Teiken van die Glutamatergiese stelsel om Patologiese Dobbelary te behandel: Huidige Bewyse en Toekomstige Perspektiewe (2014)

PMCID: PMC4075088

Hierdie artikel is aangehaal deur ander artikels in PMC.

Spring na:

Abstract

Patologiese dobbelary of dobbelversteuring is deur die DSM-5 gedefinieer as 'n gedragsverslawing. Tot op hede word die patofisiologie nie heeltemal verstaan ​​nie en daar is geen FDA-goedgekeurde behandeling vir dobbelsteurings nie. Glutamaat is die belangrikste opwindende neuro-oordragstelsel in die senuweestelsel en is onlangs by die patofisiologie van verslawende gedrag betrokke. In hierdie artikel kyk ons ​​na die huidige literatuur oor 'n klas medisyne wat optree as 'n modulerende glutamaatstelsel in PG. 'N Totaal van 19-studies is opgeneem volgens die insluiting en uitsluitingskriteria. Kliniese proef- en gevallestudies met glutamatergiese middels (N-asetielsisteïne, memantien, amantadien, topiramaat, akamprosaat, baklofen, gabapentien, pregabalien en modafinil) sal aangebied word om die effektiwiteit van dobbelgedrag en op die verwante kliniese dimensies (verlange, onttrekking) toe te lig , en kognitiewe simptome) by PG-pasiënte. Die resultate is bespreek om meer insig te verkry in die patofisiologie en behandeling van PG. Ter afsluiting, lyk dit asof die manipulasie van glutamatergiese neurotransmissie belowend is in die ontwikkeling van verbeterde terapeutiese middels vir die behandeling van dobbelstoornisse. Verdere studies is nodig. Laastens stel ons toekomstige aanwysings en uitdagings op hierdie navorsingsgebied voor.

1. agtergrond

Patologiese dobbelary (PG) word gekenmerk deur aanhoudende en wanaanpassende dobbelgedrag, waardeur individue gereeld en herhaalde episodes van dobbelary betrek ondanks ernstige nadelige gevolge [1]. Dobbelversteuring affekteer 0.2 – 5.3% van volwassenes wêreldwyd; die verwoestende gevolge van hierdie gedragsversteuring lei dikwels tot ernstige skade aan die lewens van pasiënte en hul gesinne. Daar is tot op hede geen FDA-goedgekeurde behandeling vir PG nie, ondanks byna 'n dekade van intense navorsing, en effektiewe behandelingstrategieë bly baie uitdagend. Onlangs is PG opgeneem in die diagnostiese kategorie van dwelmgebruik en verslawende afwykings in die 5de uitgawe van die Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-V).

Glutamaat (Glu) is die belangrikste opwindende neurotransmitter in die senuweestelsel. Daar is onlangs voorgestel dat verslawing beskou kan word as 'n gevolg van 'n verswakte vermoë om dwelmsoek te rem in reaksie op omgewingsongevalle, as gevolg van veranderings in Glu-homeostase, met gekombineerde aktivering van sensitiewe dopamien (DA) en N-metiel-d- aspartaat (NMDA) glutamatergiese reseptore [2]. As die vrystelling van Glu geblokkeer word, het dit ook voorkom dat dwelm-gedrag by diere sowel as by pasiënte met dwelmgebruiksteurings voorkom [3, 4]. Die kliniese en biologiese ooreenkomste tussen PG en dwelmverslawing [5] stel voor dat PG-pasiënte voordeel kan trek uit medikasie wat gebruik word om dwelmverslawing te behandel, en dat patofisiologiese modelle vir dwelmverslawing ook relevant kan wees vir PG.

In hierdie artikel kyk ons ​​na die huidige literatuur oor medisyne wat glutamatergiese neurotransmissie in PG moduleer. Ons lig ook die huidige hipoteses oor die neurobiologie van PG aan, met die fokus op glutamatergiese neurotransmissie en die interaksie daarvan met ander neurotransmitters. Kliniese toetse en gevallestudies met glutamatergiese middels word aangebied om die effektiwiteit van dobbelgedrag en die verwante kliniese dimensies (hunkering, onttrekking en kognitiewe simptome) by PG-pasiënte toe te lig. Die resultate sal bespreek word om meer insig te verkry in die patofisiologie en behandeling van PG. Laastens stel ons toekomstige aanwysings en uitdagings op hierdie navorsingsgebied voor.

2. metodes

Twee beoordelaars was afsonderlik besig met hierdie oorsig, na aanleiding van dieselfde bibliografiese soek- en data-onttrekkingsprotokol. Bibliografiese soektog het bestaan ​​uit 'n gerekenariseerde vertoning van die databasis Medline, Scopus en Google Scholar in Januarie 2014. Slegs Engelsstudies wat in die afgelope tien jaar gepubliseer is, is hersien. Ons het die volgende navrae gebruik: “gambl *” gekombineer met “glutamaat” en met 'n lys van glutamatergiese neurotransmissie-modulerende middels, waaronder N-asetielcysteïne, memantine, amantadine, acamprosaat, topiramaat, lamotrigien, baclofen, gabapentin, pregabalin, modafinil, modafolil, dizocilpine, LY354740, D-cycloserine, methadone, en dextromethorphan. Die soektog het aanvanklik 99 resultate opgelewer. Ons het daarna relevante verwysings van elke artikel met die hand deursoek, insluitend vroeëre studies oor die onderwerp.

Van die 99 potensiële artikels is 19 ingesluit (Figuur 1) volgens die volgende kriteria: (a) die teikenprobleem is PG; (b) die abstrak is beskikbaar; (c) die publikasie 'n oorspronklike artikel is, uitgesonderd resensies; (d) die studie is 'n neurobiologiese of kliniese navorsing oor PG-vakke.

Figuur 1 

Bibliografiese proses.

Tabel 1 toon relevante gegewens uit die artikels wat by die studie ingesluit is: medisyne wat gebruik is, dosering, studie-ontwerp, steekproefgrootte en geteikende populasie, metodes, kognitiewe uitkoms en die belangrikste bevinding oor die uitkoms van dobbelary.

Tabel 1 

Kliniese ondersoeke en gevallestudies met behulp van glutamatergiese middels om patologiese dobbel te behandel.

3. Glutamatergiese oordrag in verslawende gedrag: relevansie vir patologiese dobbelary

Glu is die algemeenste opwindende neurotransmitter in die SSS en die werking daarvan word gereguleer deur twee soorte reseptore: die ionotropiese (iGlu) en metabotrope (mGlu) reseptore. Die ionotropiese reseptore is ioonkanale wat, na Glu-binding, die toestroming van natrium- en kaliumkatione verhoog, wat depolarisasie van die membraan veroorsaak [19]. Hulle word in drie subtipes verdeel: N-metiel-D-aspartaat (NMDA), α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoazole-propionsuur (AMPA), en kainaat. Die metabotropiese reseptore is G-proteïenkoppelde reseptore en word in drie groepe (I, II en III) verdeel, gebaseer op die homologie van die rye, die meganisme van seintransduksie en hul farmakologiese selektiwiteit [20]. Die metabotropiese reseptore is hoofsaaklik in die limbiese en frontale gebiede geleë, wat spesifiek by die meganismes van verslawing betrokke is. In die besonder lyk dit asof reseptore van groep I 'n belangrike rol speel in die regulering van die versterkende effekte van medisyne, terwyl tipe II-reseptore betrokke is by sinaptiese veranderinge wat plaasvind as gevolg van langdurige blootstelling aan die geneesmiddel en in onttrekkingsindrome.21]. Na misbruik van enige substansie vind 'n toename in glutamatergiese oordrag plaas in die limbiese stelsel en die prefrontale korteks, wat eerstens verantwoordelik is vir 'n groter vrystelling van die DA, en ook die DA-afhanklike effekte. Alhoewel verskynsels soos sensitisering, hunkering, terugval en versterking gekoppel is aan veranderinge in beide dopaminerge en glutamatergiese stelsels, hang spesifieke konteks en gekondisioneerde gedrag wat verband hou met dwelmgebruik hoofsaaklik van glutamatergiese meganismes af [22]. Opsommend is die glutamatergiese-dopaminerge stelsel (in die nucleus accumbens) verantwoordelik vir die aanvang van 'dwelm-soek', terwyl terugval slegs die glutamatergiese stelsel behels [23]. Die verlaging van die ekstrasellulêre glutamaatvlakke in die limbiese gebiede lyk nou verwant aan die onttrekkingsindroom van psigostimulante; metabotropiese glutamaatreseptoragoniste blyk te wees om drang te verminder en terugval deur 'n kompensasiemeganisme te voorkom. Antagoniste van metabotrope reseptore belemmer ook die gedragseffekte van kokaïne, nikotien en alkohol, en NMDA-antagoniste is potensiële kandidate vir die behandeling van opiaat-, alkohol- en kalmeermiddelonttrekkingsindrome.24].

Daar word vermoed dat PG hoofsaaklik deur brein DA en Glu gemoduleer word, hoewel bevindings kontrasterend is. DA is betrokke by die beloning, versterking en verslawende gedrag. In dwelmverslawing ondersteun data die bestaan ​​van 'n hipodopaminergiese toestand op sowel die presinaptiese as die postsynaptiese vlak [25]. Terwyl die vrylating van die DA leer kan versterk [26, 27], Kan Glu betrek word by langdurige neuro-aanpassings in die kortikostriatale stroombaan wat die vermoedelike neurale substraat van blywende kwesbaarheid vir terugval verteenwoordig [2]. Glu is betrokke by leer en geheue en kan verskillende tipes Glu-reseptore aktiveer, insluitend NMDA-reseptore wat uitgedruk word in breinstreke wat beloningskringbane insluit [2]. Vlakke van Glu in die kern accumbens bemiddel beloning-soekende gedrag [2]. Patologiese dobbelaars rapporteer euforiese gevoelens tydens dobbel-episodes, vergelykbaar met die 'hoë' in dwelmgebruik, waardeur hulle meer geneig is tot voortgesette dobbel. Voorts het voorlopige verslae 'n vermindering van die hedoniese kapasiteit getoon in reaksie op stimuli wat gewoonlik as lonend beskou word [28]. Deur voort te gaan met dobbel, word die toespitsing van die gedrag aan die gedrag versterk en veroorsaak dit reaksie op die leidrade wat kan lei tot drangverskynsels en moontlik 'n verdere verbetering van die DA-neuro-oordrag. Laastens kan voortgesette dobbelary en gevolglike veranderde DA-neurotransmissie lei tot neuro-aanpassing in mesolimbiese-prefrontale glutamatergiese weë [29]. Chroniese geneesmiddelinname hou verband met neuro-aanpassing van glutamatergiese neurotransmissie in die ventrale striatum en limbiese korteks [30]. Daar is ook gevind dat blootstelling aan leidrade afhang van sterk projeksies van glutamatergiese neurone vanaf die prefrontale korteks tot die nucleus accumbens [31]. Herhalende gedrag, noukeurig gevolg deur belonings, verhoog die ekstrasellulêre glukevlakke [32]. In een studie is die serebrospinale vloeistof (CSF) vlakke van glutamien- en asparaginsuur, wat albei aan NMDA-reseptore bind, verhoog onder PG-pasiënte in vergelyking met die kontrolepersone [33]. Die wanbalans in Glu-homeostase lei tot veranderinge in neuroplastisiteit wat die kommunikasie tussen die prefrontale korteks en die nucleus accumbens benadeel, waardeur betrokkenheid by beloning-soekende gedrag, soos PG [34].

4. Glutamatergiese behandelingsstrategieë in patologiese dobbelary

Manipulasie van glutamatergiese neurotransmissie is 'n betreklik jong, maar belowende manier vir die ontwikkeling van verbeterde terapeutiese middels vir die behandeling van dwelm- en gedragsverslawing [10, 35]. Daar is aansienlike bewyse versamel wat aandui dat ligande wat op glutamatergiese oordrag optree, ook van nut kan wees in die behandeling van dwelmverslawing, sowel as verskillende gedragsverslawing soos patologiese dobbelary. Groeiende getuienis dui daarop dat die glutamatergiese stelsel sentraal staan ​​in die neurobiologie en behandeling van gemoedsversteurings [36] en dat dit 'n waardevolle teiken in PG met komorbiede toestande kan verteenwoordig [37].

4.1. N-Asetielsisteïen

N-Acetylcysteine ​​(NAC), 'n cysteïne-voorvrugmiddel en aminosuur, kan die ekstrasellulêre vlakke van Glukonsentrasie in die nucleus accumbens verhoog en het voorlopige effektiwiteit getoon in die behandeling van verslaafde middels [38, 39]. NAC kan inhiberende metabotrope Glu-reseptore stimuleer, wat moontlik 'n vermindering in sinaptiese vrystelling van glutamaat kan veroorsaak. Studies in rottepopulasies toon dat NAC effektief is in die vermindering van beloning-soekende gedrag [40] en voorlopige gegewens in PG is bemoedigend.

Daar is gevind dat NAC effektief was in die vermindering van speldrang en -gedrag (laer tellings op die Yale-Brown Obsessive Compulsive Scale aangepas vir PG (PG-YBOCS)) in 'n klein kliniese proef [14]. Sewe-en-twintig PG-proefpersone (12 vroue) is 8 weke behandel met NAC (gemiddelde dosis was 1476.9 ± 311.3 mg / dag). Respondente is gerandomiseer in 'n 6-week dubbelblinde staking-proef (NAC vs placebo). 'N Beduidend hoër persentasie van die persone wat met NAC behandel is, voldoen steeds aan die responderkriteria aan die einde van die studie (83.3% in NAC teenoor 28.6% in die placebogroep). Daarbenewens het 'n onlangse RCT die effektiwiteit van NAC-vergroting van gedragsterapie in die behandeling van PG bevestig.15]. Die studie is uitgevoer op 28-proefpersone met opeenvolgende nikotienafhanklikheid en PG. Hulle het gedragsterapie ontvang en is gerandomiseer tot 'n aanvulling met NAC (tot 3,000 mg / dag) of placebo in 'n dubbelblinde proef. Tydens die finale opvolging van 3-maande was daar 'n beduidende bykomende voordeel vir NAC teenoor placebo ten opsigte van maatstawwe rakende dobbel (PG-YBOCS).

Verskeie sake bly onopgelos. Die optimale dosis NAC vir PG is nog onbekend. Die dosis wat in die aanvulling-RCT gebruik is, was veral hoër as die wat in die vorige studie gebruik is. Volgens prekliniese gegewens by rotte, belemmer laer konsentrasies NAC die oordrag van Glu in die kern van die kern van die kern, terwyl hoër konsentrasies hierdie effek teëwerk [41]. Gegewe NAC glutamatergiese eienskappe en die rol van glutamaat in leer en geheue in verslawende prosesse [42], word die gebruik daarvan voorgestel vir pasiënte wat wil hê dat hulle dobbel, en vir diegene wat ook blootgestel is aan 'n psigososiale intervensie.

4.2. Memantine

Memantine, 'n nie-mededingende antagonis by die NMDA-reseptor met neurobeskermende eienskappe, is goedgekeur vir Alzheimersiekte en word toenemend bestudeer in 'n verskeidenheid psigiatriese afwykings [43]. In PG-pasiënte het memantine die PG-YBOCS-tellings verlaag en tyd aan dobbel spandeer, wat ook die neurokognitiewe funksie met betrekking tot kognitiewe buigsaamheid verbeter het [11]. Nege-en-twintig proefpersone is ingeskryf in 'n openingsetiket-proef van 10 weke. Na memantine-behandeling (10 – 30 mg / dag) het die PG-YBOCS-tellings en dobbelure spandeer aansienlik afgeneem. Boonop het die proefpersone kognitiewe assessering voor en na die behandeling ondergaan met behulp van die stopsein-taak en die intradimensionele / ekstra-dimensionele (IDED) opstel om respek en impulsiwiteit en kognitiewe buigsaamheid te beoordeel. By die eindpunt van die studie is 'n beduidende verbetering in IDED-prestasie gevind, waarskynlik as gevolg van memantine-modulasie van glutamatergiese transmissie in PFC [44]. Die mate waarin memantine sy invloede op dobbelgedrag uitoefen deur gevolge op impulsiwiteit of kompulsiwiteit is nog onduidelik [45].

'N Kliniese gevallestudie rapporteer die effektiwiteit van memantine in die behandeling van 'n 23-jarige pasiënt met obsessiewe-kompulsiewe afwyking, liggaamsmismorfiese afwyking en ernstige PG [12]. 'N Kliniese reaksie is waargeneem na 8 weke van memantine-behandeling, met meer beheer oor dobbelary en minder verwagte spanning en opgewondenheid.

Dit lyk asof Memantine die opwindbaarheid van Glu verminder en die impulsiewe besluitneming verbeter. Daarbenewens toon dit belofte in die behandeling van kognitiewe en kompulsiewe simptome by PG-pasiënte [11, 45].

4.3. amantadien

Amantadine, 'n antiglutamatergiese middel met addisionele werking op dopaminerge neurotransmissie, is geëvalueer in die behandeling van PG en ander dwanggedrag by individue met Parkinson se siekte [9, 46]. Teenstrydige gegewens is gerapporteer rakende die gebruik van amantadien onder pasiënte met Parkinson-siekte [47]. Dit is gevind dat dit veilig en effektief was by 17-pasiënte met PG, wat die drang en gedrag van dobbelary verminder of stop [9]. In 'n deursnitstudie is amantadien geassosieer met PG en ander impulsbeheer-afwykings [48].

Daarbenewens het 'n gevallestudie die moontlike nut in die behandeling van PG-pasiënte voorgestel [8]. 'N Beduidende verbetering van dobbel simptome dui daarop dat gelyktydige farmakologiese modulasie van die glutamatergiese en dopaminerge stelsels dobbelary in PG kan verminder, wat moontlik op neuroplastiese gebaseerde patologiese veranderinge kan lei, wat deur verslawende gedrag bepaal word.2].

4.4. Topiramate

Topiramate is 'n glutamatergiese antagonis en pro-GABAergiese middel wat impulsiewe gedrag en kompulsiwiteit aansienlik verminder. Dit is getoets en gevind dat dit effektief is teenoor placebo in afwykings waarin impulsiwiteit en hunkering die kernkenmerke verteenwoordig, soos alkoholafhanklikheid, kokaïne-afhanklikheid, bulimia nervosa, en eetstoornisse met drank. Daarbenewens is onlangs voorgestel dat topiramaat ook 'n antagonis van AMPA-reseptore is, 'n subtipe Glu-reseptor wat terugval-agtige gedrag bemiddel en ook betrokke is by die neuro-aanpassingsveranderings wat deur misbruikmedisyne veroorsaak word [49].

'N 14-week, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gekontroleerde ondersoek het topiramaat in PG ondersoek [17]. Alhoewel geen noemenswaardige verskille tussen die placebogroep en die topiramaat-behandelde groep waargeneem is met betrekking tot primêre uitkomsmaatreëls (verandering in die obsessiesubskaal van die PG-YBOCS), het topiramaat die impulsiwiteit verminder (veral motoriese en nie-beplannende impulsiwiteit), soos gemeet met die Barratt Impulsiveness Scale (BIS). Die skrywers stel voor dat topiramaat nuttig kan wees in PG-subgroepe wat gekenmerk word deur hoë vlakke van impulsiwiteit. Dannon et al. [16] het die effektiwiteit van topiramaat teenoor fluvoxamine in die behandeling van PG in 'n 12-week-vergelykingstudie met 'n blinde ratel vergelyk. Alhoewel die skrywers tot die gevolgtrekking kom dat beide topiramaat en fluvoxamine monoterapieë effektief kan wees in die behandeling van PG, het die verbetering van die PG-CGI vir fluvoxamine nie statistiese betekenisvolheid bereik nie. Daar is ook 'n kleiner aantal uitvalle in die topiramaatgroep aangemeld.

Daarbenewens het Nicolato et al, by 'n pasiënt met bipolêre versteuring en comorbide PG. [18] berig dat die drang na gedrag en gedrag van die dobbel nadat die topiramaat by die standaard-litiumbehandeling gevoeg is, gerapporteer is.

4.5. Acamprosate

Acamprosaat (kalsiumasetielhomotaurinaat) is 'n taurien-afgeleide en 'n nie-spesifieke GABA-agonis wat 'n balans tussen prikkelende en inhiberende neurotransmitters (Glu en GABA) bevorder. Dit bind spesifiek aan GABAB-reseptore en dit blyk dat dit Glu-reseptore blokkeer en hiperaktiewe glutamatergiese seine belemmer [50]. Alhoewel daar opgehoopte getuienis is wat daarop dui dat akamprosaat die Glu-stelsel inmeng deur die NMDA-reseptoraktiwiteit te antagoniseer [51] bly die werking daarvan steeds onduidelik. Onlangse bevindings dui op die betrokkenheid van kalsium-bemiddelde weë52]. Hierdie teenstrydighede hou miskien verband met faktore soos ondersoek na die breinstreek, NMDA-reseptor-subeenheidsamestelling, toestand van neuronale opwekking, en die teenwoordigheid van verskillende endogene NMDA-reseptor neuromoduleerders, soos poliamiene [50, 53]. Acamprosaat is deur die FDA goedgekeur vir alkoholafhanklikheid. Die herstel van die wanbalans tussen opwindende en inhiberende neurotransmissies wat veroorsaak word deur chroniese blootstelling aan alkohol [53], is gevind dat dit die aanhoudende tempo van onthouding van alkohol verhoog en die dae van die kumulatiewe onthouding van alkohol verdubbel [54].

Kontrasterende resultate is gerapporteer oor die gebruik daarvan in PG-behandeling [55]. In 'n 8-week-proef op 'n oop etiket na 'n waarneming van 2-week, het acamprosaat aansienlik verbeterde PG-YBOCS en G-SAS-tellings vir dobbel-erns (G-SAS), beide CGI-skale, en aantal dobbel-episodes [6]. Ses en twintig pasiënte het die medikasie ontvang (1,998 mg / dag). Die primêre effektiwiteitsmaatstaf was die PG-YBOCS. Sekondêre doeltreffendheidsmaatstawwe sluit die G-SAS, die Clinical Global Impression (CGI) verbetering en erns skale in, 'n selfbeoordeelde wêreldwaardering van die pasiënt, die Hamilton Depression Rating Scale (HDRS), die Sheehan Disability Scale (SDS), en die tydlyn wat volg terug (TLFB).

In teenstelling, kon 'n parallelle studie die doeltreffendheid daarvan op dobbelgedrag nie bevestig nie [7]. In hierdie open-label studie, is 8 patologiese gokkers wat met acamprosaat 999 mg / dag behandel is, maandeliks geëvalueer vir 6 maande om die terugval te bepaal. Nie een van die pasiënte het 6 maande van onthouding bereik nie, gedefinieer as die afwesigheid van dobbelgedrag gedurende die maand wat die opvolgbesoek voorafgaan. VAS-tellings aan die beginpunt, na 1 maand, en met terugval het geen statisties beduidende verskille getoon nie. Geen geldige skale is gebruik om die effektiwiteit van akamprosaat op dobbeldrange en hunkering te bepaal nie.

4.6. Baclofen

Baclofen (beta- (4-chlorophenyl) -GABA) is 'n GABAB-reseptor-agonis wat gevind is dat dit die verkryging van alkoholgedrag by rotte onderdruk en daaglikse alkoholinname by alkohol ervare rotte. Deur multivikulêre vrystelling van die presynaptiese terminale te rem, verminder dit die sinaptiese Glu-sein [56] en inhibeer Ca2 + -deurlaatbaarheid van NMDA-reseptore. By rotte onderdruk dit ook alkoholgestimuleerde vrystelling van dopamien in die dop van die nucleus accumbens [57].

In 'n open-label-verhoor [7], Is 9-pasiënte wat Baclofen ontvang maandeliks geëvalueer om die maatstawwe van volgehoue ​​verbetering (dws onthouding) en terugval te bepaal. Nie een van die pasiënte het 6 maande van onthouding bereik nie, gedefinieer as die afwesigheid van dobbelgedrag gedurende die maand wat die opvolgbesoek voorafgaan; slegs een pasiënt wat Baclofen ontvang het, het 4 maande van onthouding bereik. VAS-tellings aan die beginpunt, na 1 maand, en met terugval het geen statisties beduidende verskille getoon nie.

4.7. Gabapentin en Pregabalin

Anticonvulsante, soos gabapentin en pregabalien, het veelvuldige werkingsmeganismes, insluitend die remming van presynaptiese spanning-omheinde Na + en Ca2 + kanale, waardeur die terugval van neuro-oordragstowwe, insluitend glutamaat, belemmer word. Gabapentin moduleer beide GABAergiese en glutamatergiese neurotransmissies. Verskeie skrywers het die gebruik van gabapentien in substansgebruikversteurings ondersoek. Gabapentin keer GABA-tekorte om en oormatige gedagte aan Glu om alkoholonttrekking en vroeë onthouding te onderlê. Dit verminder alkoholverbruik en hunkering, en sodoende word onthouding vergemaklik [58]. Pregabalin is 'n strukturele analoog van GABA, soortgelyk aan gabapentien. Dit verminder ook die vrystelling van opwindende neuro-oordragstowwe en postsinaptiese opgewondenheid. Die FDA het pregabalien goedgekeur vir gedeeltelike epilepsie, neuropatiese pyn, en veralgemeende angsversteurings. Boonop is pregabalien breedvoerig bestudeer in afhanklikheid van alkohol en bensodiasepien [59]. In 'n proefproef van 6-maande is die potensiële nut van die gebruik daarvan by PG-pasiënte voorlopig ondersoek (6-pasiënte het pregabalien ontvang; 4-pasiënte het gabapentin ontvang), met 'n vermindering van die drang na dobbel, gemeet deur G-SAS [10]. Pregabalien is ook gebruik vir die behandeling van 'n aanvang van die aanvang van die citalopram-dobbel [60]. Toekomstige studies moet die gebruik van gabapentien en pregabalien in die behandeling van PG ondersoek, aangesien dit lyk asof hierdie middel spesifiek die sentrale kenmerke van impulsiwiteit, angs en hunkering is.

4.8. Modafinil

Modafinil is 'n atipiese stimulant, oorspronklik ontwerp om waaksaamheid en waaksaamheid in die behandeling van narkolepsie te bevorder en soms voorgeskryf as 'n off-label behandeling vir aandagafleibaarheid / hiperaktiwiteitsversteuring (ADHD). Alhoewel die werking daarvan nie heeltemal verstaan ​​word nie, lyk dit asof modafinil nie soos 'n monoamien-vrystelling optree nie, soos die geval is met amfetamienagtige stimulante. Inteendeel, modafinil kan optree deur te stimuleer α-adrenoceptors, wat GABA-vrystelling onderdruk, die dopamientransporter swak rem, of die hipotalamiese orexienbevattende neurone stimuleer [61, 62]. Terwyl die meeste studies dui op 'n dopaminerge basis vir die stimulerende effekte daarvan [63] Daar is gewys dat modafinil die ekstrasellulêre vlakke van glutamaat in talle breinstreke verhoog, waaronder die dorsale striatum, hippocampus en diencephalon, sonder om die sintese van glutamaat te beïnvloed [35, 64]. Talle kliniese verslae het getoon dat modafinil potensiële effektiwiteit in die behandeling van kokaïnaverslawing toon [62].

Zack en Poulos [13], in 'n placebo-gekontroleerde dubbelblinde proef, probeer vasstel of modafinil (gemiddelde dosis 200 mg / dag) die versterkende effekte van dobbelmasjien dobbel in PG-proefpersone verminder en of hierdie effek sterker is in vakke met hoë teenoor lae impulsiwiteit (N = 20). Die weddenskapgrootte het eenvormig afgeneem in beide deelnemers met 'n hoë en lae impulsiwiteit wat modafinil geneem het. By deelnemers met 'n hoë impulsiwiteit het modafinil die begeerte om te dobbel, die oplettendheid van dobbelwoorde, disinhibisie en riskante besluitneming verminder. By deelnemers met 'n lae impulsiwiteit het modafinil die tellings op hierdie indekse verhoog. Die resultate het getoon dat modafinil tweerigting-effekte in die twee groepe gehad het. In 'n voornemende studie is dieselfde monster pasiënte herwaardeer, met kliniese resultate wat daarop gewys het dat modafinil patologiese gokkers kan ontmoedig om verliese te jaag, maar hulle ook aanmoedig om voort te gaan weddery, eerder as om op te hou terwyl hulle voorlê [65]. Daar is ook berig 'n geval van 'n duidelike tydelike verband tussen modafinilbehandeling en patologiese dobbelary by 'n 39-jarige pasiënt met 'n geskiedenis van narkolepsie en gepaardgaande katapleksie [66].

5. bespreking

Daar is beduidende bewyse wat aandui dat farmakologiese behandelings wat op glutamatergiese oordrag gerig is, van nut kan wees in die behandeling van dwelmverslawing. Aangesien neurobiologiese bevindings aandui dat PG en dwelmverslawing algemene etiopatologiese weë deel [5, 45] kan medisyne wat op glutamatergiese oordrag gerig is, ook nuttig wees vir die behandeling van gedragsverslawing (dws PG).

Dit blyk dat die gegewens die nut daarvan is om die glutamatergiese stelsel vir die behandeling van PG te teiken, veral deur te hunker en die behoud van behandeling te verhoog [10, 15]. Glutamatergiese medisyne kan in werklikheid enkele voordele inhou om terugval te voorkom [4]. Daar is onlangs voorgestel dat verslawing beskou kan word as 'n gevolg van 'n verswakte vermoë om dwelm op soek na middels te verhinder as gevolg van omgewingsgebeurtenisse, as gevolg van veranderings in Glu-homeostase, met gekombineerde aktivering van sensitiewe DA en NMDA glutamatergiese reseptore2]. Glutamatergiese middels kan die ingewikkelde interaksies tussen die glutamatergiese en dopaminerge stelsels reguleer, terwyl dit gelyktydig op beide stelsels werk, op maniere wat beter ondersoek moet word.

Studies wat bespreek is, is nie homogeen ten opsigte van die kriteria wat gebruik word om die effektiwiteit van farmakologiese behandelings vir PG te evalueer nie. In werklikheid beskou sommige studies die afwesigheid van dobbelgedrag as die primêre uitkoms, terwyl die belangrikste kliniese dimensies, waaronder drange en onttrekkingsimptome, gekyk word. Interessant genoeg beklemtoon navorsing oor glutamatergiese middels die belangrikheid daarvan om kliniese aandag te vestig op die opsporing en behandeling van kognitiewe simptome [29]. Patologiese dobbelaars het 'n patroon van besluitneming wat herhaaldelik negatiewe gevolge vir die langtermyn ignoreer ten einde onmiddellike bevrediging of verligting te kry van ongemaklike toestande wat verband hou met hul verslawing. 'N Verskeidenheid kognitiewe en emosionele prosesse beïnvloed besluitneming [11]. Hierdie veranderinge (dws kognitiewe onbuigsaamheid) kan bydra tot afwykende keuse by PG-pasiënte en tot die instandhouding van die versteuring, soos indirek bevestig deur die potensiële effektiwiteit van kognitiewe terapie wat gefokus is op die verandering van irrasionele dobbelkognisie [67]. Die doelwit van hierdie kliniese dimensie deur die farmakologiese modulasie van die glutamatergiese stelsel kan 'n nuttige behandelingsperspektief wees en moet verdere studie benodig.

Geneesmiddels wat besluitnemings- en uitvoerende funksionele vermoëns verhoog, is minder bekend vanweë die kompleksiteit van hierdie funksies wat verskillende subprosesse behels (dit wil sê beloning, sensitiwiteit vir straf en impulsiwiteit). Daar kan egter aangevoer word dat agente wat hierdie subverwerkings teiken, ook die besluitneming kan verbeter. Daarbenewens kan kognitiewe versterkers soos modafinil ook voordelige gevolge hê, veral in vakke met 'n hoë impulsiwiteit [13].

6. Toekomstige perspektiewe

Dit blyk dat die gegewens die nut daarvan is om die glutamatergiese stelsel vir die behandeling van PG te teiken, veral deur op drang en kognitiewe domeine (impulsiwiteit en kognitiewe onbuigsaamheid) te reageer. Alhoewel empiries bekragtigde behandelings vir PG wisselende mate van ondersteuning het, is min bekend oor hul werkingsmeganismes of hoe spesifieke terapieë beter vir spesifieke individue kan werk. Verskeie studies is uitgevoer om die effektiwiteit van opioïedantagoniste in die behandeling van die wanorde te toets, en 'n genetiese aanleg of 'n familiegeskiedenis van alkoholisme is veronderstel om die reaksie op opioïedantagoniste in diagnostiese groepe te reguleer [68]. Op dieselfde manier moet toekomstige studies die biologiese en sielkundige eienskappe van PG-pasiënte ondersoek vir wie glutamatergiese behandeling toepaslik is. Op grond van die huidige kennis, stel ons kliniese domeine en comorbiditeitskwessies voor wat kan help om die klinici te lei in die keuse van toepaslike glutamatergiese behandelingsstrategieë (Figuur 2). Hierdie model kan die basis en rasionaal bied om die keuse van farmakoterapieë in sommige groepe PG-pasiënte te lei. Verdere ondersoeke is beslis nodig om die behandelingsalgoritme wat ons voorstel te bevestig.

Figuur 2 

Kliniese domeine en comorbiditeitskwessies in die keuse van glutamatergiese behandelingsstrategieë om patologiese dobbelary te behandel.

Na die toediening van kokaïen is die Glu-homeostase van die kern van die kern van die accumus ontwrig. 'N Kenmerk van ontwrigte homeostase is 'n afname in uitdrukking en funksie van die belangrikste Glu-vervoerder, GLT-1 [69]. Toekomstige studies moet die rol daarvan in PG en die potensiële nut van medisyne wat die uitdrukking van Glu-neuro-oordragtransporteurs via geenaktivering (dws ceftriaxone) moduleer, ondersoek.70].

Benewens Glu en DA, kan ander faktore, soos brein-afgeleide neurotrofiese faktor (BDNF), ook betrokke wees by die werking van glutamatergiese middels in PG [71]. Daar is gewys dat neurotrofiese faktore gemoduleer word deur omgewingsgebeurtenisse in verskillende psigopatologiese toestande [72], en hul rol is bevestig in die patofisiologie van PG [73]. Toekomstige studies moet die potensiële rol van glutamatergiese modulasie op neurotrofienvlakke in PG-pasiënte help verstaan.

Toekomstige ondersoeke sal baat vind by placebo-gekontroleerde kliniese toetse om die werklike voordele van glutamatergiese middels vir die behandeling van PG uiteen te sit. Daarbenewens kan toekomstige navorsing voordeel trek uit farmakologiese uitdagings in kombinasie met neuro-beeldingstegnieke om lig te werp op die Glu-rol in die patofisiologie van PG. Nuwe neurobiologiese PG-navorsing moet gepaardgaande kontroles insluit, rekening hou met probleme met die komorbiditeit, en tussen dobbelvoorkeure kan onderskei. Daar word dus verwag dat ondersoeke in spesifieke subgroepe meer insig gee in die patofisiologie van die versteuring in hierdie groepe en miskien lei tot meer pasgemaakte en doeltreffende terapieë. Toekomstige studies moet ook fokus op die funksionele verband tussen dopaminerge en glutamatergiese stelsels, ten einde lig te werp op die ingewikkelde neurobiologiese meganismes onderliggend aan die ontwikkeling van wanaanpassende dobbelgedrag.

Afkortings

PG:Patologiese dobbelary
Glu:glutamaat
DA:dopamien
NMDA:N-metiel-D-aspartaat
AMPA:α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoazole-propionsuur
GABA:Gamma-aminoboterzuur
CSF:Serebrospinale vloeistof
NAC:N-asetielsisteïen
RCT:Gerandomiseerde-beheerde verhoor
PG-YBOCS:Yale-Brown Obsessive Compulsive Scale aangepas vir PG
G-SAS:Dobbelwaarde vir assessering van erns.
 

Botsing van belange

Die outeurs verklaar dat daar geen belangebotsing bestaan ​​ten opsigte van die publikasie van hierdie koerant nie.

Verwysings

1. Hodgins DC, Stea JN, Grant JE. Dobbelversteurings. The Lancet. 2011;378(9806):1874–1884. [PubMed]
2. Kalivas PW. Die glutamaat homeostase hipotese van verslawing. Natuur Resensies Neurowetenskap. 2009;10(8):561–572. [PubMed]
3. Krupitsky EM, Rudenko AA, Burakov AM, et al. Antiglutamatergiese strategieë vir etanol-ontgifting: vergelyking met placebo en diazepam. Alkoholisme: Kliniese en eksperimentele navorsing gedoen. 2007;31(4):604–611. [PubMed]
4. Rösner S, Leucht S, Lehert P, Soyka M. Acamprosaat ondersteun onthouding, naltrexon voorkom oormatige drink: getuienis uit 'n meta-analise met ongerapporteerde uitkomste. Journal of Psigofarmakologie. 2008;22(1):11–23. [PubMed]
5. Potenza MN. Die neurobiologie van patologiese dobbelary en dwelmverslawing: 'n oorsig en nuwe bevindinge. Filosofiese Transaksies van die Koninklike Genootskap B: Biologiese Wetenskappe. 2008;363(1507):3181–3189. [PMC gratis artikel] [PubMed]
6. Black DW, McNeilly DP, Burke WJ, Shaw MC, Allen J. 'n Oop-proeflopie van akamprosaat in die behandeling van patologiese dobbelary. Annale van Kliniese Psigiatrie. 2011;23(4):250–256. [PubMed]
7. Dannon PN, Rosenberg O, Schoenfeld N, Kotler M. Acamprosate en baclofen was nie effektief in die behandeling van patologiese dobbel nie: 'n voorlopige vergelykingstudie vir blinde raters. Grense in psigiatrie. 2011; 2, artikel 33 [PMC gratis artikel] [PubMed]
8. Pettorruso M, Martinotti G, di Nicola M, et al. Amantadine in die behandeling van patologiese dobbelary: 'n saakverslag. Grense in psigiatrie. 2012; 3, artikel 102 [PMC gratis artikel] [PubMed]
9. Thomas A, Bonanni L, Gambi F, Di Iorio A, Onofrj M. Patologiese dobbelary in parkinson-siekte word verminder deur amantadine. Annale van Neurologie. 2010;68(3):400–404. [PubMed]
10. Pettorruso M, Conte G, Righino E, et al. 2876-Glutamatergiese strategieë vir die behandeling van patologiese dobbelary: 'n loodsstudie. Europese Psigiatrie. 2013; 28 (aanvulling 1): 1 bladsye.
11. Grant JE, Chamberlain SR, Odlaug BL, Potenza MN, Kim SW. Memantine toon belofte in die vermindering van die erns van dobbelary en kognitiewe onbuigsaamheid in patologiese dobbel: 'n loodsstudie. Psigofarmakologie. 2010;212(4):603–612. [PMC gratis artikel] [PubMed]
12. Pavlovic ZM. Psigofarmakologiese behandeling van obsessiewe-kompulsiewe afwyking tesame met liggaamsmismorfiese afwyking en patologiese dobbelsteuring. Tydskrif vir neuropsigiatrie en kliniese neurowetenskappe. 2011;23(3):E42–E43. [PubMed]
13. Zack M, Poulos CX. Effekte van die atipiese stimulant modafinil op 'n kort dobbel-episode by patologiese dobbelaars met 'n hoë teenoor lae impulsiwiteit. Journal of Psigofarmakologie. 2009;23(6):660–671. [PubMed]
14. Grant JE, Kim SW, Odlaug BL. N-asetielsisteïen, 'n glutamaat-modulerende middel, in die behandeling van patologiese dobbelary: 'n loodsstudie. Biologiese Psigiatrie. 2007;62(6):652–657. [PubMed]
15. Grant JE, Odlaug BL, Chamberlain SR, et al. 'N Gerandomiseerde, placebo-gekontroleerde studie van N-asetielcysteïne plus denkbeeldige desensitisering vir nikotienafhanklike patologiese spelers. Die Tydskrif vir Kliniese Psigiatrie. 2014;75(1):39–45. [PubMed]
16. Dannon PN, Lowengrub K, Gonopolski Y, Musin E, Kotler M. Topiramate teenoor fluvoxamine in die behandeling van patologiese dobbelary: 'n ewekansige vergelykingstudie met 'n blinde ratel. Kliniese neurofarmakologie. 2005;28(1):6–10. [PubMed]
17. Berlyn HA, Braun A, Simeon D, et al. 'N Dubbelblinde, placebo-beheerde studie van topiramaat vir patologiese dobbelary. Wêreldjoernaal vir biologiese psigiatrie. 2013;14(2):121–128. [PubMed]
18. Nicolato R, Romano-Silva MA, Correa H, Salgado JV, Teixeira AL. Litium- en topiramaatvereniging in die behandeling van comorbide patologiese dobbelary en bipolêre versteuring. Die Australiese en Nieu-Seelandse tydskrif vir psigiatrie. 2007;41(7):628–629. [PubMed]
19. Dingledine R, Borges K, Bowie D, Traynelis SF. Die glutamaatreseptor ioonkanale. Farmakologiese resensies. 1999;51(1):7–61. [PubMed]
20. Conn PJ, Pin JP. Farmakologie en funksies van metabotropiese glutamaatreseptore. Jaarlikse oorsig van farmakologie en toksikologie. 1997; 37: 205-237. [PubMed]
21. Kenny PJ, Markou A. Die op- en afdraandes van verslawing: die rol van metabotropiese glutamaatreseptore. Neigings in Farmakologiese Wetenskappe. 2004;25(5):265–272. [PubMed]
22. Tzschentke TM, Schmidt WJ. Glutamatergiese meganismes in verslawing. Molekulêre Psychiatry. 2003;8(4):373–382. [PubMed]
23. Cornish JL, Kalivas PW. Kokaïne-sensibilisering en hunkering: verskillende rolle vir dopamien en glutamaat in die nucleus accumbens. Tydskrif vir verslawende siektes. 2001;20(3):43–54. [PubMed]
24. Heidbreder C. Nuwe farmakoterapeutiese teikens vir die bestuur van dwelmverslawing. Europese Tydskrif vir Farmakologie. 2005;526(1-3):101–112. [PubMed]
25. Melis M, Spiga S, Diana M. Die dopamienhipotese van dwelmverslawing: hipodopaminerge toestand. Internasionale oorsig van Neurobiologie. 2005; 63: 101-154. [PubMed]
26. Berridge KC, Robinson TE. Wat is die rol van dopamien in beloning: hedoniese impak, beloningsleer of aanmoediging? Brein Ondersoek Resensies. 1998;28(3):309–369. [PubMed]
27. Potenza MN. Hoe sentraal is dopamien tot patologiese dobbelary of dobbelstoornis? Grense in Gedragswetenskappe. 2013; 7, artikel 206 [PMC gratis artikel] [PubMed]
28. Pettorruso M, Martinotti G, Fasano A, et al. Anhedonia by pasiënte met Parkinson-siekte met en sonder patologiese dobbelary: 'n gevalbeheerstudie. Psigiatrie Navorsing. 2014;215(2):448–452. [PubMed]
29. van Holst RJ, van den Brink W, Veltman DJ, Goudriaan AE. Waarom dobbelaars nie wen nie: 'n oorsig van die kognitiewe en neuro-beeldende bevindings in patologiese dobbelary. Neurowetenschappen en Biobehavioral Reviews. 2010;34(1):87–107. [PubMed]
30. McFarland K, Lapish CC, Kalivas PW. Prefronale vrystelling van glutamaat in die kern van die nucleus accumbens bemiddel kokaïne-geïnduseerde herinstelling van dwelm-soekende gedrag. Journal of Neuroscience. 2003;23(8):3531–3537. [PubMed]
31. LaLumiere RT, Kalivas PW. Glutamaatvrystelling in die kern van die nucleus accumbens is nodig vir heroïne-soek. Journal of Neuroscience. 2008;28(12):3170–3177. [PubMed]
32. McFarland K, Kalivas PW. Die stroombaan wat kokaïen-geïnduceerde herinstelling van dwelmversoekende gedrag bemiddel. Journal of Neuroscience. 2001;21(21):8655–8663. [PubMed]
33. Nordin C, Gupta RC, Sjödin I. Serebrospinale vloeistofaminosure in patologiese gokkers en gesonde kontroles. Neuropsychobiology. 2007;56(2-3):152–158. [PubMed]
34. Kalivas PW, Volkow ND. Nuwe medikasie vir dwelmverslawing wat in glutamatergiese neuroplastisiteit wegkruip. Molekulêre Psychiatry. 2011;16(10):974–986. [PMC gratis artikel] [PubMed]
35. Olive MF, Cleva RM, Kalivas PW, Malcolm RJ. Glutamatergiese medikasie vir die behandeling van dwelm- en gedragsverslawing. Farmakologie Biochemie en Gedrag. 2012;100(4):801–810. [PMC gratis artikel] [PubMed]
36. Machado-Vieira R, Ibrahim L, Henter ID, Zarate CA., Jr. Novelle glutamatergiese middels vir ernstige depressiewe en bipolêre versteuring. Farmakologie Biochemie en Gedrag. 2012;100(4):678–687. [PMC gratis artikel] [PubMed]
37. di Nicola M, et al. Komorbiditeit van bipolêre versteurings en dobbelversteurings: huidige bewyse en implikasies vir farmakologiese behandeling. Journal of Affektiewe Disorders. In pers.
38. Baker DA, McFarland K, Lake RW, et al. Neuro-aanpassings in sistien-glutamaat-uitruiling is die basis van kokaïen-terugval. Nature Neuroscience. 2003;6(7):743–749. [PubMed]
39. Moran MM, McFarland K, Melendez RI, Kalivas PW, Seamans JK. Cystine / glutamaat-uitruiling reguleer presynaptiese metabotropiese glutamaatreseptor-remming van opwindende oordrag en kwesbaarheid vir kokaïen-soek. Journal of Neuroscience. 2005;25(27):6389–6393. [PMC gratis artikel] [PubMed]
40. Baker DA, McFarland K, Lake RW, Shen H, Toda S, Kalivas PW. N-asetiel-cysteïne-geïnduseerde herstelling van kokaïne-geïnduseerde herstelling. Annale van die New York Academy of Sciences. 2003; 1003: 349-351. [PubMed]
41. Kupchik YM, Moussawi K, Tang XC, et al. Die effek van N-asetielsisteïen op die kern van die kern op neurotransmissie en terugval op kokaïen. Biologiese Psigiatrie. 2012;71(11):978–986. [PMC gratis artikel] [PubMed]
42. Kalivas PW, O'Brien C. Dwelmverslawing as 'n patologie van verhoogde neuroplastisiteit. Neuropsigofarmakologie. 2008;33(1):166–180. [PubMed]
43. Sani G, Serra G, Kotzalidis GD, et al. Die rol van memantine in die behandeling van psigiatriese afwykings anders as die demensies: 'n oorsig van huidige kliniese en kliniese bewyse. CNS-middels. 2012;26(8):663–690. [PubMed]
44. Van Wageningen H, Jørgensen HA, Specht K, Hugdahl K. 'n 1H-MR-spektroskopie-studie van veranderinge in glutamaat en glutamien (Glx) konsentrasies in die frontale spektra na toediening van memantine. Serebrale korteks. 2010;20(4):798–803. [PubMed]
45. Leeman RF, Potenza MN. Gelykhede en verskille tussen patologiese dobbel- en substansgebruiksversteurings: 'n fokus op impulsiwiteit en kompulsiwiteit. Psigofarmakologie. 2012;219(2):469–490. [PMC gratis artikel] [PubMed]
46. Fasano A, Ricciardi L, Pettorruso M, Bentivoglio AR. Beheer van ponding by Parkinson-siekte: 'n oop-etiket prospektiewe studie. Blaar van Neurologie. 2011;258(4):656–660. [PubMed]
47. Seppi K, Weintraub D, Coelho M, et al. Die hersieningsopdatering van die samelewing oor bewegingsversteurings samelewing: behandelings vir die nie-motoriese simptome van Parkinson-siekte. Bewegingsafwykings. 2011;26(3):S42–S80. [PMC gratis artikel] [PubMed]
48. Weintraub D, Sohr M, Potenza MN, et al. Amantadiengebruik wat geassosieer word met impulsbeheer-afwykings in Parkinson-siekte in deursnitstudie. Annale van Neurologie. 2010;68(6):963–968. [PubMed]
49. Gass JT, Olive MF. Glutamatergiese substrate van dwelmverslawing en alkoholisme. Biochemiese Farmakologie. 2008;75(1):218–265. [PMC gratis artikel] [PubMed]
50. De Witte P, Littleton J, Parot P, Koob G. Neurbeskermende en onthoudingsbevorderende effekte van akamprosaat: die meganisme van werking verklaar. CNS-middels. 2005;19(6):517–537. [PubMed]
51. Rammes G, Mahal B, Putzke J, et al. Die teen-drange saamgestelde acamprosaat dien as 'n swak NMDA-reseptor-antagonis, maar moduleer die NMDA-reseptor-subeenheidsuitdrukking soortgelyk aan memantine en MK-801. Neuro Farmacologie. 2001;40(6):749–760. [PubMed]
52. Spanagel R, Vengeliene V, Jandeleit B, et al. Acamprosaat produseer die anti-terugvaleffekte via kalsium. Neuropsigofarmakologie. 2014;39(4):783–791. [PMC gratis artikel] [PubMed]
53. Kiefer F, Mann K. Acamprosate: hoe, waar, en vir wie werk dit? Meganisme van werking, behandelingsdoelwitte en geïndividualiseerde terapie. Huidige farmaseutiese ontwerp. 2010;16(19):2098–2102. [PubMed]
54. Boothby LA, Doering PL. Acamprosaat vir die behandeling van alkoholafhanklikheid. Kliniese terapeutika. 2005;27(6):695–714. [PubMed]
55. Raj YP. Dobbel op akamprosaat: 'n saakverslag. Tydskrif vir Kliniese Psigiatrie. 2010;71(9):1245–1246. [PubMed]
56. Chalifoux JR, Carter AG. GABAB-reseptormodulasie van sinaptiese funksie. Huidige mening oor neurobiologie. 2011;21(2):339–344. [PMC gratis artikel] [PubMed]
57. Addolorato G, Leggio L, Cardone S, Ferrulli A, Gasbarrini G. Rol van die GABAB-reseptorstelsel in alkoholisme en stres: fokus op kliniese studies en behandelingsperspektiewe. Alkohol. 2009;43(7):559–563. [PubMed]
58. Furieri FA, Nakamura-Palacios EM. Gabapentin verminder alkoholverbruik en hunkering: 'n gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-beheerde proef. Tydskrif vir Kliniese Psigiatrie. 2007;68(11):1691–1700. [PubMed]
59. Martinotti G. Pregabalin in kliniese psigiatrie en verslawing: voor- en nadele. Kundige advies oor ondersoekmedisyne. 2012;21(9):1243–1245. [PubMed]
60. Cuomo I, Kotzalidis GD, Caccia F, Danese E, Manfredi G, Girardi P. Citalopram-geassosieerde dobbelary: 'n saakverslag. Tydskrif van dobbelstudie. 2014;30(2):467–473. [PubMed]
61. Ballon JS, Feifel D. 'n Sistematiese oorsig van modafinil: potensiële kliniese gebruike en werkingsmeganismes. Tydskrif vir Kliniese Psigiatrie. 2006;67(4):554–566. [PubMed]
62. Martínez-Raga J, Knecht C, Cepeda S. Modafinil: 'n nuttige medikasie vir kokaïenverslawing? Hersiening van die bewyse uit neurofarmakologiese, eksperimentele en kliniese studies. Huidige oorsigte van dwelmmisbruik. 2008;1(2):213–221. [PubMed]
63. Volkow ND, Fowler JS, Logan J, et al. Effekte van modafinil op kliniese implikasies van dopamien en dopamien op die manlike menslike brein. Tydskrif van die Amerikaanse Mediese Vereniging. 2009;301(11):1148–1154. [PMC gratis artikel] [PubMed]
64. Ferraro L, Antonelli T, O'Connor WT, Tanganelli S, Rambert F, Fuxe K. Die antinarcoleptiese middel modafinil verhoog die vrystelling van glutamaat in thalamiese gebiede en hippocampus. NeuroReport. 1997;8(13):2883–2887. [PubMed]
65. Smart K, Desmond RC, Poulos CX, Zack M. Modafinil verhoog die beloningsgehoorsaamheid in 'n speelmasjien by patologiese spelers met 'n lae en hoë impulsiwiteit. Neuro Farmacologie. 2013; 73: 66-74. [PubMed]
66. Tarrant N, Cavanna AE, Rickards H. Patologiese dobbelary wat verband hou met modafinil. Tydskrif vir neuropsigiatrie en kliniese neurowetenskappe. 2010;22(1):E27–E28. [PubMed]
67. Ladouceur R, Sylvain C, Boutin C, Lachance S, Doucet C, Leblond J. Groepsterapie vir patologiese gokkers: 'n kognitiewe benadering. Gedragsnavorsing en terapie. 2003;41(5):587–596. [PubMed]
68. Grant JE, Kim SW, Hollander E, Potenza MN. Die voorspelling van reaksie op opiate antagoniste en placebo in die behandeling van patologiese dobbelary. Psigofarmakologie. 2008;200(4):521–527. [PMC gratis artikel] [PubMed]
69. Tanaka K, Watase K, Manabe T, et al. Epilepsie en verergering van breinskade by muise wat nie die glutamaattransporter GLT-1 het nie. Wetenskap. 1997;276(5319):1699–1702. [PubMed]
70. Sari Y, Sakai M, Weedman JM, Rebec GV, Bell RL. Ceftriaxone, 'n beta-laktamantibiotikum, verminder etanolverbruik by alkoholvoorkeure. Alkohol en Alkoholisme. 2011;46(3):239–246.agr023 [PMC gratis artikel] [PubMed]
71. Jeanblanc J, Coune F, Botia B, Naassila M. Neurotrofiese faktor deur die brein bemiddel die onderdrukking van alkoholadministrasie deur memantine. Addiction Biology. 2013 [PubMed]
72. Angelucci F, Ricci V, Gelfo F, et al. BDNF-serumvlakke by persone wat posttraumatiese stresversteuring ontwikkel of nie ná blootstelling aan trauma nie. Brein en kognisie. 2014;84(1):118–122. [PubMed]
73. Angelucci F, Martinotti G, Gelfo F, et al. Verbeterde BDNF-serumvlakke by pasiënte met ernstige patologiese dobbelary. Addiction Biology. 2013;18(4):749–751. [PubMed]