Verslawing: 'n siekte van dwang en ry betrokkenheid van die orbitofrontale korteks (2000)

OPMERKINGS: Dit is 'n oorsig van die betrokkenheid van die frontale korteks by verslawing. Hierdie deel van die brein gaan oor uitvoerende beheer, beplanning en bereiking van doelwitte, tesame met impulsbeheer.


VOLLEDIGE STUDIE: Verslawing: 'n Siektes van Verpleging en Ry-betrokkenheid van die Orbitofrontale Korteks

Cereb. Cortex (2000) 10 (3): 318-325. doi: 10.1093 / cercor / 10.3.318

Nora D. Volkow1,3 en Joanna S. Fowler2

+ Skrywer Affiliasies

1 Mediese en

2Chemistry Departemente, Brookhaven Nasionale Laboratorium, Upton, NY 11973 en

3Departement van Psigiatrie, SUNY-Stony Brook, Stony Brook, NY 11794, VSA

Abstract

Verstaan ​​die veranderinge in die brein wat voorkom in die oorgang van normale tot verslawende gedrag, het groot implikasies in openbare gesondheid. Hier postuleer ons dat terwyl beloningskringe (nucleus accumbens, amygdala), wat sentraal staan ​​in teorieë van dwelmverslawing, van kritieke belang is om dwelm-selfadministrasie te begin, behels die verslawende toestand ook die ontwrigting van stroombane betrokke by kompulsiewe gedrag en met ry. Ons postuleer dat intermitterende dopaminerge aktivering van beloningskringe sekondêr tot dwelm-selfadministrasie lei tot disfunksie van die orbitofrontale korteks via die striato-thalamo-orbitofrontale kring. Dit word ondersteun deur beeldstudies wat toon dat dwelmmisbruikers tydens langdurige onttrekking gestudeer het, die orbitofrontale korteks is hipoaktief in verhouding tot die vlakke van dopamien D2-reseptore in die striatum. In teenstelling hiermee, wanneer dwelmmisbruik getoets word kort na die laaste kokaïen gebruik of tydens dwelmgeïnduceerde drang, is die orbitofrontale korteks hipermetabolies in verhouding tot die intensiteit van die drang. Aangesien die orbitofrontale korteks betrokke is by rit en met kompulsiewe herhalende gedrag, kan die abnormale aktivering in die verslaafde onderwerp verduidelik waarom selfverdediging van kompulsiewe middels plaasvind, selfs met verdraagsaamheid teenoor die aangename geneesmiddel-effekte en in teenwoordigheid van nadelige reaksies. Hierdie model impliseer dat plesier per se nie genoeg is om kompulsiewe geneesmiddeladministrasie in die dwelmverslaafde vak te handhaaf nie en dat middels wat die aktivering van die striato-thalamo-orbitofrontale stroombaan kan inmeng, kan voordelig wees in die behandeling van dwelmverslawing.

Navorsing oor dwelmverslawing het gefokus op die meganisme wat onderliggend is aan die versterkende effekte van dwelmmiddels. Hierdie navorsing het gelei tot die identifisering van neuronale stroombane en neurotransmitters wat betrokke is by dwelmversterking. Van besondere belang vir dwelmversterking is die dopamien (DA) stelsel. Dit is gepostuleer dat die vermoë van dwelmmiddels om DA in limbiese breinstreke (nucleus accumbens, amygdala) te verhoog, noodsaaklik is vir hul versterkende effekte (Koob and Bloom, 1988, Pontieri et al., 1996). Die rol van DA in dwelmverslawing is egter baie minder duidelik. Alhoewel die versterkende effekte van dwelmmiddels die aanvanklike dwelmgedrag kan verklaar, is versterking per se onvoldoende om die kompulsiewe dwelminname en die verlies aan beheer in die verslaafde vak te verduidelik. Trouens, self-toediening van dwelms vind plaas selfs wanneer daar 'n verdraagsaamheid is vir die aangename reaksies (Fischman et al., 1985) en soms selfs in die teenwoordigheid van nadelige medisyne-effekte (Koob and Bloom, 1988). Daar is gepostuleer dat dwelmverslawing die gevolg is van veranderinge in die DA-stelsel en in die beloningskringe wat betrokke is by dwelmversterking sekondêr tot chroniese dwelmadministrasie (Dackis en Gold, 1985; EppingJordan et al., 1998). Dit is egter ook moontlik dat breinbane anders as dié wat die aangename reaksies op dwelms van misbruik reguleer, met dwelmverslawing verband hou.

By die ontleding van watter kring (e), behalwe diegene wat betrokke is by beloningsprosesse, betrokke is by verslawing, is dit belangrik om te besef dat die sleutel simptome van dwelmverslawing by mense kompulsiewe dwelm inname is en die intense dryfkrag om die dwelm ten koste van ander gedrag te neem (American Psychiatric Association, 1994). Ons postuleer dus dat stroombane betrokke by rit en volhardende gedrag betrokke is by dwelmverslawing. Meer spesifiek postuleer ons dat die intermitterende DA stimulasie sekondêr tot chroniese dwelmgebruik lei tot ontwrigting van die orbitofrontale korteks via die striato-thalamo-orbitofrontale kring, wat 'n stroombaan betrokke is by die regulering van ry (Stuss and Benson, 1986). Die disfunksie van hierdie kring lei tot die kompulsiewe gedrag in verslaafde vakke en die oordrewe motivering om die geneesmiddel te verkry en te administreer, ongeag die nadelige gevolge daarvan. Hierdie hipotese word bevestig deur beeldstudies wat ontwrigting van striatal-, thalami- en orbitofrontale breinstreke in dwelmmisbruikers toon (Volkow et al., 1996a). Hierdie oorsig gee 'n opsomming van die studies wat hoofsaaklik in die orbitofrontale korteks en op studie van kokaïen en alkoholverslawing konsentreer. Hierdie oorsig verskaf ook 'n kort beskrywing van die anatomie, funksie en patologie van die orbitofrontale korteks wat relevant is vir verslawing en stel 'n nuwe model van dwelmverslawing voor wat beide bewuste (drang, verlies van beheer, dwelmbeheersing) en onbewuste prosesse (kondisioneer) verwagting, kompulsiwiteit, impulsiwiteit, obsessiwiteit) wat voortspruit uit disfunksie van die striato-thalamo-orbitofrontale kring.

Anatomie en Funksie van die Orbitofrontale Cortex Relevansie tot Verslawing

Die orbitofrontale korteks is 'n area wat neuronatomies is wat verband hou met breinareas wat bekend staan ​​om betrokke te wees by die versterkende effekte van dwelmmiddels. Meer spesifiek, die kernklemme wat beskou word as die teiken vir die versterkende effekte van dwelmmiddels (Koob and Bloom, 1988; Pontieri et al., 1996), projekte aan die orbitofrontale korteks via die mediodorsale kern van die thalamus ( Ray en Price, 1993). Op sy beurt bied die orbitofrontale korteks digte projeksies aan die nucleus accumbens (Haber et al., 1995). Die orbitofrontale korteks ontvang ook direkte projeksies vanaf DA-selle in die ventrale tegmentale area (Oades en Halliday, 1987), wat die DA-kern met geneesmiddelversterkende effekte (Koob and Bloom, 1988) geassosieer word. Daarbenewens het die orbitofrontal korteks ontvang ook direk en indirek (via talamus) projeksies van ander limbiese brein streke bekend om betrokke te wees met dwelms versterking, soos amygdala, cingulate gyrus en hippokampus (Ray en Price, 1993; Carmichael et al, 1995. ). Dit maak die orbitofrontale korteks nie net 'n direkte doelwit vir die effekte van dwelmmisbruik van misbruik nie, maar ook 'n streek wat inligting uit verskeie limbiese gebiede kan integreer en as gevolg van sy wederkerige verbindings 'n streek wat op sy beurt ook die respons van hierdie limbiese breinstreke na geneesmiddeladministrasie (Fig. 1).

Figuur 1.

Neuro-anatomiese diagram van die verbindings van die orbitofrontale korteks wat relevant is vir dwelmversterking en verslawing. VTA = ventrale tegmentale area, NA = kern accumbens, TH = thalamus, OFC = orbitofrontale korteks.

Onder die verskillende funksies van die orbitofrontale korteks is die rol daarvan in beloningsverwante gedrag die belangrikste by die ontleding van die potensiële betrokkenheid daarvan by dwelmverslawing. Om mee te begin, kan die aanbring van stimulasie-elektrode in die orbitofrontale korteks by laboratoriumdiere maklik selfstimulasie veroorsaak (Phillips et al., 1979). Dit lyk asof hierdie effekte deur DA gemoduleer word, aangesien dit geblokkeer word deur die toediening van DA-reseptorantagoniste (Phillips et al., 1979). Dit word ook goed erken dat die orbitofrontale korteks, benewens die verwerking van inligting oor die lonende eienskappe van stimuli (Aou et al., 1983; Tremblay en Schulz, 1999), ook betrokke is by die verandering van die gedrag van 'n dier wanneer die versterkende eienskappe hiervan stimuli verander (Thorpe et al., 1983) en in leerstimulus - versterkingsassosiasies (Rolls, 1996; Schoenbaum et al., 1998). Alhoewel hierdie funksies gekenmerk is vir fisiologiese versterkers soos voedsel (Aou et al., 1983), is dit waarskynlik dat dit 'n soortgelyke rol vir farmakologiese versterkers sal lewer.

In laboratoriumdiere lei skade aan die orbitale frontale korteks tot verswakking van die omkeer van stimulusversterkingsverenigings, en lei tot volharding en weerstand teen uitwissing van beloningsverwante gedrag (Butter et al., 1963; Johnson, 1971). Dit herinner aan wat met dwelmverslaafdes gebeur wat dikwels beweer dat wanneer hulle dwelms begin neem, hulle nie kan stop nie, selfs wanneer die dwelm nie meer aangenaam is nie.

'N Ander funksie van relevansie vir hierdie oorsig is die betrokkenheid van die orbitofrontale korteks in motiverende toestande (Tucker et al., 1995). Aangesien daar geglo word dat striato-kortikale bane belangrik is in die remming van algemene response in kontekste waarin hulle nie toereikend is nie (Marsden and Obeso, 1994), kan die disfunksie van die striato-thalamo-orbitofrontale stroombaan sekondêr tot chroniese dwelmgebruik deelneem in die onvanpaste intense motivering om die dwelm in verslaafde vakke te verkry en self te administreer.

Baie min dierestudies het egter die rol van die orbitofrontale korteks in dwelmversterking direk ondersoek. Hierdie onderwerp word elders in meer besonderhede bespreek (Porrino en Lyons, 2000). Hier wil ons daarop let dat hierdie studies die orbitofrontale korteks impliseer op die gekondisioneerde reaksies wat dwelmmiddels ontlok. Rotte wat blootgestel is aan 'n omgewing waarin hulle voorheen kokaïen ontvang het, het byvoorbeeld aktivering van die orbitofrontale korteks getoon, maar nie die nucleus accumbens nie (Brown et al., 1992). Ook rotte met letsels van die orbitale frontale korteks toon geen voorkeur aan die kokaïen nie (Isaac et al., 1989). Net so is getoon dat letsels van die thalamiese mediodorsale kern (insluitend die paraventrikulêre kern) gekondisioneerde versterkte gedrag ontwrig (Mc Alona et al., 1993; Young en Deutch, 1998) en dat hulle die selfadministrasie van kokaïen verswak (Weissenborn et al., 1998) ). Dit is relevant omdat gekondisioneerde reaksies geïnduseer deur dwelmmiddels geïmpliseer is in die drang wat by mense ontlok word deur blootstelling aan stimuli wat verband hou met die toediening van dwelms (dws spanning, geld, spuite, straat) (O'Brien et al., 1998). Hierdie drangreaksie is op sy beurt een van die faktore wat bydra tot die terugval by dwelmmisbruikers (McKay, 1999).

Ons wil ook daarop let dat in DA transporter knockout muise, self-administrasie van kokaïen lei tot aktivering van die orbitofrontale korteks (Rocha et al., 1998). Laasgenoemde bevinding is veral interessant omdat dwelm selfadministrasie by hierdie diere nie geassosieer word met die aktivering van die nucleus accumbens, wat erken word as die teiken vir die versterkende effekte van dwelmmiddels. Hierdie studie dui dus op die belangrikheid van die orbitofrontale korteks in die handhawing van dwelm-selfadministrasie onder toestande waarby die nukleusakkumulasie nie noodwendig geaktiveer word nie.

Alhoewel dit nie vir dwelmverwante stimuli is nie, het imaging studies in menslike vakke ook die betrokkenheid van die orbitofrontale korteks in versterkte gedrag en in gekondisioneerde response bevestig. Byvoorbeeld, aktivering van die orbitofrontale korteks in menslike vakke is aangemeld wanneer prestasie in 'n kognitiewe taak met monetêre beloning geassosieer word, maar nie wanneer dit nie is nie (Thut et al., 1997), en ook wanneer 'n gekondisioneerde stimulus verwag word (Hugdahl et al., 1995).

Orbitofrontale kortekspatologie in menslike vakke

By mense is patologie in die orbitofrontale korteks en striatum gerapporteer by pasiënte met obsessiewe kompulsiewe versteurings (Baxter et al., 1987; Modell et al., 1989; Insel, 1992), wat die dwangkwaliteit van die gedrag met verslawing deel. Daarbenewens is by pasiënte met Tourette-sindroom gevind dat obsessies, dwang en impulsiwiteit, wat almal gedrag teenwoordig is in dwelmverslawing, geassosieer word met toenames in metaboliese aktiwiteit in die orbitofrontale korteks en striatum (Braun et al., 1995). Ook in 'n onlangse gevalverslag oor 'n pasiënt met 'n vaskulêre letsel van die orbitofrontale korteks word 'n sindroom van dwangmatige onwettige motorlenings beskryf wat gelei het tot gereelde opsluiting en wat deur die onderwerp beskryf word as 'n aangename verligting (Cohen et al., 1999).

Van belang vir hierdie oorsig is ook verslae wat die thalamus met kompulsiewe gedrag impliseer. Opvallend is kliniese gevallestudies wat kompulsiewe selfstimulasie beskryf in pasiënte met stimulerende elektrodes wat in die thalamus geïmplanteer is (Schmidt et al., 1981; Portenoy et al., 1986). Die kompulsiewe selfstimulasie in hierdie pasiënte is beskryf as herinner aan die kompulsiewe dwelm-selfadministrasie wat in verslaafde vakke voorkom.

Imaging Studies in Substance Abusers

Die meeste van die beeldstudies wat by verslawing betrokke was, het positron-emissie-tomografie (PET) in kombinasie met 2deoxy-2- [18F] fluor-d-glukose, 'n analoog van glukose, gebruik om plaaslike breukglukosemetabolisme te meet. Omdat die breukglukosemetabolisme dien as 'n aanduiding van breinfunksie, kan hierdie strategie die kartering van die breinstreke wat verander as 'n funksie van geneesmiddeladministrasie of die onttrekking van geneesmiddels, moontlik maak en ooreenkomste tussen veranderinge in streeksbreinfunksie en simptome by dwelmmisbruikers identifiseer. . Daar is egter ook verskeie molekulêre teikens betrokke by DA-neurotransmissie en dié van ander neurotransmitters, soos reseptore, transporters en ensieme, ondersoek. Die relatief lae bestralingsdosis van die positron-emittors het die meting van meer as een molekulêre teiken in 'n gegewe vak toegelaat.

Imaging Studies in Kokaïen Verslawing

Aktiwiteit van die Orbitofrontale Korteks tydens Ontgifting

Studies oor die veranderinge op verskillende tye na ontgifting is uitgevoer op kokaïen-misbruik en alkoholiese vakke. In die geval van kokaïenmisbruikers het hierdie studies getoon dat die metabolisme in die orbitofrontale korteks en striatum aansienlik hoër was as in kontroles (Volkow et al., 1) tydens vroeë onttrekking (binne 1991 week van die laaste kokaïengebruik). Die metabolisme in die orbitofrontale korteks is aansienlik gekorreleer met die intensiteit van die drang; hoe hoër die metabolisme, hoe meer intens die drang.

In teenstelling hiermee het kokaïen abusers wat tydens langdurige onttrekking bestudeer is, aansienlike afname in verskeie frontale streke, insluitende die orbitofrontale korteks en anterior cingulate gyrus, in vergelyking met nie-misbruikende kontrole (Volkow et al., 1992). Hierdie afname het volgehou selfs wanneer die vakke 3-4 maande na die aanvanklike ontgiftingsperiode weer getoets is.

Dopamien en die Aktiwiteit van Orbitofrontale Cortex

Om te toets of die ontwrigting in die aktiwiteit van die orbitofrontale korteks en anterior cingulate gyrus in die ontgiftigde kokaïen misbruikers weens veranderinge in DA brein aktiwiteit was, het ons die verband tussen veranderinge in DA D2 reseptore en veranderinge in streeksmetabolisme ondersoek. In vergelyking met kontrole, het kokaïenmisbruikers (binne 1-maand van die laaste kokaïengebruik) aansienlik laer DA D2-reseptorvlakke in die striatum getoon en hierdie reduksies het 3-4 maande na ontgifting aangehou. Afname in striatale D2-reseptorvlakke was geassosieer met verminderde metabolisme in die orbitofrontale korteks en in die anterior cingulate gyrus (Volkow et al., 1993a). Vakke met die laagste vlakke van D2-reseptore het die laagste metaboliese waardes in hierdie breinstreke (Fig. 2) getoon.

Figuur 2.

Verwantskap tussen plaaslike breinglukosemetabolisme in cingulate gyrus (r = 0.64, df 24, P <0.0005) en orbitofrontale korteks (r = 0.71, df 24, P <0.0001) en dopamien D2 reseptor beskikbaarheid (Ratio Index) in die striatum in ontgift mishandelaars van kokaïen.

Die vereniging van metabolisme in die orbitofrontal korteks en cingulate gyrus met striatale DA D2 reseptore is geïnterpreteer as 'n weerspieëling óf 'n indirekte regulering deur DA van hierdie streke via striato-thalamo-kortikale projeksies (Nauta, 1979; Heimer et al, 1985;. Haber, 1986) of die kortikale regulering van striatale DA D2-reseptore via cortico-striatale weë (Le Moal en Simon, 1991). Die voormalige geval sou 'n primêre defek in DA-paaie impliseer, terwyl laasgenoemde 'n primêre defek in die orbitofrontale korteks en in die cingulate gyrus in kokaïen-misbruik sou impliseer.

Aangesien die verlagings in metabolisme in die orbitofrontale korteks en cingulate gyrus by kokaïen abusers gekorreleer is met D2-reseptorvlakke, was dit van belang om te bepaal of die toename van sinaptiese DA-aktiwiteit hierdie metaboliese veranderinge sou kon omkeer. Vir hierdie doel is 'n studie gedoen wat die gevolge van DA-verhogings (bereik deur die administrasie van die psigostimulerende geneesmiddelmetielfenidaat) op plaaslike breinglukosemetabolisme in ontgiftigde kokaïenmisbruikers geëvalueer het. Metielfenidaat (MP) het metabolisme in die anterior cingulate gyrus, regtertalamus en serebellum verhoog. Daarbenewens het kokaïen-misbruikers in wie MP 'n beduidende mate van drang veroorsaak het (maar nie in diegene in wie dit nie gedoen het nie) MP verhoogde metabolisme in die regter-orbitofrontale korteks en regterstriatum (Fig. 3).

Figuur 3.

Streeks breinmetaboliese beelde van 'n kokaïenmishandeling in wie metielfenidaat intense drang veroorsaak het en een in wie dit nie gedoen het nie. Let op die aktivering van die regter-orbitofrontale korteks (R OFC) en van die regte putamen (R PUT) in die vak wat intensiewe drang rapporteer.

Die toename in metaboliese aktiwiteit in die cingulate gyrus na MP-administrasie dui daarop dat sy hipometabolisme by kokaïen-misbruikers gedeeltelik verminderde DA-aktivering weerspieël. In teenstelling hiermee, het MP slegs metabolisme in die orbitofrontale korteks toegeneem in daardie vakke in wie dit 'n groter behoefte gehad het. Dit sal daarop dui dat hipometaboliese aktiwiteit van die orbitofrontale korteks in die ontgiftige kokaïen-abusers waarskynlik die ontwrigting van ander neurotransmitters, behalwe DA (di glutamaat, serotonien, GABA) sal betrek. Dit sal ook suggereer dat terwyl DA-uitbreiding nodig mag wees, dit nie voldoende is om die orbitofrontale korteks te aktiveer nie.

Aangesien die orbitofrontale korteks betrokke is by die persepsie van sterkte van versterkende stimuli, kon die differensiële aktivering van die orbitofrontale korteks in vakke wat intense drang gerapporteer sy deelname weerspieël as 'n funksie van die waargenome versterkingseffekte van MP. Aangesien orbitofrontale korteksaktivering egter ook gekoppel is aan die verwagting van 'n stimulus (Hugdahl et al., 1995), kan die aktivering daarvan in vakke in wie MP-induksie verlang, die verwagting in hierdie vakke weerspieël om 'n ander dosis MP te ontvang. Daarbenewens kan die aktivering van 'n stroombaan wat 'n verwagte beloning aandui, bewustelik beskou word as drang. Dat die verband met drang ook in die striatum waargeneem word, weerspieël waarskynlik sy neuroanatomiese verbindings met die orbitofrontale korteks via die striato-thalamoorbitofrontale kring (Johnson et al., 1968).

Aktivering van die orbitofrontale korteks deur MP, 'n farmakologiese farmaseutiese soortgelyk aan kokaïen (Volkow et al., 1995), kan een van die meganismes wees waarvolgens kokaïen verlief word en die daaropvolgende kompulsiewe geneesmiddeladministrasie in die verslaafde vak.

Die Orbitofrontale Cortex en Kokaïen Craving

Hiperaktiwiteit van die orbitofrontale korteks blyk te wees geassosieer met selfverslae van kokaïen-drang. Dit is opgemerk, soos beskryf in die vorige afdelings, in kokaïen-abusers getoets kort na die laaste gebruik van kokaïen en toe MP-administrasie tot 'n toename in die intensiteit van die drang gelei het.

Aktivering van die orbitofrontale korteks is ook getoon in studies wat ontwerp is om die breinstreke te assesseer wat geaktiveer word tydens blootstelling aan stimuli wat ontwerp is om kokaïenbehoefte te ontlok. Vir 'n studie is kokaïen-drang verkry deur 'n kokaïen-tema-onderhoud (voorbereiding van kokaïen vir selfadministrasie). Streeks brein glukose metabolisme tydens die kokaïen tema onderhoud is daarmee vergelyk tydens 'n neutrale tema onderhoud (familie genogram). Die kokaïen-tema-onderhoud het aansienlik verhoogde metabolisme in die orbitofrontale korteks en linkerkant-oorkruis vergeleke met die neutrale tema-onderhoud (Wang et al., 1999). Verhoogde metabolisme van die orbitofrontale korteks, benewens aktivering in die amygdala, prefrontale korteks en serebellum, is ook gerapporteer in 'n studie wat 'n videoband van kokaïen-tonele gebruik het wat ontwerp is om verlange te verkry (Grant et al., 1996).

'N Studie wat die veranderinge in serebrale bloedvloei (CBF) gemeet het in reaksie op 'n videoband van kokaïen, het die aktivering van die cingulate gyrus en die amygdala, maar nie van die orbitofrontale korteks tydens die drang (Childress et al., 1999), gerapporteer nie. Die rede vir hierdie versuim om aktivering van die orbitofrontale korteks op te spoor, is onduidelik.

Dopamienstimulasie, die Thalamus en Kokaïenverf

Veranderings in DA konsentrasie in die menslike brein kan getoets word met PET deur gebruik te maak van [11C] raklopride, 'n ligand waarvan die binding aan die DA D2 reseptor sensitief is vir mededinging met endogene DA (Ross en Jackson, 1989; Seeman et al., 1989; Dewey et al., 1992). Dit word gedoen deur veranderinge aan te bring in die binding van [11C] raklopride geïnduceerd deur farmakologiese intervensies (maw MP, amfetamien, kokaïen). Omdat [11C] raclopride binding hoogs reproduceerbaar is (Nordstrom et al., 1992; Volkow et al., 1993b), weerspieël hierdie reduksies hoofsaaklik veranderinge in sinaptiese DA in reaksie op die geneesmiddel. Let daarop dat, vir die geval van LP, wat DA vermeerder deur die DA-vervoerder (Ferris et al., 1972) te blokkeer, die veranderinge in DA 'n funksie is, nie net van die vlakke van vervoerderblokkade nie, maar ook van die hoeveelheid DA wat vrygestel word . As soortgelyke vlakke van DA-vervoerderblokkades oor twee groepe vakke geïnduseer word, is verskille in die binding van [11C] raclopride hoofsaaklik te wyte aan verskille in die vrystelling van DA. Met behulp van hierdie strategie is getoon dat daar met veroudering 'n afname in striatale DA-vrystelling in gesonde menslike vakke (Volkow et al., 1994) is.

Vergelyking van die respons op die MP tussen kokaïen misbruik en kontrole het getoon dat MP-geïnduseerde afname in [11C] raclopride binding in die striatum in die kokaïen abusers was minder as die helfte van die gesien in die kontroles (Volkow et al., 1997a). In teenstelling, in die kokaïen misbruik, maar nie in die kontroles, MP aansienlik verminder binding van [11C] raclopride in die thalamus (Fig 4a). MP-geïnduseerde afname in [11C] raklopried binding in die thalamus, maar nie in die striatum nie, was geassosieer met MP-geïnduseerde toenames in selfverslae van drang (Fig. 4b). Dit was interessant aangesien DA innervering van die talamus hoofsaaklik beperk tot die mediodorsal en paraventrikulêre kerne, wat aflos kerne om die orbitofrontal korteks en cingulate gyrus onderskeidelik (Groenewegen, 1988) is, en aangesien daar beduidende binding van kokaïen en LP in die talamus (Wang et al., 1993; Madras en Kaufman, 1994). Dit was ook interessant dat die normale beheermaatreëls nie 'n reaksie in die thalamus gehad het nie, wat as gevolg van 'n abnorme verhoogde Thalamic DA-pad in die verslaafde vakke sou wees. So kan mens bespiegel dat in die verslaafde vak die abnormale aktivering van die DA-thalamabaan (vermoedelik mediodorsale kern) een van die meganismes is wat die aktivering van die orbitofrontale korteks moontlik maak.

Figuur 4.

(A) Effekte van metielfenidaat (MP) op binding van [11C] racloprid in talamus (Bmax / Kd) in kontroles en by kokaïen-misbruikers. (B) Verband tussen MP-geïnduseerde veranderinge in Bmax / Kd in talamus en MP-geïnduseerde veranderinge in selfverslae van drang by kokaïenmisbruikers (r = 61, df, 19, P <0.005).

Opsomming van Imaging Studies in Kokaïen Abusers

Imaging studies het bewys gelewer van abnormaliteite in die striatum-, thalamus- en orbitofrontale korteks in kokaïenmisbruikers. In die striatum toon kokaïenmisbruikers albei 'n afname in die vlakke van DA D2 reseptore sowel as 'n stompe vrylating van DA. In die thalamus toon kokaïenmisbruikers 'n verbeterde responsiwiteit van die DA-thalamamebaan. In die orbitofrontale korteks toon kokaïenmisbruik hiperaktiwiteit kort na die laaste gebruik van kokaïen en ook tydens eksperimentele induksie van dwelm-drang en hipoaktiwiteit tydens onttrekking, wat verband hou met afname in striatale DA D2-reseptore. Ons spekuleer dat die striatale reduksie in DA vrylating en in DA D2 reseptore 'n afname in aktivering van beloningskringe veroorsaak wat lei tot hipoaktiwiteit van die cingulate gyrus en kan bydra tot die orbitofrontale korteks.

Imaging Studies in Alkoholisme

Aktiwiteit van die Orbitofrontale Korteks tydens Ontgifting

Verskeie studies is uitgevoer om metaboliese veranderinge by alkoholiese proefpersone tydens ontgifting te bepaal. Die meeste studies het deurgaans 'n vermindering in frontale metabolisme getoon, insluitend die anterior cingulate gyrus en die orbitofrontale korteks, by alkoholiese proefpersone. Alhoewel studies 'n beduidende herstel getoon het op die basislynmetings van metabolisme met alkoholontgifting, in vergelyking met kontroles, het alkoholiste steeds 'n aansienlike laer metabolisme in orbitofrontale korteks en in anterior cingulate gyrus (Volkow et al., 1997b). Net so het studies wat met enkele fotonemissie-rekenaartomografie uitgevoer is, beduidende afname in CBF in die orbitofrontale korteks getoon by proefpersone met alkohol tydens ontgifting (Catafau et al., 1999). Die feit dat die orbitofrontale korteksveranderings 2-3 maande na ontgifting aanwesig was (Volkow et al., 1997b), dui aan dat dit nie 'n funksie van onttrekking aan alkohol is nie, maar dat dit langer duur. Die feit dat by rotte herhaalde dronkenskap met alkohol tot neuronale degenerasie in die orbitale frontale korteks lei (Corso et al., 1998) bring die moontlikheid na vore dat die aanhoudende hipometabolisme in die orbitofrontale korteks by die alkoholiste die neurotoksiese effekte van alkohol kan weerspieël.

Dopamien en die Aktiwiteit van die Orbitofrontale Cortex

Ontwrigting van die striato-thalamo-orbitofrontale is ook voorgestel om aan die drang en verlies van beheer in alkoholisme deel te neem (Model et al., 1990). Terwyl PET studies aansienlike afname in DA D2 reseptore in alkoholiste gedokumenteer het in vergelyking met kontroles (Volkow et al., 1996b), is geen studie gedoen om te bepaal of daar 'n verband is tussen die afname in D2 reseptore en die veranderinge in metaboliese aktiwiteit in die orbitofrontale korteks in alkoholiese vakke.

Alhoewel DA relevant is vir die versterkende effekte van alkohol (El-Ghundi et al., 1998), is die effekte daarvan in ander neurotransmitters (opiate, NMDA, serotonien, GABA) ook betrokke by sy versterkende en verslawende effekte (Lewis, 1996 ).

GABA en die aktiwiteit van die Orbitofrontale Cortex

Die effek van alkohol op GABA-neurotransmissie is van besondere belang, aangesien alkohol by die dosisse wat deur mense misbruik word, fasiliteer GABA-neurotransmissie. Daar is ook veronderstel dat alkoholverslawing die gevolg is van die verminderde GABA breinfunksie (Coffman and Petty, 1985). Dit is egter onduidelik hoe veranderinge in GABA breinfunksie kan bydra tot verslawende gedrag in alkoholiese vakke. PET is gebruik om die brein-GABA-stelsel te bestudeer deur die streeksbreinmetaboliese veranderinge wat deur 'n akute uitdaging veroorsaak word, te meet met 'n bensodiasepien-middel. Aangesien bensodiasepiene, soos alkohol, ook GABA-neurotransmissie in brein (Hunt, 1983) fasiliteer konsentrasie van bensodiasepienreseptore in die menslike brein.

Die streeksbreinmetaboliese respons op lorazepam in pasgemaakte alkoholiese vakke is daarmee vergelyk in gesonde beheermaatreëls. Lorazepan verminder die hele brein glukosemetabolisme in dieselfde mate in normale en alkoholiese vakke (Volkow et al., 1993c). Alkoholiese vakke het egter aansienlik minder van 'n reaksie getoon as kontroles in thalamus-, striatum- en orbitofrontale korteks. Hierdie bevindings is geïnterpreteer as gevolg van 'n afname in sensitiwiteit vir inhibitoriese neurotransmissie tydens die vroeë detoksifisering (2-4 weke na laaste alkoholgebruik) tydens die striato-thalamo-orbitofrontale kring in alkoholiste. 'N Volgende studie het die mate waarin hierdie stompe reaksies genormaliseer is met uitgerekte detoksifisering, beoordeel. Hierdie studie het getoon dat selfs al na langdurige ontgifting (8-10 weke na ontgifting) alkoholiste 'n stomp reaksie in die orbitofrontale korteks gehad het in vergelyking met kontroles (Volkow et al., 1997b). Dit dui daarop dat die hiporesponsiwiteit van die orbitofrontale korteks nie net 'n funksie van alkoholonttrekking is nie, maar kan 'n regionaal spesifieke afname in sensitiwiteit vir inhibitoriese neurotransmissie in alkoholiste weerspieël.

Verdere bewyse van die betrokkenheid van GABA by die langdurige funksionele veranderinge in die orbitofrontale korteks van alkoholiste, word ook verskaf deur 'n studie wat die vlakke van bensodiasepienreseptore in die breine van ontgiftde alkoholmisbruikers (> 3 maande ontgifting) met behulp van [123I] Iomazenil gemeet het. Hierdie studie het getoon dat ontgiftigde alkoholiste 'n beduidende verlaging in die vlakke van bensodiasepienreseptore in die orbitofrontale korteks gehad het in vergelyking met kontroles (Lingford-Hughes et al., 1998). 'N Verlaging in die vlakke van bensodiasepienreseptore in die orbitofrontale korteks kan die afgestompte plaaslike breinmetaboliese reaksies op lorazepam-toediening in hierdie breinstreek by alkoholiste verklaar. 'N Mens kan beweer dat die gevolg van die verminderde sensitiwiteit vir GABA neurotransmissie 'n gebrek kan wees in die vermoë van remmende seine om die aktivering van die orbitofrontale korteks by hierdie proefpersone te beëindig.

Serotonien en die aktiwiteit van die Orbitofrontale Cortex

Die orbitofrontale korteks ontvang beduidende serotonergiese innervasie (Dringenberg en Vanderwolf, 1997) en dus kan serotonienafwykings ook bydra tot die abnormale funksie van hierdie breinstreek. Bewyse dat dit die geval mag wees, is verskaf deur 'n studie wat die veranderinge in streeksbreinmetabolisme in reaksie op m-chlorofenylpiperazien (mCPP), 'n gemengde serotonienagonist / antagonist-middel, in alkoholiste en kontrole gemeet het. Hierdie studie het getoon dat mCPP-geïnduseerde aktivering in thalamus, orbitofrontale korteks, caudate en middelfrontale gyrus beduidend in alkoholiste gestamp is in vergelyking met kontroles (Hommer et al., 1997). Dit is geïnterpreteer as die refleksie van 'n hipo-responsiewe streato-thalamo-orbitofrontale kring in alkoholiste. Die abnormale reaksie op mCPP dui op 'n betrokkenheid van die serotonienstelsel in die abnormaliteite wat in hierdie kring in alkoholiese pasiënte gesien word. Ter ondersteuning hiervan is 'n studie wat verminderings in serotonientransporteurs toon, wat dien as merkers vir die serotonien terminale, in die mesencephalon van alkoholiese vakke (Heinz et al., 1998). In hierdie opsig is dit ook interessant om daarop te let dat serotonienopname inhibeerdermiddels effektief is in die vermindering van alkoholinname in alkoholiese vakke (Balldin et al., 1994).

Opsomming van Imaging Studies in Alkoholiste

Imaging studies het bewys gelewer van abnormaliteite in die striatum-, thalamus- en orbitofrontale korteks by alkoholiste. In die striatum het thalamus- en orbitofrontale korteksalcoholici 'n stomp plaaslike breinmetaboliese respons op óf GABAergiese of serotonergiese stimulasie wat dui op hiporesponsiwiteit in hierdie kring. Daarbenewens het afgekoelde alkoholiste ook afname in metabolisme, vloei en bensodiasepienreseptore in die orbitofrontale korteks. Hierdie afwykings sal derhalwe waarskynlik weerspieël in gedeeltelike veranderinge in GABAergiese en serotonergiese aktiwiteit.

Dwelmverslawing as 'n siekte van rit en kompulsiewe gedrag

Hier postuleer ons dat herhaalde blootstelling aan dwelmmiddels die funksie van die striato-thalamo-orbitofrontale kring ontwrig. As gevolg van hierdie disfunksie vind 'n gekondisioneerde reaksie plaas wanneer die verslaafde vak blootgestel word aan die dwelm- en / of dwelmverwante stimuli wat hierdie kring aktiveer en lei tot die intense ry om die geneesmiddel (bewustelik as dringend beskou) en kompulsiewe self- toediening van die geneesmiddel (bewustelik beskou as verlies aan beheer). Hierdie model van verslawing postuleer dat die dwelmgeïnduceerde persepsie van plesier veral belangrik is vir die aanvanklike stadium van dwelm-selfadministrasie, maar dat met chroniese administratiewe plesier per se nie die kompulsiewe medisyne-inname kan uitmaak nie. Inteendeel, disfunksie van die striatothalamo-orbitofrontale kring, wat bekend staan ​​om betrokke te wees by volhardende gedrag, is verantwoordelik vir die kompulsiewe inname. Ons postuleer dat die aangename reaksie nodig is om die gekondisioneerde vereniging vir die dwelm te vorm om 'n aktivering van die orbitofrontale korteks te verkry tydens latere blootstelling. Die orbitofrontale korteks, wat eenmaal geaktiveer is, sal veroorsaak dat dit bewus gesien word as 'n intense drang of ry om die dwelm te neem, selfs al kan die vak teenstrydige kognitiewe seine hê wat hom / haar nie sal toelaat nie. Sodra hy / sy die geneesmiddel inneem, hou die DA-aktivering wat tydens die bedwelming plaasvind, die aktivering van die striato-thalamo-orbitofrontale kring, wat 'n patroon van aktivering gee wat lei tot volharding van die gedrag (geneesmiddeladministrasie) en wat bewus beskou word as verlies aan beheer.

'N Analoog wat nuttig kan wees om die dissosiasie van genot van dwelminname in die verslaafde vak te verklaar, kan dit wees tydens langdurige voedsel ontneming wanneer 'n vak enige kos sal eet ongeag sy smaak, selfs wanneer dit afstotend is. Onder hierdie omstandighede is die drang om te eet nie gedryf deur die plesier van die kos nie, maar deur die intense ry van die honger. Dit sal dus blyk dat tydens die verslawing die chroniese dwelmadministrasie lei tot breinveranderinge wat beskou word as 'n dringende toestand wat nie verskillend is aan wat waargeneem word op toestande van ernstige voedsel- of waterontneming nie. Anders as 'n toestand van fisiologiese dringendheid waarvoor die uitvoering van die gedrag sal lei tot versadiging en beëindiging van die gedrag, in die geval van die verslaafde vak, word die ontwrigting van die orbitofrontale korteks tesame met die toenames in DA verkry deur die administrasie van die dwelm stel 'n patroon van kompulsiewe dwelm inname wat nie deur versadiging en / of mededingende stimuli beëindig word nie.

Tydens onttrekking en sonder dwelmstimulasie word die streato-thalamo-orbitofrontale kring hipofunksionele, wat lei tot 'n afname dryf vir doelgerigte gedrag. Die patroon van ontwrigting in aktiwiteit in hierdie kring, hipoaktief wanneer daar geen dwelm- en / of dwelmverwante stimuli en hiperaktiewe tydens dronkenskap is nie, is soortgelyk aan die ontwrigting wat met epilepsie gesien word, wat gekenmerk word deur 'n toename in aktiwiteit van die abnormale foci gedurende die ictal periode en deur verminderde aktiwiteit tydens die interictale toestand (Saha et al., 1994). Die langdurige abnormaliteite in die orbitofrontale korteks kan lei tot die voorspelling dat reaktivering van kompulsiewe dwelminname selfs na lang periodes van dwelmafstoting kan plaasvind as gevolg van aktivering van beloningskringe (nucleus accumbens, amygdala) deur blootstelling aan die geneesmiddel of tot medisyne gekondisioneerde stimuli. Trouens, studies in laboratoriumdiere het getoon dat die dwelminname na langdurige dwelm-onttrekking hervat word nadat die medisyne herhaal word. (Ahmed en Koob, 1998).

'N Interessante vraag wat uit hierdie model voortspruit, is die mate waarin die abnormaliteite in die orbitofrontale korteks spesifiek is vir ontwrigtings wat verband hou met dwelminname of of dit lei tot ander kompulsiewe gedrag. Alhoewel daar nie veel data is oor die voorkoms van ander kompulsiewe gedrag in verslaafde vakke nie, is daar bewyse uit studies dat dwelmmisbruikers hoër tellings in kompulsiewe persoonlikheidskale toon as nie-dwelmmisbruikers (Yeager et al., 1992). Daarbenewens het studies getoon dat in patologiese dobbelary, wat nog 'n versteuring van kompulsiewe gedrag is, daar 'n assosiasie met hoë alkohol en / of dwelmmisbruik is (Ramirez et al., 1983).

Hierdie verslawing-model het terapeutiese implikasies, want dit sal impliseer dat middels wat die drempel vir die aktivering daarvan kan verlaag of die drempel vir die inhibisie daarvan kan verhoog, terapeuties voordelig kan wees. In hierdie opsig is dit interessant dat die antikonvulsante geneesmiddel gamma viniel GABA (GVG), wat neuronale opgewondenheid verminder deur die GABA konsentrasie in die brein te verhoog, effektief is om dwelm selfadministrasie te blokkeer en voorkeur te gee ongeag die dwelm van misbruik getoets. (Dewey et al., 1998, 1999). Alhoewel die vermoë van GVG om geneesmiddel-geïnduseerde toenames in DA in die nucleus accumbens te blokkeer, verantwoordelik is vir die doeltreffendheid daarvan in die remming van gekondisioneerde plekvoorkeur en selfadministrasie, hier word gepostuleer dat GVG se vermoë om neuronale opgewondenheid te verminder, ook hierby betrokke kan wees via sy inmenging met die aktivering van die striato-thalamo-orbitofrontale stroombaan. Aangesien die striato-thalamo-orbitofrontale stroombaan deur veelvuldige neurotransmitters gereguleer word (Modell et al., 1990), kan nie-dopaminerge middels wat hierdie weg moduleer, ook voordelig wees in die behandeling van dwelmverslawing. In hierdie opsig is dit interessant om daarop te let dat medisyne wat die serotonienkonsentrasie in die brein verhoog, die toediening van kokaïen verminder (Glowa et al., 1997), terwyl prosedures wat die serotonien verminder, die breekpunte vir kokaïentoediening verhoog (Loh en Roberts, 1990), 'n bevinding wat geïnterpreteer is as serotonien wat die dryfkrag vir selfadministrasie beïnvloed.

Alhoewel beeldvormingstudies die streato-thalamoorbitofrontale kring in dwelmverslawing voorkom, is ander breinstreke, soos die anterior cingulate gyrus, mediale temporale strukture (amygdala en hippocampus) en insulêre korteks, ook betrokke. Terwyl beeldvormingstudies die orbitofrontale korteks in verslawing geïdentifiseer het, is meer navorsing nodig om die areas binne die orbitofrontale korteks en die thalamus wat betrokke is, te identifiseer.

Notes

Hierdie navorsing is gedeeltelik ondersteun deur die Amerikaanse Departement van Energie (Kantoor van Gesondheid en Omgewingsnavorsing) onder Kontrak DE-ACO2-98CH10886, die Instituut van Dwelmmisbruik onder Grant no. DA 06891 en die Instituut vir Alkoholmisbruik en Alkoholisme onder Grant no. AA 09481.

Adres korrespondensie aan Nora D. Volkow, MD, Mediese Departement, Bldg 490, Upton, NY 11973, VSA. e-pos: [e-pos beskerm]

Verwysings

1. ↵

Ahmed SH, Koob GF (1998) Oorgang van matige tot oormatige dwelminname: verandering in hedoniese setpunt. Wetenskap 282: 298-300.

Samevatting / GRATIS Volledige teks

2. ↵

Amerikaanse Psigiatriese Vereniging (1994) Diagnostiese en statistiese handleiding vir geestesversteurings. Washington, DC: Amerikaanse Psigiatriese Vereniging.

3. ↵

Aou S, Oomura Y, Nishino H, Inokuchi A, Mizuno Y (1983) Invloed van katecholamiene op beloningsverwante neuronale aktiwiteit in aap-orbitofrontale korteks. Brein Res 267: 165-170.

CrossRefMedlineWeb of Science

4. ↵

Balldin J, Berggren U, Bokstrom K, Eriksson M, Gottfries CG, Karlsson I, Walinder J (1994) Ses maande oop toets met Zimelidine by alkoholafhanklike pasiënte: vermindering in dae van alkoholinname. Dwelm Alkohol Hang 35: 245-248.

CrossRefMedlineWeb of Science

5. ↵

Baxter LR, Phelps ME, Mazziotta J (1987) Plaaslike serebrale glukosemetriese dosisse in obsessiewe kompulsiewe versteuring: 'n vergelyking met dosisse in unipolaire depressie en normale beheermaatreëls. Arch Gen Psychiat 44: 211-218.

Samevatting / GRATIS Volledige teks

6. ↵

Braun AR, Randolph C, Stoetter B, Mohr E, Cox C, Vladar K, Sexton R, Carson RE, Herscovitch P, Chase TN (1995) Die funksionele neuroanatomie van Tourette se sindroom: 'n FDG – PET-studie. II: Verwantskappe tussen serebrale metabolisme en gepaardgaande gedrags- en kognitiewe kenmerke van die siekte. Neuropsigofarmakologie 13: 151–168.

CrossRefMedlineWeb of Science

7. ↵

Bruin EE, Robertson GS, Fibiger HC (1992) Bewys vir voorwaardelike neuronaktivering na blootstelling aan 'n kokaïenpaaromgewing: rol van voorste limbiese strukture. Neurowetenschappen 12: 4112-4121.

Abstract

8. ↵

Botter CM, Mishkin M, Rosvold HU (1963) Verhouding en uitsterwing van 'n voedselbeloonde reaksie na selektiewe ablasies van frontale korteks in rhesus ape. Exp Neurol 7: 65-67.

9. Carmichael ST, Price JL (1995) Limbiese verbindings van die orbitale en mediale prefrontale korteks in macaque ape. Comp Neurol 363: 615-641.

CrossRefMedlineWeb of Science

10. ↵

Catafau AM, Etcheberrigaray A, Perez de los Cobos J, Estorch M, Guardia J, Flotats A, Berna L, Mari C, Casas M, Carrio I (1999) Streeksveranderinge in serebrale bloedvloei in chroniese alkoholiese pasiënte veroorsaak deur naltrexon-uitdaging tydens detoksifisering . J Nucl Med 40: 19-24.

Samevatting / GRATIS Volledige teks

11. ↵

Childress AR, Mozley PD, McElgin W, Fitzgerald J, Reivich M, O'Brien CP (1999) Limbiese aktivering tydens cue-geïnduseerde kokaïen-drang. Am J Psychiat 156: 11–18.

Samevatting / GRATIS Volledige teks

12. ↵

Coffman, JA, Petty F (1985) Plasma GABA vlakke in chroniese alkoholiste. Is J Psychiat 142: 1204-1205.

Samevatting / GRATIS Volledige teks

13. ↵

Cohen L, Angladette L, Benoit N, Pierrot-Deseilligny C (1999) 'n Man wat motors geleen het. Lancet 353: 34.

CrossRefMedlineWeb of Science

14. ↵

Corso TD, Mostafa HM, Collins MA, Neafsey EJ (1998). Brein neuronale degenerasie wat veroorsaak word deur episodiese alkoholvergiftiging by rotte: effekte van nimodipien, 6,7-dinitro-kinoxalien-2,3-dion, en MK-801. Alkohol Clin Exp Res 22: 217-224.

CrossRefMedlineWeb of Science

15. ↵

Dackis CA, Gold MS (1985) Nuwe konsepte in kokaïenverslawing: die hipotese van dopamien uitputting. Neurosci Biobehav Rev 9: 469-477.

CrossRefMedlineWeb of Science

16. ↵

GABAergiese remming van endogene vrystelling van dopamien, gemeet in vivo met 1992C-virus, wat in vivo gemeet word. raclopride en positron-emissie tomografie. J Neurosci 11: 12-3773.

Abstract

17. ↵

Dewey SL, Morgan AE, Ashby CR Jr, Horan B, Kushner SA, Logan J, Volkow ND, Fowler JS, Gardner EL, Brodie JD (1998) 'n Nuwe strategie vir die behandeling van kokaïenverslawing. Synapse 30: 119-129.

CrossRefMedlineWeb of Science

18. ↵

Dewey SL, Brodie JD, Gerasimov M, Horan B, Gardner EL, Ashby CR Jr (1999) 'n Farmakologiese strategie vir die behandeling van nikotienverslawing. Synapse 31: 76-86.

CrossRefMedlineWeb of Science

19. ↵

Dringenberg HC, Vanderwolf CH (1997) Neokortiese aktivering: modulasie deur meervoudige weë wat op sentrale cholinergiese en serotonergiese stelsels handel. Exp Brain Res 116: 160-174.

CrossRefMedlineWeb of Science

20. ↵

El-Ghundi M, George SR, Drago J, Fletcher PJ, Fan T, Nguyen T, Liu C, Sibley DR, Westphal H, O'Dowd BF (1998) Onderbreking van dopamien D1-reseptore geenuitdrukking verswak alkoholsoekende gedrag. Eur J Pharmacol 353: 149–158.

CrossRefMedlineWeb of Science

21. Epping-Jordanië-LP, Watkins SS, Koob GF, Markou A (1998) Dramatiese afname in breinbeloningsfunksie tydens nikotien-onttrekking. Natuur 393: 76-79.

CrossRefMedline

22. ↵

Ferris R, Tang F, Maxwell R (1972). 'N Vergelyking van die vermoëns van isomere van amfetamien, deoksiradrol en metielfenidaat om die opname van katekolamiene in serebrale sorte in die serebrale sarte, sintaptosomale preparate van serebrale korteks, hipotalamus en striatum en in adrenerge senuwees te inhibeer. van konyn aorta. J Pharmacol 14: 47-59.

23. ↵

Fischman MW, Schuster CR, Javaid J, Hatano Y, Davis J (1985) Akute verdraagsaamheid ontwikkeling aan die kardiovaskulêre en subjektiewe effekte van kokaïen. J Pharmacol Exp Ther 235: 677-682.

Samevatting / GRATIS Volledige teks

24. ↵

Glowa JR, Rice KC, Matecka D, Rothman RB (1997) Fentermien / fenfluramien verminder kokaïen selfadministrasie in rhesus ape. NeuroReport 8: 1347-51.

MedlineWeb of Science

25. ↵

Grant S, London ED, Newlin DB, Villemagne VL, Liu X, Contoreggi C, Phillips RL, Kimes AS, Margolin A (1996) Aktivering van geheue stroombane tydens die kuikensverwante kokaïen-drang. Proc Natl Acad Sci VSA 93: 12040-12045.

Samevatting / GRATIS Volledige teks

26. ↵

Groenewegen HJ (1988) Organisasie van die afferente verbindings van die mediodorsale thalamienkern in die rot, wat verband hou met die mediodorsale prefrontale topografie. Neurowetenschappen 24: 379-431.

CrossRefMedlineWeb of Science

27. Groenewegen HJ, Berendse HW, Wolters JG, Lohman AH (1990) Die anatomiese verhouding van die prefrontale korteks met die striatopallidale stelsel, die thalamus en die amygdala: bewyse vir 'n parallelle organisasie. Prog Brain Res 85: 95-116.

Medline

28. ↵

Haber SN (1986) Neurotransmitters in die menslike en nie-menslike primaat basale ganglia. Hum Neurobiol 5: 159-168.

MedlineWeb of Science

29. ↵

Haber SN, Kunishio K, Mizobuchi M, Lynd-Balta E (1995) Die orbitale en mediale prefrontale kring deur die primale basale ganglia. J Neurosci 15: 4851-4867.

Abstract

30. ↵

Heimer L, Alheid GF, Zaborzky L (1985) Die basale ganglia. In: Die rat senuweestelsel (Paxinos G, ed), pp 37-74. Sidney: Akademiese Pers.

31. ↵

Heinz A, Ragan P, Jones DW, Hommer D, Williams W, Knable MB, Gorey JG, Doty L, Geyer C, Lee KS, Coppola R, Weinberger DR, Linnoila M (1998) Verlaagde sentrale serotonientransporteurs in alkoholisme. Is J Psychiat 155: 1544-1549.

Samevatting / GRATIS Volledige teks

32. ↵

Hommer D, Andreasen P, Rio D, Williams W, Ruttimann U, Momenan R, Zametkin A, Rawlings R, Linnoila M (1997) Effekte van m-chlorofenylpiperazine op streeksbloedsuikoseversaking: 'n positronemissie-tomografiese vergelyking van alkoholiese en beheervakke . J Neurosci 17: 2796-2806.

Samevatting / GRATIS Volledige teks

33. ↵

Hugdahl K, Berardi A, Thompson WL, Kosslyn SM, Macy R, Baker DP, Alpert NM, LeDoux JE (1995) Breinmeganismes in menslike klassieke kondisionering: 'n PET-bloedvloeistudie. NeuroReport 6: 1723-1728.

MedlineWeb of Science

34. ↵

Jag WA (1983) Die effek van etanol op GABAergiese oordrag. Neurosci Biobehav Rev 7: 87.

CrossRefMedlineWeb of Science

35. ↵

Insel TR (1992) Na 'n neuro-anatomie van obsessiewe-kompulsiewe versteuring. Arch Gen Psychiat 49: 739-744.

Samevatting / GRATIS Volledige teks

36. ↵

Isak WL, Nienemane AJ, Neisewander J, Landers T, Bardo MT (1989) Prefrontale korteks letsels differensieel ontwrig kokaïen versterkte gekondisioneerde plek voorkeur, maar nie gekondisioneerde smaak aversie. Behav Neurosci 103: 345-355.

CrossRefMedlineWeb of Science

37. ↵

Johnson T, Rosvold HE, Mishkin M (1968) Projeksies van gedragsdefinieerde sektore van die prefrontale korteks na die basale ganglia, septum en diencephalon van die aap. J Exp Neurol 21: 20-34.

38. ↵

Johnson TN (1971) Topografiese projeksies in die globus pallidus en die substantia nigra van selektief geplaasde letsels in die pregissural caudate kern en putamen in die aap. Exp Neurol 33: 584-596.

CrossRefMedlineWeb of Science

39. ↵

Koob GF, Bloom FE (1988) Sellulêre en molekulêre meganismes van dwelmafhanklikheid. Wetenskap 242: 715-723.

Samevatting / GRATIS Volledige teks

40. ↵

Le Moal M, Simon H (1991) Mesokortikolimbiese dopaminerge netwerk: funksionele en regulerende aantekeninge. Physiol Rev 71: 155-234.

GRATIS volledige teks

41. ↵

Lewis MJ (1996) Alkoholversterking en neurofarmakologiese terapeutiese middels. Alkohol Alkohol Suppl 1: 17-25.

Medline

42. ↵

Lingford-Hughes AR, Acton PD, Gacinovic S, Suckling J, Busatto GF, Boddington SJ, Bullmore E, Woodruff PW, Costa DC, Pilowsky LS, Ell PJ, Marshall EJ, Kerwin RW (1998) Verlaagde vlakke van GABA bensodiasepienreseptor in alkohol afhanklikheid in die afwesigheid van grys materie atrofie. Br J Psychiat 173: 116-122.

Samevatting / GRATIS Volledige teks

43. ↵

Loh EA, Roberts DC (1990) Breekpunte op 'n progressiewe verhoudingskedule wat versterk word deur intraveneuse kokaïenverhoging na uitputting van voorhoes serotonien. Psigofarmakologie (Berlyn) 101: 262-266.

CrossRefMedline

44. ↵

Madras BK, Kaufman MJ (1994) Kokaïen ophoop in dopamienryke streke van primaatbrein na IV toediening: vergelyking met mazindol verspreiding. Synapse 18: 261-275.

CrossRefMedlineWeb of Science

45. ↵

Marsden CD, Obeso JA (1994) Die funksies van die basale ganglia en die paradoks van stereotaksiese chirurgie by Parkinson se siekte. Brein 117: 877–897.

Samevatting / GRATIS Volledige teks

46. Mc Alonan, GM, Robbins TW, Everitt BJ (1993) Effekte van mediale dorsale talamiese en ventrale pallidale letsels op die verkryging van 'n gekondisioneerde plekvoorkeur: verdere bewyse vir die betrokkenheid van die ventrale striatopallidale stelsel in beloningsverwante prosesse. Neurowetenschappen 52: 605-620.

CrossRefMedlineWeb of Science

47. ↵

McKay JR (1999) Studie van faktore in terugval op alkohol-, dwelm- en nikotiengebruik: 'n kritiese oorsig van metodologieë en bevindinge. J Stoet Alkohol 60: 566-576.

MedlineWeb of Science

48. ↵

Model JG, Mountz JM, Curtis G, Greden J (1989) Neurofisiologiese disfunksie in basale ganglia / limbiese striatale en thalamokortiese bane as 'n patogenetiese meganisme van obsessiewe kompulsiewe versteuring. J Neuropsychiat 1: 27-36.

49. ↵

Model JG, Mountz J, Beresford TP (1990) Basale ganglia / limbiese striatale en thalamokortiese betrokkenheid by drang en verlies van beheer in alkoholisme. J Neuropsychiat 2: 123-144.

50. Nauta WJH (1971) Die probleem van die frontale lob: 'n herinterpretasie. J Psychiat Res 8: 167-189.

CrossRefMedlineWeb of Science

51. ↵

Nordstrom AL, Farde L, Pauli S, Litton JE, Halldin C (1992) PET-analise van sentrale [11C] raclopride binding in gesonde jong volwassenes en skisofreniese pasiënte, betroubaarheid en ouderdomseffekte. Hum Psychopharmacol 7: 157-165.

CrossRefWeb of Science

52. ↵

Oades RD, Halliday GM (1987) Ventrale tegmentale (A10) stelsel: neurobiologie. 1. Anatomie en konnektiwiteit. Brein Res 434: 117-65.

Medline

53. ↵

O'Brien CP, Childress AR, Ehrman R, Robbins SJ (1998) Kondisioneringsfaktore in dwelmmisbruik: kan hulle dwang verklaar? Psigofarmakologie 12: 15–22.

54. ↵

Pontieri FE, Tanda G, Orzi F, Di Chiara G (1996) Effekte van nikotien op die kernklem en ooreenkomste met dié van verslawende middels. Natuur 382: 255-257.

CrossRefMedline

55. ↵

Porrino LJ, Lyons D (2000) Orbitale en mediale prefrontale korteks en psigostimulerende misbruik: studies in diermodelle. Cereb Cortex 10: 326-333.

Samevatting / GRATIS Volledige teks

56. ↵

Portenoy RK, Jarden JO, Sidtis JJ, Lipton RB, Foley KM, Rottenberg DA (1986) Kompulsiewe Thalamic Selfstimulasie: 'n saak met metaboliese, elektrofisiologiese en gedragskorrelate. Pyn 27: 277-290.

CrossRefMedlineWeb of Science

57. ↵

Ramirez LF, McCormick RA, Russo AM, Taber JI (1983) Patrone van middelmisbruik by patologiese spelers wat behandeling ondergaan. Addict Behav 8: 425-428.

CrossRefMedlineWeb of Science

58. ↵

Ray JP, Price JL (1993) Die organisasie van projeksies vanaf die mediodorsale kern van die thalamus tot orbitale en mediale prefrontale korteks in makkaap ape. Comp Neurol 337: 1-31.

CrossRefMedlineWeb of Science

59. ↵

Rocha BA, Fumagalli F, Gainetdinov RR, Jones SR, Ator R, Giros B, Miller GW, Caron MG (1998) Kokaïen selfadministrasie in dopamientransporter-knockout-muise. Natuur Neurosci 1: 132-137.

CrossRefMedlineWeb of Science

60. ↵

Rolls ET (1996) Die orbitofrontale korteks. Phil Trans R Sos Lond B Biol Sci 351: 1433-1443.

MedlineWeb of Science

61. ↵

Ross SB, Jackson DM (1989) Kinetiese eienskappe van die ophoping van 3H raclopride in die muis in vivo. Naunyn Schmiederbergs Arch Pharmacol 340: 6-12.

MedlineWeb of Science

62. ↵

Saha GB, MacIntyre WJ, Go RT (1994) Radiopharmaceuticals vir breinbeeldvorming. Semin Nucl Med 24: 324-349.

CrossRefMedlineWeb of Science

63. ↵

Schmidt B, Richter-Rau G, Thoden U (1981) Verslawing-agtige gedrag met deurlopende selfstimulasie van die mediothalamiese stelsel. Arch Psychiat Nervenkr 230: 55-61.

CrossRefMedlineWeb of Science

64. ↵

Schoenbaum G, Chiba AA, Gallagher M (1998) Orbitofrontale korteks en basolaterale amygdala kodeer verwagte uitkomste tydens leer. Natuur Neurosci 1: 155-159.

CrossRefMedlineWeb of Science

65. ↵

Seeman P, Guan HC, Niznik HB (1989) Endogene dopamien verlaag die dopamien D2 reseptor densiteit soos gemeet deur 3H raclopride: implikasies vir positron emissie tomografie van die menslike brein. Synapse 3: 96-97.

CrossRefMedlineWeb of Science

66. ↵

Stuss DT, Benson DF (1986) Die frontale lobbe. New York: Raven Press.

67. ↵

Thorpe SJ, Rolls ET, Madison S (1983) Die orbitofrontale korteks: neuronale aktiwiteit in die optredende aap. Exp Brain Res 49: 93-115.

MedlineWeb of Science

68. ↵

Thut G, Schultz W, Roelcke U, Nienhusmeier M, Missimer J, Maguire RP, Leenders KL (1997) Aktivering van die menslike brein deur monetêre beloning. NeuroReport 8: 1225-1228.

MedlineWeb of Science

69. Tremblay L, Schultz W. (1999) Relatiewe beloning voorkeur in primate orbitofrontale korteks. Natuur 398: 704-708.

CrossRefMedline

70. ↵

Tucker DM, Luu P, Pribram KH (1995) Sosiale en emosionele selfregulering. Ann NY Acad Sci 769: 213-239.

MedlineWeb of Science

71. ↵

Volkow ND, Fowler JS, Wolf AP, Hitzemann R, Dewey S, Bendriem B, Alpert R, Hoff A (1991) Veranderinge in brein glukose metabolisme in kokaïen afhanklikheid en onttrekking. Is J Psychiat 148: 621-626.

Samevatting / GRATIS Volledige teks

72. ↵

Volkow ND, Hitzemann R, Wang GJ, Fowler JS, Wolf AP, Dewey SL (1992) Langtermyn frontale brein metaboliese veranderinge in kokaïen misbruik. Synapse 11: 184-190.

CrossRefMedlineWeb of Science

73. ↵

Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Hitzemann R, Logan J, Schlyer D, Dewey S, Wolf AP (1993a). Afname in dopamien D2-reseptor beskikbaarheid word geassosieer met verminderde frontale metabolisme by kokaïenmisbruikers. Synapse 14: 169-177.

CrossRefMedlineWeb of Science

74. ↵

Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Dewey SL, Schlyer D, MacGregor R, Logan J, Alexoff D, Shea C, Hitzemann R, Angrist N, Wolf AP (1993b) Reproduceerbaarheid van herhaalde maatreëls van 11C raclopride binding in die menslike brein . J Nucl Med 34: 609-613.

Samevatting / GRATIS Volledige teks

75. ↵

Volkow ND, Wang GJ, Hitzemann R, Fowler JS, Wolf AP, Pappas N, Biegon A, Dewey SL (1993c), verminderde serebrale reaksie op inhibitiewe neurotransmissie by alkoholiste. Is J Psychiat 150: 417-422.

Samevatting / GRATIS Volledige teks

76. ↵

Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Schlyer D, Hitzemann R, Lieberman J, Angrist B, Pappas N, MacGregor R, Burr G, Cooper T, Wolf AP (1994) Imaging endogene dopamien kompetisie met [11C] raclopride in die menslike brein. Synapse 16: 255-262.

CrossRefMedlineWeb of Science

77. ↵

Volkow ND, Ding YS, Fowler JS, Wang GJ, Logan J, Gatley SJ, Dewey SL, Ashby C, Lieberman J, Hitzemann R, Wolf AP (1995) Is methylphenidate soos kokaïen? Studies oor hul farmakokinetika en verspreiding in menslike brein. Arch Gen Psychiat 52: 456-463.

Samevatting / GRATIS Volledige teks

78. ↵

Volkow ND, Ding YS, Fowler JS, Wang GJ (1996a) Kokaïenverslawing: hipotese afkomstig van beeldstudies met PET. J Addict Dis 15: 55-71.

MedlineWeb of Science

79. ↵

Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Hitzemann RJ, Ding YS, Pappas NS, Shea C, Piscani K (1996b) Afname in dopamienreseptore, maar nie in dopamienvervoerders in alkoholiste nie. Alkohol Clin Exp Res 20: 1594-1598.

MedlineWeb of Science

80. ↵

Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Gatley SJ, Hitzemann R, Chen AD, Pappas N (1997a), verminderde striatale dopaminerge responsiwiteit in ontgiftige kokaïenafhanklike vakke. Natuur 386: 830-833.

CrossRefMedline

81. ↵

Volkow ND, Wang GJ, Algehele JE, Hitzemann R, Fowler JS, Pappas N, Frecska E, Piscani K (1997b) Streeksbreinmetaboliese respons op lorazepam by alkoholiste tydens vroeë en laat alkoholontgifting. Alkohol Clin Exp Res 21: 1278-1284.

CrossRefMedlineWeb of Science

82. ↵

Wang GJ, Volkow ND, Fowler JS, Wolf AP, MacGregor R, Shea CE, Shyler D, Hitzemann R (1993) Vergelyking van twee PET radioligands vir die beelding van ekstrastriatale dopamienreseptore in die menslike brein. Synapse 15: 246-249.

CrossRefMedlineWeb of Science

83. ↵

Wang GJ, Volkow ND, Fowler JS, Cervany P, Hitzemann RJ, Pappas N, Wong CT, Felder C (1999) Streekbreinmetaboliese aktivering tydens verlange wat veroorsaak word deur herroeping van vorige medisyne-ervarings. Life Sci 64: 775-784.

CrossRefMedlineWeb of Science

84. ↵

Weitzborn R, Whitelaw RB, Robbins TW, Everitt BJ (1998). Excitotoksiese letsels van die mediodorsale thalamien-kern verswak intraveneuse kokaïen-selfadministrasie. Psigofarmakologie (Berlyn) 140: 225-232.

CrossRefMedline

85. ↵

Yeager RJ, DiGiuseppe R, Resweber PJ, Blad R (1992) Vergelyking van miljoen persoonlikheidsprofiele van chroniese residensiële substansmisbruikers en 'n algemene polikliniese bevolking. Psychol Rep 71: 71-79.

CrossRefMedlineWeb of Science

86. ↵

Young CD, Deutch AY (1998) Die effekte van die talamiese paraventrikulêre kernlesies op kokaïen-geïnduceerde lokomotoriese aktiwiteit en sensitiwiteit. Pharmacol Biochem Behav 60: 753-758.

CrossRefMedlineWeb of Science