Fronto-striatale dysregulasie in dwelmverslawing en patologiese dobbelary: Konsekwente teenstrydighede? (2013)

Spring na:

Abstract

1. inleiding

Huidige konseptualisering van dwelmverslawing word sterk gegrond op die neurobiologiese basis van gemotiveerde gedrag, met 'n fokus hoofsaaklik op aptytverwerking. Verskeie sielkundige teorieë is voorgehou om die veranderinge in aptytverwerking te karakteriseer wat óf die verslaafde toestand predisponeer, óf die oorgang na dwelmverslawing beskryf. Byvoorbeeld, die beloning tekort hipotese (Blum et al., 2012; Comings en Blum, 2000) stel voor dat 'n eienskap-verwante onsensitiwiteit vir natuurlik-voorkomende versterking die individu vatbaar maak vir dwelmgebruik as 'n middel van vergoeding. Aansporing opvallend or sensitisering rekeninge (Robinson en Berridge, 1993, 2008) stel voor dat die breinreaksie op dwelms van misbruik versterk word oor herhaalde gebruik, sodat dwelmsoektog doelgerigte gedrag oorheers bo gesonde beloonde gedrag. Oor die afgelope dekade het funksionele MRI (fMRI) studies van verslaafde bevolkings die sentrale manier geword om tussen hierdie rekeninge te arbitreer, aangesien breinbeloningstelsels effektief getoets kan word met 'n aantal gewilde aktiveringsondersoeke, soos Knutson se Monetary Incentive Delay Task (MIDT) ) (Knutson et al., 2001). In een sin toon hierdie eksperimente merkwaardige konsekwentheid, deurdat hulle die wanregulering in verslawing aan dopamien-geïnnerveerde streke in die striatum en mediale sektor van die prefrontale korteks (mPFC) betroubaar lokaliseer. Die rigting van effek is opvallend inkonsekwent, met veelvuldige eksperimente van hoë gehalte wat een van die twee aandui hipo-aktiwiteit of hiper-aktiwiteit van dieselfde beloningstreke (Hommer et al., 2011). Die eerste doel van die huidige artikel is om sommige van die ontwerpkenmerke van hierdie eksperimente te oorweeg wat die waargenome rigting van effek kan bepaal.

Die tweede doelwit is om die breër kategorie van verslawende versteurings wat erken sal word binne die DSM5 te oorweeg, wat spesifiek voorgestel word om patologiese dobbelary (wat hernoem te word 'Disordered Gambling') as die prototipiese vorm van gedragsverslawing. Die eerste neurobeeldingstudies van patologiese dobbelary is in die middel van die 2000's gepubliseer (Potenza et al., 2003a, 2003b; Reuter et al., 2005), en oor die afgelope jaar het hierdie veld volwasse geword met die rapportering van waarskynlik die vier sterkste fMRI-studies tot dusver (Balodis et al., 2012a; Miedl et al., 2012; Sescousse et al., 2010; van Holst et al., 2012b). Soos met die studies van dwelmverslawing, het hierdie vraestelle in patologiese dobbelary striatum- en mPFC-streke geïsoleer as die kern van hierdie ontwrigte netwerk, maar weereens is die rigting van effekte oor die vier studies inkonsekwent. In die oorweging van hierdie bevindings, sal ons die kenmerke van patologiese dobbel beklemtoon wat ons glo dit 'n waardevolle eksperimentele model vir die verslawingsveld maak, en die hefboom wat deur hierdie siekte verleen kan word om die aard van die disregulering in versterkingsverwerking in dwelmverslawing op te los. .

2. Sielkundige teorieë van dwelmverslawing

Motiveringskringe is oorspronklik by verslawing geïmpliseer deur die waarneming dat dwelmmiddels dopamienoordrag binne hierdie kringe verhoog (Wys, 2004). Die primêre fokus van hierdie teorieë was op die aptytprosessering wat gedragsbenadering beheer, en die inhiberende beheer van hierdie benaderingsgedrag (Bechara, 2005; Goldstein en Volkow, 2002; Jentsch en Taylor, 1999). Binne hierdie raamwerk kan verslawing verband hou met óf 'n toename in benaderingsgedrag tot dwelmverwante stimuli, óf 'n afname in inhiberende beheer. Terwyl moderne konseptualisering beide prosesse erken, verskil die alternatiewe rekeninge in die gewig wat hulle aan elkeen verleen. Daarbenewens beklemtoon die rekeninge differensieel óf die kwesbaarheidsfaktore wat die (premorbiede) ingesteldheid tot verslawing kenmerk, óf die oorgangsprosesse van toevallige verbruik na volwaardige verslawing. Die teorieë wat hieronder beskryf word, maak krities verskillende voorspellings oor of verslaafde individue 'n verhoogde, normale of verminderde neurale reaksie sal toon op óf verslawingverwante stimuli, óf nie-dwelmverwante eetlus. Sulke voorspellings is hoogs vatbaar vir toetsing met fMRI.

Die beloningstekorthipotese voorspel dat die vatbaarheid vir verslawing voortspruit uit 'n onsensitiewe of oneffektiewe dopaminergiese stelsel (Comings en Blum, 2000). In hierdie toestand sal natuurlike belonings slegs 'n verswakte reaksie lewer, sodanig dat 'n lonende stimulus nie die dopaminerge sisteem tot die vereiste drempel sal dryf om die brein se 'beloningskaskade' te aktiveer nie (Blum et al., 2012), en normale ervarings sal nie voldoende impak hê op gemotiveerde gedrag nie. As gevolg hiervan sou die individu sterker ervarings soek - insluitend maar geensins beperk tot dwelmgebruik nie - om dopamienvrystelling te dryf en die beloningskaskade te aktiveer. Die hipotese van beloningstekort het ontstaan ​​uit genetiese data wat toon dat 'n variant in die dopamien D2-reseptorgeen (Taq1A DRD2) meer algemeen was by pasiënte met alkoholafhanklikheid (Blum et al., 1990; Noble et al., 1991) en was geassosieer met 'n hipodopaminerge toestand. Hierdie genotipe is daarna gekoppel aan ander verslawende versteurings, insluitend patologiese dobbelary (Comings et al., 1996, 2001). Die kritieke hipodopaminerge toestand kan ook via omgewingsroetes voorkom soos langdurige blootstelling aan stres (Blum et al., 2012; Madrid et al., 2001). By mense het positronemissietomografie (PET) studies getoon dat die dopaminerge vrystelling wat deur metielfenidaat veroorsaak word, laer is by verslaafde individue, in vergelyking met kontroles (Martinez et al., 2007; Volkow et al., 1997). Alhoewel hierdie resultate 'n hipodopaminerge toestand in die verslaafde brein voorstel, kan kousaliteit egter nie vasgestel word nie. Die hipodopaminerge toestand kan 'n pre-morbiede kwesbaarheid verteenwoordig, of kan 'n gevolg wees van chroniese dwelmgebruik.

'n Kontrasterende model, aansporings-salience, fokus ook op dopaminerge sein van benaderingsgedrag (Robinson en Berridge, 1993, 2001, 2008), maar dit voorspel dat die verslaafde brein in 'n hiper-dopaminerge toestand bestaan. Dit is bekend dat eksogene stimulasie van die dopamienstelsel 'n toename in dopaminerge aktiwiteit veroorsaak wat weerstand bied teen habituasie, anders as die reaksie op natuurlike belonings (Di Chiara, 1999). Deur herhaalde toediening word die dopaminerge respons sensitief (Robinson en Becker, 1986). Boonop lei herhaalde paring van die middel (wat 'n groot dopaminergiese reaksie veroorsaak) met geassosieerde omgewingsstimuli (bv. dwelmtoebehore), hierdie stimuli om groter opvallendheid te verkry en aandag te trek, bo en behalwe natuurlik lonende stimuli (Robinson en Berridge, 1993). Anders as die beloningstekorthipotese, is daar geen vereiste vir 'n pre-morbiede abnormaliteit in die verwerking van natuurlike belonings nie, aangesien die verslawing ontwikkel as gevolg van eksogeen-gedrewe dopamienvrystelling. Dieremodelle het baie ondersteuning vir hierdie model verskaf (bv. Di Ciano, 2008; Harmer en Phillips, 1998; Taylor en Horger, 1999); byvoorbeeld, rotte wat vooraf aan kokaïen blootgestel is, het gefasiliteer leer getoon wanneer 'n nuwe stimulus geassosieer is met 'n gekondisioneerde versterker wat voorheen met kokaïen gepaard is (Di Ciano, 2008). Direkte bewyse by mense was egter minder oortuigend. PET-studies dui byvoorbeeld op a vermindering in striatale dopamienreseptore by verslaafde individue (Martinez et al., 2004; Volkow et al., 1990), wat 'n impliseer hipo- sensitiewe dopamienstelsel. Robinson en Berridge (2008) postuleer dat sensitiwiteit slegs uitgedruk mag word binne sekere sielkundige kontekste, soos die omgewing van gewone dwelmgebruik eerder as 'n nuwe omgewing soos 'n breinskandeerder, wat die hipotese moeilik maak om met funksionele neurobeelding te toets.

Die derde klas model beklemtoon 'n tekort in die bo-na-onder inhiberende beheer van dwelmgebruik, met 'n verskuiwing in die onderliggende neuroanatomiese fokus van die striatum na die PFC (Bechara, 2005). Eienskapverhogings in impulsiwiteit en hul neuropsigologiese eweknie, swak inhiberende beheer, kan aanvanklike dwelmeksperimentering predisponeer sowel as oorgange na misbruik en afhanklikheid (Verdejo-García et al., 2008). Net so is daar voorgestel dat adolessensie 'n kritieke tydperk van rypwording kan verteenwoordig, waartydens verhoogde vlakke van eienskap-impulsiwiteit 'n individu kwesbaar laat vir die ontwikkeling van 'n verslawing (Chambers et al., 2003). Die impulsiwiteithipotese gee geen spesifieke gewig aan dwelmverwante versterking nie, en soortgelyke veranderinge sou dus verwag word in verslawing in die verwerking van natuurlike belonings. Daarbenewens kan die impulsiwiteithipotese, deur die bo-na-onder beheer van reaksie te beklemtoon, maklik die moontlikheid akkommodeer dat verslawing geassosieer kan word met 'n verminderde sensitiwiteit vir afkeer gevolge, hetsy in plaas van of bykomend tot, enige verandering in aptytverwerking. Daar is getoon dat die mPFC krities is om suksesvolle inhibisie in dieremodelle te handhaaf, aangesien letsels van hierdie streek verhoogde impulsiwiteit tot gevolg het (Gill et al., 2010). By mense het 'n strukturele MRI-studie in gesonde deelnemers gerapporteer dat mPFC-volume in die mens gekorreleer is met maatstawwe van impulsiwiteit (Cho et al., 2012). Die verswakte reaksie inhibisie en opvallende toeskrywing (I-RISA) model van verslawing (Goldstein en Volkow, 2002; Goldstein et al., 2009) is ontwikkel om die verhoogde opvallendheid van dwelmverwante leidrade te integreer as gevolg van herhaalde dwelmverbruik (in ooreenstemming met die aansporings-saliënsiemodel), en pre-morbiede tekortkominge in impulsiwiteit en bo-na-onder beheer wat 'n individu vatbaar maak vir verslawing .

Die drie groepe modelle maak differensiële voorspellings oor die neurale basis van verslawing, en spesifiek oor toenames of afnames in beloningsverwante aktiwiteit in verslaafde groepe relatief tot kontroles. In terme van subkortikale dopaminergiese aktiwiteit stel die beloningstekorthipotese 'n voor vermindering in beloningsverwante verwerking, wat dwelmverwante en nie-dwelmverwante aptytverwerking op soortgelyke wyse sal beïnvloed. Die hipoteses vir aansporing opvallend en impulsiwiteit voorspel beide dat die subkortikale dopaminerge reaksie op dwelmverwante stimuli verhoog; hierdie twee rekeninge verskil egter in hul voorspellings oor die reaksie op nie-dwelmverwante eetlusstimuli: aansporingsopvallendheid is effektief agnosties op sulke stimuli, terwyl die impulsiwiteithipotese 'n algemene hipersensitiwiteit van die subkortikale beloningsnetwerk voorspel. Daarbenewens bevat die impulsiwiteithipotese 'n belangrike rol vir mPFC-funksie, wat verminder moet word en geassosieer moet word met die gebrekkige inhiberende beheer. Die impulsiwiteithipotese akkommodeer ook die beste enige veranderinge in die neurale reaksie op aversiewe gebeure.

Alhoewel verskeie van hierdie voorspellings intuïtief teenstrydig is, moet 'n mens in gedagte hou dat verslawing 'n dinamiese versteuring is met duidelike tydelike stadiums. Die afsonderlike modelle kan verkieslik die kwesbare toestand en ingesteldheid vir dwelminisiasie (beloningstekort) of die oorgang na kompulsiewe dwelmgebruik (aansporing opvallend) verduidelik. Sodra die verslawing geïnstansieer is, is daar 'n verdere sikliese patroon, van binge/dronkenskap tot onttrekking en negatiewe invloed, tot preokkupasie en afwagting (Koob en Le Moal, 1997). Hierdie stadiums sal waarskynlik motiveringstelsels anders beïnvloed; terwyl die 'hoë' tydens dronkenskap gekenmerk word deur verhoogde striatale dopamienoordrag (Volkow et al., 1996), en onttrekking word geassosieer met hipo-aktiwiteit van dieselfde weë (Martinez et al., 2004, 2005; Volkow et al., 1997). Gevolglik kan kliniese heterogeniteit en die tydsberekening van toetsing relatief tot die laaste dwelmgebruik 'n duidelike effek hê op beloningsverwante take. Sommige onlangse hibriede modelle het begin om konsepte oor verskillende stadiums van verslawing te integreer (Blum et al., 2012; Leyton, 2007). Die aansporing-salience-hipotese erken dat disposisionele swakhede in uitvoerende funksie kan verklaar waarom slegs 'n subset van individue wat aan verslawende middels blootgestel is, voortgaan om 'n verslawing te ontwikkel (Robinson en Berridge, 2008). Die twee-faktor dopamien model deur Leyton (2007) stel voor dat motiveringskringe hiperaktief is in reaksie op verslawing-verwante leidrade, maar dat dit kan lei tot 'n devaluasie van nie-dwelmverwante aptytwenke oor tyd, sodat neurale verwerking van natuurlike belonings ongeskonde kan wees in die premorbiede toestand, maar verminder in verslaafde groepe.

3. Gebruik fMRI om die neurale basis vir verslawing te ondersoek

Die bloed suurstofvlak-afhanklike (BOLD) sein wat tydens fMRI gemeet word, verskaf 'n indirekte merker van neurale aktiwiteit wat afkomstig is van veranderinge in serebrale bloedvloei, wat op sy beurt die verhoogde energiebehoeftes wat voortspruit uit neurale aktiwiteit weerspieël. Gegewe die fokus op die sielkundige teorieë van verslawing oor dopamienoordrag, is dit belangrik om te erken dat die fMRI-sein verskeie stappe is wat verwyder is van die dopaminerge neurone van die beloningsnetwerk, sodat afleidings oor veranderinge in dopaminerge aktiwiteit met uiterste omsigtigheid gemaak moet word.

Die dopamienbane ontstaan ​​in die dopaminerge middelbreinkerne, alhoewel hierdie kerne moeilik is om te visualiseer met fMRI (Düzel et al., 2009; Limbrick-Oldfield et al., 2012), en die meeste studies fokus eerder op streke wat insette van die dopaminerge middelbrein ontvang: die dorsale en ventrale striatum, en verskeie sektore van die prefrontale korteks. Hierdie streke is groter, minder geneig tot fisiologiese geraas, en BOLD sein word vermoedelik die beste korreleer met plaaslike veldpotensiale wat dendritiese insette na die streek en aktiwiteit van plaaslike interneurone weerspieël (Logothetis, 2003). Terwyl veranderinge in die funksionele aktiwiteit van hierdie 'beloningkring' geïnterpreteer is as 'n modulasie van die onderliggende dopaminergiese insette, ontvang 'n streek soos die striatum baie insette en bevat baie neuromodulators behalwe dopamien. Wanneer fMRI-resultate geïnterpreteer word in terme van hipo- of hiperaktiwiteit, moet 'n mens ook bewus wees dat fMRI nie in staat is om te onderskei tussen opwindende en inhiberende neurale aktiwiteit nie, en dus kan 'n streek 'hiperaktief' wees as gevolg van 'n netto toename in inhiberende aktiwiteit.

Gelukkig interpreteer ons nie fMRI-resultate in isolasie nie. 'n Seminale multimodale beeldingstudie het PET-maatreëls van dopamienvrystelling gekorreleer met 'n beloonde taak teen gebeurtenisverwante fMRI-reaksies tydens beloningsafwagting by dieselfde deelnemers (Schott et al., 2008). Dopamienvrystelling in die ventrale striatum het die omvang van BOLD seinveranderinge in beide die dopaminerge middelbrein en die ventrale striatum voorspel. Translasiedata van proefdiere help ook om die interpretasies van beeldresultate te staaf; byvoorbeeld deur funksionele onderafdelings in die striatum en PFC uit te lig wat op die grens van die ruimtelike resolusie van fMRI is. Hierdie werk assosieer die dorsale striatum hoofsaaklik met die verkryging van reaksie-beloning assosiasies (Balleine en O'Doherty, 2010; sien ook O'Doherty et al., 2004) en gewoontevorming (Haber en Knutson, 2010; Yin en Knowlton, 2006) terwyl die ventrale striatum betrokke is by beloningsverwante afwagting en voorspelling, en reaksiekrag (Balleine en O'Doherty, 2010; O'Doherty et al., 2004; Roesch et al., 2009). Soortgelyke dissosiasies kan teenwoordig wees in PFC, met die mediale orbitofrontale streek en rostrale gedeelte van die anterior cingulaat geïmpliseer in stimuluswaarde voorstellings, in kontras met dorsale anterior cingulate hou aksie-waarde assosiasies (Rushworth et al., 2011).

4. Neurale verwerking van beloning in dwelmverslawing

Hommer et al. (2011) verskaf 'n gesaghebbende en insiggewende oorsig van neurobeeldingsdata wat verband hou met die beloningstekort en impulsiwiteithipoteses, gepubliseer tot 2010. Hulle gevolgtrekking is dat hoewel PET-bewyse van verminderde dopamien D2-beskikbaarheid en afgestomp stimulant-geïnduseerde dopamienvrystelling in dwelmverslawing die beloning sterk bevoordeel tekorthipotese (Fehr et al., 2008; Martinez et al., 2004; Volkow et al., 1997, 2001; Volkow et al., 2007), bevat die meer talle fMRI-literatuur van beloningverwerking verslae van toenames en afnames in beloningverwerking in substansgebruiksversteurings in ongeveer gelyke mate. Onlangse referate het hierdie patroon van inkonsekwentheid voortgesit. Gemeenskaplik vir baie velde van navorsing in fMRI, word 'n reeks verskillende take gebruik om die neurale basis van verslawing te ondersoek. Dit kan egter nie die enigste verduideliking van die waargenome verskille wees nie, aangesien hipereaktiwiteit en hiperreaktiwiteit by oënskynlik soortgelyke take waargeneem is. Oorweeg twee onlangse studies met die monetêre aansporingvertragingstaak (MIDT), 'n eenvoudige en gestandaardiseerde taak wat ontwikkel is om beloningsverwante prosesse in die ventrale striatum te ondersoek, met 'n spesifieke fokus op beloningsafwagting. 'n Studie van adolessente rokers het bevind 'n verlaag ventrale striatale reaksie tydens beloningsafwagting, in vergelyking met nie-rokers, en a negatiewe korrelasie met rookfrekwensie, in ooreenstemming met die beloningstekorthipotese (Peters et al., 2011). Geen groepverskille is tydens uitkomsverwerking gevind nie. In die eerste studie om die MIDT in kokaïenafhanklikheid te gebruik, Jia et al. (2011) waargeneem verbeterde bilaterale ventrale- en dorsale-striatale reaktiwiteit om beide afwagting en beloningsuitkoms te beloon, en hierdie hiperreaktiwiteit het swakker behandelingsuitkomste voorspel (self-gerapporteerde onthouding, urine toksikologie) by twee maande opvolg. Selfs oor studies in dwelmgebruikers met dieselfde voorkeurmiddel, word gesien dat die rigting van effek ten volle omkeer oor verskillende studies; byvoorbeeld, in alkoholafhanklikheid (Beck et al., 2009; Bjork et al., 2008; Wrase et al., 2007) of cannabisgebruikers (Nestor et al., 2010; van Hell et al., 2010) (sien Hommer et al., 2011 vir volledige beskrywings van hierdie studies).

Sommige van die teenstrydighede in die veld is waarskynlik te wyte aan kliniese of demografiese faktore wat as moderators optree, soos die verskille tussen klasse dwelms (bv. stimulante teenoor opiate) (McNamara et al., 2010), geslag (Potenza et al., 2012), of behandeling-soekende status (Stippekohl et al., 2012). Insluitingskriteria is uiteraard belangrik; byvoorbeeld die teikengroep in die Peters et al. (2011) studie was adolessente wat gerapporteer rook ten minste een sigaret in die laaste 30 dae, terwyl Jia et al. (2011) ingesluit kokaïengebruikers wat behandeling vir afhanklikheid soek. Die ooreenkomste in taakontwerp moet dus geweeg word teen groot verskille in die stadium en erns van verslawing. Selfs in studies van gebruikers wat dieselfde dwelm verkies, kan daar dramatiese verskille in insluitingskriteria wees. Byvoorbeeld, in studies van alkoholafhanklikheid, Beck et al. (2009) en Wrase et al. (2007) deelnemers met 'n geskiedenis van onwettige dwelmgebruik uitgesluit, terwyl Bjork et al. (2008) onwettige dwelmgebruikers ingesluit. Die lengte van onthouding is eweneens veranderlik en dit is bekend dat dit 'n impak het op neurale reaksies op dwelmverwante leidrade (David et al., 2007; Fryer et al., 2012).

Verskeie veranderlikes in fMRI-taakontwerp kan ook die rigting van effekte beïnvloed. Gegewe die tydelike eienskappe van die BOLD-sein, kan die proefstruktuur van selfs groter betekenis wees as kliniese heterogeniteit, en is bevoordeel as een van die hoofverduidelikings vir die teenstrydige resultate wat hersien is deur Hommer et al. (2011). Selfs binne 'n skynbaar gestandaardiseerde taak soos die MIDT, kan 'n mens verras wees deur die aantal subtiele variante wat bestaan ​​(sien Fig. 1). Sommige verslae maksimeer krag in die aptyt kontras deur slegs beloonde leidrade te vergelyk met nie-beloonde leidrade (Peters et al., 2011), terwyl ander 'n verliestoestand insluit (Balodis et al., 2012a; Beck et al., 2009; Bjork et al., 2011; Jia et al., 2011; Nestor et al., 2010; Wrase et al., 2007). Studies in gesonde vrywilligers het die sensitiwiteit van die striatale reaksie op hierdie kontekstuele faktore duidelik vasgestel (Bunzeck et al., 2010; Hardin et al., 2009; Nieuwenhuis et al., 2005): byvoorbeeld, 'n nul-wen-uitkoms word anders verwerk in take waar verlies volgehou kan word. Die keuse van basislyntoestand sal 'n deurslaggewende bepaler wees of groepverskille skynbare toenames of afnames in aktiwiteit weerspieël. As ons kyk na die MIDT literatuur wat tot dusver bespreek is, is die basislyn wat gebruik word dikwels 'n neutrale aanduiding of uitkoms (Bjork et al., 2008; Jia et al., 2011; Peters et al., 2011; Wrase et al., 2007), maar sommige studies neem alternatiewe basislyne soos die inter-proef interval (Nestor et al., 2010).

 

Fig. 1

Strukturele verskille tussen twee tipiese take wat gebruik word om aptytverwerking in verslawing te ondersoek. a) 'n Raaitaak aangepas uit Yacubian et al. (2006), en gebruik deur van Holst et al. (2012) in die studie van patologiese dobbelaars. Op elke verhoor, ...

'n Meer subtiele kwessie bestaan ​​in die proefstruktuur van die taak, ten einde verskeie psigologiese fases binne 'n proef te ontkoppel. In 'n tipiese aptyttaak kan vier stadiums voorkom (sien Fig. 1): die aanbieding van 'n motiverende leidraad wat 'n positiewe, neutrale of negatiewe verwagting op daardie proef skep, die deelnemer se gedragsreaksie op daardie leidraad, 'n afwagtende stadium (óf 'n vertraging of 'n meer interessante draai van 'n wiel), en laastens die lewering van die uitkoms. Sonder voldoende tydelike skeiding van hierdie fases ('jitter'), groepsverskille wat is opgespoor by uitkoms kan in werklikheid gedryf word deur abnormaliteite wat oorkant die vroeëre fases bloei, gegewe die trae tydsverloop van die BOLD-sein. Veranderinge in beraadslaging of risikoneming tydens die reaksiefase, of veranderinge in afwagtende verwerking, kan dus uitkoms-effekte verwar. Soos algemeen bekend is uit werk in eksperimentele diere, sal dopaminergiese sein waarskynlik in die loop van 'n aptyttaak verskuif van die beloning self (dws die uitkomsfase) na stimuli wat daardie belonings voorspel (dws die leidraad of afwagtingsfases). In die oorvloed variante wat in verslawingsnavorsing gebruik word, kan die algehele taakduur aansienlik verkort word deur hierdie wankelrige intervalle te verwyder en ten minste sommige van die stadiums vinnig agtereenvolgens aan te bied (Beck et al., 2009; Jia et al., 2011; Nestor et al., 2010; Wrase et al., 2007). Omgekeerd, ander eksperimente het spesifiek gebarste vensters ingevoeg om byvoorbeeld motoriese voorbereidende aktiwiteit (bekend om striatale streke te werf) te isoleer van beloningsafwagting (Balodis et al., 2012a; Bjork et al., 2011; Peters et al., 2011), of beloon afwagting uit beloningsuitkoms. Nietemin, selfs met inagneming van hierdie kritieke kwessie, kan ons in die studies wat afwagting en uitkoms geskud het steeds wisselvalligheid sien of groepverskille in afwagting voorkom (Beck et al., 2009; Peters et al., 2011; Wrase et al., 2007) of by beloningsuitkoms (Balodis et al., 2012a; Jia et al., 2011).

Nog 'n metodologiese punt het betrekking op die aard van die beloning self. Die meerderheid studies van beloningsverwerking in dwelmverslawing het geldelike versterking gebruik (insluitend alle studies met die MIDT). Terwyl die redes vir die gebruik van monetêre versterking oor eksperimentele sielkunde duidelik is (bv. duidelike motiveringseffekte en die vermoë om winste en verliese binne dieselfde domein te modelleer), is geld 'n komplekse versterker. Eerstens word die waarde daarvan aangeleer, alhoewel vroeg in die lewe sodanig dat die brein teen volwassenheid geld op gelyke voet met primêre belonings kan beskou. Die subjektiewe waarde daarvan verskil tussen individue as 'n funksie van rykdom (die 'Bernoulli-effek'; sien Tobler et al., 2007 vir neurale instansiasie van hierdie verskynsel), en is afgelei van sy vermoë om vir ander goedere van waarde verruil te word (dws dit is omskepbaar). Dit skep 'n spesifieke kwessie in studies van verslawing, aangesien geld wat in 'n eksperimentele omgewing verkry word, dan vir die dwelmmiddel verruil kan word, wat dit op 'n ietwat dubbelsinnige vlak van aansporingsbelangrikheid plaas. Dit is onduidelik of dit as 'n verslawingverwante leidraad of 'n natuurlike beloning beskou moet word.

Gegewe hierdie probleme met die gebruik van geldelike versterking in studies van dwelmverslawing, is een nuttige ontwerp om hefboomwerking tussen die mededingende sielkundige hipoteses te verkry, om nie-finansiële (en nie-dwelmverwante) aptytwenke soos erotika of aangename smake te gebruik. Hierdie studies het 'n meer eenvormige patroon van hipereaktiwiteit in beloningsverwante streke gegenereer (Asensio et al., 2010; Garavan et al., 2000; Wexler et al., 2001). Byvoorbeeld, die gebruik van erotiese beelde uit die International Affective Picture Series in 'n relatief groot groep manlike kokaïenafhanklike vakke, Asensio et al. (2010) gevind dat 'n breedweg soortgelyke netwerk gewerf is deur eetlus in die twee groepe, maar verminderde aktivering in die dorsale en ventrale striatum en dorsomediale PFC in die kokaïengroep. Hierdie studies ondersteun die hipotese van beloningstekort, maar kan ook geakkommodeer word in variante van aansporing opvallend (bv. Leyton, 2007) wat die sensitisering van dwelmverwante leidrade toelaat om 'n verswakking in die reaksie op natuurlike versterkers te dryf.

5. Patologiese dobbelary

Sedert sy insluiting in die DSM-III in 1980, is patologiese dobbelary gegroepeer in die impulsbeheerafwykings, saam met kleptomanie, piromania en trichotillomania. Die DSM5-voorstel om dit in die verslawingskategorie te herklassifiseer (Holden, 2010; Petry, 2010) is aangespoor deur verskeie navorsingslyne, insluitend empiriese bewyse vir 'n gedeelde verslawingkwesbaarheid (bv. Lind et al., 2012; Lobo en Kennedy, 2009; Slutske et al., 2000) en aansienlike ooreenkomste in die neurale onderbou wat hoofsaaklik deur fMRI geopenbaar is (Leeman en Potenza, 2012; Potenza, 2008). Asook die 'vlagdraer' vir die gedrags- verslawings, glo ons dat patologiese dobbelary ook 'n belangrike model bied vir die verslawingsveld in die breë, om ten minste twee redes. Die eerste rede het betrekking op die onoplosbare 'hoender en eier'-probleem in verslawingsnavorsing (sien Ersche et al., 2010; Verdejo-García et al., 2008). Die chroniese verbruik van die meeste dwelmmiddels word geassosieer met growwe strukturele veranderinge in die brein, sodat die neurale tekens van premorbiede kwesbaarheid nie gedissosieer kan word van veranderinge wat plaasgevind het as gevolg van die dwelmgebruik nie. Sulke openlike neurotoksisiteit behoort afwesig te wees in patologiese dobbelary, en inderdaad was twee onlangse studies wat voxel-gebaseerde morfometrie gebruik nie in staat om beduidende veranderinge in grys- of witstofvolumes by patologiese dobbelaars op te spoor nie (Joutsa et al., 2011; van Holst et al., 2012a), in teenstelling met die dramatiese en wydverspreide afname in grysstof in 'n gepaste groep met alkoholafhanklikheid (Chanraud et al., 2007; van Holst et al., 2012a). 'n Verdere komplikasie wat voortspruit uit dieselfde effek is dat groepsvergelykings van funksionele aktiwiteit teen gesonde kontroles verwar kan word deur strukturele volume verskille, waar sulke effekte teenwoordig is in dwelmverslawing. Weliswaar, by patologiese dobbelaars kan die gereelde siklus van wen en verloor moontlik meer subtiele neuro-adaptive veranderinge wat dalk nie geredelik opgespoor kan word met strukturele beeldingsprotokolle nie. Nietemin, fenotipiese ooreenkomste tussen patologiese dobbelaars en groepe met dwelmverslawing, soos oor eienskap-impulsiwiteit en neuropsigologiese ondersoeke van riskante besluitneming, kan meer in lyn wees met kwesbaarheidsmeganismes as die neurotoksiese gevolge van chroniese dwelmgebruik.

Die tweede soort insig wat uit navorsing oor patologiese dobbel verkry kan word, gaan oor die aard van versterking in neurobeeldingstudies. Die ervaring van finansiële oorwinnings, en instrumentele gedrag om daardie uitkomste te verkry, is die bepalende kenmerke van dobbelary, en sleutelkondisioneringsstadia in die ontwikkeling van patologiese dobbelary (Blaszczynski en Nower, 2002). Dus, in navorsing by individue met patologiese dobbelary, is die misbruikte 'kommoditeit' nou in ooreenstemming met die eksperimentele hanteerbaarheid van geldelike versterking in beloningsgebaseerde take. Ongelukkig ly die groeiende literatuur wat geldelike take in patologiese dobbelaars gebruik het aan dieselfde heterogeniteit wat ons hierbo beskryf het in dwelmverslawing. N baanbrekende vroeë studie van Reuter et al. (2005) het 'n tweekeuse-kaartraaitaak gebruik om die breinreaksie op oorwinnings teenoor verliese by patologiese dobbelaars te vergelyk. Seinverandering in die ventrale striatum en ventrale mediale PFC (vmPFC) is verminder in die patologiese dobbelaars, en het negatief gekorreleer met dobbel-erns. Hierdie studie het egter nie 'n neutrale uitkomsvoorwaarde gebruik nie, en het slegs uitkomsverwante aktiwiteit op elke proef gemodelleer. Die basislyn wat gebruik is, was verliesuitkomste, dus kan enige groepverskille gedryf word deur óf veranderinge in verlies- óf winsverwante verwerking. 'n Ietwat soortgelyke patroon is in die ventrolaterale PFC gerapporteer vir terugvoer oor 'n omkeerleertaak by patologiese dobbelaars (de Ruiter et al., 2009).

In meer onlangse studies wat die tydelike dinamika binne 'n verhoor uitmekaar teer, kom 'n meer ingewikkelde patroon na vore. Van Holst et al. (2012b) het 'n waarskynlikheidskeusespeletjie gebruik wat beide die grootte en waarskynlikheid van die potensiële beloning oor proewe gewissel het, en breinreaksies tydens die afwagtingsfase gemodelleer het (sien Fig. 1). Patologiese dobbelaars het 'n groter reaksie op die grootte kontras (wen 5 euro teenoor wen 1 euro) in die dorsale striatum getoon, in vergelyking met kontroles, en die dorsale striatum en OFC het ook winsverwante verwagte waarde in 'n groter mate by die patologiese dobbelaars nagespoor. Maar in 'n tydgenootlike artikel, Balodis et al. (2012a) het 'n vermindering in fronto-striatale kringe met behulp van die MIDT in patologiese dobbelaars gerapporteer. Hul taak het tydelike skeiding van afwagting en uitkoms moontlik gemaak, en tydens afwagting het die dobbelaars verminderde aktiwiteit in ventrale striatum en vmPFC getoon oor alle verwagtingstoestande (winste en verliese). By ontvangs van 'n finansiële wins het die patologiese dobbelaars ook verminderde vmPFC-aktiwiteit getoon.

Die verskille tussen hierdie twee resultate is aanvanklik verbysterend, maar daar is 'n paar belangrike ontwerpverskille tussen die eksperimente wat leidrade van wyer relevansie vir die verslawingsveld kan verskaf. Eerstens, terwyl die take beide geldelike versterking gebruik het, was die presiese vorm van aanbieding baie anders (Leyton en Vezina, 2012): Van Holst et al. (2012b) gebruik realistiese speelkaarte en beelde van werklike geld (sien Fig. 1), terwyl Balodis et al. (2012a) het nie 'n realistiese dobbelscenario behels nie, en het die bedrag wat gewen of verloor moet word in eenvoudige teksformaat vermeld. 'n Patologiese dobbelaar kan moontlik die eerste taak ervaar as evokatief van werklike spel, terwyl die tweede taak dalk nie nou met die verslawende gedrag geassosieer word nie, ten spyte van die beskikbaarheid van geldelike versterking. Leyton en Vezina (2012) stel voor dat die prosesse van aansporing opvallendheid spesifiek kan wees vir net 'n nou stel stimuli wat intiem verband hou met die verslawing. Daar is ook verdere verskille tussen die twee take behalwe die leidrade, insluitend proeftydberekeninge en analise. Van Holst et al. (2012b) gebruik 'n kontras van groot beloning afwagting teenoor klein beloning afwagting, terwyl Balodis et al. (2012a) het 'n kategoriese kontras met 'n neutrale afwagtingsperiode as basislyn gebruik. Dit is duidelik dat groepsverskille in die verwerking van grootteveranderings tydens afwagting verskil van groepverskille in die verwerking van die afwagting van 'n lonende vs. neutrale uitkoms.

Verder, die groep verskille beskryf deur van Holst et al. (2012b) en Balodis et al. (2012a) studies verwys na afsonderlike sektore van die striatum. Die verbeterde dorsale striatale aktiwiteit in die van Holst-studie (2012b) kan geïnterpreteer word as bewys dat dobbelaars geneig is om aksie-uitkoms-assosiasies tydens dobbel te vorm, terwyl die hipo-responsiwiteit in die ventrale striatum in die Balodis et al.'s (2012a) studie kan onbuigsaamheid aandui om beloningswaardes op te dateer (vir bespreking sien Balodis et al., 2012b; van Holst et al., 2012c). Gevolglik kan die rol van afsonderlike striatale onderafdelings krities wees in die interpretasie van hierdie resultate.

Ander neuroimaging studies dui daarop dat groepsverskille tussen patologiese dobbelaars en kontroles kan afhang van spesifieke taaktoestande. 'n fMRI-studie van blackjack het slegs tydens hoërisiko-proewe verbeterde inferior frontale gyrus- en thalamus-aktiwiteit by probleemdobbelaars aangedui; geen groepsverskille is tydens laerisiko-proewe waargeneem nie (Miedl et al., 2010). Hierdie resultate is bevestig met EEG, waar probleemdobbelaars 'n positiewe amplitude oor frontale korteks getoon het op hoërisiko-beloonde proewe, terwyl geen groepverskille op laerisiko-proewe gesien is nie (Hewig et al., 2010; Oberg et al., 2011). Hierdie resultate is in lyn met die voorstel deur Leyton en Vezina (2012), dat die prosesse van aansporingsopvallendheid by dobbelaars baie spesifiek vir 'n nou stel hoërisiko-geleenthede kan word.

Die spesifieke relevansie van geldelike versterking vir patologiese dobbelary laat ook 'n direkte vergelyking van die 'verslawende' beloning met natuurlike belonings, soos kos of seksuele stimuli, toe. Dit het die rasionaal gevorm agter 'n derde onlangse eksperiment in patologiese dobbelary, wat die neurale reaksie met finansiële belonings en erotiese visuele belonings vergelyk, met behulp van 'n aansporingvertragingstaak (Sescousse et al., 2010). Tydens afwagting het patologiese dobbelaars 'n verminder neurale reaksie in die ventrale striatum vir erotiese belonings in vergelyking met kontroles, in ooreenstemming met die studie in kokaïenafhanklikheid hierbo beskryf (Asensio et al., 2010). Tydens afwagting was daar geen verskil in die reaksie op finansiële belonings nie. Tydens die uitkomsfase was die neurale reaksie op finansiële uitkomste egter verhoog in die patologiese dobbelaars in vergelyking met kontroles in die orbitofrontale korteks. Hierdie patroon van resultate word nie goed geakkommodeer deur enige van die hipoteses vir verslawing wat hierbo uiteengesit is nie, as dit op hul eie geneem word. Die data ondersteun eerder 'n tweeprosesmodel, óf waar die hiperreaktiwiteit tot verslawende belonings 'n verswakking van die reaksie op natuurlike belonings dryf (Leyton, 2007) of waar aanvanklike beloningstekort aangevul word deur 'n aansporingsproses vir verslawing-verwante leidrade (Blum et al., 2012). Let daarop dat enige van die meganismes 'n aansporings-sensitiseringsproses veronderstel wat slegs deur gedrag gedryf word, met geen eksogene dopamieninsette nie. 'n Logiese volgende stap om hierdie moontlikhede te skei, sou wees om 'n hoërisikogroep vir patologiese dobbelary te identifiseer, soos eerstegraadse familielede, om die kwesbaarheidsmerkers ten volle te isoleer.

Die laaste onlangse studie in patologiese dobbelaars het 'n berekeningsbenadering aangeneem om die neurale voorstellings van beloning te oorweeg as 'n funksie van veranderinge in die vertraging van die beloning (tydelike verdiskontering) en die onsekerheid van beloning (waarskynlikheidsverdiskontering) (Miedl et al., 2012). Die onderliggende gedragsverskynsels is goed gevestig: in probleemdobbelary en dwelmverslawing is daar verhoogde afslag op vertraagde belonings (dws 'n voorkeur vir onmiddellike beloning) en 'n verminderde verdiskontering van onsekere belonings (dws minder risiko-aversie) (Madden et al., 2009) Die Miedl et al. (2012) eksperiment het die subjektiewe waarde vir beide vertraagde en waarskynlike keuses vir elke individu getitreer, en hierdie waardes is dan betroubaar gekorreleer met breinaktiwiteit in die ventrale striatum. Die patologiese dobbelaars het groter waardevoorstellings in ventrale striatale in die temporele verdiskonteringstaak getoon, maar verminderde waardevoorstellings tydens die waarskynlikheidsverdiskonteringstaak, in vergelyking met kontroles. Hierdie resultate impliseer 'n verdraaiing van die waardefunksies wat belonings met tyd en onsekerheid by probleemdobbelaars in verband bring, en hierdie keusegebaseerde take konvergeer op dieselfde kernpatofisiologie soos geopenbaar deur die motiveringstake in die werk hierbo.

6. Gevolgtrekking

Vanuit die komplekse prentjie wat hierbo beskryf is, is dit belangrik om die robuuste lokalisering van die groepverskille in verslawing te erken aan die beloningsverwante kringe wat hoofsaaklik die ventrale striatum en mediale PFC bestaan. Dit is die inkonsekwente rigting van effekte binne hierdie stroombaan wat die onderwerp vir bespreking vorm, wat 'n groot struikelblok verteenwoordig in die gebruik van fMRI-data om te beoordeel tussen die sielkundige teorieë van verslawing. Een siening kan wees dat die beskikbare data duidelik 'n waardedaling in hierdie stelsel, en dat die presiese rigting relatief onbelangrik kan wees. Ons mening uit die opname van hierdie korpus van navorsing is egter dat relatief subtiele metodologiese besluite op die vlak van die taakontwerp, proefstruktuur en analise 'n kritiese impak kan hê op die groepsverskille wat waargeneem word. Alhoewel hierdie beginsels goed erken word in beeldhandboeke, sal ons navorsers aanmoedig om bewus te wees van die idee dat sulke besluite groepsverskille in heeltemal teenstrydige rigtings kan dryf, en om hierdie metodologiese invloede te oorweeg voordat hulle ondersteuning vir 'n onderliggende teorie bepleit. Verskeie faktore sal waarskynlik in hierdie verband belangrik wees: 1) insluiting van positiewe, negatiewe en neutrale uitkomste in dieselfde taak, of vergelyking van slegs positiewe en neutrale toestande. Dit is bekend dat neutrale leidrade of uitkomste (wat die mees standaard basislyntoestand uitmaak) verskillend verwerk word in hierdie twee kontekste (bv. Nieuwenhuis et al., 2005); 2) die proeftydberekeninge met betrekking tot tydelike segregasie van keuse/respons, afwagting en uitkomsverwante verwerking. Alhoewel dit aanloklik is om korter taaklengtes te prioritiseer, en vroeë werk in hierdie gebied het dikwels oor sekere fases in duie gestort, sal dit waarskynlik uiteindelik konsekwentheid belemmer; en 3) die aard van die aptyttekens; en selfs binne take wat dieselfde oënskynlike aanwysingstipe gebruik (bv. monetêre uitkomste), kan daar 'n betekenisvolle invloed van die grafiese voorstelling wees, soos muntbeelde teenoor teksterugvoer van monetêre uitkomste (sien Fig. 1), wat voldoende kan wees om verslawingverwante verwerking aan te dryf.

Gegewe hierdie ontwerpkwessies, sal voortgesette funksionele neurobeeldingsnavorsing oor dwelmverslawing baat vind by 'n breër reeks studie-ontwerpe. Om die beste tussen die dominante sielkundige modelle te onderskei, is drie soorte ontwerp besonder kragtig. Dit is hoogs waarskynlik dat dwelmverwante leidrade anders verwerk word as ander nie-verslawing-relevante aptytwenke by verslaafde individue, hoewel baie min studies hierdie klasse leidrade direk in dieselfde ontwerp vergelyk het (sien Sescousse et al., 2010 vir 'n uitsondering). Gegewe die kompleksiteite met die gebruik van geld as 'n swambare versterker in dwelmverslawing, is 'n vrugbare benadering om die neurale reaksies op primêre belonings soos erotika of aangename smaak te meet (Asensio et al., 2010; Garavan et al., 2000; Horder et al., 2010). Tweedens is dit moeilik om die oorheersende sielkundige teorieë in studies in dwelmverslaafde groepe te ontwrig, waar die premorbiede kwesbaarheidsfaktore (soos beloning hiposensitiwiteit) moontlik reeds verander is deur die oorgangsprosesse na verslawing, insluitend die neurotoksiese en neuroadaptiewe veranderinge wat deur chroniese dwelmgebruik. Navorsing in hoërisikogroepe op grond van familiegeskiedenis, genotipe of persoonlikheidsgeaardheid soos eienskapimpulsiwiteit word vereis om merkers van kwesbaarheid per se te isoleer, en navorsing oor patologiese dobbelary kan ook in hierdie verband nuttig wees. Derdens, met die historiese klem op dopamien wat werk op die aptytstelsel fokus, het baie minder neurobeeldingswerk gepoog om aversiewe verwerking in verslawing te kwantifiseer. Nietemin, 'n aantal psigofisiologiese studies het 'n verswakte reaksie op afkerende leidrade in verslawing beskryf, insluitend tekorte in Pavloviaanse vreeskondisionering (Brunborg et al., 2010; McGlinchey-Berroth et al., 1995, 2002), en die foutverwante negatiwiteit (Franken et al., 2007). Terwyl voorlopige fMRI-werk 'n afstomping van verliesverwante aktiwiteit in die striatum, anterior cingulate en insula in dwelmverslawing bevestig het (de Ruiter et al., 2012; Forman et al., 2004; Kaufman et al., 2003), moet hierdie studies nog kwessies oorweeg soos versterker tipe en stadium van verwerking (bv. afwagting teenoor uitkoms) wat geopper word in die veel meer studies van aptytprosessering.

Laastens beklemtoon ons die insigte wat deur navorsing oor individue met patologiese dobbelary binne die verslawingsraamwerk gebied word. Studies van patologiese dobbelaars kan die neurale onderbou van verslawing openbaar in 'n siekte wat nie verwar word deur die uitgesproke neurotoksiese effekte wat voortspruit uit dwelmmisbruik nie; inderdaad onlangse VBM-eksperimente in patologiese dobbelaars het geen beduidende strukturele verskille opgespoor nie (Joutsa et al., 2011; van Holst et al., 2012a). Daarbenewens het ons sommige van die kompleksiteite uitgelig met die gebruik van geld as die versterker in studies van dwelmverslawing; naamlik dat dit 'n komplekse aangeleerde versterker is wat uitruilbaar is (ten minste in beginsel) vir die dwelmmiddel. Gegewe die praktiese nut van die gebruik van monetêre versterking in neurobeeldingstake, verteenwoordig patologiese dobbelary 'n toestand waar daar direkte konvergensie van die taakversterker en verslawende leidraad is: vir patologiese dobbelaars geld is 'n verslawing-verwante aanduiding. Die fMRI-literatuur oor patologiese dobbelary het die afgelope twee jaar volwasse geword, en hoewel toekomstige werk waarskynlik sal uitbrei oor belangrike kliniese voorspellers soos lengte van onthouding en behandeling-soek-status, wat tot dusver min oorweeg is, is aansienlike vordering reeds gemaak. . Wat belangrik is, is dat onthouding nie nodig is vir die ondersoek van patologiese dobbelary nie, as gevolg van die gebrek aan dronkenskap-effekte. Daarom kan dit ondersoekers die geleentheid bied om alle stadiums van die verslawingsiklus te ondersoek. Aangesien patologiese dobbelary in die komende DSM5 met die dwelmverslawing herklassifiseer word, verwag ons verdere konvergensielyne van patologiese dobbelary tot dwelmverslawing en omgekeerd.

voetnote

Verwysings