Dopamien, tyd en impulsiwiteit by mense (2010)

J Neurosci. 2010 Junie 30;30(26):8888-96. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.6028-09.2010.

Pine A1, Shiner T, Seymour B, Dolan RJ.

inligting oor die outeur

Abstract

Versteurde dopamienneurotransmissie word geïmpliseer in impulsiwiteit oor 'n verskeidenheid van gedrag en versteurings, insluitende verslawing, kompulsiewe dobbel, aandag-tekort / hiperaktiwiteitsversteuring en dopamien-disregulasiesindroom. Terwyl bestaande teorieë van dopamienfunksie hoogtepunte meganismes wat gebaseer is op afwykende beloning leer of gedragsversteuring, bied, bied hulle nie 'n voldoende weergawe van die patologiese hipersensitiwiteit aan tydelike vertraging wat 'n belangrike gedragsfenotipe vorm wat in hierdie siektes gesien word nie. Hier bewys ons dat 'n rol vir dopamien in die beheer van die verhouding tussen die tydsberekening van toekomstige belonings en hul subjektiewe waarde hierdie verklarende gaping kan oorbrug. Met behulp van 'n intertemporale keuse taak, demonstreer ons dat farmakologies versterkende dopamienaktiwiteit impulsiwiteit verhoog deur die verminderende invloed van toenemende vertraging op beloningswaarde (temporale diskontering) en sy ooreenstemmende neurale voorstelling in die striatum te verhoog. Dit lei tot 'n toestand van oormatige afslag van tydelik ver, relatief tot vroeër, belonings. So onthul ons bevindings 'n nuwe meganisme waardeur dopamien die menslike besluitneming beïnvloed, wat kan lei tot gedragsafwykings wat verband hou met 'n hipfunksionering dopamienstelsel.

Inleiding

Die kenmerkende verlies van selfbeheersing en impulsiwiteit wat verband hou met afwykende dopamienfunksie word getoon deur afwykings soos verslawing, aandag-tekort / hiperaktiwiteitsversteuring (ADHD) en dopamien-disregulasiesindroom (Winstanley et al., 2006; Dagher en Robbins, 2009; O'Sullivan et al., 2009). In laasgenoemde maak dopamienvervangingsterapie by die behandeling van Parkinson se siekte (PD) sommige pasiënte geneig tot kompulsiewe gedrag, wat manifesteer as oortollige gedrag, inkopies doen, eet en ander kortsigtige gedrag. Die breë fenotipe impulsiwiteit wat hierdie gedrag kenmerk, onderwerp egter 'n verskeidenheid beskeie besluitnemingsprosesse wat neurobiologies en farmakologies gedissosieer kan word (Evenden, 1999; Ho et al., 1999; Winstanley et al., 2004a, 2006; Dalley et al., 2008). Dit sluit in 'n gebrek aan remming van prepotente motorreaksies, oorgewig van belonings relatief tot verliese, versuim om te vertraag in die gesig van besluit-konflik en 'n geneigdheid om kleiner te kies oor vroeër belonings.

In beginsel kan sommige van die bogenoemde tekorte verband hou met dopaminerge effekte deur die gevestigde rol van dopamien in die beloning van leer (Rooi, 2004; Frank et al., 2007; Dagher en Robbins, 2009). Maar tydelike (of keuse) impulsiwiteit - die voorkeur vir kleiner-gouer oor groter later belonings, as gevolg van oormatige afslag op toekomstige belonings (Ainslie, 1975; Evenden, 1999; Ho et al., 1999; Kardinaal et al., 2004) Is baie moeiliker om in terme van leer te verantwoord, hoewel dit steeds 'n belangrike kenmerk van vermeende dopaminerge impulsiwiteit bly. Inderdaad, laboratoriumtoetse van intertemporale keuse dui daarop dat verslaafdes en 'n subgroep ADHD pasiënte abnormaal hoë temporale diskontokoerse het, verkies sterk kleiner-gouer belonings (Sagvolden en Sersant, 1998; Bickel en Marsch, 2001; Solanto et al., 2001; Winstanley et al., 2006; Bickel et al., 2007). Dit stel die vraag of dopamien 'n spesifieke rol het in die berekening van hoe die tydelike nabyheid van 'n beloning verband hou met die subjektiewe waarde daarvan (dws temporale diskonteringskoers), onafhanklik van sy gevestigde bydrae tot die beloning van leer.

Om te bepaal of dopamien die tydsafhanklike waardebepaling moduleer, het ons die dopamienvoorloper l-dopa, die dopamienantagonisthaloperidol, en placebo toegedien aan gesonde vrywilligers wat 'n intertemporale keuse taak verrig. Die taak het vakke vereis om ware keuses te maak tussen verskillende bedrae geld wat oor veranderlike tydperke aangebied word, wat meestal die keuse tussen kleiner-gouer en groter geldelike belonings betref. Sulke keuses word goed gekenmerk deur modelle wat beide die diskonteringseffekte van tyd en die diskonteringseffekte van toenemende beloningsgrootte (verminderende marginale nut) insluit (Pine et al., 2009). Gevolglik word die verdiskonteerde nut of subjektiewe waarde van 'n vertraagde beloning bepaal deur die produk van die afslagfaktor ('n getal tussen nul en een) en die nut van die beloning. As dopamien die keuse van 'n individu in hierdie taak moduleer, kan dit 'n verandering weerspieël in die diskontokoers of die konkawiteit van die nut (sien Materiale en metodes) - 'n onderskeid wat ons hier op sowel gedrags- as neurofisiologiese vlak kon ondersoek funksionele magnetiese resonansbeelding (fMRI). Daarbenewens het ons vasgestel of dopamien 'n effek het op die tempo van verlangsaming wat veroorsaak word deur besluit-konflik (Frank et al., 2007; Pochon et al., 2008) om wêreldwyd te onderskei van diskrete invloede op impulsiwiteit.

Materiaal en metodes

Ons het fMRI gebruik, terwyl vakke gekies het tussen twee serieë aangebied opsies van verskillende grootte (van £ 1 tot £ 150) en vertraging (van 1 week tot 1 jaar) (Fig 1). Elke proefpersoon het die taak by drie afsonderlike geleenthede uitgevoer (met betrekking tot die drie geneesmiddeltoestande). Hierdie keuses was dikwels kleiner - vroeër as groter - later. Een van die keuses van die proefpersone is willekeurig aan die einde van die eksperiment (in elke eksperimentele sessie) gekies en vir bankrekening betaal (dit wil sê op die gespesifiseerde toekomstige datum). Ons het die keuses van vakke gebruik om die omvang van afslag vir beide die grootte en tyd te bepaal. Ons het 'n model beoordeel wat 'n nutsfunksie (omskakeling van grootte in nut) met 'n standaard hiperboliese verdiskonteringsfunksie gekombineer het. In eenvoudige terme, die funksie vir die verdiskonteerde nut (subjektiewe waarde) van 'n vertraagde beloning (V) is gelyk aan D × U waar D is 'n afslagfaktor tussen 0 en 1 en U is onbekende nut. D is tipies 'n hiperboliese funksie van die vertraging tot die beloning en sluit die diskontokoersparameter in (K), wat bepaal hoe vinnig 'n mens toekomstige belonings devalueer. U is (tipies) 'n konkave funksie van die grootte van 'n beloning en hang af van 'n individuele parameter (r) wat die konkaviteit / konveksiteit van die funksie bepaal, of die tempo van dalende marginale nut vir winste en gevolglik die oombliklike waarde van die groter relatief tot die kleiner beloning. Hoe groter K or r, hoe meer is die individu geneig om die vroeëre opsie te kies en daarom is die meer impulsiewe die individu (Ho et al., 1999; Pine et al., 2009). In ooreenstemming met nutteorie word keuses bepaal deur die beginsel van nut maksimering waardeur die opsie met die grootste verdiskonteerde nut gekies word.

Figuur 1 

Taakontwerp. Vakke het 'n stel 220 intertemporale binêre keuses gegee, meestal tussen kleiner-gouer en groter-later belonings, wat wissel in bedrae van £ 1- £ 150 met gepaardgaande vertragings van 1-52 weke. nota ...

Deelnemers

Veertien regshandige, gesonde vrywilligers is ingesluit in die eksperiment (6-mans, 8-vroue, gemiddelde ouderdom, 21; reeks, 18-30). Vakke is vooroordeel om diegene met 'n vorige geskiedenis van neurologiese of psigiatriese siekte te uitsluit. Alle vakke het ingeligte toestemming gegee en die studie is deur die Etiekkomitee van die Universiteitskollege in Londen goedgekeur. Een vak het na die eerste sessie uit die studie geval en is nie in die uitslae ingesluit nie. 'N Ander het nie die finale (placebo) sessie in die skandeerder voltooi nie, maar hul gedragsdata van alle sessies en beelddata van twee sessies is in die resultate ingesluit.

Prosedure en taakbeskrywing

Elke vak is op drie verskillende geleenthede getoets. By aankoms by elke geleentheid is vakke 'n instruksieblad gegee om te verduidelik hoe die dwelmblindings geïmplementeer sal word. Hulle het dan 'n visuele analoogskaal voltooi (Verbinding en Lader, 1974) wat subjektiewe toestande soos waaksaamheid gemeet het en daarna 'n koevert ontvang is wat twee pille bevat wat óf 1.5 mg haloperidol of placebo was. Een en 'n half uur nadat die eerste stel pille geneem is, is vakke 'n ander koevert met twee pille wat Madopar bevat (150 mg l-dopa) of placebo bevat. Die placebo tablette (vitamien C of multivitamiene) was ononderskeibaar van die middels. In totaal ontvang elke vak een dosis Madopar op een sessie, een dosis haloperidol op 'n ander, en op een sessie was albei stelle tablette placebo. Die volgorde van elke geneesmiddel toestand in verhouding tot die toets sessie was teen gebalanseerde oor vakke en was onbekend vir die eksperiment om 'n dubbel-blinde ontwerp te bereik. Toetse het 30 min begin na die inname van die tweede stel tablette. Die tydsberekeninge was daarop gemik om 'n piek plasmakonsentrasie van die middel ongeveer halfpad deur die toets te bereik. Na die toets het vakke 'n ander (identiese) visuele analoogskaal voltooi. Geen twee toetssessies het voorgekom binne 1-week van mekaar nie.

Die gedragstake was meestal soos beskryf deur Pine et al. (2009). Elke verhoor het bestaan ​​uit 'n keuse tussen 'n kleiner-gouer beloning en 'n groter-later beloning. Die keuse is serieus aangebied in drie fases (Fig 1). Die eerste twee stadiums het bestaan ​​uit die aanbieding van die besonderhede van elke opsie, dit wil sê die grootte van die beloning in pond en die vertraging van die kwitansie in maande en weke. Na die aanbieding van die opsies het 'n derde skerm die onderwerp gevra om tussen die opsie 1 (die opsie wat eerste aangebied word) of opsie 2, deur middel van 'n knoppie boks, hul regterhand te kies. 'N 3 se vertraging het elk van die drie fases gevolg. Die keuse kan slegs gemaak word tydens die 3 se volgende aanbieding van die keuseskerm. Sodra 'n keuse gemaak is, is die gekose opsie in blou uitgelig. Om voorsiening te maak vir genoeg tyd, kan die onderwerp sy / haar gedagtes verander. Daar was 'n gefokusde vertraging van 1-4 s wat die keuse fase gevolg het, gevolg deur die aanbieding van 'n fikseringskruis vir 1 s.

Die eksperiment het bestaan ​​uit 'n totaal van 200-proewe. Opsie 1 was die kleiner-gouer beloning in 50% van die proewe. Daarbenewens het ons 'n verdere 20 "catch" -proewe ingesluit, waar een van die opsies albei groter in waarde was en vroeër beskikbaar was as die ander. Hierdie vangproewe het ongeveer elke tiende verhoor plaasgevind en het ons in staat gestel om vas te stel hoe goed die vakke op die taak konsentreer, met die veronderstelling dat die norm die groter-gouer beloning in hierdie keuses sou verkies. Elke vak het dieselfde keuses gegee op elke toetssessie (dws elke dwelmtoestand), met die uitsondering van die eerste twee vakke wat op hul eerste toetssessie verskillende keuses gegee is. Die opsiewaardes is geskep met lukraak gegenereerde magnitudes wat wissel van £ 1 tot £ 150 in eenhede van £ 1 en vertragings wat wissel van 1 week tot 1 jaar in eenhede van enkele weke (maar aangebied as 'n aantal maande en weke), weer met 'n aantal ewekansige verspreiding. Hierdie ewekansige aard van die waardes het gehelp om orthogonalizing magnitude and delay. Om keuses te skep tussen kleiner-gouer en groter-later-belonings, het ons die beperking bekend gestel dat die opsie met groter grootte meer vertraag moet word as die kleiner en omgekeerd vir die vangproewe. Vakke is toegeken aan een van twee keuse-skikkings, afhangende van hul antwoorde in praktykproewe in hul eerste sessie. Dit is gedoen om die geselekteerde keuses ooreen te stem met die impulsiwiteitsvlak van die vak.

Betaling is uitgevoer met behulp van 'n lotto om een ​​proef van elke toetssessie te kies. Om ekologiese geldigheid op te lê, het ons 'n betalingsstelsel gebruik wat verseker dat al die keuses realisties gemaak sal word met realistiese gevolge. Belangrik vir hierdie ontwerp was die ewekansige keuse van een van die keuses wat tydens die eksperiment gemaak is, met die werklike betaling van die opsie wat gekies is vir daardie keuse. Dit is behaal deur middel van 'n oorplasing op die tydstip wat verband hou met, en bestaan ​​uit die bedrag van die gekose opsie. Betaling seleksie is geïmplementeer met 'n handleiding lotery na afloop van alle toetse. Die lotery bevat 220 genommerde balle, wat elk 'n enkele verhoor uit die taak verteenwoordig. Die bal wat gekies is, het ooreenstem met die beloonde verhoor vir daardie toetssessie. Die omvang en vertraging van die opsie wat die vak in die gekose proef gekies het, is bepaal en toegeken met 'n oorplasing. Dus, die betaling wat elke vak ontvang het, is bepaal deur 'n kombinasie van die lotery en die keuses wat hulle gemaak het. 'N Manipulasie wat vakke verseker het, het alle keuses as werklik behandel. Die betalingstelsel is ontwerp sodat elke vak £ 75 per sessie gemiddeld ontvang. Geen ander betaling is toegeken vir deelname aan die eksperiment nie.

Voordat vakke in die skandeerder ingesluit is, het hulle die lotto masjien getoon en 'n verduideliking gegee oor hoe die bankoorplasing geïmplementeer sou word om hulle te verseker dat die betaling- en keuringsstelsel werklik was. Na 'n kort oefening van ses proewe is hulle in die skandeerder gevat, waar hulle twee sessies van 110-proewe elk uitgevoer het, wat in totaal ~ 50 min duur.

Beeldprosedure

Funksionele beeldvorming is uitgevoer deur die gebruik van 'n 3-tesla Siemens Allegra-enigste MRI-skandeerder vir die verkryging van gradiënt-echo T2 * -gewig echo-planêre beelde (EPI) met bloedoksigasievlakafhanklike (BOLD) kontras. Ons het 'n reeks gebruik wat ontwerp is om funksionele sensitiwiteit in die orbitofrontale korteks te optimaliseer (Deichmann et al., 2003). Dit het bestaan ​​uit gekantelde verkryging in 'n skuins oriëntasie by 30 ° na die anterior cingulate-posterior cingulate AC-PC lyn, asook die toepassing van 'n voorbereidingspuls met 'n duur van 1 ms en amplitude van -2 mT / m in die sny seleksie rigting. Die volgorde het 36 aksiale snye 3 mm dikte en 3 mm in-vliegtuie resolusie moontlik gemaak met 'n herhalingstyd (TR) van 2.34 s. Vakke is in 'n ligte kopspanning in die skandeerder geplaas om kopbeweging tydens verkryging te beperk. Funksionele beelddata is in twee afsonderlike 610-volumesessies verkry. 'N T1-geweegde strukturele beeld en veldkaarte is ook vir elke vak na die toetssessies verkry.

Gedragsanalise

Om 'n algehele mate van impulsiewe keuse te verkry, het ons die aantal vroeër opsies wat uit die 220-proewe gekies is, onder elke dwelmtoestand gekies vir elke vak. Proewe waar 'n reaksie nie gemaak is nie, is uitgesluit van hierdie som in al drie dwelmtoestande. Byvoorbeeld, as een vak nie betyds op proefnommer 35 in die placebo-toestand reageer nie, is hierdie proef uitgesluit van die telling in die ander twee toestande vir die vak. Dit het verseker dat die vergelykings op 'n proeflopie basis gemaak is (aangesien dieselfde reeks proewe in elke toetssessie gegee is) en enige effek van dwelm op hierdie maatreël was nie verwant aan die aantal keuses wat in elke toestand gemaak is nie. 'N Herhaalde maatstaf ANOVA is gebruik om enige verskille in hierdie algehele maatreël oor dwelmtoestande te soek.

Parameter skatting

Ons het die softmax-besluitreël geïmplementeer om 'n waarskynlikheid te gee (PO1 vir opsie 1) aan elke opsie van die keuse wat die waarde van die opsie gegee het (VO1 vir opsie 1) waarvolgens

POi=e(VOi/β)e(VO1/β)+e(VO2/β).
(1)

VOi verteenwoordig die waarde van 'n opsie (dws 'n vertraagde beloning) volgens 'n bepaalde model van opsie waardasie (sien hieronder). Die β parameter stel die mate van stogastisiteit van die gedrag van die subjek voor (dws die sensitiwiteit vir die waarde van elke opsie).

Ons het 'n afslagmodel van opsieswaardasie gebruik, wat ons voorheen gerapporteer het (Pine et al., 2009) as 'n akkurate pas by die keuses van die vak in hierdie taak. Hierdie model noem dat die afslag nut (V) van 'n beloning van grootte (M) en met 'n vertraging (d) kan soos volg uitgedruk word:

V=D(d)⋅U(M)=1-e(-r⋅M)r(1+K⋅d),
(2)

waar

D=11+K⋅d

en

U=1-e(-r⋅M)r.

D kan beskou word as die afslagfaktor-die vertragingsafhanklike faktor (tussen 0 en 1) waardeur die nut op 'n standaard hiperboliese wyse verdiskonteer word (Mazur, 1987). Die diskontokoersparameter K kwantifiseer die individu se neiging om die toekoms te verdiskonteer sodat 'n persoon met 'n hoë K Ontleed vinnig belonings as hulle ver verwyder word. U is ongeskatte nut en word beheer deur die grootte van elke opsie en r, 'n vrye parameter wat die kromming van die verhouding bepaal. Hoe groter die waarde van r, hoe meer konkaaf die nut funksie, en waar r is negatief, die nut funksie is konveks. Hoe groter r (bo nul), hoe groter die tempo van dalende marginale nut en hoe meer impulsief die individu in keuse is. Let daarop dat volgens tradisionele modelle van intertemporale keuse waardering, wat nie rekening hou met die afslag van grootte nie (Mazur, 1987), impulsiwiteit, gedefinieer deur die geneigdheid om die kleiner-gouer opsie te kies, is slegs 'n funksie van K en dus kan die twee verwag word om perfek te korreleer. vandaar, K word dikwels beskou as 'n maatstaf van hierdie eienskap. Aangesien die afslag van grootte ook getoon is om die keuse uitkoms in diere en mense te bepaal (Ho et al., 1999; Pine et al., 2009), verkies ons impulsiwiteit met keusegedrag te vergelyk aangesien die temporale diskontokoers nie perfek korreleer met hierdie belangrike maatreël nie.

Om die maksimum waarskynlikheidsparameters vir elke model te bereken, sowel as 'n mate van fiksheid, is die maksimum waarskynlikheidsberaming gebruik. Elk van die parameters (insluitend β) is toegelaat om vrylik te wissel. Vir elke vak is die waarskynlikheid bereken vir elk van die 220-opsies wat gekies is uit die 220-keuses (insluitend vangproewe), met behulp van die softmax-formule en geïmplementeer met optimaliseringsfunksies in Matlab (MathWorks). Die log-waarskynlikheid is bereken deur gebruik te maak van die waarskynlikheid van die opsie wat by proef gekies is t (PO(t)) van Aand. 1 sodat

lnL=ΣtlnPO(t).
(3)

'N Herhaalde maatreël ANOVA is gebruik om te toets vir enige verskille in die verdiskonteringskoers (K) en die nut konkaviteit (r) oor dwelmtoestande.

Vir die doeleindes van die beeld- en reaksietydanalises, is 'n verdere beraming uitgevoer waarvolgens alle keuses uit elke vak in elke toestand saamgegroepeer is (asof dit deur een vak gemaak is) en gemodelleer as 'n kanoniese onderwerp om kanoniese parameterwaardes te skat (met behulp van die gepaste prosedure hierbo, Parameter skatting). Dit is uitgevoer om die geraas wat verband hou met die gepaste prosedure op die enkel-vakvlak te verminder. Daarbenewens wou ons nie die gedragsverskille in ons regressiemodelle bou wanneer ons die fMRI data ontleed nie, want ons het onafhanklike bewyse vir ons gedragsbevindinge gesoek.

Imaging analise

Beeldontleding is uitgevoer met SPM5 (www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm). Vir elke sessie is die eerste vyf beelde weggegooi om rekening te hou met T1 ewewigs effekte. Die oorblywende beelde is in die sesde volume gereflekteer (om korrek vir kopbewegings reg te stel), ongewens deur gebruik te maak van veldkaarte, ruimtelike genormaliseer na die Montreal Neurological Institute (MNI) standaard brein sjabloon, en ruimtelik met 'n driedimensionele Gauss-kern van 8 mm full- breedte by half-maksimum (FWHM) (en resampled, wat lei tot 3 × 3 × 3 mm voxels). Lae-frekwensie artefakte is verwyder met behulp van 'n 1 / 128 Hz hoë-pass filter en tydelike outokorrelasie in die fMRI tydreekse is reggemaak deur voorafverbruik met behulp van 'n AR (1) proses.

Enkel-onderwerp kontras kaarte is gegenereer deur parametriese modulasie in die konteks van die algemene lineêre model. Ons het 'n analise uitgevoer en die variansie in streeks-BOLD-reaksie ondersoek wat aan verskillende regressors van belang toegeskryf kan word: U, D, en V vir alle opsies oor alle dwelmtoestande. Dit het ons toegelaat streke te identifiseer wat betrokke was by die evaluering en integrasie van verskillende komponente van waarde (in die placebo toestand) en om te kyk vir enige verskille in hierdie aktiverings oor dwelmtoestande.

U, D, en V vir elke opsie (twee per verhoor) is bereken met behulp van die kanoniese parameter skattings (K en r) in die konteks van ons verdiskonteerde nutmodel en verwant aan die kanoniese hemodinamiese responsfunksie (HRF) by die aanvang van elke opsie. Alle aanvalle is gemodelleer as stokfunksies en alle regressors in dieselfde model is ortogonalized (in die bestellings wat hierbo genoem is) voor analise deur SPM5. Om korrek vir bewegende artefakte te korrigeer, is die ses hersieningsparameters gemodelleer as regressors van geen belangstelling in elke analise nie. In 'n addisionele analise verwyder ons enige potensiële verwarring wat verband hou met die ortogonalisering van die regressors in ons fMRI-analise deur 'n ander regressiemodel te implementeer, maar nou die ortogonaliseringsstap verwyder. Hier het regressors toegelaat om afwyking mee te ding, sodat in hierdie meer konserwatiewe model enige gedeelde variansie komponente verwyder is, wat slegs unieke komponente van U, D, en V. Onder hierdie model het ons weer dieselfde verskille in D en V oor dwelm toestande en geen verskil in U, hoewel die grootte van die verskille verminder is.

Op die tweede vlak (groepanalise) is streke wat beduidende modulasie toon deur elk van die regressore wat op die eerste vlak gespesifiseer is, geïdentifiseer deur middel van ewekansige analise van die β beelde uit die enkel-onderwerp kontras kaarte. Ons het die verandering in impulsiwiteitsmaat (verskil in aantal vroeër gekies) ingesluit as 'n kovariate wanneer die kontras met betrekking tot verskille in l-dopa- en placebo-proewe uitgevoer word. Ons rapporteer resultate vir streke waar die piekvoxelvlak t waarde korrespondeer met p <0.005 (ongekorrigeerd), met 'n minimum trosgrootte van vyf. Koördinate is omskep van die MNI-skikking na die stereotaksiese skikking van Talairach en Tournoux (1988) (http://imaging.mrc-cbu.cam.ac.uk/imaging/MniTalairach).

Die strukturele T1 beelde is gekoregistreer na die gemiddelde funksionele EPI beelde vir elke vak en genormaliseer met behulp van die parameters afgelei van die EPI beelde. Anatomiese lokalisering is uitgevoer deur die t kaarte op 'n genormaliseerde struktuurbeeld gemiddeld oor vakke en met verwysing na die anatomiese atlas van Mai et al. (2003).

Besluit latensie data

Om die effek van besluitskonflik (keuseprobleem) op besluitelaatstelling te ondersoek, bereken ons 'n mate van probleme vir elk van die 220 keuses deur die verskil in verdiskonteerde nut te bereken (ΔV) van die twee opsies. Hierdie maatreël is bereken deur gebruik te maak van die verdiskonteerde nutmodel en die kanoniese parameterberamings (om dieselfde rede is dit gebruik in die fMRI-ontledings). 'N Liniêre regressie is dan uitgevoer om die verhouding tussen die besluit latensie vir elke keuse en die moeilikheidsmaatreël te modelleer. Die parameterberamings (βs) is dan as 'n opsommingstatistiek gebruik en 'n tweede vlakanalise is met behulp van 'n eenmonster uitgevoer t toets vergelyk die βs teen nul. Dit is in elke dwelmtoestand afsonderlik vir die groep uitgevoer. Om te toets vir enige verskille in die verhouding tussen konflik en latensie oor dwelmtoestande, gebruik ons ​​gepaarde monsters t toetse.

Results

Ons het die gevolge van die dwelmmanipulasie op gedrag eers ontleed deur die verhouding van kleiner-vroeër te analiseer in vergelyking met groter-later-opsies gekies, van 'n totaal van 220-keuses wat in elke toestand gemaak is. Hierdie data toon 'n merkbare toename in die aantal vroeër opsies gekies in die l-dopa toestand in verhouding tot die placebo toestand (gemiddelde 136 vs 110, p = 0.013) (Tabel 1, Fig 2). Opvallend, hierdie patroon is waargeneem in alle vakke waar hierdie vergelyking gemaak kan word. Daar was geen beduidende verskil tussen haloperidol- en placebo-toestande op hierdie ingesteldheid nie. Let wel, die taak het bestaan ​​uit dieselfde keuse skikking in elke toestand.

Figuur 2 

Gedragsvergelykings en parameterberamings in placebo- en l-dopa-toestande. a, Vakke het presies dieselfde stel (220) keuses onder al drie behandelingsomstandighede uitgevoer, maar het dikwels die kleiner-vroeër as groter-later gekies. ...
Tabel 1 

Opsomming van gedragsbevindings

Ons het gevolglik die maksimum waarskynlikheidsberaming gebruik om die beste pasparameters te vind (K en r) vir die verdiskonteerde nutmodel, vir elke vak in elke toestand, om vas te stel of 'n spesifieke effek op een van hierdie parameters die waargenome toename in gedragsimpulsiwiteit bemiddel. Deur die beraamde parameters te vergelyk wat die verdiskonteringskoers en die gebruikskonvensie oor die toestande beheer, is 'n spesifieke effek van l-dopa op die verdiskonteringskoers gevind, met geen effek op nutkavaliteit nie (Tabel 1, Fig 2, en Aanvullende Tabel 1, Beskikbaar by www.jneurosci.org as aanvullende materiaal). Dus, onder l-dopa, is 'n hoër verdiskonteringskoers waargeneem in verhouding tot placebo (p = 0.01), wat lei tot 'n groter devaluasie van toekomstige belonings. By wyse van illustrasie, deur gebruik te maak van 'n groep kanoniese parameter skatting om 'n afslagfunksie vir elke dwelmtoestand te beplan, kan gesien word dat onder 'n placebo dit 'n vertraging van ~ 35 weke vereis vir 'n £ 150 beloning om 'n teenwoordige (subjektiewe) waarde van £ 100, egter onder l-dopa, het dieselfde devaluasie plaasgevind met 'n vertraging van net 15 weke (Fig 2). Kanoniese parameter ramings wat vir die beeldontleding gebruik is, was 0.0293 vir K en 0.0019 vir r (alle waardes van K gerapporteer word bereken uit tydseenhede van weke).

In ooreenstemming met Pine et al. (2009), parameter ramings vir elke vak (oor toestande) was groter as nul, wat beide 'n beduidende effek van temporale diskontering toon (p <0.001) en nie-lineariteit (konkaviteit) van onmiddellike nut (p <0.05). Let daarop dat anders as tradisionele modelle van intertemporale keuse (Mazur, 1987), waar keuse uitkoms slegs 'n funksie van K, die model wat hier gebruik word, behels dat die aantal vroeër opsies wat gekies word ook afhang van die r parameter (sien materiaal en metodes) (Pine et al., 2009) en vandaar K is nie op sigself 'n suiwer maatstaf van keuse-impulsiwiteit nie. Die akkuraatheid van geskatte parameters hang ook af van die stogastisiteit en die konsekwentheid van die reaksies van die proefpersone. Die beraamde parameters in die placebo-proefpersoon van proefpersoon 13 was byvoorbeeld afwykend in verhouding tot die res van die data (Aanvullende Tabel 1, Beskikbaar by www.jneurosci.org as aanvullende materiaal), wat hierdie onderwerp aandui, kon teenstrydige keuses in hierdie sessie gemaak het. Let op dat die aantal vroeër keuses gemaak word, afhangende van die keuse wat die vak (een van twee) ontvang het.

Daarbenewens het ons ondersoek of daar 'n verlangsaming in besluitnemingstye was, aangesien keuses toenemend moeilik geword het deur toenemende nabyheid in opsiewaardes - en of daar enige groepverskille op hierdie maatstaf was. Ons het 'n regressie uitgevoer om die verhouding tussen besluit latensie en die moeilikheid van elke keuse te bepaal, gemeet deur die verskil in verdiskonteerde nut (ΔV) tussen die twee keuse-opsies, bereken met behulp van die beraamde parameterwaardes. In placebo (p <0.001), l-dopa (p <0.001) en haloperidol (p <0.001) toestande, het die proefpersone se beslissingslatensies toegeneem namate ΔV het kleiner geword, dit is omdat die verskil in subjektiewe waarde tussen die opsies kleiner geword het. Daar is egter geen algehele verskil waargeneem in hierdie maatreël oor dwelmtoestande nie. Dit dui daarop dat, in teenstelling met die keuse uitkoms, dopamien manipulasie nie die hoeveelheid tyd beïnvloed het wat gegee is om 'n besluit te weeg nie, of die vermoë om jou perde te hou, en bevestig die voorstel dat impulsiwiteit nie 'n eenheidskonstruksie is nie (Evenden, 1999; Ho et al., 1999; Winstanley et al., 2004a; Dalley et al., 2008). Hierdie waarneming stem ooreen met 'n vorige bevinding dat dopamienmedikasie status in PD nie geassosieer word met verandering in die besluit laatstes in 'n ander keuse taak nie (Frank et al., 2007).

Subjektiewe effekte is ontleed deur veranderinge in die drie faktore wat geïdentifiseer is, te vergelyk Verbinding en laaier (1974), naamlik alertheid, tevredenheid en kalmte, relatief tot die verandering in tellings waargeneem in die placebo toestand. Verskille is gevind in die haloperidol versus placebo toestande, waar vakke minder alert was onder haloperidol (p <0.05).

Om te bepaal hoe verhoogde impulsiwiteit onder l-dopa op 'n neurale vlak verteenwoordig was, het ons drie (ortogonaliseerde) parametriese regressors toegepas, U, D, en V, wat verband hou met die aanbieding van elke opsie, soos voorgeskryf deur ons model, aan die breinbeelddata. Die regressors is geskep vir elke proefpersoon, in elke toestand, met behulp van kanonieke parameterwaardes wat geskat is uit die keuses van alle proefpersone gedurende alle sessies, in 'n toets van die nulhipotese dat breinaktiwiteit nie tussen toestande verskil nie.

In 'n voorlopige analise ondersoek ons ​​die korrelasies vir hierdie drie regressors in die placebo toestand om vorige bevindinge te herhaal (Pine et al., 2009). Ons resultate (aanvullende resultate, Beskikbaar by www.jneurosci.org as aanvullende materiaal) was in ooreenstemming met die voorheen getoon, in daardie D, U, en V almal onafhanklik gekorreleer met aktiwiteit in die caudate-kern (onder ander streke). Dit ondersteun 'n hiërargiese, geïntegreerde siening van opsie waardasie waar subkomponente van waarde onverskillig gekodeer word en dan gekombineer word om 'n algehele waarde te verskaf wat gebruik word om die keuse te lei.

Die kritiese fMRI ontledings het gefokus op die sleutel gedragsverskil in opsie waardering onder l-dopa in vergelyking met placebo toestande. Wanneer vergelyk neurale aktiwiteit vir U, D, en V, is daar beide beduidende verskille gevind D en V, 'n bevinding wat ooreenstem met die gedragsuitslag. Spesifiek, ons het verbeterde aktiwiteit waargeneem in streke wat verband hou met die afslagfaktor D onder l-dopa relatief tot placebo toestande (Fig 3a en aanvullende resultate, Beskikbaar by www.jneurosci.org as aanvullende materiaal) en geen effek van haloperidol (dit wil sê die regressie koëffisiënte in die placebo- en haloperidol toestand het nie betekenisvol verskil nie). Hierdie streke sluit die striatum, insula, subgenoemde cingulate en laterale orbitofrontale kortikale in. Hierdie resultate toon dat die kenmerkende afname in aktiwiteit van hierdie streke as belonings meer vertraag word (of toeneem soos dit tydelik nader raak) (McClure et al., 2004; Tanaka et al., 2004; Kable en Glimcher, 2007; Pine et al., 2009) (sien ook aanvullende resultate vir placebo, beskikbaar by www.jneurosci.org as aanvullende materiaal) is meer gemerk in die l-dopa relatief tot placebo-toestande, op 'n manier wat ooreenstem met die gedragsbevinding, waar l-dopa die voorkeure vir vroeëre belonings verhoog deur die verdiskonteringskoers te verhoog en sodoende vroeëre belonings aantrekliker te maak ten opsigte van latere belonings. Daarbenewens, net soos daar geen beduidende verskil in die geraamde was nie r parameter oor hierdie proewe, het ons geen beduidende verskil in waargeneem nie U aktiwiteit tussen l-dopa en placebo-proewe, wat aandui dat l-dopa nie die kodering van beloningsbenutting beïnvloed het nie.

Figuur 3 

Verskille in neurale aktiwiteit tussen l-dopa en placebo-toestande in reaksie op subjektiewe waarde en die afslagfaktor (statistiese parametriese kaarte en parameterberamings). a, Streke wat verband hou met die afslagfaktor (D) (dws beloning nabyheid) ...

Vorige studies (Kable en Glimcher, 2007; Pine et al., 2009), sowel as 'n analise van die placebo groep alleen, impliseer streiatale streke, onder andere, in kodering van verdiskonteerde nut (V). By vergelyking van streke wat verband hou met V, verminderde aktiwiteit is waargeneem in caudate, insula en laterale inferior frontale streke, in l-dopa in vergelyking met placebo toestande (Fig 3b en aanvullende resultate, Beskikbaar by www.jneurosci.org as aanvullende materiaal). Hierdie resultaat dui daarop dat vir 'n beloning van 'n gegewe grootte en vertraging, verminderde aktiwiteit in streke wat die subjektiewe waarde (verdiskonteerde nut) koder, deur l-dopa veroorsaak is. Hierdie vermindering is geassosieer met die verhoogde temporale diskontering, en het gelei tot 'n toename in die seleksie van kleiner-vinniger (impulsiewe) opsies in hierdie toestand relatief tot placebo.

Omdat die fMRI-data dieselfde enkele stel kanonieke parameters gebruik (in alle omstandighede, die nulhipotese toets dat hulle almal dieselfde is), stem hierdie bevindings ooreen met die gedragsresultate waardeur die verlagingskoers onder l-dopa verhoog word, lei tot 'n afname in D, wat lei tot 'n ooreenstemmende vermindering in V en dus 'n verhoogde relatiewe voorkeur vir vroeëre belonings. Let daarop dat as dopamien enkodeer verdiskonteerde enkode enkodeer, sou die teenoorgestelde resultaat voorspel word, met groter aktiwiteit in die l-dopa toestand.

Inspeksie van die gedragsresultate (Tabel 1, Fig 2) het getoon dat 'n toename in impulsiwiteit na l-dopa in sommige vakke tot 'n groter mate uitgedruk is as in ander. Op grond hiervan het ons 'n kovariate analise op die vorige kontraste uitgevoer deur 'n verskil telling te bereken van die aantal vroeër opsies wat gekies is in die placebo- en l-dopa-proewe. Hoe groter hierdie metriek, hoe groter is die toename in impulsiwiteit (verdiskonteringskoers) wat deur l-dopa geïnduseer word. Deur hierdie hoeveelheid as 'n kovariaat in die kontras te vergelyk D in l-dopa minus placebo toestande (Fig 3a), het ons 'n beduidende verband met aktiwiteit in die amygdala (bilateraal) aangetref (Fig 4). Omdat die verskil in keuse-telling oor vakke gedeeltelik geraak kan word deur die feit dat vakke aan een van twee moontlike keuses gestel is, en om krag te verhoog (meer vakke kan insluit), het ons hierdie analise herhaal, hierdie keer met behulp van die verskil in beraamde K waardes van placebo na l-dopa proewe. Die resultaat van hierdie analise (sien aanvullende resultate, Beskikbaar by www.jneurosci.org as aanvullende materiaal) het weer 'n sterk positiewe korrelasie tussen amygdala aktiwiteit en mate van toename in K van placebo na l-dopa proewe. Hierdie resultate dui daarop dat individuele vak vatbaarheid vir impulsiwiteit onder die invloed van l-dopa word gemoduleer deur die mate van amygdala reaksie op tydelike nabyheid van beloning.

Figuur 4 

Intersubject veranderlikheid in toename in impulsiwiteit na l-dopa. a, Statistiese parametriese kaart wat gebiede toon wat 'n algehele sensitiwiteit vir die afslagfaktor (in l-dopa minus placebo-toestande) aandui en wat gesamentlik met die mate waarin ...

Bespreking

Bestaande teorieë van dopamien fokus op sy rol in die beloning van leer, waar dopamien gedink word om 'n voorspellingsfoutsein te bemiddel wat gebruik word om die waardes van state en aksies wat onderskeidelik voorspelling en beheer, tydens besluitneming toe te pas, by te werk. Hierdie modelle is gebruik om te illustreer hoe abnormale dopamienverwerking kan lei tot impulsiewe en verslawende gedrag, op grond van ondervinding (dws deur leer) (Rooi, 2004; Frank et al., 2007; Dagher en Robbins, 2009). Hier is 'n duidelike aspek van impulsiwiteit uitdruklik ondersoek, gebaseer op die verhouding tussen die tydsberekening van belonings en hul nut, onafhanklik van terugvoering en leer. In intertemporale keuse moet besluitnemers kies tussen belonings van verskillende grootte en vertraging. Dit word bereik deur die waarde van toekomstige bedrae nut (teen hul vertraging) te verdiskonteer om hul huidige waardes te vergelyk. Binne hierdie raamwerk kan dopamien potensieel impulsiewe keuse op twee verskillende maniere verhoog (Pine et al., 2009), soos volg: as gevolg van 'n verhoogde koers van dalende marginale nut vir winste (wat die subjektiewe oombliklike waarde van groter grootte relatief tot kleiner magnitude-voordele sou verminder) of deur verbeterde tydelike diskontering van toekomstige belonings. Ons resultate dui daarop dat dopamien selektief impak op die verdiskonteringskoers het, sonder enige beduidende effek op die nutfunksie. Daarbenewens is hierdie gedragsresultate selfstandig ondersteun deur die fMRI-data, aangesien die sleutelverskil wat deur l-dopa tot stand gekom het, 'n modulasie van neurale responses in streke is wat verband hou met die verdiskontering van belonings en gevolglik hul totale subjektiewe waarde, sonder enige effekte vir die werklike nut van belonings. Samevattend toon hierdie studie aan dat dopamien beheer hoe die tydsberekening van 'n beloning in die konstruksie van sy uiteindelike waarde opgeneem word. Dit dui op 'n nuwe meganisme waardeur dopamien die menslike keuse beheer en ooreenkomstig eienskappe soos impulsiwiteit.

Ons resultate voeg gewig by die voorstel dat impulsiwiteit nie 'n unitêre konstruksie is nie en dat verskillende subtipes van impulsiwiteit farmakologies en neurobiologies kan dissosieer word (Evenden, 1999; Ho et al., 1999; Winstanley et al., 2004a; Dalley et al., 2008). Die gevolge van dopamien was slegs waarneembaar in impulsiewe keuse soos gemeet volgens keuse uitkoms / voorkeur, maar het nie 'n invloed op beraadslaging gehad nie - "hou jou perde" (Frank et al., 2007) -Dit gebeur wanneer opsies nou waardeer word, wat besluit-konflik veroorsaak (Botvinick, 2007; Pochon et al., 2008) ook verwant aan refleksie of voorbereiding impulsiwiteit (Evenden, 1999; Clark et al., 2006).

Geen menslike studie het tot dusver die geneigdheid van dopamien om tydelike impulsiwiteit te verhoog, getoon nie. Vorige dopamienmanipulasies by knaagdiere het inkonsekwente effekte in intertemporale keuse getoon, terwyl sommige aangetoon het dat dopamienverbetering lei tot 'n afname in impulsiewe keuse of dat dopamienverswakking lei tot 'n toename (Richards et al., 1999; Kardinaal et al., 2000; Wade et al., 2000; Isles et al., 2003; Winstanley et al., 2003; Van Gaalen et al., 2006; Bizot et al., 2007; Floresco et al., 2008), terwyl ander die teenoorgestelde toon, 'n dosisafhanklike effek of geen effek nie (Logue et al., 1992; Charrier and Thiebot, 1996; Evenden en Ryan, 1996; Richards et al., 1999; Kardinaal et al., 2000; Isles et al., 2003; Helms et al., 2006; Bizot et al., 2007; Floresco et al., 2008). 'N Aantal faktore kan bydra tot hierdie afwykings, naamlik of die manipulasie voorspelling of postlearning voorkom, of 'n cue teenwoordig is tydens die vertraging, presynaptiese versus postsynaptiese geneesmiddel-effekte, die paradigma wat gebruik word, die middel wat gebruik word / reseptor, die betrokkenheid van serotonien , en veral die dwelm dosering. Menslike studie van intertemporale keuse het 'n toename in selfbeheersing waargeneem (de Wit et al., 2002) of geen effek nie (Acheson en de Wit, 2008; Hamidovic et al., 2008) wanneer die dopamienfunksie verbeter word. Die meeste van hierdie studies word bemoeilik deur die gebruik van mono-aminergiese stimulante soos amfetamien of metielfenidaat, wat dikwels gedink word om impulsiwiteit te verminder. Hierdie studies kan beskaamd wees deur die gepaardgaande vrystelling van serotonien (Kuczenski en Segal, 1997), wat ook betrokke is by die modulering van intertemporale keuse. Spesifiek, dit is getoon dat die verbetering van serotonienfunksie impulsiwiteit in intertemporale keuse kan verminder of andersom (Wogar et al., 1993; Richards en Seiden, 1995; Poulos et al., 1996; Ho et al., 1999; Mobini et al., 2000) en die vernietiging van serotonergiese neurone kan die effekte van amfetamien blokkeer (Winstanley et al., 2003). Verder word daar gedink dat, op grond van uitgebreide bewyse, matige dosisse amfetamien dopamienneurotransmissie via presynaptiese effekte verminder, wat die dosisafhanklike effekte daarvan in baie vorige studies kan verduidelik, asook die terapeutiese effektiwiteit daarvan (in matige dosisse) in 'n putatief hiperdopaminerge ADHD (Seeman en Madras, 1998, 2002; Solanto, 1998, 2002; Solanto et al., 2001; de Wit et al., 2002). l-Dopa is nie voorheen gebruik om die impulsiewe keuse te beïnvloed nie, en bied miskien meer dwingende en direkte bewyse vir die rol van dopamien. Alhoewel l-dopa kan lei tot toenames in noradrenalien en die presiese werking daarvan nie goed verstaan ​​word nie, word vermoedelik nie noradrenalien 'n belangrike rol gespeel in die regulering van intertemporale keuse nie (Van Gaalen et al., 2006). Dit is ook moontlik dat l-dopa subjektiewe effekte veroorsaak het wat nie deur die subjektiewe skale wat hier gebruik word, opgetel het nie.

Ons versuim om 'n ooreenstemmende afname in impulsiwiteit in vergelyking met placebo met toediening van die vermeende dopaminerge antagonis haloperidol te vind, sal waarskynlik 'n aantal faktore weerspieël. Dit sluit in die nie-spesifieke en wydverspreide farmakologiese effekte of dosering van haloperidol - sommige studies dui aan dat haloperidol dopamien in klein dosisse paradoksaal kan verhoog, as gevolg van presynaptiese effekte op die D2-outoreceptor (Frank en O'Reilly, 2006). Daarbenewens kan die subjektiewe effekte wat die geneesmiddel veroorsaak, insluitend die vermindering van waarskuwing, die data meer geluister het. Verdere studies behoort meer spesifieke dopamienantagoniste te gebruik om te bepaal of 'n vermindering in dopamienfunksie impulsiwiteit in mense kan verminder.

Dopamien is bekend dat dit 'n dominante effek op primitiewe beloningsgedrag het, soos benadering en voleinding (Parkinson et al., 2002). Sulke effekte is in ooreenstemming met 'n breë rol in die konstruksie van aansporingsvermoë (Berridge, 2007; Robinson en Berridge, 2008) en is moeiliker om te verantwoord in terme van leer, per se. Die bemiddeling van ongekondisioneerde en gekondisioneerde response deur dopamien hou verband met die konsep van Pavlovian impulsiwiteit, waar antwoorde wat met primêre, aangebore waardes geassosieer word, 'n eenvoudige, evolusionêre gespesifiseerde aksie stel wat langsaan funksioneer, en soms in mededinging met ander beheermeganismes soos gewoonte- gebaseerde en doelgerigte aksie (Dayan et al., 2006; Seymour et al., 2009). Dit is belangrik dat hierdie "Pavlovian waardes en aksies" kenmerkend afhanklik is van ruimtelike en tydelike nabyheid aan belonings en as sodanig een moontlike meganisme verskaf waardeur dopamien die skynbare tempo van temporale diskontering kan beheer. As so 'n proses dopamien-geïnduseerde impulsiwiteit in hierdie taak onderlê, sal dit voorstel dat hierdie aangebore (Pavlovian) reaksiestelsel in 'n veel groter konteks werk as wat tans waardeer word, aangesien die belonings in hierdie taak sekondêre belonings is wat op 'n minimum van 1 voorkom week. Hierdie verduideliking staan ​​in kontras met die idee van 'n selektiewe dopaminerge verbetering van 'n sisteem (gebaseer in limbiese gebiede) wat slegs korttermynbelonings waarborg (McClure et al., 2004). So 'n tweestelsel-rekening sal moeilik wees om met vorige studies te versoen (Kable en Glimcher, 2007; Pine et al., 2009), wat daarop dui dat limbiese gebiede waardevergoeding verdien by alle vertragings.

So 'n rekening bring belangrike vrae oor die amygdala-afhanklike vatbaarheid vir dopamien-geïnduseerde impulsiwiteit wat ons in ons data waargeneem het. Hier, amygdala aktiwiteit in reaksie op D gesamentlik met die mate waartoe gedrag meer impulsief geword het na l-dopa. In Pavlovian-instrumentale oordrag (PIT), 'n verskynsel wat afhanklik is van die verband tussen amygdala en striatum (Kardinaal et al., 2002; Seymour en Dolan, 2008), en waarvan die uitdrukking bekend is dat dit deur dopamien gemoduleer word (Dickinson et al., 2000; Lex en Hauber, 2008), appetitiewe Pavlovian waardes verhoog reageer vir belonings. In die besonder, individuele vatbaarheid vir hierdie invloed korreleer met amygdala aktiwiteit (Talmi et al., 2008), wat daarop dui dat die amygdala die mate waarin primêre gekondisioneerde en onvoorwaardelike beloningswaardes beïnvloed instrumentele (gewoonte-gebaseerde en doelgerigte) keuse kan moduleer. As dit inderdaad die geval is, voorspel dit dat gelyktydige en onafhanklike voorstelling van beloningstoestande tydens intertemporale keuse verhoogde temporale impulsiwiteit deur middel van 'n amygdala-afhanklike meganisme kan oplewer. Ons let op bewyse dat basolaterale amigdala letsels die keuse impulsiwiteit in knaagdiere verhoog (Winstanley et al., 2004b), 'n waarneming teenoor wat ons sou verwag op grond van die huidige data. In teenstelling hiermee is amygdala-aktiwiteit voorheen gerapporteer om te korreleer met die grootte van temporale diskontering in 'n fMRI-studie (Hoffman et al., 2008). Hierdie kwessies bied 'n basis vir toekomstige navorsing wat hierdie divergente voorspellings in mense kan sistematies toets.

Laastens spreek hierdie uitslae aan 'n wyer kliniese konteks en bied 'n verduideliking aan waarom 'n toename in impulsiewe en riskante gedrag waargeneem word in dopamien-disregulasiesindroom, verslawing en ADHD, wat almal geassosieer word met hipodopaminerge toestande wat veroorsaak word deur striatale dopamienoorstroming of sensibilisering (Solanto, 1998, 2002; Seeman en Madras, 2002; Berridge, 2007; Robinson en Berridge, 2008; Dagher en Robbins, 2009; O'Sullivan et al., 2009). Ter ondersteuning van hierdie proefskrif, Voon et al. (2009) bevind dat dopamienmedikasie-status by PD-pasiënte met impulsbeheerstoornisse verband hou met verhoogde tempo van tydelike verdiskontering. Ten slotte toon die resultate wat hier aangebied word die vermoë van dopamien om impulsiwiteit by mense te verhoog en bied 'n nuwe insig in die rol daarvan in die modulering van impulsiewe keuse in die konteks van tydelike verdiskontering. Hierdie bevindings dui daarop dat mense vatbaar kan wees vir tydelike periodes van verhoogde impulsiwiteit wanneer faktore wat dopamienaktiwiteit verhoog, soos die sensoriese eienskappe van belonings, teenwoordig is tydens besluitneming.

Aanvullende materiaal

suppl info

Erkennings

Hierdie werk is befonds deur 'n Wellcome Trust-program toekenning aan RJD, en AP is ondersteun deur 'n mediese navorsingsraadstudentskap. Ons bedank K. Friston, J. Roiser, en V. Curran vir hulp met beplanning en ontleding en vir insiggewende besprekings.

Verwysings

  1. Acheson A, de Wit H. Bupropion verbeter aandag maar beïnvloed nie impulsiewe gedrag by gesonde jong volwassenes nie. Exp Clin Psychopharmacol. 2008; 16: 113-123. [PubMed]
  2. Ainslie G. Spesifieke beloning: 'n gedragsteorie van impulsiwiteit en impulsbeheer. Psychol Bull. 1975; 82: 463-496. [PubMed]
  3. Berridge KC. Die debat oor dopamien se rol in beloning: die saak vir aansporing. Psigofarmakologie. 2007; 191: 391–431. [PubMed]
  4. Bickel WK, Marsch LA. Op pad na 'n gedrags-ekonomiese begrip van dwelmafhanklikheid: vertraag-verdiskonteringsprosesse. Verslawing. 2001; 96: 73-86. [PubMed]
  5. Bickel WK, Miller ML, Yi R, Kowal BP, Lindquist DM, Pitcock JA. Gedrags- en neuro-ekonomie van dwelmverslawing: mededingende neurale stelsels en tydelike verdiskonteringsprosesse. Dwelm Alkohol Afhanklik. 2007; 90 (Suppl 1): S85-S91. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  6. Bizot JC, Chenault N, Houzé B, Herpin A, David S, Pothion S, Trovero F. Metielfenidaat verminder impulsiewe gedrag by jong Wistar rotte, maar nie in volwasse Wistar-, SHR- en WKY-rotte nie. Psigofarmakologie (Berl) 2007; 193: 215-223. [PubMed]
  7. Bond AJ, Lader MH. Die gebruik van analoogskaalse in die beoordeling van subjektiewe gevoelens. Br J Med. Psychol. 1974; 47: 211-218.
  8. Botvinick MM. Konflikmonitering en besluitneming: versoenende twee perspektiewe op anterior cinguleringsfunksie. Cogn Affect Behav Neurosci. 2007; 7: 356-366. [PubMed]
  9. Kardinaal RN, Robbins TW, Everitt BJ. Die effekte van d-amfetamien, chlordiasepoksied, alfa-flupenthixol en gedragsmanipulasies op die keuse van gesonde en ongemerkte vertraagde versterking in rotte. Psigofarmakologie. 2000; 152: 362-375. [PubMed]
  10. Kardinale RN, Parkinson JA, Hall J, Everitt BJ. Emosie en motivering: die rol van die amygdala, ventrale striatum en prefrontale korteks. Neurosci Biobehav Eerw. 2002; 26: 321-352. [PubMed]
  11. Kardinaal RN, Winstanley CA, Robbins TW, Everitt BJ. Limbiese kortikostriatale sisteme en vertraagde versterking. Ann NY Acad Sci. 2004; 1021: 33-50. [PubMed]
  12. Charrier D, Thiebot MH. Effekte van psigotropiese middels op rot reageer in 'n operante paradigma wat die keuse tussen vertraagde versterkers behels. Pharmacol Biochem Behav. 1996; 54: 149-157. [PubMed]
  13. Clark L, Robbins TW, Ersche KD, Sahakian BJ. Refleksie impulsiwiteit in huidige en voormalige stofgebruikers. Biolpsigiatrie. 2006; 60: 515-522. [PubMed]
  14. Dagher A, Robbins TW. Persoonlikheid, verslawing, dopamien: insigte van Parkinson se siekte. Neuron. 2009; 61: 502–510. [PubMed]
  15. Dalley JW, Mar AC, Economidou D, Robbins TW. Neurobehaviorale meganismes van impulsiwiteit: fronto-striatale stelsels en funksionele neuro-chemie. Pharmacol Biochem Behav. 2008; 90: 250-260. [PubMed]
  16. Dayan P, Niv Y, Seymour B, Daw ND. Die wangedrag van waarde en die dissipline van die wil. Neurale Netw. 2006; 19: 1153-1160. [PubMed]
  17. Deichmann R, Gottfried JA, Hutton C, Turner R. Geoptimaliseerde EPI vir fMRI studies van die orbitofrontale korteks. Neuro Image. 2003; 19: 430-441. [PubMed]
  18. die Wit H, Enggasser JL, Richards JB. Akute toediening van d-amfetamien verminder impulsiwiteit by gesonde vrywilligers. Neuropsychopharmacology. 2002; 27: 813-825. [PubMed]
  19. Dickinson A, Smith J, Mirenowicz J. Dissociation of Pavlovian en instrumentele leer onder dopamienagoniste. Behav Neurosci. 2000; 114: 468-483. [PubMed]
  20. Evenden JL. Soorte impulsiwiteit. Psigofarmakologie. 1999; 146: 348-361. [PubMed]
  21. Evenden JL, Ryan CN. Die farmakologie van impulsiewe gedrag by rotte: die effekte van dwelms op responskeuse met verskillende vertragings van versterking. Psigofarmakologie. 1996; 128: 161-170. [PubMed]
  22. Floresco SB, Tse MT, Ghods-Sharifi S. Dopaminergiese en glutamatergiese regulering van inspanning- en vertragingsgebaseerde besluitneming. Neuropsychopharmacology. 2008; 33: 1966-1979. [PubMed]
  23. Frank MJ, O'Reilly RC. 'N Meganistiese weergawe van striatale dopamienfunksie in menslike kognisie: psigofarmakologiese studies met kabergolien en haloperidol. Gedra Neurosci. 2006; 120: 497–517. [PubMed]
  24. Frank MJ, Samanta J, Moustafa AA, Sherman SJ. Hou jou perde: impulsiwiteit, diep breinstimulasie en medikasie in parkinsonisme. Wetenskap. 2007; 318: 1309-1312. [PubMed]
  25. Hamidovic A, Kang UJ, de Wit H. Effekte van lae tot matige akute dosisse pramipexool op impulsiwiteit en kognisie by gesonde vrywilligers. J Clin Psychopharmacol. 2008; 28: 45-51. [PubMed]
  26. Helms CM, Reeves JM, Mitchell SH. Impak van spanning en D-amfetamien op impulsiwiteit (vertraging afslag) by ingebore muise. Psigofarmakologie (Berl) 2006; 188: 144-151. [PubMed]
  27. Ho MY, Mobini S, Chiang TJ, Bradshaw CM, Szabadi E. Teorie en metode in die kwantitatiewe analise van "impulsiewe keuse" gedrag: implikasies vir psigofarmakologie. Psigofarmakologie. 1999; 146: 362-372. [PubMed]
  28. Hoffman WF, Schwartz DL, Huckans MS, McFarland BH, Meiri G, Stevens AA, Mitchell SH. Kortikale aktivering tydens vertraging verdiskontering in abstinente metamfetamien afhanklike individue. Psigofarmakologie. 2008; 201: 183-193. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  29. Isles AR, Humby T, Wilkinson LS. Die meet van impulsiwiteit in muise deur gebruik te maak van 'n nuwe operante vertraagde versterkingstaak: effekte van gedragsmanipulasies en d-amfetamien. Psigofarmakologie (Berl) 2003; 170: 376-382. [PubMed]
  30. Kable JW, Glimcher PW. Die neurale korrelate van subjektiewe waarde tydens intertemporale keuse. Nat Neurosci. 2007; 10: 1625-1633. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  31. Kuczenski R, Segal DS. Effekte van metielfenidaat op ekstrasellulêre dopamien, serotonien en norepinefrien: Vergelyking met amfetamien. J Neurochem. 1997; 68: 2032-2037. [PubMed]
  32. Lex A, Hauber W. Dopamien D1 en D2-reseptore in die kernkern-kern en -skulp bemiddel Pavlovian-instrumentele oordrag. Leer Mem. 2008; 15: 483-491. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  33. Logue AW, Tobin H, Chelonis JJ, Wang RY, Geary N, Schachter S. Kokaïen verlaag selfbeheersing by rotte: 'n voorlopige verslag. Psigofarmakologie. 1992; 109: 245-247. [PubMed]
  34. Mai JK, Assheuer J, Paxinos G. Atlas van die menslike brein. Ed 2 Akademies; San Diego: 2003.
  35. Mazur JE. 'N Aanpassingsprosedure vir vertraagde versterking. In: Commons ML, Mazur JE, Nevin JA, Rachlin H, redakteurs. Kwantitatiewe ontledings van gedrag. V. Die effek van vertraging en tussenliggende gebeurtenisse op versterkingswaarde. Lawrence Erlbaum; Hillsdale, NJ: 1987. pp. 55-73.
  36. McClure SM, Laibson DI, Loewenstein G, Cohen JD. Afsonderlike neurale stelsels waardeer onmiddellike en vertraagde monetêre belonings. Wetenskap. 2004; 306: 503-507. [PubMed]
  37. Mobini S, Chiang TJ, Al-Ruwaitea AS, Ho MY, Bradshaw CM, Szabadi E. Effek van sentrale 5-hidroksryptryptien-uitputting op inter-temporale keuse: 'n kwantitatiewe analise. Psigofarmakologie (Berl) 2000; 149: 313-318. [PubMed]
  38. O'Sullivan SS, Evans AH, Lees AJ. Dopamien-disregulasiesindroom: 'n oorsig van die epidemiologie, meganismes en bestuur daarvan. Dwelms in SSS. 2009; 23: 157–170. [PubMed]
  39. Parkinson JA, Dalley JW, Kardinaal RN, Bamford A, Fehnert B, Lachenal G, Rudarakanchana N, Halkerston KM, Robbins TW, Everitt BJ. Nucleus accumbens dopamien uitputting benadeel beide verkryging en prestasie van appetitiewe Pavlovian benadering gedrag: implikasies vir mesoaccumbens dopamien funksie. Behav Brain Res. 2002; 137: 149-163. [PubMed]
  40. Pine A, Seymour B, Roiser JP, Bossaerts P, Friston KJ, Curran HV, Dolan RJ. Kodering van marginale nut oor tyd in die menslike brein. J Neurosci. 2009; 29: 9575-9581. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  41. Pochon JB, Riis J, Sanfey AG, Nystrom LE, Cohen JD. Funksionele beelding van besluitskonflik. J Neurosci. 2008; 28: 3468-3473. [PubMed]
  42. Poulos CX, Parker JL, Le AD. Dexfenfluramine en 8-OHDPAT moduleer impulsiwiteit in 'n vertraging-van-beloning paradigma: implikasies vir 'n korrespondensie met alkoholverbruik. Behav Pharmacol. 1996; 7: 395-399. [PubMed]
  43. Rooi AD. Verslawing as 'n berekeningsproses verkeerd gegaan. Wetenskap. 2004; 306: 1944-1947. [PubMed]
  44. Richards JB, Seiden LS. Serotonienuitputting verhoog impulsiewe gedrag by rotte. Soc Neurosci Abstr. 1995; 21: 1693.
  45. Richards JB, Sabol KE, die Wit H. Effekte van metamfetamien op die aanpassingsbedragprosedure, 'n model van impulsiewe gedrag by rotte. Psigofarmakologie. 1999; 146: 432-439. [PubMed]
  46. Robinson TE, Berridge KC. Die aansporing sensibilisering teorie van verslawing: sommige huidige kwessies. Philos Trans R Sos Lond B Biol Sci. 2008; 363: 3137-3146. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  47. Sagvolden T, Sersant JA. Aandagtekort / hiperaktiwiteitsversteuring - van brein disfunksies tot gedrag. Behav Brain Res. 1998; 94: 1-10. [PubMed]
  48. Seeman P, Madras BK. Anti-hiperaktiwiteitsmedikasie: Metielfeniedatum en amfetamien. Mol Psigiatrie. 1998; 3: 386-396. [PubMed]
  49. Seeman P, Madras B. Metielfenidaat verhoog rustende dopamien wat die impulsgeaktiveerde vrystelling van dopamien verlaag: 'n hipotese. Behav Brain Res. 2002; 130: 79-83. [PubMed]
  50. Seymour B, Dolan R. Emosie, besluitneming, en die amygdala. Neuron. 2008; 58: 662-671. [PubMed]
  51. Seymour B, Yoshida W, Dolan R. Altruïstiese leer. Front Behav Neurosci. 2009; 3: 23. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  52. Solanto MV. Neuropsychopharmacological meganismes van stimulante dwelm-aksie in aandag-tekort hiperaktiwiteitsversteuring: 'n hersiening en integrasie. Behav Brain Res. 1998; 94: 127-152. [PubMed]
  53. Solanto MV. Dopamien disfunksie in AD / HD: integrasie van kliniese en basiese neurowetenskap navorsing. Behav Brain Res. 2002; 130: 65-71. [PubMed]
  54. Solanto MV, Abikoff H, Sonuga-Barke E, Schachar R, Logan GD, Wigal T, Hechtman L, Hinshaw S, Turkel E. Die ekologiese geldigheid van die vertraging weersin en reaksie inhibisie as maatstawwe van impulsiwiteit in AD / HD: 'n aanvulling tot die NIMH multimodale behandeling studie van AD / HD. J Abnormse Kinderpsigol. 2001; 29: 215-228. [PubMed]
  55. Talairach J, Tournoux P. Ko-planêre stereotaksiese atlas van die menslike brein. Thieme Publishing Group; Stuttgart: 1988.
  56. Talmi D, Seymour B, Dayan P, Dolan RJ. Menslike Pavlovian-instrumentele oordrag. J Neurosci. 2008; 28: 360-368. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  57. Tanaka SC, Doya K, Okada G, Ueda K, Okamoto Y, Yamawaki S. Voorspelling van onmiddellike en toekomstige belonings rekruteer differensiaal cortico-basale ganglia-lusse. Nat Neurosci. 2004; 7: 887-893. [PubMed]
  58. Van Gaalen MM, Van Koten R, Schoffelmeer AN, Vanderschuren LJ. Kritiese betrokkenheid van dopaminerge neurotransmissie in impulsiewe besluitneming. Biolpsigiatrie. 2006; 60: 66-73. [PubMed]
  59. Voon V, Reynolds B, Brezing C, Gallea C, Skaljic M, Ekanayake V, Fernandez H, Potenza MK, Dolan RJ, Hallett M. Impulsiewe keuse en reaksie in dopamien-agonis verwant impuls beheer gedrag. Psigofarmakologie (Berl) 2009; 207: 645-659. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  60. Wade TR, die Wit H, Richards JB. Effekte van dopaminerge middels op vertraagde beloning as 'n mate van impulsiewe gedrag by rotte. Psigofarmakologie. 2000; 150: 90-101. [PubMed]
  61. Winstanley CA, Dalley JW, Theobald DE, Robbins TW. Globale 5-HT-uitputting verminder die vermoë van amfetamien om impulsiewe keuse te verminder op 'n vertraging-verdiskonteringstaak by rotte. Psigofarmakologie. 2003; 170: 320-331. [PubMed]
  62. Winstanley CA, Dalley JW, Theobald DE, Robbins TW. Fraktiewe impulsiwiteit: kontrasterende effekte van sentrale 5-HT-uitputting op verskillende mate van impulsiewe gedrag. Neuropsychopharmacology. 2004a; 29: 1331-1343. [PubMed]
  63. Winstanley CA, Theobald DE, Kardinaal RN, Robbins TW. Kontrasterende rolle van basolaterale amygdala en orbitofrontale korteks in impulsiewe keuse. J Neurosci. 2004b; 24: 4718-4722. [PubMed]
  64. Winstanley CA, Eagle DM, Robbins TW. Gedragsmodelle van impulsiwiteit in verhouding tot ADHD: vertaling tussen kliniese en prekliniese studies. Clin Psychol Ds. 2006; 26: 379-395. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  65. Wogar MA, Bradshaw CM, Szabadi E. Effekte van letsels van die stygende 5-hidrokspektaminerge paaie op keuse tussen vertraagde versterkers. Psigofarmakologie. 1993; 113: 239-243. [PubMed]