Dopamienmoduleer Risiko-neem as 'n funksie van basislyn sensasie-soek eienskap (2013)

J Neurosci. 2013 Augustus 7; 33(32): 12982–12986.

doi:  10.1523 / JNEUROSCI.5587-12.2013

PMCID: PMC3735881

Abstract

Eienskap-sensasie-soek, gedefinieer as 'n behoefte aan gevarieerde, komplekse en intense sensasies, verteenwoordig 'n relatief onderontginde hedoniese dryfkrag in menslike gedragsneurologiese navorsing. Dit hou verband met verhoogde risiko vir 'n reeks gedrag, insluitend dwelmgebruik, dobbelary en riskante seksuele praktyke. Individuele verskille in selfgerapporteerde sensasiesoektog is gekoppel aan breindopamienfunksie, veral by D2-agtige reseptore, maar tot dusver bestaan ​​geen oorsaaklike bewyse vir 'n rol van dopamien in sensasiesoekende gedrag by mense nie.. Hier het ons die uitwerking van die selektiewe D2/D3 agonis kabergolien op die uitvoering van 'n waarskynlike riskante keuse taak in gesonde mense ondersoek deur 'n sensitiewe binne-onderwerp, placebo-beheerde ontwerp te gebruik.

Kabergolien het die manier waarop deelnemers verskillende eksplisiete seine met betrekking tot waarskynlikheid en verlies gekombineer het beduidend beïnvloed wanneer hulle tussen reaksie-opsies wat met onsekere uitkomste geassosieer is, gekies het. Dit is belangrik dat hierdie effekte sterk afhanklik was van die basislyn sensasie-soekende telling. In die algemeen het kabergolien die sensitiwiteit van keuse vir inligting oor die waarskynlikheid van wen verhoog; terwyl diskriminasie verminder word volgens die omvang van potensiële verliese wat met verskillende opsies geassosieer word. TDie grootste effekte van die middel is waargeneem by deelnemers met laer sensasiesoekende tellings. Hierdie bevindinge lewer bewyse dat risiko-neem gedrag by mense direk deur 'n dopaminerge middel gemanipuleer kan word, maar dat die doeltreffendheid van so 'n manipulasie afhang van basislynverskille in sensasiesoekende trait. Dit beklemtoon die belangrikheid daarvan om individuele verskille in ag te neem wanneer manipulasie van riskante besluitneming ondersoek word, en kan relevant wees vir die ontwikkeling van farmakoterapieë vir versteurings wat oormatige risiko-neming by mense behels, soos patologiese dobbelary.

Inleiding

Interessante gapings bestaan ​​tussen normatiewe weergawes van besluitneming en alledaagse menslike gedrag (Kahneman en Tversky, 1984). Byvoorbeeld, wat motiveer mense om te gaan valskermspring, pittige kos te eet of ure lank tou te staan ​​vir 'n rollercoaster-rit wat minute duur? 'n Sleutelkonsep in die studie van persoonlikheid was die bestaan ​​van 'n eienskap wat gemoeid is met hedoniese dryfkrag om intense "sensasies" op te soek en om die moontlikheid van afkerende uitkomste (risiko) te verdra ter wille van sulke sensoriese ervarings (Zuckerman, 1974).

Ondersteuning vir die idee van 'n enkele eienskap wat verband hou met motivering vir intensiteit van ervaring oor sensoriese modaliteite word verkry uit die waarneming van kovariansie van sigaret-, alkohol- en kafeïenverbruik; dwelmgebruik; en riskante seksuele gedrag by beide volwassenes en adolessente (Carmody et al., 1985; Gillespie et al., 2012; King et al., 2012). Bewyse vir 'n gepaardgaande verandering in risikotoleransie word verskaf deur 'n assosiasie tussen hoë self-gerapporteerde sensasie-soek (SS) en verhoogde koerse van potensieel skadelike stofverbruik, oormatige dobbelary en ander wanaangepaste gedrag (Coventry en Brown, 1993; Roberti, 2004; Ersche et al., 2010).

Individuele verskille in sensasie-soek is gekoppel aan brein dopamien (DA) funksie, veral by D2-agtige (D2/D3/D4) reseptore. By mense word eienskap SS geassosieer met genetiese variasie by D2 en D4 reseptor lokusse (Ratsma et al., 2001; Hamidovic et al., 2009; Derringer et al., 2010), en striatale D2/3 reseptor "beskikbaarheid", soos beraam via 11C-raklopried PET (Gjedde et al., 2010). By knaagdiere is getoon dat robuuste operante wat reageer vir onvoorwaardelike sensoriese belonings sensitief is vir beide die antipsigotiese flupentiksol ('n D1-D5 reseptor antagonis) en amfetamien (Olsen en Winder, 2009; Shin et al., 2010). Daar is egter tans geen oorsaaklike bewyse by mense vir 'n rol van DA in die modulering van gedrag as 'n funksie van SS-eienskap nie.

In hierdie studie het ons kabergolien gebruik - 'n middel wat beide groter affiniteit en groter relatiewe spesifisiteit vir D2-agtige reseptore het as middels wat in vorige studies gebruik is (Kvernmo et al., 2006)—om voorheen onoortuigende resultate oor die farmakologiese manipulasie van risiko-neemgedrag deur D2-agoniste uit te brei (Hamidovic et al., 2008; Riba et al., 2008). Dit is belangrik dat ons ook die moontlikheid van variasie in geneesmiddeleffekte met self-gerapporteerde SS-eienskap in ag geneem het.

Gebaseer op funksionele beeldingbewyse van pasiëntpopulasies wat chroniese dopamienagonisbehandeling ondergaan (Abler et al., 2009), het ons voorspel dat kabergolien die invloed van inligting oor die waarskynlikheid van belonings sal verhoog, terwyl dit moontlik ook die effek van potensiële negatiewe gevolge sal verminder tydens riskante of onsekere keuse. Alhoewel vorige studies groter reaksies op DAergiese stimulantmiddels by hoë SS (HSS) vrywilligers gerapporteer het, is daar ook voorgestel dat laer sensasie-soekers 'n relatief hoër wins striatale DA-stelsel kan hê (Gjedde et al., 2010; sien ook Bespreking), wat 'n groter reaksie op spesifieke agoniste in lae SS (LSS) vakke sou voorspel. Ons het gevind dat kabergolien keusesensitiwiteit vir inligting oor waarskynlikheid en potensiële verlies beduidend beïnvloed het, en dat, krities, die omvang van hierdie effekte sterk afhanklik was van basislynverskille in self-gerapporteerde SS.

Materiaal en metodes

Deelnemers.

Deelnemers was 20 gesonde mans (gemiddelde ouderdom, 26.7 jaar; SD, 5.67 jaar). Uitsluitingskriteria het bestaan ​​uit enige huidige ernstige siekte, huidige of historiese voorval van psigiatriese siekte, en/of ontspanningsdwelmgebruik by meer as een geleentheid gedurende die afgelope 6 maande. Alle proefpersone het ingeligte skriftelike toestemming gegee en die studie is deur die University College London etiekkomitee goedgekeur.

Ontwerp.

Die studie is uitgevoer volgens 'n binne-vakke dubbelblinde placebo-beheerde ontwerp. Tydens die eerste sessie is deelnemers vir dwelmkontra-indikasies gekeur, ingeligte toestemming gegee en is vertroud gemaak met die riskante besluitnemingsparadigma. Vakke voltooi ook Barratt Impulsivity Scale (BIS-11) en UPPS (dringendheid; (gebrek aan) voorbedagte rade; (gebrek aan) deursettingsvermoë; sensasie-soekende) selfrapporteringsmaatreëls (Patton et al., 1995; Whiteside en Lynam, 2001), 'n maatstaf van werkgeheue kapasiteit (voorwaartse syferspan volgens die Wechsler Adult Intelligence Scale-III; The Psychological Corporation, 1997), en 'n gestandaardiseerde nieverbale maatstaf van verstandelike vermoë (Raven se 12-item Advanced Progressive Matrices; Pearson Education, 2010 ). Op die tweede en derde (toets) sessies het deelnemers in die oggend opgedaag en is 'n tablet toegedien wat 20 mg domperidoon ('n anti-emetikum) bevat, 20 minute later gevolg deur óf 1.5 mg kabergolien óf 'n placebo (dwelm- en placebo-tablette kon nie onderskei word nie) ). Hierdie dosis is gekies om groter te wees as dié wat in 'n vorige studie gegee is waar inkonsekwente effekte op gedrag waargeneem is (1.25 mg; Frank en O'Reilly, 2006), met die byvoeging van domperidonmaskering om potensiële fisiese newe-effekte te versag.

Om die plasmavlakke van die geneesmiddel maksimum konsentrasie te laat bereik, is die toetsing 2 uur na die inname van die tweede tablet (Andreotti et al., 1995). Op elke toetssessie het deelnemers visuele analoogskaalmaatstawwe van bui, affek, fisiese newe-effekte en kennis van die dwelm-/placebo-manipulasie voltooi. Dwelm-/plasebo-bestelling is oor vakke gebalanseer, met 'n minimum uitwasperiode van 2 weke tussen die twee toetssessies.

Riskante besluitnemingsparadigma.

Riskante besluitneming is ondersoek met behulp van die waarskynlikheidskeusetaak wat voorheen deur Rogers en kollegas beskryf is (Rogers et al., 2003; Murphy et al., 2008). Kortliks, op elke proef, moes proefpersone kies tussen twee gelyktydig aangebied dobbelary. Elke waagstuk is visueel voorgestel deur 'n histogram, waarvan die hoogte die relatiewe waarskynlikheid aandui om 'n gegewe aantal punte te wen. Die grootte van moontlike winste is in groen bo elke histogram aangedui, met die grootte van moontlike verliese hieronder in rooi aangedui.

Op elke proef het een dobbelspel altyd bestaan ​​uit 'n 50:50-kans om 10 punte te wen of te verloor (die "beheer"-dobbelspel, verwagte waarde 0). Die alternatiewe ("eksperimentele") dobbelspel het gewissel in (1) waarskynlikheid om te wen (0.6 of 0.4), (2) grootte van moontlike winste (30 of 70 punte), en (3) grootte van moontlike verliese (30 of 70 punte) .

Hierdie dobbeleienskappe is heeltemal gekruis, wat agt proeftipes opgelewer het. Visuele terugvoer (wen/verloor) is gegee nadat elke keuse gemaak is, en die hersiene lopende totaal van punte is voor die volgende proef aangebied.

Proefpersone het vier blokke van 20 proewe voltooi, en is opdrag gegee dat die hoogste totale telling wat hulle kon behaal in pennies omgeskakel sou word en aan die einde van die taak as 'n kontantbonus betaal sou word. Beraadslagings (reaksie) tye is ook aangeteken.

Keuse data-analise.

Data is ontleed as proporsionele keuse van die "eksperimentele" dobbelspel as 'n funksie van waarskynlikheid om te wen, grootte van moontlike winste en grootte van moontlike verliese. Spesifiek, proporsionele keuse data is ingevoer in 'n herhaalde-maatreëls ANOVA met binne-vakke faktore van dwelm, waarskynlikheid om te wen, grootte van verwagte winste, en grootte van verwagte verliese. Behandelingsorde is ingesluit as 'n tussen-vakke faktor in die model. 'n Soortgelyke analise is uitgevoer vir die responstyddata. Keuses is ook beoordeel in terme van verwagte waarde en "risiko" van gekose dobbelary, met laasgenoemde gedefinieer as die SD van die moontlike uitkomste van elke gekose dobbelspel. Alle gerapporteerde eenvoudige effekte-ontledings was via paarsgewyse vergelykings met behulp van die Bonferroni-aanpassing vir veelvuldige vergelykings. Data van een proefpersoon was korrup en dus uitgesluit van die ontleding.

Results

Proporsionele keuse data

Geen beduidende hoofeffek van geneesmiddelorde, of interaksie tussen faktore van geneesmiddel- en dwelmorde, is gevind nie (beide p > 0.09). Om krag te maksimeer, is geneesmiddelorde dus van die model weggegooi vir daaropvolgende ontledings. In die algemeen het deelnemers die "eksperimentele" waagstuk aansienlik meer dikwels gekies wanneer die waarskynlikheid om te wen hoog was in vergelyking met wanneer dit laag was (F(1,18) = 40.305, p < 0.001, ηp2 = 0.691). Hierdie patroon van besluitneming was aansienlik oordryf onder kabergolien relatief tot placebo (dwelm*waarskynlikheid om te wen; F(1,18) = 6.733, p = 0.018, ηp2 = 0.272).

Proefpersone het ook die "eksperimentele" waagstuk aansienlik meer gekies wanneer verwagte winste groot was as wanneer verwagte winste klein was (F(1,18) = 50.522, p < 0.001, ηp2 = 0.736). Daar was egter geen sterk bewyse dat hierdie keusepatroon anders was onder kabergolien nie (dwelm*grootte van moontlike winste, F(1,18) = 3.615, p = 0.074).

Laastens het vrywilligers die "eksperimentele" waagstuk aansienlik minder gekies wanneer die verwagte verliese groot was as wanneer die verwagte verliese klein was (F(1,18) = 56.486, p = 0.001, ηp2 = 0.758). Hierdie patroon van besluitneming is aansienlik verswak onder kabergolien (dwelm*grootte van moontlike verliese, F(1,18) = 6.773, p = 0.018, ηp2 = 0.273). Vir 'n opsomming van hierdie effekte sien Figuur 1.

Figuur 1.  

Proporsionele keuse van die "eksperimentele" dobbelspel volgens dobbeleienskappe, onder placebo en kabergolien. **p < 0.001, *p <0.05.

Daar was geen effek van kabergolien op die algehele verhouding van keuses van die "eksperimentele" dobbelspel nie (p = 0.480), en geen beduidende hoër-orde interaksies wat die faktor van geneesmiddel behels nie (almal p > 0.2).

Interaksie met individuele verskille

Daar is gevind dat UPPS SS-subtelling beduidend met beide effekte van geneesmiddel op keusegedrag interaksie het [dwelm*waarskynlikheid om te wen (pwin)*SS-telling, F(1,17) = 6.331, p = 0.022, ηp2 = 0.271; dwelm*verliese*SS-telling, F(1,17) = 11.501, p = 0.003, ηp2 = 0.404; in vergelyking, ouderdom, geskatte IK, werkgeheue kapasiteit en totale selfgerapporteerde impulsiwiteit was almal p > 0.3].

Inderdaad, geneesmiddelinteraksies met die faktore pwin en grootte van verwagte verliese blyk hoofsaaklik gedryf te word deur vakke met laer SS-tellings (Fig 2A). Eenvoudige effekte-analise het aan die lig gebring dat, wanneer LSS- en HSS-groepe gedefinieer is deur 'n mediaanverdeling van SS-tellings, LSS'e meer "eksperimentele" dobbelary gekies het wanneer pwin hoog was (F(1,17) = 5.996, p = 0.025) en minder wanneer pwin laag was (F(1,17) = 7.808, p = 0.012) op geneesmiddel relatief tot placebo. Daarenteen het die HSS-groep nie verskil in hul keuse van lae of hoë pwin opsies tussen dwelm- en placebo-toestande nie (p > 0.2).

Figuur 2.  

A, Effekte van kabergolien op proefpersone se keusegedrag, verdeel in HSS- en LSS-groepe via 'n mediaanverdeling van UPPS SS-subskaaltellings. Slegs vir LSS-vakke is modulasie van keusegedrag aansienlik oordryf in ooreenstemming met inligting oor ...

LSS'e het ook nie-beduidende neigings getoon om minder dobbelary te kies wanneer potensiële verliese klein was (F(1,17) = 4.262, p = 0.0546), en meer dobbelary wanneer potensiële verliese groot was (F(1,17) = 3.052, p = 0.090; Fig 2A), op kabergolien in vergelyking met placebo. Nie een van hierdie effekte het betekenis in die HSS-groep benader nie (p > 0.2). HSS- en LSS-groepe het nie betekenisvol verskil in terme van enige ander self-gerapporteerde impulsiwiteit subskaal tellings, ouderdom, syferspan of beraamde IK nie (almal p > 0.3).

Om hierdie effekte op individuele vlak te kwantifiseer, is twee indekse van grootte van geneesmiddeleffek op keuse vir elke proefpersoon bereken (verskil in grootte van die effek van 'n verandering in waarskynlikheid om te wen, of grootte van moontlike verlies, op proporsionele keuse van die eksperimentele dobbel tussen dwelm- en placebo-toestande). Daar is gevind dat SS-telling 'n beduidende voorspeller van beide hierdie indekse is (r2adj = 0.229, p = 0.022; r2adj = 0.336, p = 0.005; lineêre regressie-analise), maar nie beraamde IK, syferspan of ander self-gerapporteerde impulsiwiteittelling nie (alles p > 0.1). In beide gevalle is deelnemers met laer sensasiesoekende tellings meer deur kabergolien beïnvloed in hul gedrag (Fig 2B). Die twee indekse self was nie beduidend verwant nie (p = 0.117).

Beraadslagings tye

Daar was geen beduidende uitwerking van waarskynlikheid om te wen, grootte van moontlike winste of grootte van moontlike verliese op deelnemers se beraadslagingstye nie (almal F < 1), en geen beduidende effek van kabergolien op reaksietydsberekening nie (p = 0.204). Daar was geen beduidende interaksie-effekte van dwelm-, dobbeleienskappe en SS-telling op beraadslagingstye nie (almal p > 0.3).

Verwagte waarde en risiko

Verwagte waarde van dobbelary was beduidend lineêr verwant aan proporsionele keuse onder beide placebo en kabergolien (r2adj = 0.890, p <0.001; r2adj = 0.737, p = 0.004; regressiekoëffisiënte verskil nie beduidend nie, p = 0.924). Dobbelrisiko (SD) was nie beduidend verwant aan proporsionele keuse onder enige dwelmtoestand nie (p > 0.5). Daar was geen betekenisvolle effek van geneesmiddel op gemiddelde verwagte waarde nie (p = 0.582) of gemiddelde risiko van gekose dobbelary (p = 0.376). Daar was ook geen beduidende interaksies van geneesmiddel- en SS-telling op hierdie maatreëls nie (p > 0.2).

Individuele verskille by basislyn

By die oorweging van data van die placebo-sessie alleen, was daar geen betekenisvolle interaksies tussen SS-telling en die uitwerking van dobbeleienskappe (pwin, grootte van verwagte winste en verliese) op keuse nie (alles) p > 0.1). Daar was ook geen beduidende verwantskappe tussen enige enkele keuse parameters (dws gemiddelde gekose dobbelrisiko, gemiddelde gekose dobbel verwagte waarde en totale punte gewen) en SS-telling (almal) p > 0.1). Daar was egter 'n beduidende negatiewe korrelasie tussen SS-telling en gemiddelde beraadslagingstyd op placebo (r = -0.479, p = 0.038; Fig 3A), wat nie onder kabergolien sigbaar was nie (p > 0.5). 'n Herhaalde-metings ANOVA van gemiddelde beraadslagingstyd met die tussen-vakke faktor van SS-groep het aan die lig gebring dat lae SS-vakke 'n neiging getoon het tot aansienlik stadiger reaksie slegs op die placebo-sessie (dwelm*SS-groepinteraksie, F(1,17) = 4.404, p = 0.0511; Fig 3B).

Figuur 3.  

A, Gemiddelde keuse-beraadslagingstyd op placebo is negatief gekorreleer met UPPS SS-telling (r = -0.479, p = 0.038). B, LSS-vakke het stadiger keuse-oorwegingstye getoon as HSS-vakke slegs op placebo-sessies. **p < 0.001, *p = 0.023. ...

Subjektiewe effekte

By 'n ongekorrigeerde drempel was deelnemers aansienlik meer kalm (p = 0.033) en lomerig (p = 0.017), en het ook effens meer hoofpyn gerapporteer (p = 0.020), op kabergolien relatief tot placebo. Verandering op enige van hierdie maatreëls was egter nie beduidend verwant aan een van die dwelm-effek-indekse, of self-gerapporteerde SS-telling nie (almal p > 0.4), wat daarop dui dat dit nie bygedra het tot die hoofeffekte van kabergolien of tot individuele verskille in die effek van kabergolien nie. Geen beduidende effekte van geneesmiddel is gevind op enige ander potensiële fisiese newe-effekte nie (p > 0.25), bui, of affekteskale (p > 0.16; 26 maatreëls in totaal) en kennis van die dwelm/placebo manipulasie is nie gevind om betekenisvol tussen toetssessies te verskil nie (t1,18 = 1.681, p = 0.110).

Bespreking

In hierdie studie het ons beduidende effekte van 'n enkele dosis van die D2/D3 agonis kabergolien gevind op besluitneming onder toestande van onsekerheid of risiko, wat, deurslaggewend, afhang van basislyn verskille in self-gerapporteerde SS eienskap. Oor die algemeen was die effek van kabergolien om modulasie van keusegedrag te oordryf in ooreenstemming met eksplisiete seine oor die waarskynlikheid om te wen, en terselfdertyd om modulasie van keuse te verswak in ooreenstemming met inligting oor die grootte van moontlike verliese (Fig 1). Dit is belangrik dat die omvang van die geneesmiddel-effek aansienlik gemodereer is deur basislyn UPPS SS-telling (Fig 2)—wat verantwoordelik was vir 'n beduidende proporsie variansie in die omvang van beide effekte van kabergolien op riskante besluitneming (~23-34%). In beide gevalle het individue wat laer vlakke van eienskap SS gerapporteer het 'n sterker invloed van kabergolien op hul keusegedrag getoon.

'n Bewyse van beide menslike en dierstudies impliseer variasie in D2R-gemedieerde neurotransmissie in individuele verskille in SS-gedrag (Ratsma et al., 2001; Blanchard et al., 2009; Hamidovic et al., 2009; Gjedde et al., 2010). Vorige pogings om riskante keuse direk in beide diere en mense te manipuleer deur D2ergiese middels te gebruik, het egter inkonsekwente resultate opgelewer (Hamidovic et al., 2008; Riba et al., 2008; St. Onge en Floresco, 2009; Simon et al., 2011). Dit kan deels toegeskryf word aan verskille in definisies van risiko (bv. veranderlikheid in potensiële beloningsgrootte teenoor die kans op aversiewe uitkoms), of as gevolg van dosisafhanklike effekte in geneesmiddelwerking.

Die bestaan ​​van beide presinaptiese en postsinaptiese D2-reseptore beteken dat die byvoeging van geneesmiddel potensieel opponerende effekte op dopaminerge transmissie kan hê (Usiello et al., 2000). Terwyl presinaptiese D2 outoreseptore fasiese DA-reaksies negatief reguleer, reguleer postsinaptiese D2R's die toniese DA-sein wat betrokke is by die voorstelling van risiko (Grace, 1991; Fiorillo et al., 2003; Schmitz et al., 2003; Schultz, 2010). Dit lei tot probleme met die interpretasie van geneesmiddeleffekte, veral by lae dosisse waar slegs hoër-affiniteit inhiberende outoreseptore gestimuleer kan word. Ons het gepoog om stimulasie van postsinaptiese D2Rs te verseker deur die hoë-affiniteit D2/D3 agonis kabergolien te gebruik (Kvernmo et al., 2006), teen 'n hoër dosis as 'n vorige studie waar inkonsekwente geneesmiddeleffekte waargeneem is (Frank en O'Reilly, 2006). Domperidonmaskering is gebruik om potensieel onverblindende newe-effekte, soos naarheid, te verminder, en algehele vakke was onbewus van die dwelm-/plasebo-manipulasie. Ons het ook geen bewyse gevind van verhoogde negatiewe effek op die geneesmiddel nie, wat voorheen as 'n aanduiding van oorwegend presinaptiese geneesmiddelwerking beskou is (bv. Hamidovic et al., 2008).

Ons bevinding van 'n groter effek van kabergolien in LSS'e kan ietwat verbasend lyk, gegewe vorige verslae dat HSS'e verhoogde fisiologiese en subjektiewe reaksies op dopaminerge stimulante, soos amfetamien (Kelly et al., 2006; Stoops et al., 2007), en dat SS-telling positief korreleer met amfetamien-geïnduseerde DA-vrystelling in die striatum (Riccardi et al., 2006). Gjedde en kollegas het egter onlangs op grond van PET-bewyse aangevoer dat LSS'e beide laer D2/D3-reseptordigtheid en laer endogene DA-vlakke het as hul HSS-eweknieë, sodat die "wins" van die DA-stelsel (reaktiwiteit na dopamien) in die striatum is omgekeerd verwant aan SS-telling (Gjedde et al., 2010). LSS-deelnemers kan dus hoë DA-wins hê. Direkte D2-agoniste, soos in ons studie gebruik, sal dus verwag word om groter effekte in hierdie individue uit te oefen.

Ter ondersteuning van hierdie hipotese is daar bewyse dat LSS'e laer endogene DA-vlakke as HSS'e kan hê. LSS'e vertoon hoër bloedplaatjievlakke van monoamienoksidase ('n DA-katabolis; Zuckerman, 1985; Carrasco et al., 1999), en LSS-status is geassosieer met relatief laer aktiwiteit dopa-dekarboksilase (DDC; 'n tempo-beperkende ensiem vir DA-sintese) in die striatum; via beide variasie in die DDC geen self (Derringer et al., 2010) en die Taq1a polimorfisme (Ratsma et al., 2001; Laakso et al., 2005; Eisenberg et al., 2007). Daar is egter tans geen bewyse vir verhoogde "wins" (byvoorbeeld via reseptor hipersensitiwiteit) in DA neurotransmissie in LSS individue as gevolg hiervan.

Ons studie het sekere beperkings. Eerstens is kabergolien nie absoluut spesifiek in sy D2R-affiniteit nie. Dit het ook beperkte agonisaktiwiteit by 5-HT2A, 5-HT2B, en D1 reseptore (Kvernmo et al., 2006). Daarom is dit nie moontlik om heeltemal seker te wees oor die meganisme onderliggend aan die gedragseffekte daarvan nie. Tweedens, alhoewel ons geen bewyse gevind het om 'n effek van basislyn individuele verskille of verhoogde D2-agonisme op keuse "risiko" in terme van variansie in potensiële uitkomste te ondersteun nie, was hierdie vergelyking op vier vlakke waarskynlik onderkrag, dus moet hierdie resultaat nie as afdoende beskou word nie. . Toekomstige eksperimente wat 'n groter reeks dobbelrisiko's gebruik, kan dit dalk verder ondersoek. Daarbenewens, gegewe ons steekproef van 20 vakke, kan die studie dalk nie optimaal aangedryf word nie en sal die gevolgtrekkings daarvan baat by toekomstige replikasie.

Ten spyte van die duidelike kliniese relevansie daarvan, word farmakologiese manipulasie van besluitneming onder risiko tans relatief onderontgin in beide mense en diere (Winstanley, 2011). In hierdie studie verskaf ons vir die eerste keer na ons kennis bewyse basislyn verskille in SS eienskap beïnvloed die manier waarop 'n farmakologiese manipulasie risiko-neem gedrag verander. Hierdie bevindinge beklemtoon die belangrikheid daarvan om individuele verskille, soos SS, in ag te neem wanneer riskante besluitneming ondersoek word, en kan relevant wees vir die ontwikkeling van farmakoterapieë vir versteurings wat oormatige risiko-neming behels, soos patologiese dobbelary.

voetnote

Hierdie werk is ondersteun deur die Wellcome Trust en die Verenigde Koninkryk Mediese Navorsingsraad.

Die outeurs verklaar geen mededingende belange.

Verwysings

  • Abler B, Hahlbrock R, Unrath A, Grön G, Kassubek J. Risiko vir patologiese dobbelary: beeldvorming van neurale beloningverwerking onder chroniese dopamienagoniste. Brein. 2009;132:2396–2402. doi: 10.1093/brein/awp170. [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Andreotti AC, Pianezzola E, Persiani S, Pacciarini MA, Strolin Benedetti M, Pontiroli AE. Farmakokinetika, farmakodinamika en verdraagsaamheid van kabergolien, 'n prolaktienverlagende middel, na toediening van toenemende orale dosisse (0.5, 1.0 en 1.5 milligram) by gesonde manlike vrywilligers. J Clin Endokrinol Metab. 1995;80:841–845. doi: 10.1210/jc.80.3.841. [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Blanchard MM, Mendelsohn D, Stamp JA. Die HR/LR-model: verdere bewyse as 'n diermodel van sensasiesoek. Neurosci Biobehav Rev. 2009;33:1145–1154. doi: 10.1016/j.neubiorev.2009.05.009. [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Carmody TP, Brischetto CS, Matarazzo JD, O'Donnell RP, Connor WE. Gelyktydige gebruik van sigarette, alkohol en koffie by gesonde, gemeenskapslewende mans en vroue. Gesondheidsielkunde. 1985;4:323–335. doi: 10.1037/0278-6133.4.4.323. [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Carrasco JL, Sáiz-Ruiz J, Díaz-Marsá M, César J, López-Ibor JJ. Lae bloedplaatjie monoamienoksidase-aktiwiteit in sensasie-soekende stiervegters. SSS-spektr. 1999;4:21–24. [PubMed]
  • Coventry KR, Brown RI. Sensasie soek, dobbel en dobbelverslawing. Verslawing. 1993;88:541–554. doi: 10.1111/j.1360-0443.1993.tb02061.x. [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Derringer J, Krueger RF, Dick DM, Saccone S, Grucza RA, Agrawal A, Lin P, Almasy L, Edenberg HJ, Foroud T, Nurnberger JI, Jr, Hesselbrock VM, Kramer JR, Kuperman S, Porjesz B, Schuckit MA, Bierut LJ, Bierut LJ. Voorspel sensasie soek van dopamiengene. 'n Kandidaat-stelselbenadering. Sielkundige Wetenskap. 2010;21:1282–1290. doi: 10.1177/0956797610380699. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Eisenberg DT, Campbell B, Mackillop J, Lum JK, Wilson DS. Seisoen van geboorte en dopamienreseptor geen assosiasies met impulsiwiteit, sensasie soek en voortplantingsgedrag. PLoS Een. 2007;2:e1216. doi: 10.1371/journal.pone.0001216. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Ersche KD, Turton AJ, Pradhan S, Bullmore ET, Robbins TW. Dwelmverslawing-endofenotipes: impulsiewe teenoor sensasie-soekende persoonlikheidseienskappe. Biol Psigiatrie. 2010;68:770–773. doi: 10.1016/j.biopsych.2010.06.015. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Fiorillo CD, Tobler PN, Schultz W. Diskrete kodering van beloning waarskynlikheid en onsekerheid deur dopamien neurone. Wetenskap. 2003;299:1898–1902. doi: 10.1126/science.1077349. [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Frank MJ, O'Reilly RC. 'n Meganistiese weergawe van striatale dopamienfunksie in menslike kognisie: psigofarmakologiese studies met kabergolien en haloperidol. Gedra Neurosci. 2006;120:497–517. doi: 10.1037/0735-7044.120.3.497. [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Gillespie NA, Lubke GH, Gardner CO, Neale MC, Kendler KS. Tweeledige ewekansige effekte-groeimodellering om risiko's te identifiseer wat verband hou met alkohol- en cannabisinisiasie, aanvanklike gemiddelde gebruik en veranderinge in dwelmverbruik in 'n steekproef van volwasse, manlike tweeling. Dwelm Alkohol Afhanklik. 2012;123:220–228. doi: 10.1016/j.drugalcdep.2011.11.015. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Gjedde A, Kumakura Y, Cumming P, Linnet J, Møller A. Omgekeerde-U-vormige korrelasie tussen dopamienreseptor beskikbaarheid in striatum en sensasie soek. Proc Natl Acad Sci US A. 2010;107:3870–3875. doi: 10.1073/pnas.0912319107. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Genade AA. Fasiese versus toniese dopamienvrystelling en die modulasie van dopamienstelselresponsiwiteit: 'n hipotese vir die etiologie van skisofrenie. Neurowetenskap. 1991;41:1–24. doi: 10.1016/0306-4522(91)90196-U. [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Hamidovic A, Kang UJ, de Wit H. Effekte van lae tot matige akute dosisse pramipexole op impulsiwiteit en kognisie by gesonde vrywilligers. J Clin Psychopharmacol. 2008;28:45–51. doi: 10.1097/jcp.0b013e3181602fab. [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Hamidovic A, Dlugos A, Skol A, Palmer AA, de Wit H. Evaluering van genetiese veranderlikheid in die dopamienreseptor D2 in verhouding tot gedragsinhibisie en impulsiwiteit / sensasie soek: 'n verkennende studie met d-amfetamien in gesonde deelnemers. Exp Clin Psychopharmacol. 2009;17:374–383. doi: 10.1037/a0017840. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Kahneman D, Tversky A. Keuses, waardes en rame. Is sielkundige. 1984;39:341–350. doi: 10.1037/0003-066X.39.4.341. [Kruisverwysing]
  • Kelly TH, Robbins G, Martin CA, Fillmore MT, Lane SD, Harrington NG, Rush CR. Individuele verskille in dwelmmisbruik kwesbaarheid: d-amfetamien en sensasie-soekende status. Psigofarmakologie (Berl) 2006;189:17–25. doi: 10.1007/s00213-006-0487-z. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  • King KM, Nguyen HV, Kosterman R, Bailey JA, Hawkins JD. Mede-voorkoms van seksuele risikogedrag en dwelmgebruik oor ontluikende volwassenheid: bewyse vir staat- en eienskapvlak-assosiasies. Verslawing. 2012;107:1288–1296. doi: 10.1111/j.1360-0443.2012.03792.x. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Kvernmo T, Härtter S, Burger E. 'n Oorsig van die reseptorbindende en farmakokinetiese eienskappe van dopamienagoniste. Clin Ther. 2006;28:1065–1078. doi: 10.1016/j.clinthera.2006.08.004. [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Laakso A, Pohjalainen T, Bergman J, Kajander J, Haaparanta M, Solin O, Syvälahti E, Hietala J. Die A1-alleel van die menslike D2 dopamienreseptorgeen word geassosieer met verhoogde aktiwiteit van striatale L-aminosuurdekarboksilase in gesonde vakke. Farmakogenet Genomika. 2005;15:387–391. doi: 10.1097/01213011-200506000-00003. [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Murphy SE, Longhitano C, Ayres RE, Cowen PJ, Harmer CJ, Rogers RD. Die rol van serotonien in nienormatiewe riskante keuse: die effekte van triptofaanaanvullings op die "refleksie-effek" in gesonde volwasse vrywilligers. J Cogn Neurosci. 2008;21:1709–1719. [PubMed]
  • Olsen CM, Winder DG. Operante sensasie soek betrek soortgelyke neurale substrate as operante dwelm soek in C57 muise. Neuropsigofarmakologie. 2009;34:1685–1694. doi: 10.1038/npp.2008.226. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Patton JH, Stanford MS, Barratt ES. Faktorstruktuur van die Barratt-impulsiwiteitskaal. J Clin Psychol. 1995;51:768–774. doi: 10.1002/1097-4679(199511)51:6<768::AID-JCLP2270510607>3.0.CO%3B2-1. [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Ratsma JE, van der Stelt O, Schoffelmeer AN, Westerveld en A, Boudewijn Gunning W. P3 gebeurtenisverwante potensiaal, dopamien D2-reseptor A1-alleel, en sensasiesoekend by volwasse kinders van alkoholiste. Alkoholisme. 2001;25:960–967. [PubMed]
  • Riba J, Krämer UM, Heldmann M, Richter S, Münte TF. Dopamien-agonis verhoog die neem van risiko, maar stomp beloningsverwante breinaktiwiteit. PLoS Een. 2008;3:e2479. doi: 10.1371/journal.pone.0002479. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Riccardi P, Zald D, Li R, Park S, Ansari MS, Dawant B, Anderson S, Woodward N, Schmidt D, Baldwin R, Kessler R. Geslagsverskille in amfetamien-geïnduseerde verplasing van [18F]fallypride in striatale en ekstrastriatale streke : 'n PET-studie. Am J Psigiatrie. 2006;163:1639–1641. doi: 10.1176/appi.ajp.163.9.1639. [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Roberti JW. 'n Oorsig van gedrags- en biologiese korrelate van sensasiesoek. J Res Pers. 2004;38:256–279. doi: 10.1016/S0092-6566(03)00067-9. [Kruisverwysing]
  • Rogers RD, Tunbridge EM, Bhagwagar Z, Drevets WC, Sahakian BJ, Carter CS. Triptofaan-uitputting verander die besluitneming van gesonde vrywilligers deur veranderde verwerking van beloningswyses. Neuropsigofarmakologie. 2003;28:153–162. doi: 10.1038/sj.npp.1300001. [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Schmitz Y, Benoit-Marand M, Gonon F, Sulzer D. Presynaptiese regulering van dopaminerge neurotransmissie. J Neurochem. 2003;87:273–289. doi: 10.1046/j.1471-4159.2003.02050.x. [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Schultz W. Dopamien seine vir beloningswaarde en risiko: basiese en onlangse data. Gedra breinfunksie. 2010;6:24. doi: 10.1186/1744-9081-6-24. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Shin R, Cao J, Webb SM, Ikemoto S. Amfetamien administrasie in die ventrale striatum fasiliteer gedragsinteraksie met ongekondisioneerde visuele seine in rotte. PLoS Een. 2010;5:e8741. doi: 10.1371/journal.pone.0008741. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Simon NW, Montgomery KS, Beas BS, Mitchell MR, LaSarge CL, Mendez IA, Bañuelos C, Vokes CM, Taylor AB, Haberman RP, Bizon JL, Setlow B. Dopaminerge modulasie van riskante besluitneming. J Neurosci. 2011;31:17460–17470. doi: 10.1523/JNEUROSCI.3772-11.2011. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  • St Onge JR, Floresco SB. Dopaminergiese modulasie van risiko-gebaseerde besluitneming. Neuropsigofarmakologie. 2009;34:681–697. doi: 10.1038/npp.2008.121. [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Stoops WW, Lile JA, Robbins CG, Martin CA, Rush CR, Kelly TH. Die versterkende, onderwerp-gegradeerde, prestasie en kardiovaskulêre effekte van d-amfetamien: invloed van sensasie-soekende status. Verslaafde Gedrag. 2007;32:1177–1188. doi: 10.1016/j.addbeh.2006.08.006. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Usiello A, Baik JH, Rougé-Pont F, Picetti R, Dierich A, LeMeur M, Piazza PV, Borrelli E. Afsonderlike funksies van die twee isovorme van dopamien D2-reseptore. Aard. 2000;408:199–203. doi: 10.1038/35041572. [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Whiteside SP, Lynam DR. Die vyffaktormodel en impulsiwiteit: die gebruik van 'n strukturele model van persoonlikheid om impulsiwiteit te verstaan. Pers Indiv Verskil. 2001;30:669–689. doi: 10.1016/S0191-8869(00)00064-7. [Kruisverwysing]
  • Winstanley CA. Die nut van rotmodelle van impulsiwiteit in die ontwikkeling van farmakoterapieë vir impulsbeheerafwykings. Br J Pharmacol. 2011;164:1301–1321. doi: 10.1111/j.1476-5381.2011.01323.x. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Zuckerman M. Die sensasie soek motief. Prog Exp Pers Res. 1974;7:79–148. [PubMed]
  • Zuckerman M. Sensasie soek, manie en monoamiene. Neuropsigobiologie. 1985;13:121–128. doi: 10.1159/000118174. [PubMed] [Kruisverwysing]