Gepubliseer aanlyn Sep 18, 2008. doi: 10.1016 / j.biopsych.2008.07.030
VOLLEDIGE STUDIE: Mediale Orbitofrontale Cortex Grey Matter Verminder In Afhanklike Substans Afhanklike Individue
Jody Tanabe,1,2 Jason R. Tregellas,2 Laetitia Thompson,2 Manish Dalwani,2 Elizabeth Owens,1 Thomas Crowley,2 en Marie Banich2,3
Die uitgewery se finale geredigeerde weergawe van hierdie artikel is beskikbaar by Biolpsigiatrie
Sien ander artikels in PMC dat noem die gepubliseerde artikel.
Abstract
agtergrond
Chroniese blootstelling aan verslaafmiddels veroorsaak sellulêre aanpassings in orbitofrontale korteks (OFC) en gepaardgaande limbiese prefrontale weë wat misbruikverwante gedrag kan onderlê. 'N geneigdheid om riskante besluite te neem ten spyte van wesenlike negatiewe gevolge kan bemiddel word deur mediale OFC disfunksie in substans afhanklike individue (SDI). Ons het die hipotese getoets dat mediale OFC grysstof (GM) volume laer in SDI sou wees in vergelyking met kontroles.
Metodes
Negentien SDI en 20 kontroles het deelgeneem. SDI was afhanklik van 2 of meer stowwe, meestal kokaïen, amfetamien en alkohol, met onderskeidelik die gemiddelde duur van onthouding 4.7, 2.4 en 3.2 jaar. Hoë resolusie T1 geweegde beelde is verkry op 'n 3T MR-stelsel. Beeldverwerking en ontledings is uitgevoer met behulp van voxel-gebaseerde morfometrie (VBM) geïmplementeer in SPM5. Verskille in plaaslike GM-volume is getoets aan die hand van 'n analise van die kovariansie-model, wat varieer vir globale GM en ouderdom. Statistiese kaarte is op p <05 gestel, reggestel vir veelvuldige vergelykings. Mediale OFC GM-volume was gekorreleer met gedragsprestasies tydens 'n gewysigde dobbeltaak.
Results
Daar was laer GM volume spesifiek in bilaterale mediale OFC in SDI in vergelyking met kontrole. Daar was 'n klein maar betekenisvolle korrelasie tussen mediale OFC GM en volharding om hoë risiko-dekkings op 'n gemodifiseerde dobbeltaak te speel.
Gevolgtrekkings
Dit is die eerste referaat om VBM te gebruik met die hele brein regstelling vir verskeie vergelykings in SDI na langdurige onthouding. Verminderde mediale OFC GM kan weerspieël langtermyn aanpassings binne die beloning-leer kring onderliggende patologiese besluitneming in substansafhanklikheid.
Inleiding
Substansafhanklikheid word gekenmerk deur abnormale doelgerigte gedrag en is gekonseptualiseer as 'n patologiese verswakking van die cortico-striatale limbiese kring wat bemiddelende beloningsgedrag bevorder (1,2,3,4). Langtermyn-sellulêre veranderinge in prefrontale korteks wat verband hou met herhaalde dwelmblootstelling, word gedink om disfunksionele, doelgerigte gedrag en verminderde besluite te bemiddel wat tot eindstadiumverslawing lei.
Neuroimaging studies verskaf bewyse van funksionele (5,6,7,8) en strukturele abnormaliteite in orbitofrontale korteks (OFC) in substansafhanklikheid. Liu et al. gevind kleiner prefrontale, maar nie tydelike korteks, in poli-substansmisbruikers in vergelyking met kontroles (9). Studies met behulp van voxel-gebaseerde morfometrie (VBM) het verminderde mediale OFC, anterior cingulate en insulêre grysstof in kokaïenverslaafdes gevind (10) en prefrontale en tydelike grysstof in opiaatverslaafdes (11). Metametamien is in 'n studie van metamfetamienverslawing en MIV-infeksie geassosieer met 'n toename in lentiforme grys materie volume, maar ingewikkeld deur teenstrydige effekte van MIV-infeksie op breinvolume. 'N Beperking van hierdie studies was die resentheid van onwettige dwelmgebruik in vergelyking met die tyd van MR-skandering. Dit is belangrik omdat a) sommige geneesmiddel-effekte op neurale substraat kan omkeerbaar wees, soos vir alkohol getoon is (12,13,14) en b) die neurale substrate wat betrokke is by akute geneesmiddel-effekte verskil waarskynlik van die onderliggende eindstadiumverslawing (2). So het die huidige studie probeer om die patroon van grysstofverlies in substansafhanklike individue (SDI) na langdurige onthouding te bepaal.
Die data wat gebruik is vir hierdie studie is ingesamel as deel van 'n studie waarin ons verminderde prefrontale breinaktiwiteit in SDI gerapporteer het in vergelyking met kontrole tydens besluitneming (15). Die taak was 'n gewysigde Iowa Dobbeltaak (IGT) wat onsekerheid en beloning simuleer vir die besluitneming van die werklike lewe wat aanvanklik ontwikkel is om toetse te verminder met pasiënte met ventrale mediale prefrontale korteksletsels (16). Ons brei die resultate hier uit deur te bepaal of die volume mediale OFC grys materie laer is in abstinente SDI in vergelyking met kontrole
Metodes
onderwerpe
Nege-en-dertig vakke, insluitend 20-kontroles (14-vroue / 6men, 33 SD 11-jariges) en 19-substansafhanklike individue (SDI) (9-vroue / 10-mans, 35 SD 7-jariges) het aan hierdie studie deelgeneem. SDI is gewerf van die Universiteit van Colorado School of Medicine Addiction Research and Treatment Service (ARTS), 'n langtermyn residensiële behandeling diens. Insluitingskriteria sluit in afhanklikheid van een of meer onwettige middels, met behulp van DSM-IV kriteria. Insluitingskriteria vir die kontroles was geen diagnose van middelmisbruik of afhanklikheid nie. Uitsluitingskriteria vir alle deelnemers sluit in neurologiese siekte, skisofrenie of bipolêre versteuring, voorafgaande beduidende hooftrauma, positiewe MIV-status, diabetes, hepatitis C of ander belangrike mediese siektetoestande, en IK minder as 80. Alle deelnemers het skriftelike ingeligte toestemming goedgekeur deur die Colorado Multiple Institutional Review Board.
Gedragsmaatreëls
In SDI is dwelmafhanklikheid gemeet aan die hand van die gerekenariseerde Composite International Diagnostic Interview (CIDI) -misbruik-module (SAM) (CIDI-SAM) (CIDI-SAM) (17). CIDI-SAM is 'n gestruktureerde onderhoud wat ontwerp is vir opgeleide, leke-onderhoudvoerders, en is getoon om goeie toets-retest en inter-rater betroubaarheid te hê (18). Vir elke geneesmiddel is simptoomgetal en datum van laaste gebruik aangeteken. CIDI-SAM is nie aan kontroles gegee nie. Prestasiedata oor die gewysigde dobbeltaak was beskikbaar vir 34 (15-kontroles, 19 SDI) van die 39-vakke. Ons het 'n wysiging van die Iowa Dobbeltaak (IGT) gebruik wat aangepas is vir 'n fMRI-eksperiment (16). Besonderhede van die taak is voorheen beskryf (15). Daar was 80-proewe waarvoor die vak "Play or Pass" gekies het en dit was vroeg en laat in 2-tydblokke verdeel. Die aantal kere wat 'n individu gekies het om vroegtydig 'slegte' dekke te speel, is in totaal bereken. Herhaalde metingsanalise van variansie (rmANOVA) met behulp van IK, onderwys en ouderdom as kovariate, is uitgevoer in SPSS-analise vir effekte van groep deur tydsinteraksie.
IK is gemeet aan die hand van die twee-subtest Wechsler Verkorte Skaal van Intelligensie waarin Woordeskat- en Matriksrede-subtests toegedien is.
MR Imaging
Beelde is verkry op 'n 3.0T hele liggaam MR skandeerder (General Electric, Milwaukee, WI) met behulp van 'n standaard kwadratuur kopspoel. 'N 3D T1-geweegde SPGR-IR-volgorde met 'n hoë resolusie het die volgende parameters gebruik: TR = 45, TE = 20, FA = 45, 2562 matriks, 240 mm2 FOV (. 9 ×. 9 mm2 in-vliegtuig), 1.7 mm sny dikte, koronale vlak. Skanderingstyd was 9 '24'. 'N Neuroradioloog (JT) het anatomiese beelde vir bewegende artefak en die EPI T2 * beelde vir bruto strukturele abnormaliteite, veral encefalomalakia, geëvalueer. Geen studies is uitgesluit nie.
Beeldverwerking en statistiek
Beeldverwerking is uitgevoer met behulp van die Voxel-gebaseerde morfometrie gereedskapskassie (VBM5.1) (http://dbm.neuro.uni-jena.de/vbm/) geïmplementeer in SPM5 wat op Matlab 7.5 uitgevoer word. VBM in SPM5 kombineer weefsel segmentasie, vooroordeel korreksie, en ruimtelike normalisering in 'n verenigde model (19). Hidden Markov Random Fields is toegepas om die akkuraatheid van weefselsegmentasie (medium HMRF 0.3) te verbeter. Andersins is standaardparameters gebruik. Individuele brein is genormaliseer na weefselwaarskynlikheidskaarte wat deur die International Consortium for Brain Mapping (ICBM) verskaf is. 'N 12 mm FWHM Gaussiese pit het tot 'n finale gladding van 14 × 15 × 14 mm gelei.3. Op die tweede vlak is heelbreindata oor die groepe gemodelleer met behulp van analise van kovariansie (ANCOVA) met totale GM-volume en ouderdom as kovariate. Die effekte van die totale GM-volume is verwyder om afleidings oor plaaslike verskille in GM-volume moontlik te maak. 'N Absolute drempelmasker van .1 is gebruik. Statistiese kaarte is op 'n groepsvlakdrempel van p <.05 gestel, gekorrigeer vir veelvuldige vergelykings deur gebruik te maak van familiewise foute (FWE), en 'n voxelvlakdrempel van p <.005. Om die geldigheid van statistieke op die groepvlak te verseker, is 'n nie-isotrope gladheidskorreksie toegepas (20).
Mediale OFC streek van belang (ROI)
Om die hele brein ontledings te bevestig, is 'n ROI-analise van regter en linker mediale OFC geïmplementeer deur gebruik te maak van die outomatiese anatomiese etikettering (AAL) ROI biblioteek in Marsbar SPM toolbox (21,22).
Korrelasie tussen GM volume en besluitnemingsgedrag
GM volume is verkry uit die voxel wat ooreenstem met die globale maksima van die groepverskilmodel wat na mediale OFC (-5, 53, -5, MNI) gelokaliseer is (Figuur 1). Gedeeltelike korrelasie tussen GM-volume en gedragsdata aangepas vir IK, opvoeding en totale GM word as p <.05, 1-stert, beduidend beskou. 'N 1-stert-toets is gebruik omdat die hipotese was dat 'n hoër GM sou korreleer met groter vermyding van' slegte 'kaarte.
Korrelasie tussen GM volume en CIDI simptome telling
Vir elke geneesmiddel het CIDI-SAM 'n simptome telling genereer (11 totaal, van 7 afhanklikheid en 4 misbruik simptome). Gedeeltelike korrelasie tussen simptome telling en mediale OFCGM volume is uitgevoer, aangepas vir totale GM, IK en ouderdom.
Effekte van geslag op GM volume en besluitnemingsgedrag
'N 2 × 2 (geslag, groep) ANOVA met kovariate van ouderdom en totale GM en meervoudige vergelyking regstelling is uitgevoer om te evalueer vir 'n hoof-effek van geslag en geslag deur groep interaksies op GM volume en besluitneming gedrag.
Results
Daar was geen verskil tussen ouderdom of geslag tussen die groepe nie. Daar was verskille in onderwys en IK tussen die groepe. IK en onderwys is gekorreleer (p = .03). Tabel 1 toon die aantal SDI-byeenkomskriteria vir afhanklikheid of misbruik. Daar was aansienlike variasie in die duur van onthouding oor en binne verskillende middels. Gemiddelde onthouding van kokaïen, alkohol en amfetamien was onderskeidelik 4.7, 3.2 en 2.4.
Hele breinanalise
Beheer> SDI
Figuur 1 is 'n kleurbedekking en glasbrein uit 'n hele breinanalise met behulp van ANCOVA, wat aanpas vir bekende verwarring van ouderdom en globale GM. Daar was aansienlik meer GM spesifiek in bilaterale mediale OFC in kontroles in vergelyking met SDI. Die belangrikste verskil was die regte mediale OFC ([-5, 53, -3], p <.004, reggestel). Die toevoeging van IK as kovariasie het nie die resultate verander nie. Aangesien IK en opvoeding beduidend gekorreleer was, het ons die analise met beide kovariate nie herhaal nie.
SDI> Kontroles
Daar was geen beduidende streke van verhoogde GM in SDI in vergelyking met kontroles wat dieselfde breinvlak-korreksie vir veelvuldige vergelykings gebruik het nie.
ROI analise
Mediale orbitofrontale streke links en regs het die resultate van die hele breinanalises bevestig (beheer> SDI, Frontal_Med_Orb_Left, t = 3.59, p = .001, Frontal_Med_Orb_Right, t = 2.9, p = .006).
gedrags-
Daar was geen hoof-effek van tyd of groep op die keuse van slegte dekke nie. Kontroles was geneig om slegte dekke in 'n groter mate as SDI te verhoed met verloop van tyd, maar hierdie interaksie was nie betekenisvol nie (Figuur 2) (F =. 88, p =. 3).
Korrelasie tussen besluitneming prestasie en mediale OFC grys materie volume
'N klein, beduidende negatiewe korrelasie tussen mediale OFC GM volume en vermyding van slegte dekke is waargeneem in groepe (r = - 39, p = .01,1-stert). Na aanpassing vir ouderdom, opvoeding en IK, was die korrelasie betekenisvol (r = -. 35, p = .03, 1-stert). Die korrelasie was hoër in kontroles (r = - 37) as SDI (r = - 22), maar weens klein getalle was nie beduidend binne groep (Figuur 3).
Korrelasie tussen GM volume en CIDI simptome telling
Onder SDI was daar geen verband tussen mediale OFC GM volume en mishandeling en afhanklikheid simptome telling (11 totaal, 7 afhanklikheid en 4 misbruik simptome).
Effekte van geslag op GM volume en besluitnemingsgedrag
Daar was geen beduidende hoof-effekte van geslag of geslag deur groepinteraksies op GM-volume in OFC nie. Daar was geen verskil in geslag op prestasie nie.
Bespreking
Die bevinding van verminderde mediale orbitale frontale korteks (OFC) grysstof (GM) in substansafhanklike individue (SDI) in vergelyking met kontroles is in ooreenstemming met vorige studies. Franklin et al. was die eerste om laer GM in kokaïen afhanklike vakke aan te meld in vergelyking met kontroles met behulp van voxel-gebaseerde morfometrie (VBM) metodes (10). Hulle het laer GM digtheid in ventrale mediale OFC, anterior cingulate en anterior insula waargeneem. Lyoo et al. het laer GM in bilaterale mediale OFC in opiate afhanklike vakke gevind in vergelyking met kontroles (11). Minder GM is ook in superieure en middel voor- en anterior temporale lobbe aangetref. In albei hierdie studies het vakke dwelms gebruik naby of op die tyd van MR-skandering. In Franklin et al., Is die gemiddelde aantal dae wat kokaïen laas gebruik is voor beeldvorming 15. In die tweede vraestel was opiaat-afhanklike persone op metadoon-instandhouding. Dus, 'n potensieel belangrike verskil in die huidige studie is die relatief langdurige onthouding. In hierdie kohort van SDI onthouding gemiddeld 2.4 jaar vir amfetamien en langer vir ander dwelms. Omkeerbare effekte van dwelms op breinstruktuur is goed gedokumenteer vir alkohol. Herwinning van brein volume soos geassesseer met MRI metodes in alkoholiste kan binne enkele weke gemeet word en kan maande na soberheid duur (13,23,12). Sulke herstel blyk te wees belemmer deur terugval (13,14,23). Terwyl soortgelyke studies van omkeerbare weefselverlies nie vir onwettige middels uitgevoer is nie, toon PET-neuroimaging studies in metamfetamien-abusers 'n afname in dopamien-vervoerder beskikbaarheid wat omkeer met langdurige onthouding (24). Hierdie tydelike veranderinge wat verband hou met die beëindiging en terugval, onderstreep die belangrikheid om langtermyn- sowel as korttermynveranderinge te bestudeer. So kan die langdurige onthouding in ons bevolking rekening hou met relatief spesifieke veranderinge in mediale OFC en stel die moontlikheid voor dat verskille in mediale OFC weerspieël meer aanhoudende, volgehoue breinveranderinge.
Die orbitofrontale korteks het na vore gekom as 'n potensiële neurale substraat vir 'n gebrekkige vermoë om verwagte uitkomste te evalueer wat lei tot swak besluitneming onder SDI (8,2,4). Deur middel van sy verbindings met die limbiese stelsel, integreer OFC assosiatiewe inligting om 'n voorstelling van verwagte uitkomste te lewer. Chroniese dwelmgebruik lei tot aanpassings in neurale morfologie en selsein wat gedink word om kognitiewe prosesse soos besluitneming te ontwrig (8). Rotte wat behandel word met tekens van kokaïenvertonings in OFC-afhanklike funksies soos omkering4). By chroniese kokaïengebruikers is metaboliese abnormaliteite relatief spesifiek vir frontale lobbe (7). Soos hierbo aangedui, is sommige veranderinge oordraagbaar, maar ander kan lank na dwelmblootstelling voortduur (2,25,26)
Ons bevindinge is in ooreenstemming met gedragstudies wat besluitnemingstekorte op die Iowa-dobbelopdrag (IGT) toon by pasiënte met ventrale mediale OFC-letsels (16). Soos pasiënte met ventrale mediale frontale letsels, is SDI verswak aan die IGT (27,28,29,30), hoewel die waardedalings minder ernstig is (30,28,31). Dit is in ooreenstemming met ons data wat daarop dui dat beheermaatreëls verhoed dat slegte dekke oor tyd meer as SDI voorkom, maar die verskille was nie betekenisvol nie. Die negatiewe korrelasie tussen mediale OFC GM volume en besluit om slegte kaarte te vermy, stem ooreen met 'n rol van OFC in die evaluering van verwagte uitkomste. Die korrelasie was hoofsaaklik gedryf deur kontroles, nie SDI nie. Ons het vervolgens ontleed of OFC GM met onthouding gekorreleer is, aangesien so 'n verhouding kon voorstel dat chroniese dwelmblootstelling die OFC GM-bevinding beïnvloed het. Daar was egter geen verband tussen onthouding en morfologie nie. Aan die ander kant impliseer die gebrek aan 'n verhouding nie 'n pre-morbide tekort as 'n aantal ander faktore, insluitend die omvang van dwelmafhanklikheid, aantal of tipe stowwe, en omgewingsfaktore kan bydra tot die bevindings. Die moontlikhede van 'n pre-morbide toestand, post-dwelm effek, of 'n kombinasie bly ewe waarskynlik.
Ons het nie streke gevind van aansienlik verhoogde GM in SDI in vergelyking met kontroles nie. Een studie met ROI-metodes het GM-stygings in striatum, accumbens en parietale korteks aangetref (32). Ander het gerapporteer stygings in striatale volume in kokaïen misbruik (33) en in thalamus en pre-sentrale gyrus by marihuana gebruikers (34) in vergelyking met kontroles.
Die belangrikste metodologiese verskil tussen ons studie en vorige met behulp van VBM is die gebruik van die verenigde model wat segmentering, vooroordeelregstelling en registrasie integreer (19). Nog 'n tegniese verskil is dat MR beelde by 3T in hierdie studie verkry is in vergelyking met vorige studies by 1.5T (10,11,35,14). Alhoewel dit nie na verwagting die resultate aansienlik sal beïnvloed nie, is dit opmerklik dat studies wat gekwantifiseerde grys materie-wit materie kontras-geraasverhouding (CNR) hoër CNR by 3T het in vergelyking met 1.5 T wanneer parameters geoptimaliseer word (36,37). Hoër grys materie-wit materie CNR sal na verwagting lei tot beter weefselsegmentering en meer akkurate VBM-resultate vir 'n gegewe ruimtelike resolusie en sein-ruisverhouding.
Daar is verskeie beperkings op hierdie studie. Eerstens was die steekproefgrootte beskeie (n = 39), maar in die reeks soortgelyke studies. Tweedens, vakke was afhanklik van veelvuldige stowwe, wat afleidings oor dwelmspesifieke effekte op breinstruktuur uitgesluit het. Derde, onthouding was gebaseer op selfverslag. SDI is deur die kriminele regstelsel deur die kriminele regstelsel onderhewig aan residensiële behandeling, hetsy op afwyking (in plaas van gevangenisstraf) of 'n gevangenisstraf, en voor vrystelling aan gemeenskapsondersoek. 'N Minimum 2 maande behandeling voldoen is nodig voordat hulle kon deelneem aan hierdie studie. Dus het die tyd in afleiding of gevangenis plus 2 maande by ARTS gelei tot relatief lang onthouding. SDI was nou onder toesig en ondergaan gereelde uriene dwelmtoetse. Terwyl selfverslag onbetroubaar is, is dit hoogs onwaarskynlik dat daar akute dwelm-effekte is. Vierde, die bevindings van groepverskille en die verhouding tussen gedrag en morfologie is onoortuigend oor oorsaaklikheid of aanleg. Ten slotte, hoewel 'n diagnose van bipolêre versteuring uitsluiting was, het ons nie spesifiek gekyk na groot depressie wat getoon is om geassosieer te word met verminderde OFC-volume nie (38).
Ter afsluiting het ons sterk verlagings in GM volume aangetref, beperk tot bilaterale mediale OFC in abstinente substansie afhanklike individue in vergelyking met kontrole. Dit is die eerste referaat wat laer GM-volume in hierdie populasie rapporteer spesifieke na die mediale OFC gebruik hele brein regstelling vir veelvuldige vergelykings. Aangesien onthouding verleng is, kan die verminderde mediale OFC GM weerspieël langtermyn aanpassings binne die beloning-leer kring onderliggende patologiese besluitnemingsgedrag in substansafhanklikheid.
Erkennings
Hierdie publikasie is ondersteun deur Grant Nommer K08DA1505 van NIH / NIDA en die Instituut vir Navorsing oor Patologiese Dobbelary en Verwante Disorders, die Harvard Mediese Skool Afdeling Verslawing (JT) en DA 009842 (MD, TC). Die inhoud daarvan is uitsluitlik die verantwoordelikheid van die outeurs en verteenwoordig nie noodwendig die amptelike sienings van die NIH nie. Ons bedank Ken Gaipa en Julie Miller van die Addiction Treatment and Research Service vir hul ondersteuning.
voetnote
Finansiële Openbaarmaking: Die skrywers het geen biomediese finansiële belange of potensiële belangebotsings gerapporteer nie.
Disclaimer van die uitgewer: Hierdie is 'n PDF-lêer van 'n ongeredigeerde manuskrip wat aanvaar is vir publikasie. As 'n diens aan ons kliënte voorsien ons hierdie vroeë weergawe van die manuskrip. Die manuskrip sal kopieëring, tikwerk en hersiening van die gevolglike bewys ondergaan voordat dit in sy finale citable vorm gepubliseer word. Let asseblief daarop dat tydens die produksieproses foute ontdek kan word wat die inhoud kan beïnvloed, en alle wettige disklaimers wat van toepassing is op die tydskrif betrekking het.
Verwysingslys