop dat die effekte van kondisioneringsgeskiedenis meer waarneembaar kan wees met 0.5 AMPH as met 1 mg/kg AMPH, en dat 'n protokol wat sensitiwiteit genereer in die afwesigheid van enige ander manipulasie die effekte van 'n vermeende sensitiseringsbevorderende gedragsmanipulasie (dws chroniese veranderlike beloning).
Gedragsensitisering vir AMPH is 'n sterk effek in die laboratorium. Maar buite die laboratorium eskaleer slegs 'n minderheid van individue wat chronies dobbel tot patologiese vlakke. Alhoewel risiko vir sensitisering verband hou met die risiko vir verslawing (of dwelm soek), veral vir psigostimulante (Vezina, 2004; Flagel et al., 2008), kan baie faktore afgesien van sensitiseringsrisiko 'n mens vatbaar maak vir verslawing (bv. Verdejo-Garcia et al., 2008; Conversano et al., 2012; Volkow et al., 2012). Nietemin, eienskapfaktore wat kwesbaarheid vir sensitisering verleen, kan in wisselwerking wees met kondisioneringsgeskiedenis om die uitwerking van onvoorspelbare beloning (dws 50% CS-US-skedule) op DA-stelselreaktiwiteit te beklemtoon. Om hierdie moontlikheid te ondersoek, het eksperiment 3 dieselfde prosedure as eksperiment 2 gebruik, maar Lewis-stam in plaas van Sprague Dawley-stam rotte gebruik.
Sprague Dawley-rotte vertoon intermediêre vlakke van DA-vervoerders, met laer vlakke as Wistar-stamrotte (Zamudio et al., 2005), maar hoër vlakke as Wistar-Kyoto-rotte ('n "depressiewe"-agtige stam) in die nucleus accumbens, amygdala, ventrale tegmentale area en substantia nigra (Jiao et al., 2003). Hierdie profiel kan Sprague Dawley-rotte slegs matig sensitief maak vir omgewings- of farmakologiese manipulasies van DA-funksie. In teenstelling hiermee vertoon Lewis-rotte lae vlakke van DA-vervoerders sowel as D2- en D3-DA-reseptore in die nucleus accumbens en dorsale striatum in vergelyking met ander stamme (bv. F344) (Flores et al., 1998). Hierdie morfologiese verskille kan bydra tot Lewis-rotte se differensiële reaksie op DA-manipulasies. Lewis-rotte toon ook 'n reeks beklemtoonde reaksies op eksperimentele geneesmiddelmanipulasies in vergelyking met ander stamme (bv. F344). Die belangrikste is dat Lewis-rotte groter sensitiwiteit vir metamfetamien toon, gekenmerk deur lae reaksie op aanvanklike dosisse maar hoër reaksie op latere dosisse (Camp et al., 1994). Lewis-rotte toon ook groter lokomotoriese sensitiwiteit vir 'n reeks dosisse kokaïen (Kosten et al., 1994; Haile et al., 2001). Gebaseer op hierdie patroon van effekte, het ons aangeneem dat Lewis-rotte ons in staat sou stel om te ondersoek of vatbaarheid vir sensitisering die effekte van kondisioneringskedule op daaropvolgende reaksie op AMPH versterk.
eksperiment 3
Materiaal en metodes
Die metodologie was dieselfde as in eksperiment 2, afgesien van die gebruik van Lewis-rotte (200-225 g met aankoms, Charles River, Quebec, Kanada).
Results
Neussteek tydens sukrose kondisioneringsessies
'n 5 Groep × 15 Sessie × 2 Fase (CS teenwoordig, CS afwesig) ANOVA van neussteeksels het beduidende hoofeffekte van Groep, F(4, 34) = 6.12, p = 0.001, Sessie, F(14, 476) = 3.42, p < 0.001, en Fase, F(1, 34) = 20.83, p < 0.001, sowel as 'n beduidende drierigting-interaksie, F(56, 476) = 1.56, p = 0.008. Panele (A, B) van Figuur Figure77 plot die groepe se gemiddelde neussteektellings vir onderskeidelik die CS teenwoordige en CS afwesige fases. Vergelyking van die twee panele toon dat die hoofeffek van Fase meer algehele neussteekreaksies weerspieël het wanneer die CS teenwoordig was teenoor afwesig. Gevolglike reaksies het dus aansienlik meer dikwels voorgekom as voor-volwasse reaksies. Die hoofeffekte van Groep en Sessie is nie geredelik geïnterpreteer nie as gevolg van die hoër orde interaksie. Die drierigting-interaksie het 'n konvergensie van tellings vir die vyf groepe op 'n relatief stabiele lae vlak oor sessies weerspieël wanneer die CS afwesig was [Panel (B)], tesame met 'n divergensie van tellings wanneer die CS teenwoordig was in relatief diskrete profiele vir elke groep wat ooreenstem met hul rangorde van beloningsfrekwensie: van hoogste (groep 100) tot laagste (groep 25) [Panel (A)]. Slegs die lineêre neiging vir die interaksie was betekenisvol, F(4, 34) = 4.03, p = 0.009, wat die algemeen konsekwente toename in neussteek oor sessies in groep 100 weerspieël wanneer die CS teenwoordig was, teenoor die relatief inkonsekwente profiel van toename in neussteek oor sessies in die ander groepe gedurende hierdie fase.
Wending aan lokomotoriese bokse
'n 5 Groep × 3 Sessie ANOVA het 'n hoofeffek van Sessie opgelewer, F(2, 70) = 23.07, p < 0.0001, en geen ander beduidende effekte nie, F(8, 70) <1.47, p > 0.18. 'n Kromlynige patroon van gemiddelde (SE) lokomotoriese tellings het na vore gekom vanaf sessie 1, 1076 (74), deur sessie 2, 644 (48), tot sessie 3, 762 (59). Beplande vergelykings van groep 50 met groep 0 en met groep 100 op die eerste en laaste gewoontesessies het aansienlik minder straalbreuke in groep 50 aan die lig gebring (M = 911; SE = 109) teenoor groep 0 (M = 1103; SE = 176) oor gewoontesessie 1, t(105) = 2.02, p < 0.05, maar geen verskil tussen groep 50 en groep 100 nie (M = 1066; SE = 150), t(105) <1.20, p > 0.20, op hierdie sessie. Groep 50 het nie betekenisvol verskil van óf groep 0 óf groep 100 tydens die finale gewoontesessie nie, t(105) <0.93, p > 0.30. Daarom het gemiddelde dwelmvrye lokomotoriese reaksie in die sleutelgroepe nie konsekwent verskil voor toetsing nie.
Toetssessies
Salt Flats. 'n 5 Groep × 2 Sessie ANOVA van lokomotoriese response op die finale gewenningsessie en die souttoetssessie het 'n beduidende hoofeffek van Sessie opgelewer, F(1, 35) = 50.12, p < 0.0001, en geen ander beduidende effekte nie, F(4, 35) <0.57, p > 0.68. Figuur Figure88 toon die groep se gemiddelde tellings vir die twee sessies en dui aan dat die Sessie-effek 'n beduidende afname van gewoonte- tot souttoets weerspieël. Dus, ontvangs van die inspuiting per se (bv. verwagting, stres) het nie lokomotoriese reaksie verbeter nie.
Effekte van 0.5 mg/kg AMPH.
Voor-inspuiting voortbeweging. 'n 5 Groep × 2 Sessie ANOVA van voor-inspuiting voortbeweging het 'n beduidende hoofeffek van Sessie opgelewer, F(1, 35) = 15.04, p < 0.001, en geen ander beduidende effekte nie, F(4, 35) <1.19, p > 0.33. Beplande vergelykings het geen betekenisvolle verskil gevind tussen groep 50 en groep 0 of groep 100 op enige van die toetssessies nie, t(70) <0.99, p > 0.30. Daarom het basislynverskille in voor-inspuiting beweging nie verantwoordelik vir groepverskille in lokomotoriese reaksie op 0.5 mg/kg AMPH nie. Gemiddelde (SE) straalbreuke vir die voor-inspuitingsfase vir die eerste en tweede (na-sensitisering) 0.5 mg/kg sessies was 325 (25) en 473 (36).
Na-inspuiting voortbeweging. 'n 5 Groep × 2 Sessie ANOVA van lokomotoriese reaksie op 0.5 mg/kg dosisse gelewer voor en na chroniese 1 mg/kg AMPH het 'n hoofeffek van Sessie opgelewer, F(1, 34) = 87.44, p < 0.0001, en geen ander beduidende effekte nie, F(4, 34) <0.94, p > 0.45. Figuur Figure99 skets die gemiddelde lokomotoriese tellings vir elke groep en sessie en toon dat die Sessie-effek 'n verhoogde algehele reaksie op die tweede 0.5 mg/kg dosis weerspieël, in ooreenstemming met sensitisering. Die figuur toon ook dat die groepe baie soortgelyk op sessie 1 presteer het, maar dat groep 50 meer bewegingsaktiwiteit as die ander groepe op sessie 2 getoon het. Beplande vergelykings in reaksie op die eerste 0.5 mg/kg dosis het geen betekenisvolle verskille tussen groep 50 en groep 0 of groep 100, t(35) <1.28, p > 0.20. Groep 50 het egter aansienlik groter bewegingsreaksie op die tweede 0.5 mg/kg dosis getoon as groep 0, t(35) = 4.32, p < 0.001, of groep 100, t(35) = 2.24, p <0.05.
Effekte van 1 mg/kg AMPH.
Voor-inspuiting voortbeweging. 'n 5 Groep × 5 Sessie ANOVA van 30 minute voor-inspuiting tellings vir die sensitiseringsessies het 'n hoofeffek van Sessie opgelewer, F(4, 140) = 4.10, p = 0.004, en geen ander beduidende effekte nie, F(4, 35) = 1.25, p > 0.31. Beplande vergelykings het bevind dat balkbreuke tydens die voor-inspuitingsfase (M; SE) aansienlik laer was in groep 50 (395; 62) as in groep 100 (508; 62), t(175) = 2.58, p < 0.01, maar nie groep 0 nie, t(175) <1.83, p > 0.10, op 1 mg/kg AMPH sessie 1. Op die finale 1 mg/kg AMPH sessie het beplande vergelykings ook gevind dat voor-inspuiting voortbeweging in groep 50 (378; 60) aansienlik laer was as in groep 100 (650; 75) ), t(175) = 6.17, p < 0.001, maar nie in groep 0 nie, t(175) <1.84, p > 0.10. Aangesien die rigting van hierdie groepverskille (kontrolegroep = groep 50) teenoor die veronderstelde patroon was, kan groepverskille in na-inspuiting voortbeweging wat met die hipotese ooreenstem, nie aan voor-inspuiting basislyn verskille toegeskryf word nie. Gemiddelde (SE) algehele balkbreuke tydens die voor-inspuitingsfase vir Sessies 1 tot 5 was: 442 (34), 452 (32), 542 (40), 411 (26), 504 (37).
Na-inspuiting voortbeweging. 'n 5 Groep × 5 Sessies ANOVA van reaksies op die 1 mg/kg dosisse het 'n beduidende hoofeffek van Sessie opgelewer, F(4, 140) = 6.15, p < 0.001, en geen ander beduidende effekte nie, F(4, 35) <0.57, p > 0.68. Polinoom-tendensontledings het 'n beduidende lineêre tendens aan die lig gebring, F(1, 35) = 9.34, p = 0.004, en kubieke neiging, F(1, 35) = 5.08, p = 0.031, laasgenoemde resultaat dui relatiewe maksimums op sessies 3 en 5 aan. Figure1010 skets hierdie tellings en toon dat, ten spyte van die gebrek aan beduidende interaksie in die ANOVA, groep 50 aansienlik groter beweging getoon het as die ander vier groepe in reaksie op die finale 1 mg/kg dosis. Gevolglik het beplande vergelykings aansienlik groter gemiddelde tellings op sessie 5 in groep 50 aan die lig gebring as in alle ander groepe, t(35) > 3.68, p <0.001.
Beheer vir variasie in neussteek wat reageer tydens sukrose opleiding
Twee 5 Groep × 2 Sessie ANCOVA's van lokomotoriese reaksie op 0.5 mg/kg AMPH voor en na die sensitiseringsregime, insluitend totale neussteek tydens sukrose-oefening met CS teenwoordig en met CS afwesig as afsonderlike kovariante, het geen beduidende effekte vir beide kovariante gevind nie, F(1, 32) <0.44 p > 0.51. Twee 5 Groep × 5 Sessie ANCOVA's van lokomotoriese reaksie op 1 mg/kg AMPH tydens die sensitiseringsessies met totale neussteeksels (CS teenwoordig, CS afwesig) as afsonderlike kovariante het geen beduidende effekte van die kovariaat opgelewer terwyl die CS teenwoordig of afwesig was nie, F(1, 33) <0.14, p > 0.71. Daarom het geneesmiddelvrye benaderingsreaksie nie rekening gehou met groepsverskille in lokomotoriese reaksies op enige dosis AMPH nie.
Bespreking
Sensibilisering het ontwikkel vir die effekte van herhaalde 1.0 mg/kg amfetamien. Die gewoonte- en soutdata bevestig dat hierdie effek nie te wyte was aan voorafbestaande verskille, verwagting of stresverwante reaksies op die inspuiting nie. Die ANCOVA's met neussteek bevestig dat hierdie effekte nie te wyte was aan dwelmvrye benaderingsgedrag nie. Die neussteekdata self het aangedui dat die groepe die assosiasie tussen die CS en vooruitsig op sukrosebeloning verkry het. Die groepe se rangvlak van neussteek-reageer aan die einde van opleiding het ooreenstem met die algehele frekwensie van beloning onder die verskillende skedules van hoogste (groep 100) tot laagste (groep 0), soos in eksperiment 2. Die relatief laer algehele gemiddelde neussteekvlakke in hierdie eksperiment in vergelyking met eksperimente 1 en 2 kan meer selektiewe benadering weerspieël wat reageer op leidrade vir beloning by Lewis-rotte (Kosten et al., 2007).
Die 0.5 mg/kg dosis data het getoon dat aanvanklike lokomotoriese reaksie op AMPH in Lewis rotte (Figuur (Figure9) 9) was ietwat onderdruk in vergelyking met Sprague Dawley-rotte (eksperiment 2; Figuur Figuur 5), 5), maar die toename binne-groep in reaksie op die tweede dosis in Lewis-rotte was aansienlik (byna dubbel die reaksie op die eerste 0.5 mg/kg dosis) na die 5-sessie AMPH-regime Die belangrikste is dat groep 50 'n groter lokomotoriese reaksie getoon het. as alle groepe behalwe groep 25 na die tweede (dws na-sensitisering) 0.5 mg/kg AMPH dosis en 'n groter bewegingsreaksie as alle ander groepe, insluitend groep 25, na die finale 1 mg/kg AMPH dosis (finale sensitiseringsessie) .
Samevattende analise van groepranglys oor eksperimente
Om die betroubaarheid van groepverskille in sensitisering te bepaal, het 'n nie-parametriese analise die gebeurlikheid tussen groep en rang van gemiddelde lokomotoriese reaksie op die tweede (post-chroniese AMPH) 0.5 mg/kg dosis en die finale 1.0 mg/kg dosis AMPH beoordeel. uit die 3 eksperimente. Die ontleding het 'n beduidende effek opgelewer, ![[var phi]](http://www.ncbi.nlm.nih.gov/corehtml/pmc/pmcents/x03C6.gif){kind=small}
= 0.986, p = 0.025, wat die feit weerspieël dat groep 50 eerste gerangskik het in almal behalwe een van die vergelykings. Die hoër rang van groep 50 in vergelyking met alle ander groepe in reaksie op die tweede (post-chroniese AMPH) 0.5 mg/kg dosis word in Figuur uitgebeeld Figure55 (eksperiment 2) en Figuur Figure99 (eksperiment 3). Die superieure rangorde van groep 50 relatief tot ander groepe in reaksie op die finale 1.0 mg/kg dosis word in Figuur uitgebeeld Figure22 (eksperiment 1) en Figuur Figure1010 (eksperiment 3). Die enigste uitsondering op hierdie patroon was die reaksie op die finale 1.0 mg/kg dosis in Sprague-Dawley rotte in eksperiment 2.
Algemene gesprek
Die huidige reeks eksperimente het die hipotese getoets dat chroniese blootstelling aan 'n dobbelagtige skedule van beloning die brein DA-weë kan sensitiseer, net soos chroniese blootstelling aan dwelmmiddels. Bewyse vir so 'n effek sal daarop dui dat neuroplastisiteit, van dieselfde soort wat gedink word om by te dra tot dwelmverslawing, veroorsaak kan word deur chroniese blootstelling aan onvoorspelbare beloningskedules. In ooreenstemming met die literatuur oor dwelmverslawing, lokomotoriese reaksie op 0.5 en 1.0 mg/kg dosisse AMPH-geïndekseerde DA-stelselreaktiwiteit, met groter beweging in reaksie op latere dosisse wat sensitisering operasioneel definieer (vgl. Robinson en Berridge, 1993; Pierce en Kalivas, 1997; Vanderschuren en Kalivas, 2000).
Oor die algemeen is die resultate in lyn met ons hipotese. Hulle dui egter ook op aansienlike variasie in eksperimentele effekte as gevolg van prosedurele faktore. Die effekte van kondisioneringskedule was beskeie maar konsekwent, met groep 50 wat groter reaksie as die ander vier groepe getoon het op beide dosisse na die vyf dosis-regimen. Alhoewel oor die algemeen F-waardes vir groepverwante effekte in die variansie-ontledings was dikwels nie-beduidend, sleutelgroepverskille is bevestig met paarsgewys beplande vergelykings. In hierdie verband moet daarop gelet word dat, “Huidige denke is egter dat algehele betekenis [vir F in die ANOVA] is nie nodig nie. Eerstens is die hipoteses wat deur die algehele toets en 'n meervoudige vergelykingstoets getoets word, heel anders, met heelwat verskillende vlakke van krag. Byvoorbeeld, die algehele F verdeel eintlik verskille tussen groepe oor die aantal vryheidsgrade vir groepe. Dit het die effek dat die geheel verdun word F in die situasie waar verskeie groepmiddele gelyk aan mekaar is, maar verskil van een of ander gemiddelde” (Howell, 1992, bl. 338). Dit is presies die situasie wat in die huidige eksperimente gegeld het, waar daar van groep 50 verwag is om van groep 0 en groep 100 kontroles te verskil, maar geen verskil tussen hierdie kontrolegroepe vir groep 25 of groep 75 voorspel is nie.
Die neussteekdata het bevestig dat die diere in elke eksperiment die assosiasie tussen die CS en die vooruitsig op sukrosebeloning verkry het. Die ooreenstemming tussen neussteekfrekwensie vir die verskillende groepe en algehele frekwensie van beloning onder hul onderskeie opleidingskedules dui daarop dat die gemiddelde koers van sukrosebeloning geleide dwelmvrye benadering reageer. Die gebrek aan bemiddelende effek van neussteek op groepverwante lokomotoriese reaksies op AMPH in die ANCOVA's het egter aangedui dat afsonderlike prosesse die twee gedrag onderlê.
In sommige gevalle was die effek van kondisioneringskedule duidelik in reaksie op die eerste AMPH dosis; in ander gevalle het dit eers na herhaalde dosisse ontstaan. Groepsverskille in lokomotoriese reaksie op die eerste AMPH-dosis dui daarop dat blootstelling aan dobbelagtige beloningskedules op sigself voldoende is om sensitiwiteit te veroorsaak. Groepsverskille in voortbeweging na veelvuldige AMPH-dosisse dui op 'n meer subtiele effek wat gekarakteriseer kan word as "vatbaarheid", wat slegs manifesteer wanneer dit gekombineer word met voortdurende blootstelling aan die primêre sensibiliseringsmiddel (dws amfetamien).
Verskille in die patroon van reaksie oor eksperimente dui daarop dat 'n langer interval tussen opleiding en aanvanklike AMPH-uitdaging die geleentheid kan maksimeer om die inherente sensitiseringseffek van die kondisioneringsbehandeling op te spoor. Dit dui op sy beurt daarop dat effekte van gekondisioneerde beloningsblootstelling met verloop van tyd kan inkubeer, 'n verskynsel wat ook gesien word met stimulant-sensitisering (Grimm et al., 2006). Die patroon van reaksie op die twee dosisse amfetamien dui daarop dat die 0.5 mg/kg dosis meer effektief kan wees om die effekte van kondisioneringsgeskiedenis te openbaar. Dit dui op sy beurt daarop dat kondisioneringseffekte onder die huidige opleidingsprotokol ietwat subtiel is en gekamoefleer kan word deur plafoneffekte onder dosisse AMPH en toestande wat genereer de novo sensitisering.
In eksperiment 3 stem die bifasiese patroon van reaksie op die 0.5 mg/kg dosisse en progressiewe opkoms van superioriteit in groep 50 ooreen met die verwagte profiel vir Lewis-rotte in reaksie op metamfetamien (Camp et al., 1994). Dit verleen ondersteuning aan die geldigheid van die huidige bevindinge en dui op oorvleueling tussen die faktore wat kwesbaarheid vir psigostimulerende sensitisering en dobbelagtige beloningskedules modereer.
Oor eksperimente heen het die post-sensitisering lokomotoriese respons van groep 50 oor die algemeen dié van die ander groepe onder verskillende dosisse amfetamien en in verskillende dierestamme oorskry. Die hoë binne-groep-veranderlikheid en beskeie tussen-groep effekgroottes dui egter op 'n rol vir ander faktore in DA-stelselreaktiwiteit na amfetamien na blootstelling aan verskillende skedules van gekondisioneerde sukrosebeloning. Alhoewel reaksies van DA-neurone op beloningseine 'n growwe model van dobbel kan bied (Fiorillo et al., 2003), soos alle modelle, is daar 'n verlies aan inligting ter wille van spaarsaamheid—dws om 'n sleutelproses te demonstreer. As gevolg hiervan, die patroon van effekte oor CS-US toestande in die oorspronklike Fiorillo et al. studie veralgemeen nie ten volle na lokomotoriese reaksie op amfetamien nie. Verdere verfynings van die model word gevra om die aspekte van dobbel wat 'n impak op DA-stelselfunksie het, ten volle vas te lê.
Saamgevat bied die resultate van hierdie reeks eksperimente voorlopige ondersteuning vir die hipotese dat chroniese blootstelling aan dobbelagtige beloningskedules die reaktiwiteit van die brein DA-stelsel tot psigostimulerende uitdaging verhoog. As sodanig brei hulle die bevindinge van Singer et al. (2012) wat getoon het dat, relatief tot 'n vaste skedule, voorafgaande blootstelling aan 'n veranderlike versterkingskedule in 'n operante paradigma die daaropvolgende lokomotoriese reaksie op amfetamien verbeter. Meer spesifiek, die huidige bevindinge dui op onsekerheid van beloningslewering as die kritieke faktor onderliggend aan die uitwerking van veranderlike beloning. Die omvang van effekte in die operante paradigma was aansienlik groter as die effekte wat in die huidige eksperimente gevind is. Dit kan groter chroniese blootstelling aan die dobbelagtige aktiwiteit (55 vs. 15 dae) weerspieël; dit kan die gevolge weerspieël van die vereiste van 'n operante reaksie om die beloning te ontlok (dws 'n rol vir agentskap) eerder as passiewe blootstelling, soos in die huidige studie. Die verhoging van die duur van opleiding in die huidige paradigma sal help om hierdie vrae op te los.
Die geldigheid van veranderlike beloning- en versterkingskedules as modelle van dobbel kan nie uit hierdie eksperimente verkry word nie. Toekomstige navorsing wat die impak van kondisioneringsgeskiedenis op risiko-neemgedrag in knaagdierdobbeltake ondersoek, kan hierdie kwessie aanspreek. Net so moet die ooreenstemming tussen die gedragsensitisering wat hier gevind word en die verhoogde striatale DA-reaksie op amfetamien wat onlangs by patologiese dobbelaars gevind is, op verdere ondersoek wag (Boileau et al., 2013). Mikrodialise kan hierdie vraag aanspreek, en die voorspelling gebaseer op die menslike data sou wees dat groter DA vrystelling in die groep 50 "dobbel fenotipe" die duidelikste waargeneem sal word in die dorsale (sensorimotoriese) striatum eerder as die ventrale (limbiese) striatum . Validasie van 50% veranderlike CS + beloningsblootstelling in hierdie ander paradigmas sal die nut daarvan ondersteun as 'n bona fide eksperimentele model van PG.
Terwyl sommige vorme van dobbel duidelik 'n instrumentele reaksie behels (bv. dobbelmasjiene), in ander vorme van dobbel (bv. lotery) die verband tussen die aksie (die aankoop van die kaartjie, dit wil sê die weddenskap plaas), die leidrade vir beloning (bv. , loterynommers) en die beloning self (die wennommer en geldelike uitbetaling) is baie meer diffuus. Desnieteenstaande kan aktivering van DA tydens die CS-US-interval wel voorkom. Dit kan verduidelik hoekom, wanneer die “wennommer” aangekondig word, aandag vasgetrek word soos elke individuele loterybal agtereenvolgens val om die spesifieke volgorde van syfers in die wennommer saam te stel. Alhoewel die waarskynlikheid dat 'n spesifieke syfer sal voorkom wiskundig gedefinieer word, is die uitkoms vir elke individuele loterybal binêr - tref (pas by die speler se nommer) of mis (pas nie by die speler se nommer nie) - en die uitslag op enige gegewe proef is onbekend. So 'n scenario kan die ervaring van groep 50 in die huidige eksperimente beter kenmerk, waar beloning nie-voorwaardelik maar ook onvoorspelbaar verskaf is en die CS bloot die potensiaal vir beloning aangedui het sonder om te openbaar of dit op 'n gegewe proef sou plaasvind. Slotmasjiene is sterker gekoppel aan PG as loterykaartjies (Cox et al., 2000; Bakken et al., 2009), wat 'n belangrike rol aandui vir instrumentele faktore (en onmiddellikheid) in die lonende aspekte van dobbel vir hierdie bevolking (Loba et al., 2001). Nietemin blyk die Pavloviaanse proses wat in die huidige eksperimente gemodelleer is (CS + onsekere beloning) 'n noodsaaklike indien nie voldoende element van die dobbelervaring te wees nie.
Saam met die gebrek aan 'n duidelike instrumentele vereiste, kan 'n aantal ander ontwerpkenmerke bygedra het tot die relatief beskeie en veranderlike patroon van eksperimentele effekte. Die groepe het verskil in algehele sukroseblootstelling sowel as die gebeurlikheid tussen CS en sukrosebeloning. Alhoewel dit moontlik bygedra het tot intergroepveranderlikheid, kan dit nie maklik verklaar waarom diere met die grootste sukroseblootstelling (groep 100) minder sensitiwiteit as groep 50 getoon het nie. Daarbenewens het groep 0 geen stimulus voor sukroseblootstelling op elke proef ontvang nie. Alhoewel dit 'n leidraad-geïnduseerde verwagting van beloning uitgesluit het, het dit nie beheer oor die teenwoordigheid van 'n stimulus voor beloning aflewering, wat in alle ander groepe bestaan het nie. Om hierdie probleem aan te spreek, moet toekomstige navorsing 'n toestand insluit waar diere beloning ontvang op elke proef na ewekansige blootstelling aan 'n neutrale stimulus (dws wie se teenwoordigheid nie die potensiaal vir beloning aandui nie).
Nog 'n ontwerpbeperking is die potensiële opkoms van bykomende gedrag wat die uitwerking van opleidingskedule kan beïnvloed. In die lig van onsekerheid kan diere bygelowige gedrag ontwikkel wat ontwerp is om waargenome beheer te verbeter en onsekerheid-geïnduseerde DA-aktivering te verminder (vgl. Harris et al., 2013). Dit is dus moontlik dat onbeheerde aspekte van die eksperimentele ontwerp die diere in staat gestel het om die effekte van kondisioneringskedule te verreken. So 'n effek kan bydra tot die relatief beskeie en veranderlike reaksie op amfetamien in groep 50 na CS + sukrose opleiding. Toekomstige navorsing moet spontane gedrag, afgesien van neussteek, tydens oefensessies aanteken om hierdie moontlikheid te toets, en statisties daarvoor te beheer sou dit na vore kom. Omdat daar van sulke gedrag verwag word om die effekte van skedule-geïnduseerde onsekerheid teë te werk of te demp, moet lokomotoriese reaksie op amfetamien in groep 50 verbeter word wanneer dit beheer word (prosedureel of statisties). Daarom bied die huidige (onbeheerde) ontwerp 'n konserwatiewe toets van die effekte van 50% CS + beloning op amfetamien sensitisering.
Wat eksterne geldigheid betref, beperk die gebruik van manlike rotte ook die veralgemeenbaarheid van die resultate. Die gebrek aan 'n duidelike "straf"-voorwaarde verskil ook van dobbelary, waar groot geldelike verliese algemeen voorkom en belangrike motiveringseffekte uitoefen (Nieuwenhuis et al., 2005; Singh en Khan, 2012). Die vermoë om beloning te versamel is ook afwesig van die huidige paradigma en daar is gevind dat kumulatiewe winste in 'n dobbelmasjienspeletjie interaksie het met DA-manipulasies by mense (Tremblay et al., 2011; Smart et al., 2013). Net so is die geleentheid vir 'n boerpot 'n belangrike verskil tussen die huidige model en werklike dobbelary.
Ten spyte van hierdie beperkings, dui die huidige resultate daarop dat 50% veranderlike CS + beloning DA-paaie kan betrek wat betrokke is by die versterkende effekte van dobbelary (Fiorillo et al., 2003; Anselme, 2013). Kruissensibilisering van reaksie op AMPH na aanleiding van hierdie dobbelagtige skedule is in ooreenstemming met 'n deurslaggewende rol vir DA in dobbel- en psigostimulerende dwelm-effekte (Zack en Poulos, 2009), en brei vroeëre studies uit oor kruisbestuiwing van motivering om te dobbel deur AMPH by patologiese dobbelaars (Zack en Poulos, 2004). Die huidige resultate dui ook indirek daarop dat beskeie dosisse AMPH, wat nie supra-fisiologiese DA-vrystelling veroorsaak nie, breinaktiwiteit beter kan modelleer in reaksie op intermitterende beloningseine (dws tydens dobbelary) as blootstelling aan hoë (dws binge-agtige) dosisse opkikkermiddels (vgl. Vanderschuren en Pierce, 2010). Direkte ondersteuning vir hierdie korrespondensie kan verkry word deur DA-vrystelling te assesseer in reaksie op die 50% veranderlike CS-US skedule en verskillende dosisse AMPH met behulp van mikrodialise.
Vanuit 'n eksperimentele oogpunt blyk dit dat die huidige Pavloviaanse model en die vorige operante model van veranderlike versterking albei 'n fenotipe veroorsaak wat lyk soos die menslike patologiese dobbelaar. As sodanig bied hulle 'n waardevolle aanvulling tot knaagdierdobbeltake wat dobbelgedrag modelleer (as 'n afhanklike maatstaf), maar het tot nou toe net gesonde diere in diens geneem, die ekwivalent van menslike sosiale dobbelaars. Gebaseer op die literatuur, kan die diere wat chronies aan veranderlike beloning blootgestel word, in hierdie take verskil, veral in reaksie op DA-ergiese middels. Die kombinasie van die rotdobbelfenotipe met dobbeltake kan sistematiese ontwikkeling van medikasie vir die behandeling van PG moontlik maak, wat moontlik nie ten volle met gesonde diere alleen bereik kan word nie. Verdere verfynings in die eksperimentele ontwerp en opleidingsprogram, soos hierbo beskryf, behoort die korrespondensie tussen diere wat in hierdie paradigma opgelei is en werklike patologiese dobbelaars te verbeter.
Vanuit die klinies-sosiologiese oogpunt, die bevinding dat blootstelling aan 50% veranderlike CS + beloning, wat nou ooreenstem met die beloningskedule op 'n kommersiële slotmasjien (Tremblay et al., 2011), verander die brein DA-stelsel op betroubare en blywende maniere, dui daarop dat, in sommige gevalle, dobbelaktiwiteit, soos dwelmmiddels, 'n "patogeen" kan wees wat verslawing kan veroorsaak. Die beskeie effekgrootte en hoë variasie in reaksie op 50% CS + beloning dui egter daarop dat, soos dwelmmiddels, die neiging vir dobbelagtige beloningskedules om verslawing te bevorder, grootliks sal afhang van die voorafbestaande risikoprofiel van die dobbelaar. Nietemin, om hoërisiko-individue se blootstelling aan potensiële nadelige dobbelverwante effekte te spaar, lyk dit redelik dat beleide wat toegepas word om gebruik af te skrik en skade deur dwelmmiddels te verminder, ook na dobbel uitgebrei kan word.
Konflik van belangstelling
Die skrywers verklaar dat die navorsing gedoen is in die afwesigheid van enige kommersiële of finansiële verhoudings wat as 'n potensiële botsing van belange beskou kan word.
Erkennings
Hierdie navorsing is befonds deur toekennings van The Natural Sciences and Engineering Research Council of Canada aan Paul J. Fletcher. Ons bedank me Djurdja Djordjevic opreg vir die voorbereiding van die syfers.
Verwysings
- Anselme P. (2013). Dopamien, motivering en die evolusionêre betekenis van dobbelagtige gedrag. Gedrag. Brein Res. 256, 1–4 10.1016/j.bbr.2013.07.039 [PubMed] [Kruisverwysing]
- APA (2013). Diagnostiese en Statistiese Handleiding van Geestesversteurings, 5de Uitg. Arlington, VA: American Psychiatric Publishing
- Bakken IJ, Gotestam KG, Grawe RW, Wenzel HG, Oren A. (2009). Dobbelgedrag en dobbelprobleme in Noorweë 2007. Scand. J. Psigol. 50, 333–339 10.1111/j.1467-9450.2009.00713.x [PubMed] [Kruisverwysing]
- Boileau I., Payer D., Chugani B., Lobo DS, Houle S., Wilson AA, et al. (2013). In vivo bewyse vir groter amfetamien-geïnduseerde dopamien vrystelling in patologiese dobbelary: 'n positron emissie tomografie studie met [C] -(+) -PHNO. Mol. Psigiatrie [Epub voor druk]. 10.1038/mp.2013.163 [PubMed] [Kruisverwysing]
- Bolles RC (1972). Versterking, verwagting en leer. Psychol. Openb. 79, 394–409 10.1037/h0033120 [Kruisverwysing]
- Camp DM, Browman KE, Robinson TE (1994). Die effekte van metamfetamien en kokaïen op motoriese gedrag en ekstrasellulêre dopamien in die ventrale striatum van Lewis versus Fischer 344 rotte. Brein Res. 668, 180–193 10.1016/0006-8993(94)90523-1 [PubMed] [Kruisverwysing]
- Conversano C., Marazziti D., Carmassi C., Baldini S., Barnabei G., Dell'Osso L. (2012). Patologiese dobbelary: 'n sistematiese oorsig van biochemiese, neurobeelding en neuropsigologiese bevindings. Harv. Ds. Psigiatrie 20, 130–148 10.3109/10673229.2012.694318 [PubMed] [Kruisverwysing]
- Cox BJ, Kwong J., Michaud V., Enns MW (2000). Probleem en waarskynlike patologiese dobbelary: oorwegings uit 'n gemeenskapsopname. Kan. J. Psychiatry 45, 548–553 [PubMed]
- Dalley JW, Theobald DE, Eagle DM, Passetti F., Robbins TW (2002). Tekorte in impulsbeheer wat verband hou met tonies-verhoogde serotonergiese funksie in prefrontale korteks van rotte. Neuropsychopharmacology 26, 716–728 10.1016/S0893-133X(01)00412-2 [PubMed] [Kruisverwysing]
- Everitt BJ, Robbins TW (2005). Neurale stelsels van versterking vir dwelmverslawing: van aksies tot gewoontes tot dwang. Nat. Neurosci. 8, 1481–1489 10.1038/nn1579 [PubMed] [Kruisverwysing]
- Fiorillo CD, Tobler PN, Schultz W. (2003). Diskrete kodering van beloningswaarskynlikheid en onsekerheid deur dopamienneurone. Wetenskap 299, 1898-1902 10.1126 / science.1077349 [PubMed] [Kruisverwysing]
- Flagel SB, Watson SJ, Akil H., Robinson TE (2008). Individuele verskille in die toeskrywing van aansporings-opvallendheid aan 'n beloningsverwante aanduiding: invloed op kokaïensensitisering. Gedrag. Brein Res. 186, 48–56 10.1016/j.bbr.2007.07.022 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
- Fletcher PJ, Tenn CC, Rizos Z., Lovic V., Kapur S. (2005). Sensibilisering vir amfetamien, maar nie PCP nie, benadeel aandagstelverskuiwing: omkering deur 'n D1-reseptoragonis wat in die mediale prefrontale korteks ingespuit word. Psigofarmakologie (Berl.) 183, 190–200 10.1007/s00213-005-0157-6 [PubMed] [Kruisverwysing]
- Flores G., Wood GK, Barbeau D., Quirion R., Srivastava LK (1998). Lewis en Fischer rotte: 'n vergelyking van dopamien vervoerder en reseptore vlakke. Brein Res. 814, 34–40 10.1016/S0006-8993(98)01011-7 [PubMed] [Kruisverwysing]
- Frascella J., Potenza MN, Brown LL, Childress AR (2010). Gedeelde breinkwesbaarhede maak die weg oop vir nie-stofverslawing: kerfverslawing by 'n nuwe gewrig? Ann. NY Akad. Wetenskap. 1187, 294–315 10.1111/j.1749-6632.2009.05420.x [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
- Grimm JW, Buse C., Manaois M., Osincup D., Fyall A., Wells B. (2006). Tydafhanklike dissosiasie van kokaïen dosis-reaksie-effekte op sukrose-drang en voortbeweging. Gedrag. Pharmacol. 17, 143–149 10.1097/01.fbp.0000190686.23103.f8 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
- Haile CN, Hiroi N., Nestler EJ, Kosten TA (2001). Differensiële gedragsreaksies op kokaïen word geassosieer met die dinamika van mesolimbiese dopamienproteïene in Lewis en Fischer 344 rotte. Sinaps 41, 179–190 10.1002/syn.1073 [PubMed] [Kruisverwysing]
- Harris JA, Andrew BJ, Kwok DW (2013). Tydskrifbenadering tydens 'n sein vir kos hang af van Pavloviaanse, nie instrumentele nie, kondisionering. J. Exp. Psychol. Anim. Gedrag. Proses. 39, 107–116 10.1037/a0031315 [PubMed] [Kruisverwysing]
- Howell DC (1992). Statistiese metodes vir sielkunde. Boston, MA: Duxbury
- Ito R., Dalley JW, Robbins TW, Everitt BJ (2002). Dopamienvrystelling in die dorsale striatum tydens kokaïensoekende gedrag onder die beheer van 'n dwelmverwante leidraad. J. Neurosci. 22, 6247–6253 [PubMed]
- Jiao X., Pare WP, Tejani-Butt S. (2003). Spanverskille in die verspreiding van dopamienvervoerderplekke in rotbrein. Prog. Neuropsigofarmakol. Biol. Psychiatry 27, 913–919 10.1016/S0278-5846(03)00150-7 [PubMed] [Kruisverwysing]
- Koob GF, Le Moal M. (2008). Resensie. Neurobiologiese meganismes vir opponent motiveringsprosesse in verslawing. Filos. Trans. R. Soc. Londen. B Biol. Wetenskap. 363, 3113–3123 10.1098/rstb.2008.0094 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
- Kosten TA, Miserendino MJ, Chi S., Nestler EJ (1994). Fischer- en Lewis-ratstamme toon differensiële kokaïen-effekte in gekondisioneerde plekvoorkeur en gedragsensitisering, maar nie in lokomotoriese aktiwiteit of gekondisioneerde smaakaversie nie. J. Pharmacol. Exp. Daar. 269, 137–144 [PubMed]
- Kosten TA, Zhang XY, Haile CN (2007). Spanverskille in die handhawing van kokaïen-selfadministrasie en hul verhouding tot nuwigheidsaktiwiteitreaksies. Gedrag. Neurosci. 121, 380–388 10.1037/0735-7044.121.2.380 [PubMed] [Kruisverwysing]
- Leeman RF, Potenza MN (2012). Ooreenkomste en verskille tussen patologiese dobbelary en dwelmgebruikversteurings: 'n fokus op impulsiwiteit en kompulsiwiteit. Psigofarmakologie (Berl.) 219, 469–490 10.1007/s00213-011-2550-7 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
- Leshner AI (1997). Verslawing is 'n breinsiekte, en dit maak saak. Science 278, 45–47 10.1126/science.278.5335.45 [PubMed] [Kruisverwysing]
- Loba P., Stewart SH, Klein RM, Blackburn JR (2001). Manipulasies van die kenmerke van standaard video lottery terminale (VLT) speletjies: effekte in patologiese en nie-patologiese dobbelaars. J. Gambl. Stoet. 17, 297–320 10.1023/A:1013639729908 [PubMed] [Kruisverwysing]
- Martinez D., Narendran R., Foltin RW, Slifstein M., Hwang DR, Broft A., et al. (2007). Amfetamien-geïnduseerde dopamienvrystelling: merkbaar afgestomp in kokaïenafhanklikheid en voorspellend van die keuse om kokaïen self toe te dien. Am. J. Psychiatry 164, 622–629 10.1176/appi.ajp.164.4.622 [PubMed] [Kruisverwysing]
- Mateo Y., Lack CM, Morgan D., Roberts DC, Jones SR (2005). Verminderde dopamien-terminale funksie en onsensitiwiteit vir kokaïen na kokaïen-binge selfadministrasie en ontneming. Neuropsychopharmacology 30, 1455–1463 10.1038/sj.npp.1300687 [PubMed] [Kruisverwysing]
- Nestler EJ (2001). Molekulêre basis van langtermyn plastisiteit onderliggend aan verslawing. Nat. Ds Neurosci. 2, 119–128 10.1038/35053570 [PubMed] [Kruisverwysing]
- Nieuwenhuis S., Heslenfeld DJ, von Geusau NJ, Mars RB, Holroyd CB, Yeung N. (2005). Aktiwiteit in menslike beloningsensitiewe breinareas is sterk konteksafhanklik. Neuroimage 25, 1302–1309 10.1016/j.neuroimage.2004.12.043 [PubMed] [Kruisverwysing]
- Pierce RC, Kalivas PW (1997). 'n Stroombaanmodel van die uitdrukking van gedragsensitisering vir amfetamienagtige psigostimulante. Brein Res. Brein Res. Rev. 25, 192 10.1016/S0165-0173(97)00021-0 [PubMed] [Kruisverwysing]
- Robbins TW, Everitt BJ (1999). Dwelmverslawing: slegte gewoontes voeg by. Nature 398, 567–570 10.1038/19208 [PubMed] [Kruisverwysing]
- Robinson TE, Becker JB, Presty SK (1982). Langtermyn fasilitering van amfetamien-geïnduseerde rotasiegedrag en striatale dopamienvrystelling wat geproduseer word deur 'n enkele blootstelling aan amfetamien: geslagsverskille. Brein Res. 253, 231–241 10.1016/0006-8993(82)90690-4 [PubMed] [Kruisverwysing]
- Robinson TE, Berridge KC (1993). Die neurale basis van dwelm-drang: 'n aansporing-sensibiliseringsteorie van verslawing. Brein Res. Brein Res. Openb. 18, 247–291 10.1016/0165-0173(93)90013-P [PubMed] [Kruisverwysing]
- Robinson TE, Berridge KC (2001). Aansporing-sensitisering en verslawing. Verslawing 96, 103–114 10.1046/j.1360-0443.2001.9611038.x [PubMed] [Kruisverwysing]
- Singer BF, Scott-Railton J., Vezina P. (2012). Onvoorspelbare sakkarienversterking verbeter lokomotoriese reaksie op amfetamien. Gedrag. Brein Res. 226, 340–344 10.1016/j.bbr.2011.09.003 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
- Singh V., Khan A. (2012). Besluitneming in die beloning- en strafvariante van die iowa-dobbeltaak: bewyse van "voorsiening" of "raamwerk"? Voorkant. Neurosci. 6:107 10.3389/fnins.2012.00107 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
- Skinner BF (1953). Wetenskap en menslike gedrag. New York, NY: Free Press
- Smart K., Desmond RC, Poulos CX, Zack M. (2013). Modafinil verhoog beloning opvallend in 'n slot masjien spel in lae en hoë impulsiwiteit patologiese dobbelaars. Neuropharmacology 73, 66–74 10.1016/j.neuropharm.2013.05.015 [PubMed] [Kruisverwysing]
- Tremblay AM, Desmond RC, Poulos CX, Zack M. (2011). Haloperidol verander instrumentele aspekte van dobbelmasjiene by patologiese dobbelaars en gesonde kontroles. Verslaafde. Biol. 16, 467–484 10.1111/j.1369-1600.2010.00208.x [PubMed] [Kruisverwysing]
- Vanderschuren LJ, Kalivas PW (2000). Veranderinge in dopaminergiese en glutamatergiese oordrag in die induksie en uitdrukking van gedragsensitisering: 'n kritiese oorsig van prekliniese studies. Psigofarmakologie (Berl.) 151, 99–120 10.1007/s002130000493 [PubMed] [Kruisverwysing]
- Vanderschuren LJ, Pierce RC (2010). Sensibiliseringsprosesse in dwelmverslawing. Curr. Top. Gedrag. Neurosci. 3, 179–195 10.1007/7854_2009_21 [PubMed] [Kruisverwysing]
- Vanderschuren LJ, Schoffelmeer AN, Mulder AH, De Vries TJ (1999). Dopaminerge meganismes wat die langtermyn uitdrukking van lokomotoriese sensitisering bemiddel na voorafblootstelling aan morfien of amfetamien. Psigofarmakologie (Berl.) 143, 244–253 10.1007/s002130050943 [PubMed] [Kruisverwysing]
- Verdejo-Garcia A., Lawrence AJ, Clark L. (2008). Impulsiwiteit as 'n kwesbaarheidsteken vir substansgebruiksversteurings: hersiening van bevindinge van hoërisiko-navorsing, probleemspelers en genetiese assosiasie studies. Neurosci. Biobehav. Eerw. 32, 777-810 10.1016 / j.neubiorev.2007.11.003 [PubMed] [Kruisverwysing]
- Vezina P. (2004). Sensibilisering van middelbrein dopamienneuronreaktiwiteit en die selfadministrasie van psigomotoriese stimulante. Neurosci. Biogedrag. Openb. 27, 827–839 10.1016/j.neubiorev.2003.11.001 [PubMed] [Kruisverwysing]
- Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J., Gatley SJ, Hitzemann R., et al. (1997). Verminderde striatale dopaminergiese responsiwiteit in ontgiftigde kokaïen-afhanklike vakke. Nature 386, 830–833 10.1038/386830a0 [PubMed] [Kruisverwysing]
- Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Tomasi D. (2012). Verslawingkringe in die menslike brein. Annu. Ds Pharmacol. Toksikool. 52, 321–336 10.1146/annurev-pharmtox-010611-134625 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
- Winer B., redakteur. (red.). (1971). Statistiese beginsels in eksperimentele ontwerp. New York, NY: McGraw-Hill
- Zack M., Poulos CX (2004). Amfetamien bevorder motivering om te dobbel en dobbelverwante semantiese netwerke by probleemdobbelaars. Neuropsychopharmacology 29, 195–207 10.1038/sj.npp.1300333 [PubMed] [Kruisverwysing]
- Zack M., Poulos CX (2009). Parallelle rolle vir dopamien in patologiese dobbelary en psigostimulante verslawing. Curr. Dwelmmisbruik Ds. 2, 11–25 10.2174/1874473710902010011 [PubMed] [Kruisverwysing]
- Zamudio S., Fregoso T., Miranda A., De La Cruz F., Flores G. (2005). Stamverskille van dopamienreseptorvlakke en dopamienverwante gedrag by rotte. Brein Res. Bul. 65, 339–347 10.1016/j.brainresbull.2005.01.009 [PubMed] [Kruisverwysing]
;