Dopamien Agoniste Verminder Waarde Sensitiwiteit Van Die Orbitofrontale Korteks: 'n Uitdrukker vir Patologiese Dobbelary in Parkinson's Siekte? (2009)

Neuropsychopharmacology. Skrywer manuskrip; beskikbaar in PMC 2010 Dec 1.

Gepubliseer in finale geredigeerde vorm as:

PMCID: PMC2972251

CAMSID: CAMS1534

Thilo van Eimeren, 1,2,3 Benedict Ballanger, 1,3 Giovanna Pellecchia, 1,3 Janis M Miyasaki,2Anthony E Lang, 2 en Antonio P Strafella1,2,3, *

Die uitgewer se finale geredigeerde weergawe van hierdie artikel is gratis beskikbaar by Neuropsigofarmakologie
Sien ander artikels in PMC dat noem die gepubliseerde artikel.
 

Abstract

Die neurobehaviorale onderbou van patologiese dobbelary word nie goed verstaan ​​nie. Insig kan verkry word deur die begrip van farmakologiese effekte op die beloningstelsel by pasiënte met Parkinson se siekte (PD). Behandeling met dopamienagoniste (DA's) is geassosieer met patologiese dobbelary in PD pasiënte. Maar hoe DA's betrokke is by die ontwikkeling van hierdie vorm van verslawing is onbekend. Ons het die hipotese getoets dat toniese stimulasie van dopamienreseptore die dopaminerge beloningstelsel spesifiek desensibiliseer deur die voorkoming van afname in dopaminerge oordrag wat plaasvind met negatiewe terugvoering. Met behulp van funksionele magnetiese resonansie beelding, het ons PD pasiënte tydens drie sessies van 'n probabilistiese beloningstaak in willekeurige volgorde bestudeer: af medikasie, na levodopa (LD) behandeling en na 'n ekwivalente dosis DA (pramipexool). Vir elke verhoor is 'n beloningsvoorspellingsfoutwaarde bereken met behulp van uitkoms, belangstelling en waarskynlikheid. Pramipexole het spesifiek die aktiwiteit van die orbitofrontale korteks (OFC) op twee maniere verander wat beide geassosieer was met verhoogde risiko-opname in 'n out-of-magnet-taak. Uitkoms-geïnduseerde aktiverings was oor die algemeen hoër met pramipexool in vergelyking met LD of af medikasie. Daarbenewens het slegs pramipexole aansienlik verminderde proef-korrelasie met beloningsvoorspellingsfoutwaardes. Verdere analise het meegebring dat dit hoofsaaklik voortspruit uit verswakte deaktivering in toetse met negatiewe foute in voorspellings vir beloning. Ons stel voor dat DA's pouses in dopamien-oordrag voorkom en sodoende die negatiewe versterkingseffek van verlies benadeel. Ons bevindings stel die vraag of patologiese dobbelary gedeeltelik voortspruit uit 'n verswakte kapasiteit van die OFC om gedrag te lei wanneer negatiewe gevolge ondervind word.

sleutelwoorde: fMRI, impulsbeheerstoornis, dopamien-agonis, beloning, verslawing, versterking

INLEIDING

Dobbelary - 'n onskadelike tydverdryf vir die meeste mense - kan verslawend en skadelik wees in patologiese dobbelary (PG). Soortgelyk aan dwelmverslawing, het PG eienskappe van verdraagsaamheid, onttrekking of bekommernis () en word dikwels na verwys as 'n 'gedragsverslawing' (). Alhoewel PG, soortgelyk aan dwelmverslawing, gekoppel is aan veranderinge in die dopaminerge beloningstelsel, waardeverteenwoordiging en terugvoerverwerking (), bly die neurobehaviorale onderbou van PG swak verstaan. Op die padkaart om PG te verstaan, kan 'n duidelike waardering van farmakologiese effekte op die beloningstelsel by pasiënte met Parkinson se siekte (PD) 'n belangrike oriëntasiepunt wees. Verlies van striatale dopaminergiese oordrag in PD word geassosieer met ondergemiddelde risiko-gedrag (). Die aanvang van dopamienvervangingsterapie is egter geassosieer met die ontwikkeling van PG (). Alhoewel tot dusver onvoldoende longitudinale data beskikbaar is om 'n bepaalde terapeutiese benadering voor te stel (vir 'n oorsig sien ), toon onlangse studies dat die risiko om PG te ontwikkel, spesifiek toegeneem word wanneer dit met dopamienagoniste (DA's) behandel word, in vergelyking met behandeling sonder DAs (). Paradoksaal is 'n dosis-effek nie gevind oor pasiëntbevolkings nie, terwyl 'n dosis drempel in die individuele pasiënt met PG duidelik kan wees (;). Alhoewel die oorsaaklikheid nog nie bepaal moet word nie, aanvaar ons dat, om PG te ontwikkel, 'n generiese farmakologiese sneller in wisselwerking met 'n intrinsieke eienskap in die individuele pasiënt is. Hierdie studie fokus op 'n potensiële generiese farmakologiese sneller deur DA-gedrewe abnormaliteite te bestudeer in vergoedingverwerking in PD pasiënte.

In berekeningsmodelle van beloningsverwerking, verteenwoordig die beloningsvoorspellingsfout (RPE) die verskil tussen verwagte en werklik verkryde belonings (RPE)). Dopamien vrystelling van mesolimbiese neurone weerspieël RPE waardes merkwaardig goed. Positiewe foute in die voorspelling van beloning (dws 'beter as verwag') word oorgedra deur fasiese uitbarstings van dopamienneurontbranding (). Omgekeerd lei negatiewe foute in die voorspelling van beloning (dws 'erger as verwag') tot fasiese pouses in dopamienneuronbrand (). As DAs, in teenstelling met levodopa (LD), stimuleer dopamienreseptore tonikum, ons stel voor dat DAs pouses in dopamien-oordrag kan voorkom en sodoende die negatiewe versterkende effek van verlies kan benadeel. Alhoewel hierdie neurobehaviorale effek die risiko van die ontwikkeling van PG kan verhoog, is daar geen direkte bewyse vir hierdie verhouding nie.

Hier het ons PD pasiënte sonder dopamienvervangingsterapie (AF), na LD, en na DA-behandeling bestudeer terwyl hulle 'n 'roulette'-wedstryd tydens funksionele magnetiese resonansie-beeldvorming (fMRI) uitgevoer het. Met behulp van soortgelyke take het vroeëre fMRI studies suksesvol gemodelleer aktiwiteit in die dopaminerge beloningstelsel deur gebruik te maak van RPE waardes as 'n regressor (). Ons was geïnteresseerd in (i) gemiddelde aktiwiteitsverandering na terugvoer, en (ii) proef-vir-verhoorkorrelasie met RPE-waardes - as 'n aanduiding van plaaslike beloningverwerking. Vermy verwarrende gedragseffekte tydens fMRI, ons het risiko-gedrag gedrag vanlyn geëvalueer.

Op grond van die hipotese dat DA's verhoed dat dopaminergiese oordrag met negatiewe RPE-waardes voorkom, het ons voorspel dat DAs relatief tot terugvoer-geïnduseerde aktivering relatief verhoog sou word en die beloningstelsel teenoor RPE sou ontevredener. Ons het verder veronderstel dat desensibilisering van beloning geassosieer sal word met verhoogde risikogedraggedrag in die vanlyn taak.

MATERIAAL EN METODES

Deelnemers

Agt manlike regterhandse pasiënte (ouderdom, gemiddelde ± SD: 56 ± 9 jaar) met vroeë stadium PD (siekte duur, gemiddelde ± SD: 4 ± 3 jaar) is in die studie ingeskryf. Hul anti-Parkinson medisyne het 'n kombinasie van LD (daaglikse dosis, gemiddelde ± SD: 594 ± 290 mg) en pramipexool (daaglikse dosis, gemiddelde ± SD: 2.3 ± 1.1 mg) ingesluit. Ons het pasiënte gekies sonder geskiedenis van openlike neuropsigiatriese toestande (insluitend depressie, demensie of enige impulsbeheerstoornis). Die Beck Depressie Inventaris II (gemiddelde ± SD: 7 ± 5), die Montreal-kognitiewe assessering (gemiddelde ± SD: 27 ± 2) en die Barratt Impulsivity Scale-11 (gemiddelde ± SD: 71 ± 10) depressie, kognitiewe inkorting, en individuele impulsiwiteit, onderskeidelik. Alle vakke het skriftelike ingeligte toestemming gegee om deel te neem. Die studie is goedgekeur deur die Navorsingsetiekkomitee vir die Universiteit Gesondheidsnetwerk, Toronto.

Pasiënte is op verskillende geleenthede in drie sessies bestudeer (1-3 weke uitmekaar). Dopamienvervangingsterapie is vir elke sessie vir minstens 12 h gehou. In teenwaartse volgorde is pasiënte met medikasie (AF) afgeneem, na orale toediening van LD (100mg LD + 25mg benserazide), of 'n ekwivalente dosis DA (1mg pramipexool) (Figuur 1a). Pasiënte het 'n risiko-take geneem 37 ± 7 min na dwelmadministrasie, 21 ± 5 min later, die motorafdeling van die Unified PD Rating Scale is geassesseer deur 'n neuroloog wat spesialiseer in bewegingsversteurings en 13 ± 2 min later, die probabilistiese finansiële beloning taak is uitgevoer tydens gebeurtenis-verwante fMRI.

Figuur 1 

Bestudeer ontwerp. (a) Na oornag die onttrekking van anti-Parkinson-medikasie, is pasiënte met parkinson siekte (PD) in willekeurige volgorde bestudeer: af medikasie (OFF), na behandeling met levodopa (LD) en na 'n ekwivalente dosis pramipexool ...

Risikobesluitende taak

Die Ballon Analoge Risikobeweging-taak is 'n teoretiese empiriese maatstaf van individuele risikobewegingsgedrag, waarin deelnemers geld kan wen of verloor (). Deelnemers pomp 'n ballon op 'n skerm op deur op 'n rekenaarmuis te kliek. Vir elke pomp verhoog 'n toonbank op die skerm met 5 sent. Na 'n onvoorspelbare aantal pompe kan die ballon ontplof, wat lei tot 'n verlies van die geld wat in die toonbank opgehoop word. Deelnemers wat meer pompe uitlaat (gemiddelde aangepaste pompe) is beskou as meer geneig om risiko's te neem (). Ons het getoets vir die gevolge van medikasie in 'n analise van variansie (ANOVA) met behulp van STATISTICA vir Windows 6.0 (www.statsoft.com).

Probabilistiese Beloningsopdrag

Hierdie gerekenariseerde taak lyk soos 'n roulette spel (Figuur 1b). Nadat die omtrek van 'n stilstaande roulette wiel rondgery het, het 'n bal vertraag en gestop in 1 van 16 gekleurde sakke (4 van elk: geel, rooi, blou, groen). Die deelnemer moes die kleur van die sak raai wat die bal sou inhou deur een van die vier opsies te kies. In die helfte van die toetse moes hy tussen vier enkelwenners kleure kies (wen-waarskynlikheid, 0.25); In die ander helfte moes hy tussen vier drieklante van wenkleure kies (wenwaarskynlikheid, 0.75). Die belang in 'n gegewe verhoor was óf 1 of 5 Kanadese dollar. Die rekenaarprogram het 'n pseudo-gerandomiseerde volgorde van hierdie proefkategorieë geproduseer (drie verskillende voorafprogrammeerde reekse is in willekeurige volgorde gebruik). Die enigste verhoorbesluit van die deelnemer was die opsie om te kies. As die bal in 'n sak in een van die wenkleure geverf het, is die spel gewen. Andersins was dit verlore. Om wisselvalligheid uit te sluit, was die volgorde van wen en verloor ook voorafprogrammeer en ingesluit in die skrif vir daardie sessie (die program het die bal in 'n bepaalde sak gestop). Die aanvanklike saldo was $ 20. Die eerste raamwerk van 'n verhoor het die belangstelling aangebied (óf 'n $ 1-muntstuk of 'n $ 5-rekening) en die opsies vir 2 s (Figuur 1b, Top). Die besluit moes gemaak word binne die volgende 3 s (aangedui deur 'n aftellingbalk). As geen knoppie gedurende daardie tyd gedruk is nie, het die program een ​​opsie willekeurig gekies. Die program het gestop as dit drie keer op 'n ry gebeur het. Die tweede raamwerk van 'n verhoor het die roulette-wiel gehad (Figuur 1b, 2 van bo). Terwyl die bal rondhardloop (8 s), is die spel in die middel van die wiel vertoon; die gekose opsie en die balans is onder die wiel vertoon en 0.5 s nadat die bal gestop het, is die uitslag (3 s) in die middel van die wiel gewys (algebraïese teken en hoeveelheid; groen ink vir wen; rooi ink vir verlies) en die balans verander dienooreenkomstig (Syfers 1b, 3rd van bo). Die finale saldo is in kontant uitbetaal.

Pasiënte het die speletjie gespeel (Java 2 Platform Standard Edition 5.0, Sun Microsystems Inc, Santa Clara, CA) tydens die fMRI wat video-bril dra en die besluite aandui deur knoppies op reaksiekaste onder elke hand te druk (bokse en bril, Resonance Technology, Los Angeles, CA, VSA). Met 'n voorafprogrammeerde volgorde van 280-proewe het die $ saldo nooit onder 0 gegaan nie en die finale saldo was $ 8, $ 10 of $ 12 (teenwaarts oor sessies). Om moegheid te vermy, verdeel ons die spel in nege lopies, elke blywende 9-min. Waarskuwing is geassesseer deur reaksie tye en reaksie uitlatings aan te teken.

RPE Model

In fMRI studies van beloningsverwerking, is RPE waardes gebruik om fMRI data te modelleer (), met inagneming van 'n lineêre verband tussen RPE-waardes en plaaslike bloed-suurstofvlakafhanklike (BOLD) sein in beloningverwerkingsareas van die brein. Met behulp van 'n taak met vaste, eksplisiete waarskynlikhede en insette, kan ons die beloningsvoorspellingswaarde uitdruk as die rekenkundige produk van belang en waarskynlikheid om te wen. Die RPE-waarde verteenwoordig die verskil tussen die uitkomswaarde en die beloningsvoorspellingswaarde (uitkomswaarde-beloningvoorspellingswaarde = uitkomswaarde- (belang × waarskynlikheid om te wen)) (Figuur 1c).

fMRI skandering en data ontledings

Met behulp van 'n 3 T GE MRI-skandeerder is echo-planse T2 * -gewigde beelde met BOLD-kontras elke 2.23 s in nege lopies met 245-volumes verkry. Die veld van die oog is ontwerp om die voorste brein, die striatum en die middelbrein te bedek. Volumes bevat 30 skuins skyfies (3 mm, geen gaping), in-vlak voxel afmetings was 2mm × 2 mm. Beelde is verwerk en geanaliseer met behulp van SPM5 sagteware (http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm). Die eerste twee skanderings van elke lopie is weggegooi om stabiele magnetisasie moontlik te maak. Die oorblywende beelde is op die eerste beeld gereken en ruimtelik genormaliseer na 'n standaard sjabloon (MNI 305). Die genormaliseerde beelde is ruimtelik glad met 'n Gaussiese kern van 8mm by halfbreedte van die volle breedte om intersubject verskille in anatomie te verminder en die toepassing van die Gaussiese ewekansige veldteorie moontlik te maak.

Eerste vlak ontledings is afsonderlik vir elke vak uitgevoer en elke medikasie toestand gebaseer op die algemene lineêre model (). Plaaslike relatiewe BOLD-seinverandering is gemodelleer deur gebruik te maak van afsonderlike regressore vir die aanvang (ingewikkeld met 'n hemodinamiese responsfunksie) van elk van die volgende gebeure: aanbieding van belang en opsies; knoppie druk; begin van die bal; uitkoms. As 'n addisionele kolom in die ontwerpmatriks is gemiddelde verbeterde RPE-waardes as 'n aparte regressor bekend gestel om BOLD-seinverandering tydens uitkoms te verduidelik. Enkele kontrasbeelde (per vak, medikasie toestand en sessie) vir die lineêre kontraste wat die effek van die uitkoms-geïnduceerde BOLD veranderinge (een op gebeurtenis regressor) en korrelasie van hierdie verandering met RPE waarde (een op RPE regressor) weerspieël, het afsonderlike herhaalde maatstawwe ANOVAs met die faktore 'vak' (8 vlakke) en 'medikasie' (3 vlakke; OFF, LD, DA) om 'n voxel-wyse vergelyking van plaaslike BOLD-seinverandering uit te voer. Ons het 'n statistiese drempel vanp<0.05 (na valse regstelling van die ontdekkingstempo) as betekenisvol ().

Verder het ons 'n potensiële gedragsrelevansie ondersoek van die effekte wat in bogenoemde ontledings gesien word. In die besonder wou ons sien of die vermeende DA-effekte korreleer met die verhoogde risikogeneem gedrag buite die magneet in die Ballon-analoog risiko-take taak. Om hierdie rede het ons 'n individuele telling in die risiko-take-taak buite die magneet (gemiddelde aangepaste pompe) as 'n kovariate van aktivering in beide ANOVAs (een kovariate per analise, interaksie met die faktor 'medikasie').

RESULTATE

Motor Scores and Behavior

Soos verwag, het die motor tellings van die Unified PD Rating Scale beide met LD (19.6 ± 7.9) en DA (21.5 ± 9.2) verbeter in vergelyking met OFF (27.5 ± 9.9) (gekoppel ttoetse: DA vs. AF p<0.01; LD vs. AF p<0.01; DA vs. LD p= 0.16). Medikasie het nie die mate van waaksaamheid in die fMRI-taak beïnvloed nie. Reaksie tye (gemiddelde ± SD: OFF 1270 ± 300 ms; LD 1329 ± 419 ms; DA 1250 ± 349 ms) en reaksie weglatings (gemiddelde ± SD: OFF 9.75 ± 5.2 ms; LD 9.25 ± 5.6 ms; DA 9.75 ± 3.1 ms ) verskil nie tussen toestande (reaksie tye: F (2, 21) = 0.12, p= 0.90; reaksie weglatings: F (2, 21) = 0.03, p= 0.97). Medikasie het ook nie 'n aansienlike invloed op risikotaking in die ballon-analoog risiko-take taak F (2, 21) = 0.2, p= 0.98; gemiddelde gemiddelde aangepaste pompe ± SD: OFF 37.6 ± 11.4ms; LD 38.1 ± 14.4ms; DA 38.8 ± 10.8ms.

Terugvoer-geïnduceerde aktivering

Die aanbieding van uitkomste per se verwek veranderinge in die BOLD sein in verskeie netwerke. Toenames is waargeneem in 'n bilaterale visomotoriese netwerk (visuele korteks: x= -18 / 18, y= -93, z= 6 / 0 mm; serebellum: x= -30 / 30, y= -66 / -57, z= -27 / -21 mm; putamen: x= -21 / 24, y= -3 / 6, z= -3 / 0 mm; cingulate motor gebied: pieke: x= -12 / 12,y= 6 / 8, z= 45 / 44 mm; ventrale premotoriese korteks: x= -55 / 45, y= 3 / 6, z= 45 / 36 mm). Afname is gevind in die anterior cingulêre korteks by die genus van die corpus callosum (x= 0,y= 39, z= 0 mm) en die mediale prefrontale korteks (x= 0, y= 57, z= 0 mm).

As 'n mens na die effek van medikasie kyk, is 'n beduidende effek op terugvoergeïnduceerde BOLD-seinverandering slegs in die linker-laterale orbitofrontale korteks (OFC) gevind (Tabel 1). Ttoetse het getoon dat die gemiddelde BOLD sein na uitkomste hoër was in die DA toestand as in die LD of OFF toestand (Tabel 1). In die kovariansie-analise het die DA-toestand aansienlik 'n positiewe korrelasie tussen die gemiddelde aantal aangepaste pompe en effek-uitkoms-geïnduseerde BOLD-seinveranderings in die linker laterale OFC (Tabel 1).

Tabel 1 

Effek van Pramipexole (DA) op terugvoer-geïnduceerde aktivering

Beloningsverwerking

Sterk positiewe korrelasie met proef-op-proef-RPE-waardes is gevind in gebiede van die hoof teikenareas van die mesolimbiese dopaminerge sisteem (Figuur 2a en bTabel 2). In die ventrale striatum het beide dopaminerge medisyne (LD / DA) gelyke vergoeding van plaaslike beloning vergeleke met OFF (Figuur 3a en bTabel 2). In die OFC het egter slegs DA's aansienlik verminderde beloningverwerking (Figuur 3c en dTabel 2). Die kovariansie-analise met vanlyn risiko-opnames het getoon dat die DA toestand aansienlik 'n negatiewe korrelasie tussen die gemiddelde aantal aangepaste pompe en plaaslike beloningverwerking in die linker laterale OFC versterk het (Tabel 2).

Figuur 2 

Beloning verwerking sonder medikasie (OFF). (a) Voorbeeld van die verband tussen gemiddelde BOLD reaksie tydens uitkoms en beloningvoorspellingsfout (RPE) waardes in die ventrale striatum van 'n enkele vak. (b) Groepsanalise: sterk positiewe korrelasie ...
Figuur 3 

Effek van dopaminerge medikasie op beloningverwerking. (a) Kontrasberamings en 90% -vertrouensinterval van regressie met proef-voor-proefbeloningvoorspellingswaardes (RPE) in die ventrale striatum (x= -9,y= 21, z= -6 mm). UIT, sonder dopaminerge ...
Tabel 2 

Effek van Dopaminerge Medikasie op Beloningsverwerking

Deur beide OVK-bevindings saam te neem, het die gemiddelde respons gevolg na terugvoering en afwyking van RPE-waardes afgekeur. Dit kan afgelei word dat die grootte van DA-verwante toename in OFC-aktivering afhang van die RPE-waarde. In proewe met negatiewe RPE waardes, kan DA's meer OFC aktivering in 'n groter mate as in proewe met positiewe RPE waardes verhoog. Om hierdie idee te bevestig, het ons verdere uitkoms-geïnduseerde response met betrekking tot RPE-waardes op kategoriese wyse ondersoek. Aangesien die koördinate van die grootste verskil in beide vergelykings egter nie heeltemal oorvleuel nie (uitkomsgeïnduceerde aktivering: z= -18; beloning verwerking: z= -3), het ons gemiddelde waardes uit 'n 10mm-sfeer onttrek, gesentreer tussen die twee maksimums (x= -24, y= 42, z= -10). In verhouding tot OFF, het DA spesifiek orbitofrontale aktivering in proewe met negatiewe RPE-waardes toegeneem (Figuur 4).

Figuur 4 

Gemiddelde BOLD-seinverandering in die linker-laterale orbitofrontale korteks (10mm-sfeer gesentreer by x= -24,y= 42, z= -10) met betrekking tot beloning voorspellingswaardes sonder medikasie (AF) en na pramipexole (DA). Relatief tot OFF, DA spesifiek ...

BESPREKING

Die belangrikste bevinding van ons studie is dat toniese dopaminergiese stimulasie by DA's in PD pasiënte besondere beloningverwerking in die laterale OFC verminder deur relatief toenemende aktiwiteit tydens negatiewe foute van beloningvoorspelling. Vir ons kennis verteenwoordig dit die eerste empiriese bewyse dat DA's negatiewe versterking in terugvoergebaseerde leer kan afneem deur fasiese afname in sinaptiese aktiwiteit te voorkom wat voorkom met negatiewe foute van beloningvoorspelling. Kritiek was hierdie bevinding dwelmspesifiek, aangesien dit nie na LD-toediening waargeneem word nie, wat in plaas daarvan geglo word om pulserende stimulering van dopaminerge reseptore te verbeter. Hierdie idee stem saam met 'n spesifiek verhoogde risiko om PG in DA-behandelde PD-pasiënte te ontwikkel ().

Ons waarneming is in lyn met huidige teoretiese modelle en empiriese data van dopamien-afhanklike versterkingsleer (). Ongeïdentifiseerde PD-pasiënte het gebrekkige terugvoergebaseerde leer in verskillende take getoon (). Alhoewel sommige bevindings daarop dui dat ongemagtigde pasiënte spesifiek verswak kan word om te leer van positiewe terugvoer (), empiriese bewyse vir 'n nadelige uitwerking van dopamienvervangingsterapie in negatiewe terugvoer leer lyk meer konsekwent (). Volgens die berekeningsmodel wat deur Frank en kollegas voorgestel is, het fasiese uitbarstings van dopamien na onverwagte belonings 'n positiewe versterkende effek deur D1-reseptore te stimuleer (). Omgekeerd, onverwagte strawwe of teruggehou belonings lei tot negatiewe versterking deur verbygaande vermindering in D2 sein. Aanhoudende toniese stimulasie van dopamienreseptore - soos by DA-medikasie - kan dus D1-gemedieerde effekte (bv. Positiewe versterking) verbeter. Aan die ander kant kan dit pouses in D2 sein voorkom en gevolglik negatiewe terugvoer leer benadeel. Ons resultate dui op 'n groter effek van laasgenoemde, wat goed verklaar kan word deur die D2 / D3 selektiwiteit van pramipexool (). Trouens, uitkoms-geïnduseerde aktivering in die OFC was hoër by DA en die toenemende effek lyk groter vir onverwagte verliese as vir onverwagte winste, waardeur die korrelasie met RPE-waardes verminder word. Die feit dat ons paradigma anders is as die een wat in Frankryk se studies gebruik word, verteenwoordig egter 'n belangrike voorbehoud (). Daarbenewens is 'n alternatiewe teoretiese oorweging dat toniese stimulasie van presynaptiese outeureptore die korrelasie met RPE-waardes kan verminder deur onderdrukking van middelbrein dopaminerge neurone te onderdruk.

Ons resultate dui op 'n relatiewe behoud van beloningverwerking in ongemagtigde PD-pasiënte, terwyl LD en DA albei verminderde beloningverwerking in die ventrale striatum en OFC verminder. Dit bevestig die siening dat met dopamienvervangingsterapie die herstel van dopamienvlakke in die motoriese deel van die striatum (dorsale putamen) ook met nadelige oordosering van meer kognitiewe (dorso-mediale caudate) en limbiese (ventrale striatum, nucleus accumbens) dele kan kom ().

Kan neuronale aktiwiteit voor die uitslag die neuronale verwerking van die RPE-waardes in verskillende medikasie toestande beïnvloed? In jong gesonde vakke, sou mens inderdaad verwag dat 'n verhouding van ventrale striatale aktiwiteit gedurende afwagting en voorspellingswaarde beloon word. Daar moet egter op gelet word dat hierdie effek veel subtieler is as die verhouding met RPE (). In 'n voorlopige analise van ons data kon ons nie so 'n verhouding vind in enige van die farmakologiese toestande nie (OFF, LD, DA). Trouens, mens kan nie aanvaar dat hierdie verhouding in PD gehandhaaf word nie. 'N onlangse neuroimaging studie in PD pasiënte na die onttrekking van medikasie, ouer en jong gesonde beheermaatreëls het getoon dat alhoewel RPE verwerking relatief bewaar blyk te wees, toon PD pasiënte en ouer beheermaatreëls 'n aansienlik verswakte beloningsvoorspellingssignaal (). Gegewe die subtiele aard van hierdie verhouding by jong deelnemers, die relatiewe verlies van hierdie verhouding in ouer- en PD-pasiënte, en die gebrek aan so 'n verhouding in ons studie, aanvaar ons dat 'n vermeende invloed slegs van verwaarloosbare hoeveelheid kan wees.

Hierdie studie kan ook belangrike implikasies vir patologiese spelers sonder PD hê. het bevind dat die verskil in ventrale striatalaktivering na positief vsNegatiewe finansiële terugvoer is verminder in patologiese spelers ten opsigte van gesonde beheermaatreëls. Soos die skrywers daarop gewys het, moet dit nog verduidelik word, hoeveel hierdie bevinding voortspruit uit stompe reaksie op winste, of van aanvullende reaksies op verliese. Ons bevindings stel die vraag of PG geassosieer kan word met 'n verswakte kapasiteit van die OFC om gedrag te lei wanneer dit negatiewe gevolge ondervind.

Soos uiteengesit in die inleiding, is daar twee hoofredes om ons bevindinge met dié in dwelmverslawing te vergelyk. Eerstens oorvleuel die huidige diagnostiese kriteria van PG en dwelmverslawing (). Tweedens, het verskeie onlangse funksionele beeldingstudies oor substansverslawing die kritieke rol van mesolimbiese dopaminerge weë (). In die verslaafde lyk die waarde wat toegeskryf word aan sekere gebeure of aanwysings verander (). Daar is aansienlike bewyse dat die OFC subjektiewe waardeverdeling medieer en is 'n integrale deel in adaptiewe besluitneming (;). Inderdaad, 'n onlangse aktiveringsstudie in kokaïengebruikers het die betrokkenheid van die laterale OFC bevestig in die gebrek aan toeskrywing van terugvoerwaardes (). Beheervakke wat hoog gewaardeer word, wen meer as 'n lae oorwinning, terwyl meer as die helfte van die kokaïenverslaafde vakke elkeen gelykop verdien. Hierdie bevinding was beduidend gekorreleer met hoë, ongemoduleerde aktiverings aan geld in die laterale OFC. Ons resultate dui daarop dat DA's in PD-pasiënte die laterale OFC na hoë, ongemoduleerde aktiverings verskuif na finansiële terugvoering - 'n bevinding wat opvallend lyk soos dié wat in kokaïenverslaafdes gemaak is.

Alhoewel DA-gemedieerde effekte op laterale OFC-funksie verband hou met relatiewe veranderinge in die risiko-opname in die vanlyn taak, het pramipexol-administrasie geen meetbare direkte effek op gedrag gehad nie, wat vroeëre bevindings in jong gesonde vrywilligers repliseer (). Met ander woorde, neuronale effekte van DA's mag nie sterk genoeg wees om daadwerklik gedrag in elke individu te verander nie. Maar wat gebeur as hierdie farmakologiese sneller met 'n individuele kwesbaarheid in wisselwerking tree? Gereduseerde beskikbaarheid van striatale D2-reseptore is 'n eienskap wat verband hou met dwelmverslawing (). Interessant genoeg het ons onlangs bevind dat verminderde beskikbaarheid van striatale D2 reseptore ook PD pasiënte met PG onderskei van PD pasiënte sonder PG (PG)). 'N Mens kan spekuleer dat individue met verminderde D2-reseptordigtheid die interferensie van DA's met D2-gemedieerde negatiewe terugvoerleer versterk kan word. Daar kan egter nie uitgesluit word dat die individuele kwesbaarheid om gedragsverslawing te ontwikkel ook voortspruit uit neuro-gedragsmeganismes wat nie verband hou met mesolimbiese dopamien nie. In die afwesigheid van 'n eksterne taak (dws vrylik wisselende breinaktiwiteit) het PD pasiënte wat swaar PG simptome ervaar het tydens die studie, verhoogde brein perfusie in dopaminerge mesolimbiese strukture, maar ook in die insula, die hippocampus en die amygdala (). Meer studies is nodig in hierdie area om eienskappe wat kwesbaarheid voorspel, te onderskei van 'n abnormale neurobehaviorale patroon wat kan ontwikkel wanneer PG konsolideer as 'n gedrag.

Samevattend gee ons 'n paar bewyse dat toniese stimulering van frontale dopamienreseptore die fisiologiese (spesifiek negatiewe) versterkingswaarde-toeskrywing kan benadeel deur die voorkoming van dalings van kortikale sinaptiese aktiwiteit wat plaasvind met negatiewe terugvoering. Ons bevindinge stel die vraag of PG gedeeltelik kan voortspruit uit 'n gebrekkige kapasiteit van die OFC om gedrag te lei wanneer negatiewe gevolge ondervind word.

Daar is egter verskeie beperkings van ons studie wat ons gevolgtrekking kan uitdaag. Eerstens, aangesien die bevindings in ons studie 'n generiese farmakologiese meganisme verteenwoordig, mag dit nie die enigste sneller vir PG in kwesbare pasiënte met PD wees nie. Tweedens, met fMRI, het ons die verandering in bloed-oksigenasie gemeet. Alhoewel dit kan dien as 'n indeks van sinaptiese aktiwiteit, ondersoek hierdie studie nie direk die frontale dopamienreseptore nie (bv. Deur die gebruik van radioligande-teikende dopamienreseptore) en daarom kan ons nie 'n spesifieke gevolgtrekking maak oor die betrokke neurotransmitters nie. Derdens het ons prestasie-onafhanklike terugvoerverwerking ondersoek. Alhoewel ons indirek konnekteer met bevindings met vanlyn risiko-opnames, het ons nie meer direkte bewyse van die gedragsbelang van DA-geïnduceerde laterale OFC-disfunksie bymekaar gemaak nie. Verdere beperkings is die relatief klein steekproefgrootte en die risiko van omsendbriefverhoudings met moontlike nie-afhanklike maatreëls (). Toekomstige studies kan die rol van frontale dopaminerge oordrag in negatiewe terugvoerleer direk analiseer en farmakologiese interferensie met DA's of spesifieke tekorte in patologiese spelers bepaal.

Erkennings

Ons bedank die personeel van die mediese beeldende afdeling (veral Adrian Crawley) en die Bewegingsafwykingsentrum (veral Rosalind Chuang, MD en Thomas Steeves, MD) van die Toronto-Wes-hospitaal vir hul hulp in die uitvoering van die studie. Hierdie werk is gedeeltelik ondersteun deur 'n toekenning van die Kanadese Institute of Health Research (MOP-64423 tot APS) en Safra Foundation. APS word ondersteun deur die Kanadese Instituut vir Gesondheidsnavorsing, New Investigator Research Award.

voetnote

 

Openbaarmaking:

Die outeurs verklaar geen belangebotsing nie.

 

Verwysings

  • Ahmed SH, Kenny PJ, Koob GF, Markou A. Neurobiologiese bewyse vir hedoniese allostase wat verband hou met toenemende kokaïengebruik. Nat Neurosci.2002; 5: 625–626. [PubMed]
  • Amerikaanse psigiatriese vereniging. Diagnostiese en statistiese handleiding vir geestesversteurings. Amerikaanse psigiatriese vereniging; Washington, DC: 1994.
  • Bayer HM, Lau B, Glimcher PW. Statistieke van dopamienneuron-spitse in die middelbrein treine in die wakker primaat. J Neurofisiol. 2007; 98: 1428–1439. [PubMed]
  • Breiter HC, Aharon I, Kahneman D, Dale A, Shizgal P. Funksionele beelding van neurale reaksies op verwagting en ervaring van geldelike winste en verliese. Neuron. 2001; 30: 619–639. [PubMed]
  • Cilia R, Siri C, Marotta G, Isaias IU, De Gaspari D, Canesi M, et al. Funksionele afwykings onderliggende patologiese dobbelary by Parkinson-siekte. Arch Neurol. 2008; 65: 1604–1611. [PubMed]
  • Verkoel R. Dopaminerge modulasie van kognitiewe funksie-implikasies vir L-DOPA behandeling by Parkinson se siekte. Neurosci Biobehav Rev. 2006; 30: 1–23. [PubMed]
  • Cools R, Altamirano L, D'Esposito M. Omkeerleer in Parkinson se siekte hang af van medikasie status en uitkoms valensie. Neuropsielkunde.2006; 44: 1663–1673. [PubMed]
  • Cools R, Barker RA, Sahakian BJ, Robbins TW. Verbeterde of verswakte kognitiewe funksies in Parkinson se siekte as 'n funksie van dopaminerge medisyne en taakvereistes. Sereb-korteks. 2001; 11: 1136–1143. [PubMed]
  • Driver-Dunckley E, Samanta J, Stacy M. Patologiese dobbelary wat verband hou met terapie van dopamienagoniste by Parkinson se siekte. Neurologie. 2003; 61: 422–423. [PubMed]
  • Elliott R, Newman JL, Longe OA, Deakin JF. Differensiële reaksiepatrone in die striatum en orbitofrontale korteks tot finansiële beloning by mense: 'n parametriese funksionele magnetiese resonansbeeldstudie. J Neurosci. 2003; 23: 303–307. [PubMed]
  • Frank MJ, Samanta J, Moustafa AA, Sherman SJ. Hou u perde vas: impulsiwiteit, diep breinstimulasie en medikasie in Parkinsonisme. Wetenskap. 2007; 318: 1309–1312. [PubMed]
  • Frank MJ, Seeberger LC, O'Reilly RC. Met wortel of per stok: kognitiewe versterkingsleer in Parkinsonisme. Wetenskap. 2004; 306: 1940–1943. [PubMed]
  • Friston KJ, Frith CD, Turner R, Frackowiak RS. Kenmerkende ontlokte hemodinamika met fMRI. Neuroimage. 1995; 2: 157–165. [PubMed]
  • Galpern WR, Stacy M. Die hantering van impulsbeheerstoornisse by Parkinson se siekte. Curr Treat Opsies Neurol. 2007; 9: 189–197. [PubMed]
  • Garavan H, Pankiewicz J, Bloom A, Cho JK, Sperry L, Ross TJ, et al. Cue-geïnduseerde kokaïen-drang: neuroanatomiese spesifisiteit vir dwelmgebruikers en dwelmprikkels. Is J Psigiatrie. 2000; 157: 1789–1798. [PubMed]
  • Genovese CR, Lazar NA, Nichols T. Drempel van statistiese kaarte in funksionele neuro-beeldvorming met behulp van die valse ontdekkingskoers. Neuroimage. 2002; 15: 870–878. [PubMed]
  • Goldstein RZ, Tomasi D, Alia-Klein N, Cottone LA, Zhang L, Telang F, et al. Subjektiewe sensitiwiteit vir monetêre gradiënte word geassosieer met frontolimbiese aktivering om beloning by kokaïenmisbruikers te maak. Dwelm Alkohol hang af. 2007; 87: 233–240. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Grigson PS, Twining RC. Kokaïen-geïnduseerde onderdrukking van sakkarieninname: 'n model van dwelm-geïnduseerde devaluasie van natuurlike belonings. Gedrag Neurosci.2002; 116: 321–333. [PubMed]
  • Hamidovic A, Kang UJ, de Wit H. Effekte van lae tot matige akute dosisse pramipexool op impulsiwiteit en kognisie by gesonde vrywilligers. J Clin Psychopharmacol. 2008; 28: 45–51. [PubMed]
  • Hollerman JR, Tremblay L, Schultz W. Invloed van beloningsverwagting op gedragsverwante neuronale aktiwiteit in primate striatum. J Neurophysiol.1998; 80: 947–963. [PubMed]
  • Knutson B, Fong GW, Adams CM, Varner JL, Hommer D. Dissosiasie van beloningafwagting en uitkoms met gebeurtenis-verwante fMRI. Neuroreport. 2001; 12: 3683–3687. [PubMed]
  • Knutson B, Westdorp A, Kaiser E, Hommer D. FMRI visualisering van breinaktiwiteit tydens 'n geldelike aansporingstaak. Neuroimage. 2000; 12: 20–27. [PubMed]
  • Kriegeskorte N, Simmons WK, Bellgowan PS, Baker CI. Sirkelontleding in stelselsneurwetenskap: die gevare van dubbeldip. Nat Neurosci. 2009; 12: 535–540. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Lejuez CW, Lees JP, Kahler CW, Richards JB, Ramsey SE, Stuart GL, et al. Evaluering van 'n gedragsmaatstaf vir die neem van risiko's: die Balloon Analogue Risk Task (BART) J Exp Psychol Appl. 2002; 8: 75–84. [PubMed]
  • O'Doherty JP, Dayan P, Friston K, Critchley H, Dolan RJ. Tydelike verskilmodelle en beloningsverwante leer in die menslike brein. Neuron. 2003; 38: 329–337. [PubMed]
  • Potenza MN. Resensie. Die neurobiologie van patologiese dobbelary en dwelmverslawing: 'n oorsig en nuwe bevindings. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci.2008; 363: 3181–3189. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Pontone G, Williams JR, Bassett SS, Marsh L. Kliniese kenmerke wat verband hou met impulsbeheerstoornisse by Parkinson-siekte. Neurologie. 2006; 67: 1258-1261. [PubMed]
  • Ragonese P, Salemi G, Morgante L, Aridon P, Epifanio A, Buffa D, et al. 'N Gevallestudie-studie oor die gebruik van sigarette, alkohol en koffie voorafgaande aan die siekte van Parkinson. Neuroepidemiologie. 2003; 22: 297–304. [PubMed]
  • Reuter J, Raedler T, Rose M, Hand I, Glascher J, Buchel C. Patologiese dobbelary is gekoppel aan verminderde aktivering van die mesolimbiese beloningstelsel. Nat Neurosci.2005; 8: 147–148. [PubMed]
  • Schott BH, Niehaus L, Wittmann BC, Schutze H, Seidenbecher CI, Heinze HJ, et al. Veroudering en Parkinson se vroeë stadium beïnvloed skeibare neurale meganismes van die verwerking van mesolimbiese beloning. Brein. 2007; 130: 2412–2424. [PubMed]
  • Schultz W. Word formeel met dopamien en beloning. Neuron. 2002; 36: 241-263. [PubMed]
  • Seedat S, Kesler S, Niehaus DJ, Stein DJ. Patologiese dobbelgedrag: opkoms sekondêr vir die behandeling van Parkinson se siekte met dopaminerge middels. Depressie angs. 2000; 11: 185–186. [PubMed]
  • Seeman P. Terapeutiese sterkte teen Parkinson korreleer met hul affiniteite by dopamien D2 (hoë) reseptore. Sinaps. 2007; 61: 1013–1018. [PubMed]
  • Shohamy D, Myers CE, Grossman S, Sage J, Gluck MA, Poldrack RA. Cortico-striatale bydraes tot terugvoergebaseerde leer: samevattende data van neuro-beelding en neuropsigologie. Brein. 2004; 127: 851–859. [PubMed]
  • Steeves TDL, Miyasaki J, Zurowski M, Lang AE, Pellecchia G, van Eimeren T, et al. Verhoogde ventrale striatale vrystelling van dopamien by pasiënte met Parkinson-siekte met patologiese dobbelary: 'n [11C] PET-studie vir racloprid. Brein. 2009; 132: 1376–1385. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Sutton RS, Barto AG. Versterkingsleer: 'n inleiding. MIT Pers; Cambridge, MA: 1998.
  • Swainson R, Rogers RD, Sahakian BJ, Summers BA, Polkey CE, Robbins TW. Waarskynlike tekortkominge by leer en omkering by pasiënte met Parkinson se siekte of letsels aan die frontale of temporale lob: moontlike nadelige gevolge van dopaminerge medikasie. Neuropsigologie. 2000; 38: 596–612. [PubMed]
  • Tomer R, Aharon-Peretz J. Nuwigheid wat voorkom en skade vermy by Parkinson se siekte: gevolge van asimmetriese dopamientekort. J Neurol Neurosurg Psigiatrie. 2004; 75: 972–975. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Tremblay L, Schultz W. Relatiewe beloningsvoorkeur in primêre orbitofrontale korteks. Aard. 1999; 398: 704–708. [PubMed]
  • Valentin VV, Dickinson A, O'Doherty JP. Bepaling van die neurale substrate van doelgerigte leer in die menslike brein. J Neurosci. 2007; 27: 4019–4026. [PubMed]
  • Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ. Die verslaafde menslike brein gesien in die lig van beeldingstudies: breinkringe en behandelingstrategieë. Neurofarmakologie. 2004; 47 (Aanvulling 1): 3–13. [PubMed]
  • Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Baler R, Telang F. Beelding van die rol van dopamien in dwelmmisbruik en verslawing. Neurofarmakologie. 2009; 56 (Suppl 1): 3-8. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Gatley SJ, Hitzemann R, et al. Verminderde striatale dopaminerge responsie by ontgiftde kokaïenafhanklike proefpersone. Aard. 1997; 386: 830–833. [PubMed]
  • Voon V, Hassan K, Zurowski M, Duff-Canning S, de Souza M, Fox S, et al. Voornemende voorkoms van patologiese dobbelary en medikasie-assosiasie in Parkinson-siekte. Neurologie. 2006; 66: 1750–1752. [PubMed]
  • Waelti P, Dickinson A, Schultz W. Dopamienreaksies voldoen aan basiese aannames van formele leerteorie. Aard. 2001; 412: 43–48. [PubMed]
  • Weintraub D, Koester J, Potenza MN, Siderowf AD, Stacy MA, Whetteckey J et al. vir die DOMINION Studiegroep. Domapinergiese Terapie- en Impulsbeheersafwykings in Parkinson's Diesease: Toplyn Uitslae van 'n Dwarsdeursnee Studie van Meer as 3,000-pasiënte. 12th International Congress of Parkinson's Disease and Movement Disorders; Chicago, IL. 2008.2008.
  • White TL, Lejuez CW, de Wit H. Toets-hertoets-eienskappe van die Balloon Analogue Risk Task (BART) Exp Clin Psychopharmacol. 2008; 16: 565–570. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Yacubian J, Glascher J, Schroeder K, Sommer T, Braus DF, Buchel C. Dissosieerbare stelsels vir wins- en verliesverwante waardevoorspellings en voorspellingsfoute in die menslike brein. J Neurosci. 2006; 26: 9530–9537. [PubMed]