Neuroimaging Bewys van Veranderde Fronto-Cortical en Striatal Funksie na verlengde Kokaïen Self-Administrasie in die Rat (2011)

Neuropsychopharmacology. 2011 Nov; 36 (12): 2431-2440.

Gepubliseer aanlyn 2011 Jul 20. doi:  10.1038 / npp.2011.129

PMCID: PMC3194070

Hierdie artikel is aangehaal deur ander artikels in PMC.

Spring na:

Abstract

Kokaïenverslawing word dikwels gemodelleer in eksperimentele paradigmas waar knaagdiere leer om die dwelm self te administreer. Die mate waarin hierdie modelle die funksionele veranderings waargeneem in kliniese neuroimaging studies van kokaïenverslawing, bly egter onbekend. Ons het gebruik gemaak van magnetiese resonansiebeeldvorming (MRI) om basale en ontlokte breinfunksie in rotte te ondersoek wat onderhewig is aan 'n lang, kokaïen-SA-skema met uitgebreide toegang. Spesifiek, ons het basale serebrale bloedvolume (bCBV) gemeet, 'n gevestigde korrelaat van basale metabolisme en die reaktiwiteit van die dopaminerge sisteem geassesseer deur die farmakologiese MRI (phMRI) reaksie wat deur die dopamien-releaser amfetamien veroorsaak word, te karteer. Kokaïen-blootgestelde vakke het verlaagde bCBV in voor-kortikale gebiede, kernakkoue, ventrale hippokampus en thalamus uitgestal. Die kokaïengroep het ook 'n verswakte funksionele reaksie op amfetamien in ventrostriatale gebiede getoon, 'n effek wat aansienlik gekorreleer is met die totale kokaïeninname. 'N Inverse verhouding tussen bCBV in die retikale thalamus en die frontale respons wat deur amfetamien verkry is, is in beheermaatreëls gevind, maar nie in die kokaïengroep nie, wat daarop dui dat die inhibitoriese wisselwerking in hierdie aandagskring dalk deur die geneesmiddel in gevaar gestel word. Belangrik is, het histopatologiese analise nie beduidende veranderinge van die mikrovaskulêre bed in die brein van kokaïen-blootgestelde vakke onthul nie, wat daarop dui dat die beeldbevinding bevindings nie net toegeskryf kan word aan kokaïen-geïnduseerde vaskulêre skade nie. Hierdie resultate dui daarop dat chroniese, uitgebreide toegang kokaïen SA in die rat fokale frontokortikale en striatale veranderinge lewer wat as plausibele neurobiologiese substraat dien vir die gedragsuitdrukking van kompulsiewe dwelm inname in laboratoriumdiere.

sleutelwoorde: kokaïen, fMRI, phMRI, dopamien, verslawing, rot

INLEIDING

Chroniese kokaïen gebruik lewer langdurige neurobiologiese veranderinge wat vermoedelik die verlies aan beheer oor dwelminname wat kokaïenafhanklikheid bepaal, bepaalKoob et al, 1998). Menslike neuroimaging studies het begin lig werp op die aard van hierdie veranderinge en hul verhouding met spesifieke gedrag of simptome. Verminderde frontostriatale perfusie en metabolisme in abstinente kokaïenmisbruikers is deur verskeie ondersoekers gerapporteer (Strickland et al, 1993; London et al, 1999; Volkow et al, 1992). Die ontwrigte funksie van frontale streke is gekoppel aan die volgehoue ​​neuropsigologiese tekorte en verswakte beheer oor dwelmopname wat dikwels terugval veroorsaak (Strickland et al, 1993; Kalivas, 2004). Positron-emissie tomografie (PET) studies met selektiewe D2 Dopamien (DA) ligande het getoon dat vakke met kokaïenverslawing aanhoudende afname in D toon2 DA-reseptor beskikbaarheid (Volkow et al, 1993; Martinez et al, 2004) en verminderde dopaminerge responsiwiteit in die nucleus accumbens en ander komponente van die 'beloningskring' (Volkow et al, 1997), in ooreenstemming met 'n afname in sensitiwiteit vir natuurlike versterkers waargeneem in hierdie vakke (Volkow et al, 2007). Onlangse navorsing dui daarop dat veranderde funksionele konnektiwiteit van katecholamienbane kan onderliggend wees aan die verswakte inhibisie van kortikale funksie waargeneem in kokaïenmisbruikers, 'n bevinding wat nuwe weë vir die neuroadaptasieprosesse wat met verslawende toestande geassosieer word, uitbeeld (Tomasi et al, 2010; Gu et al, 2010).

Kokaïenmishandeling word dikwels voorlopig gemodelleer in eksperimentele paradigmas waar rotte opgelei word om die dwelm self te administreer (SA). Deur verskillende SA patrone te gebruik, het eksperimente verskeie kenmerkende eienskappe van dwelmverslawing, insluitend kompulsiewe dwelmversoek (Vanderschuren en Everitt, 2004), onbeheerde dwelmgebruik (Ahmed en Koob, 1998), en verhoogde motivering vir SA die dwelm (Paterson en Markou, 2003). Hierdie eienskappe maak hierdie modelle 'n eksperimentele instrument van uitstekende gesigsgeldigheid om die neuroplastiese gebeure wat verband hou met vrywillige dwelminname te ondersoek (Roberts et al, 2007). Daar is egter spesifieke kliniese korrelate van kokaïenverslawing, soos die stomp DA responsiwiteit van striatale gebiede waargeneem in PET studies (Volkow et al, 1993; Martinez et al, 2004), blyk dit nie voldoende gemodelleer te word deur tradisionele korttermyn-kokaïen-SA paradigmas met beperkte toegang nie, maar in plaas daarvan word 'sensitiewe' (dus verhoogde) dopaminerge reaksies waargeneemNarendran en Martinez, 2008). Verder bly die mate waarin hierdie modelle die veelvoudige neurofunksionele veranderinge waargeneem in menslike neuroimaging studies, nog onbekend.

In die huidige studie gebruik ons ​​magnetiese resonansiebeeldvorming (MRI) om basale en ontlokte breinfunksie in 'n ratmodel van kokaïen SA te karteer. 'N Uitgebreide (52-dae), uitgebreide toegang (12 h) SA protokol is gebruik om die eienskappe van hoë dosis, chroniese kokaïenmisbruik by mense te modelleer (Gawin en Ellinwood, 1988; Briand et al, 2008). Herhaalde onthoudingsperiodes is ingestel om die akute toksiese effekte van die geneesmiddel te verminder en om volgehoue ​​motivering te verseker om hoë dosisse kokaïen self te administreer (Roberts et al, 2007). Na 'n 10-dag ontgiftingstydperk het ons mikrovaskulêre basale serebrale bloedvolume (bCBV) gemeet, 'n indirekte aanduiding van die rusfunksie van die brein (Gaisler-Salomon et al, 2009; klein et al, 2004), en die reaktiwiteit van die dopaminerge sisteem geassesseer deur die funksionele respons wat deur die DA-releaser amfetamien verkry is, te karteer met behulp van 'n CBV-gebaseerde farmakologiese MRI (phMRI) protokol (Gozzi et al, 2010; Swart et al, 2004). Korrelasie ontledings tussen rus (bCBV) en amfetamien-ontlokte (rCBV) antwoorde is uitgevoer in 'n poging om dysregulering in stroombane te identifiseer wat die werwing en funksionele responsiwiteit van spesifieke breinareas beheer. Ten slotte, Nadoodse ondersoek histopatologiese ondersoeke is uitgevoer om die potensiële bydrae van direkte vaat- en neurotoksiese effekte van langdurige kokaïen SA na die beeldingsbevindings te evalueer.

MATERIAAL EN METODES

Eksperimente is uitgevoer in ooreenstemming met die Italiaanse regulasies vir die welsyn en beskerming van diere. Protokolle is ook deur 'n plaaslike diereversorgingskomitee hersien, in ooreenstemming met die riglyne van die beginsels van laboratoriumdiereversorging (NIH-publikasie 86-23, hersien 1985).

Kokaïen SA

Apparaat vir kokaïen SA

Rotte wat kokaïen SA ondergaan het, is in operante kamers getoets soos voorheen beskryf (Moretti et al, 2010). Elke eksperimentele kamer (Med Associates, St Albans, VT) was toegerus met 'n kaklig wat bo elke hefboom geplaas is, en met 'n 2900-Hz-toonmodule. 'N Infusiepomp is via 'n eksterne kateter aan 'n enkelkanaal vloeibare draaibank gekoppel (Instech Laboratories, Plymouth Meeting, PA). Data-verkryging en operant-skedule parameters is beheer deur 'n Med-PC sagteware (Med Associates).

Kokaïen SA prosedure

'N Totaal van 30-manlike Lister-Hooded-rotte (Charles-River, Margate, Kent, VK) wat 275-300 g weeg, is individueel gehuisves in 'n temperatuur- en humiditeitsbeheerde kamer met water beskikbaar. ad libitum. Diere was voedsel dwarsdeur die eksperiment beperk om 'n konstante liggaamsgewig van 300 g (± 10 g) te handhaaf.

Na hul aankoms is rotte vir 1-week geakklimatiseer en daarna geïmplanteer met 'n kateter in die spysverteringskan soos voorheen beskryf (Moretti et al, 2010). Na 'n herstelperiode van sewe dae is rotte na die operatiewe kamer vervoer. Die prosedure van Cocaine SA is onder 'n vaste skema vir versterking (FR) 7 begin. Elke druk op die aktiewe hefboom is geassosieer met 'n 1 ml infusie van 'n kokaïenhidrochloriedoplossing (0.1 mg / ml, wat ooreenstem met 3 μg per infusie en 300 mg / kg by rotte wat 1 g weeg) plus die gelyktydige verligting van die stimulus (cue ) lig en uitwissing van die kamerlig vir 300 s. Druk op die 'onaktiewe' hefboom het geen geprogrammeerde gevolge gehad nie. Elke medisyne-infusie ('beloning aflewering') is gevolg deur 'n 20-s hefboom terugtrekking. Die eerste drie 'oefensessies' is beëindig na 20 infusies of 50 uur vanaf die aanvang van die sessie. In die daaropvolgende 2 sessies is die kokaïntoegangstyd verleng tot 30 uur (12–1800 uur), die eenheidsdosis verminder tot 0600 μg / infusie (0.150 ml 0.1 mg / ml kokaïenoplossing, wat ooreenstem met 1.5 mg / kg by rotte met 'n gewig van 0.5 g), en FR het geleidelik toegeneem tot 300 (sessies 3-4) en uiteindelik tot 6 (oorblywende 5 sessies).

Vakke wat kateterpatentheid verloor of ongesond was (dws het tekens van infeksie getoon) is uit die studie verwyder (11 vakke heeltemal). Herhalende 48-72 h-onthoudingsperiodes is op dae 16 (sessie 14, 72 h), 23 (sessie 18, 72 h) en 31 (sessie 23, 48 h) bekendgestel om die risiko van akute kokaïengeïnduceerde dwelms te verminder. Sessie 30 is gevolg deur 'n langer (5 dae) binge onthouding gevolg deur twee addisionele sessies. Sulke tussenposes is ingestel weens die noodsaaklikheid om die tydsberekening van MRI scan en SA protokol oor die relatief groot aantal vakke in diens te harmoniseer. 'N 10-dag ontgiftingstydperk binne die huiskas is voor die beeldingseksperiment ingestel.

Voertuie SA prosedure

'N Groep 14-rotte is as basislynverwysingsgroep gebruik. Die vakke is met 'n jugulêre kateter ingeplant en onderworpe aan dieselfde opleiding en SA prosedures (insluitend nommer, duur van SA sessies en onthouding) soos hierbo beskryf, behalwe vir die gebruik van 'n voertuig (sout, 0.1 ml) in plaas van kokaïen tydens operant sessies.

Magnetiese Resonansie Beelding

Diere voorbereiding

Imaging studies is uitgevoer 10 dae na die laaste SA sessie. Dierevoorbereiding en MRI-verkrygingsparameters is voorheen in meer detail beskryf (Gozzi et al, 2010; Swart et al, 2004). Kortliks, rotte is verdovende met 3% halotaan, trageotomized, en kunsmatig geventileer met 'n meganiese respirator. Die femorale arterie en ader was gekanaluleer en die diere was verlamd met D-tubokurarien. Na die operasie is halotaanvlak op 0.8% gestel. Die liggaamstemperatuur van alle vakke is binne fisiologiese omvang gehandhaaf en gemiddelde arteriële bloeddruk (MABP) is deurlopend deur die femorale arterie gemonitor.

MR-beeldverwerwing

Anatomiese en fMRI-tydreekse is op 'n Bruker Avance 4.7 Tesla-stelsel verkry. Die diere is geneig om in 'n pasgemaakte houondersteuning te posisioneer, en 'n 'Rat Brain' geboë kwadratuur-twee-lus ontvangspoel (Bruker, Ettlingen, Duitsland) is bo-op die diereskedel gemonteer en aan die dierehouer bevestig. Die dierehouer is toe in 'n 72 mm voëlhokresonator (Bruker) aangebring wat slegs vir radiofrekwensie-oordrag gebruik is. Albei rolle is standaardkomponente wat deur die vervaardiger verskaf word.

BY2-gewig anatomiese volume is verkry met behulp van die RARE volgorde (TR = 5461 ms, TEeff= 72 ms, RARE faktor 8, FOV 40 mm, 256 × 256 matriks, 20 aangrensende 1 mm snye) gevolg deur 'n tydreeksverkryging (TReff= 2700 ms, TEeff= 111 ms, RARE faktor 32, dt = 27) met dieselfde ruimtelike dekking, wat 'n funksionele pixel volume van ≈ 1 mm lewer3. Totale MRI-tydreeksverkrygingstyd was 58 min (128 herhalings) vir beide groepe.

Na aanleiding van vyf verwysingsbeelde is 2.67 ml / kg van die kontrasagent Endorem (Guerbet, Roissy CdG Cedex, Frankryk) ingespuit om die fMRI seinveranderings sensitief vir serebrale bloedvolume (rCBV) te maak (RCBV) (Mandeville et al, 1998; Swart et al, 2003). D-amfetamien (0.5 mg / kg) is intraveneus 25 min toegedien na kontrasagent inspuiting, en MRI data is verkry oor 'n tydperk van 25 min na aanleiding van die uitdaging. Die dosis van -amfetamien is gekies op grond van vorige in vivo studies (Swart et al, 2004; Gozzi et al, 2011). Die dosis verseker robuuste breinaktivering, lewer nie 'plafon' rCBV-reaksies nie (Micheli et al, 2007), en ontlok oorgang MABP antwoorde wat homeostaties vergoed word onder halo-anale narkose (Gozzi et al, 2007; Zaharchuk et al, 1999).

Data-analise

Basale CBV

Die bCBV-tydreeksbeelddata vir elke eksperiment is geanaliseer binne die raamwerk van die algemene lineêre model (Worsley et al, 1992). Individuele vakke is ruimtelik genormaliseer na 'n stereotaksiese rotbrein MRI-templaatstel (Swart et al, 2006a). Veranderinge van seinintensiteit is omskep in bCBV (t) op 'n pixel-wyse basis soos voorheen beskryf (Chen et al, 2001; Mandeville et al, 1998). bCBV tydreekse is bereken oor 'n 4.5-min-tydvenster wat 6.8 min begin nadat kontrasagent-inspuiting plaasgevind het. Gemiddelde bCBV-volumes vir individuele vakke is geskep deur die 10-tydspunte tydsgewys te vermeerder. Lineêre afwyking is bekendgestel om rekening te hou met kontrasmiddel uitwas (Swart et al, 2003). Voxel-wyse groep statistieke is uitgevoer met behulp van FSL (Smith et al, 2004) met behulp van multilevel Bayesiaanse inferensie, met 0.7 mm ruimtelike gladding, a Z drempel> 1.6, en 'n gekorrigeerde drumpelbeduidendheidsdrempel van p= 0.01.

phMRI reaksie op D-amfetamien

MRI seinintensiteitsveranderings is omskep in fraksionele CBV (rCBV) soos voorheen beskryf (Mandeville et al, 1998) en afgekeur om rekening te hou met kontrasmiddel-eliminasie van die bloedpoel (Swart et al, 2003). Onversadigde, rCBV-tydreekse vir amfetamienuitdaging is bereken oor die 12.5-min prechallenge en 24-min na-uitdagingsvenster. Voxel-wyse statistieke is uitgevoer met behulp van FEAT met 0.7 mm ruimtelike verligting en die gebruik van 'n modelfunksie (Aanvullende Figuur S1) wat die temporale profiel van amfetamien-geïnduceerde rCBV-respons vasvang (Swart et al, 2006b). Hoërvlakgroepvergelykings is uitgevoer met multilevel Bayesian inferensie en drempel by Z> 1.6 met 'n gekorrigeerde drumpelbeduidendheidsdrempel van p= 0.01. Ten einde die hipotese van 'n veranderde striatale reaktiwiteit op D-amfetamien in kokaïenrotte spesifiek te toets, is 'n 3D binêre masker van hoof subkortiese gebied (striatum, thalamus, hippocampus, hipotalamus, striatum, ventrale pallidum, BNST en amygdala) gegenereer deur gebruik te maak van 'n digitale rekonstruksie van die rotbreinatlas (Swart et al, 2006a) en gebruik om die rCBV-tydreekse te verdraai voor hoërvlak-FSL-analise. Hierdie proses verhoog die statistiese krag van die analise deur die aantal veelvoudige vergelykings te verminder (Huettel et al, 2004). Om die streekspesifisiteit van die effek op 'n hipotese-vrye wyse te ondersoek en algemene veral verminderde amfetamienreaksie regdeur die brein te ondersoek, is dieselfde ontleding herhaal op nie-gemaskerde rCBV-datastelle (Aanvullende Figuur S5). Volume van belang (VOI) beteken bCBV waardes en tydskursusse vir die amfetamien uitdaging is onttrek soos voorheen beskryf (Swart et al, 2006a; Gozzi et al, 2008). Statistiese verskille in gemiddelde bCBV is beoordeel aan die hand van 'n eenrigting ANOVA-toets, gevolg deur Fisher se toets vir veelvuldige vergelykings.

Korrelasie analise

Kaarte van gekorreleerde bCBV- en D-amfetamien-geïnduceerde rCBV-response oor vakke is bereken binne die GLM raamwerk op groepvlak met verwysing na bCBV in verteenwoordigende streke met behulp van FSLSwart et al, 2007a, 2007b). 'N Aantal verteenwoordigende VOI's is gekies gebaseer op die resultate van die intergroep-bCBV-kaarte (mediale prefrontale, insulêre, orbitofrontale, somatosensoriese korteks, caudate putamen, nucleus accumbens, retikale thalamus en posteroventrale thalamus). Vir elke VOI bestaan ​​die ontwerpmatriks uit 'n regressor wat die groep-gemiddelde bCBV-sein in die anatomiese struktuur vasvang en 'n ander wat die nul-gemiddelde bCBV-vektor oor die N vakke in die groep uit die geselekteerde verwysingsstruktuur. Die Z-statistiese beelde is bereken deur kontraste wat positiewe en negatiewe korrelasies vasvat met die verwysingsrespons, en is gedrempel met Z> 1.6 en 'n aangepaste drumpelbeduidendheidsdrempel van p= 0.01. Lineêre regressie grafte van gekorreleerde bCBV- en rCBV-antwoorde is bereken deur bCBV en gemiddelde rCBV-reaksie op amfetamien oor individuele vakke te bereken. Laasgenoemde word uitgedruk as 'n gemiddelde respons oor 'n 20 min (4-24 min postinjectie) tydvenster.

histopatologie

Histopatologiese evaluering is uitgevoer op 10-kokaïen-vak en 8-ewekansig gekose kontrole soos voorheen beskryf (Barroso-Moguel et al, 2002). Na die MRI-eksperiment is rotte onder die narkose (halotaan 5%) gehandhaaf, en 'n 15-min aortiese perfusie van fixatiewe media (10% gebufferde formalien) is uitgevoer, voorafgegaan deur 'n 5-min infusie van sout. Perfused breins is verwyder en gestoor in fixative oplossing vir verdere 24-72 h. Brein snoei is dan uitgevoer met behulp van 'n breinmatriks (ASI Instruments) wat ontwerp is vir rotte wat 200-400 g weeg. Weefselmonsters is paraffien ingebed, in 5-μm-dun skywe gesny, en gekleur met 'n kombinasie van hematoksilien-eosien en Luxol Fast Blue (Scholtz, 1977). Die sny- en breinstreke wat ontleed is, was die cingulate en prefrontale korteks, caudate putamen, corpus callosum, hippocampus (C2), serebellum (purkinje-selle) en substantia nigra. Die ondersoek is uitgevoer deur twee studie-blinde veeartse patoloë.

RESULTATE

Chroniese Kokaïen SA

Al die vakke het die 33-kokaïen-SA sessies suksesvol oor 'n tydperk van 52-dae suksesvol afgehandel. Die SA skedule wat gebruik word, verseker 'n langdurige en volgehoue ​​inname van kokaïen dwarsdeur die studie (Figuur 1). Die gemiddelde kumulatiewe inname van SA kokaïen per vak was 1138.4 ± 33.3 mg / rat. Beide aktiewe vlakperses en kokaïeninname was in die loop van die eksperiment redelik stabiel, hoewel lineêre regressie 'n swak maar betekenisvolle (p<0.03, F = 4.62) neig na 'n algehele verhoogde kokaïeninname oor tyd wanneer alle homogene sessies vergelyk is (sessies 4-31, FR 3-5, binge onthoudingsintervalle 48-72 h) (aanvullende figuur S2).

Figuur 1 

(a) Aantal aktiewe hefboompersone wat in die kokaïen SA-groep aangeteken is (N= 19) en beheer (sout SA, N= 14) binne die SA sessies. Kokaïen SA prosedure is geïnisieer onder 'n vaste verhouding (FR) 1 skedule van versterking. Die eerste drie oefensessies ...

Basale CBV

Om die effek van chroniese kokaïenadministrasie op basale breinfunksie te ondersoek, het ons bCBV in kokaïen SA en beheervakke gemeet en die streke wat statisties beduidende verskille tussen groepe vertoon, gekarteer. Rotte met die SA kokaïen het aansienlik verminderde bCBV in verskeie breinareas vergeleke met beheermaatreëls (Syfers 2 en and3) .3). Die effek was prominent in die mediale prefrontale, cingulêre, orbitofrontale korteks, septum, ventrale hippokampus, kernstreek van die nukleusbuis, sowel as in raphe-kerne en retikale talamiedebiede. Geen verskil in totale CBV tussen groepe is waargeneem nie (p= 0.23, student se tToets). Geen korrelasie is gevind tussen bCBV en totale kokaïen inname in al die VOIs wat ondersoek is nie (P> 0.16, alle VOI's).

Figuur 2 

Anatomiese verspreiding van die streke wat aansienlik laer bCBV toon in rotte, wat chronies self-administrerende kokaïen (kokaïen SA; N= 20) vs beheervakke (voertuig SA; N= 14; Z> 1.6, clustercorrectie p= 0.001) in verteenwoordigende horisontale ...
Figuur 3 

Bedien bCBV in verteenwoordigende 3D anatomiese volumes (VOIs, Swart et al, 2006a) vir kokaïen SA (N= 20) en beheervakke (soutwater SA; N= 14). AcbC, kern van die nucleus accumbens; AcbSh, dop van die kern accumbens; Amy, Amygdala; Cg, cingulate korteks; ...

Funksionele reaksie op D-amfetamien

Om stralingsdopaminerge reaktiwiteit te ondersoek, is kokaïen SA en beheerratte uitgedaag met die DA-releaser amfetamien, en die teenwoordigheid van funksionele veranderinge in die grootte van die rCBV-respons wat deur die middel verkry is, is deur middel van voxel-wyse statistieke beoordeel. Gevolglik met vorige studies (Swart et al, 2004), het amfetamien sterk aktivering van subkortiese en kortikale areas in beide groepe vakke (Aanvullende Figuur S3) geproduseer. Rotte wat chronies aan kokaïen blootgestel is, het 'n verswakte funksionele reaksie op amfetamien in die striatum vertoon in vergelyking met beheermaatjies (Figuur 4 en aanvullende figuur S3). Die effek was ook duidelik in ongecontroleerde rCBV tydprofiele (Aanvullende Figuur S4). By rotte wat self-geadministreerde kokaïen, is die omvang van die striatale reaksie op amfetamien gevind om omgekeerd gekorreleer te wees met kumulatiewe kokaïen inname (p= 0.03, Figuur 4). Bykomende foci van verminderde funksionele reaksie op amfetamien is waargeneem in sensoriese-motoriese en orbitofrontale korteks (aanvullende figure S3 en S5).

Figuur 4 

Ortogonale aansig (a: horisontale, b: koronale, c: sagittale) van die subkortiese breinstreke wat 'n verswakte rCBV-respons aan D-amfetamien in rotte toon, wat chocaïen self-administrerende kokaïen (kokaïen SA; N= 20) vs beheervakke (voertuig SA; N= 14; ...

Administrasie van amfetamien het oorgangsverhogings in MABP (Aanvullende Figuur S6) tot gevolg gehad. Die effek was nie tydelik gekorreleer met die funksionele reaksie nie, en was goed binne die bloedvloei-outoregulatoriese reeks waar vasopressiewe response homeostaties vergoed word sonder om betekenisvolle rCBV-veranderinge te veroorsaak (Gozzi et al, 2007; Zaharchuk et al, 1999). Arteriële bloedgasse (paCO2 en paO2) is voor en na die fMRI tydreekse (Aanvullende Tabel S1) gemeet. Geen statisties betekenisvolle verskil in gemiddelde voor- of na-verkryging paCO2 waardes tussen groepe is gevind (p> 0.1, alle groepe; eenrigting ANOVA).

Korrelasie tussen basale en ontlokte aktiwiteit

In 'n poging om 'n verband tussen basale en ontlokte funksionele aktiwiteit te vestig en dysregulasies in die beheer van hierdie twee lande te ondersoek, het ons die korrelasie tussen bCBV en amfetamien-geïnduceerde respons in beheer en diere gemeet wat self-toegedien kokaïen gemeet. Geen korrelasie tussen bCBV- en amfetamien-geïnduceerde rCBV-antwoorde is in enige groep in enige van die onderzochte gebiede gevind nie, met die uitsondering van die retikulêre en posterior-ventrale thalamus wat in beheervakke 'n omgekeerde verhouding met amfetamien-geïnduceerde rCBV in fronto aan die lig gebring het. -Kortiese gebiede (Aanvullende figure S7 en S8). Geen sodanige korrelasie was teenwoordig in die kokaïen-SA-groep nie (Aanvullende Figuur S8).

histopatologie

'N Histopatologiese evaluering van breinwit en grys materie, gliale en interstitiale kompartemente, asook makro- en mikrovaskulêre, ependymale en meningale strukture het nie enige neurokellulêre, interstisiële of mikrovaskulêre letsels in enige groep beklemtoon nie. Spesifiek, geen tekens van sellulêre pyknose of atrofie, veselverandering, nekrose en interstitiële edeem is waargeneem in enige van die ondersoekde breingebiede nie, of veranderinge van die mikrovaskulêre en kapillêre bed (di basale membraanvervulling of -breking, bloeding, endotheelverdikking of muur fibrose, trombi of okklusies, en nekrose of vakuolering van endotheel selle).

BESPREKING

Die huidige studie dui daarop dat chroniese, uitgebreide toegang kokaïen SA in die rot neuroimaging-veranderings lewer wat nabootsende bevindinge in menslike kokaïenverslaafdes naboots. Spesifiek, ons het aansienlik verminderde bCBV waargeneem, 'n merker van rustende breinfunksie, in streke wat 'n belangrike bydrae lewer in hoër kognitiewe funksies en inhibitiewe beheer (frontokortikale areas), drang en afwagting (fronto-hippocampale gebiede) en beloning (mesolimbiese gebiede). Daarbenewens was kokaïen SA geassosieer met verminderde striatale reaktiwiteit teenoor dopaminerge stimulasie, en die teenwoordigheid van vermeende funksionele veranderinge in die remmende wisselwerking tussen retikale thalamus en die aktivering van frontokortikale areas. Ons resultate bied neuroimaging bewyse van verskeie veranderings in die rat brein funksie na chroniese en vrywillige kokaïen inname wat dien as 'n geloofwaardige neurobiologiese substraat vir die gedragsuitdrukking van kompulsiewe dwelm inname in laboratorium diere.

Chroniese kokaïenmishandeling word dikwels gemodelleer in gedragsparadigmas waar knaagdiere opgelei word om die dwelm vrywillig self te administreer. Hier het ons 'n langdurige, kokaïen-SA protokol met uitgebreide toegangsmaatreëls geïmplementeer met herhaalde binge-onthoudingsperiodes (Parsons et al, 1995; Wilson et al, 1994; Wilson en Kish, 1996) om die eienskappe van hoë dosis, chroniese kokaïenmishandeling by mense te naboots. Verlengde SA paradigmas is aangemeld om belangrike kliniese kenmerke van kokaïenverslawing te herhaal, insluitend die gebruik van dwelmgebruik, ten spyte van die teenwoordigheid van omgewingsverskille (Vanderschuren en Everitt, 2004), en hoë geneigdheid om terug te keer na dwelms soek (Deroche-Gamonet et al, 2004). Die chroniese protokol in diens (wat ≈10% van die volwasse lewensduur van 'n rot betref, Skerp en La Regina, 1998) toelaat om pasiëntepopulasies na te boots met 'n beduidende geskiedenis (> 6 maande) van kokaïenverslawing, soos dié wat gewoonlik in menslike neuro-beeldingstudies ingeskryf is, en sodoende die translasie-relevansie van ons bevindings maksimeer. Daarbenewens is die gebruik van uitgebreide toegang tot kokaïen (dws ~ 6 uur) bekend daarvoor dat dit spesifiek spesifieke neuro-gedragsfunksies van verslawing modelleer, soos aanhoudende veranderinge in kognitiewe funksies (Briand et al, 2008; George et al, 2007), verhoogde motivering vir kokaïen (Paterson en Markou, 2003), en toename in dwelm inname (Ahmed en Koob, 1998). Herhaalde tydperke van gedwonge onthouding is ingestel om die akute toksiese effekte van die geneesmiddel te verminder en om volgehoue ​​motivering te verseker om hoë dosisse kokaïen self te administreer (Roberts et al, 2007). Alhoewel die totale kokaïeninname wat met die huidige protokol bereik word, hoër is as wat waargeneem word met kort toegangsparadigmas, is die waardes wat ver genoeg is, ver genoeg van die grens van akute toksisiteit (Mantsch et al, 2004; Wee et al, 2007), wat die gebrek aan dodaliteit wat in hierdie studie waargeneem word, verduidelik.

In vergelyking met onbeperkte toegangsprotokolle, waar dwelminname hoë en lae getalle infusies op afwisselende dae vertoon (Wilson et al, 1994), het die uitgebreide toegangsprotokol wat hier gebruik word, volgehoue ​​SA verseker van hoë dosisse kokaïen. In teenstelling met wat deur ander groepe gerapporteer is (Ahmed en Koob, 1998; Ferrario et al, 2005; Wee et al, 2007), het ons nie ondubbelsinnige bewyse van dosis-eskalasie waargeneem nie, hoewel 'n neiging tot 'n verhoogde kokaïeninname oor opeenvolgende sessies sigbaar was (Aanvullende Figuur S2).

Een beperking van die gebruikte model is dat dit nie gedragsmetings van dwelmgebruik insluit nie, ongeag nadelige gevolge (bv. 'Weerstand teen straf') Deroche-Gamonet et al, 2004), 'n gedragseienskap wat beskou word as 'n noodsaaklike diagnostiese kriteria van verslawing by die mens (Amerikaanse Psigiatriese Vereniging, 2008). Omdat hierdie kenmerk teenwoordig is in ongeveer 20% van rotte blootgestel aan kokaïen (Deroche-Gamonet et al, 2004; Ahmed, 2010), die beelde veranderings in die huidige werk sal waarskynlik bydraes van subsets van vakke wat hierdie gedrag uitstal, insluit. Maar of hierdie eienskap gekenmerk word deur spesifieke funksionele veranderings wat afsonderlik van dié wat in hierdie studie uitgelig word, moet nog bepaal word.

'N 10-dag-spoelperiode is voor die beeldstudie ingestel om akute oordragseffekte van kokaïen uit te skakel en die potensiële interferensie van akute onthoudingsimptome op die maatreëls van breinfunksie te verminder. Die meeste neurochemiese en gedragsveranderinge wat verband hou met akute onttrekking, het 'n byna onmiddellike aanvang, piek tussen 6 en 72 h na beëindiging van toegang tot geneesmiddels en staak gewoonlik binne 2-7 dae vanaf die laaste kokaïnesessie (Baumann en Rothman, 1998; Harris en Aston-Jones, 1993; Malin et al, 2000; Mutschler en Miczek, 1998; Markou en Koob, 1992). Dit is dus onwaarskynlik dat die beeldbevinding bevindings groot versteurings bevat van verbygaande neurobiologiese verskynsels wat verband hou met akute kokaïen onthouding. Aan die ander kant word verwag dat die waargenome funksionele veranderinge bydraes bevat van langdurige neuroadaptasieprosesse (dws inkubasie van kokaïen-drang) wat na aanleiding van kokaïen gestaak is (opbouing van kokaïen) (Lu et al, 2004), en dit is van translasionele relevansie aangesien dit verband hou met geneigdheid om terug te val.

MRI maatreëls van bCBV laat hoë resolusie kartering van rustende breinfunksie toe wat styf met die streeks energie metabolisme en serebrale bloedvloei verband hou (Gaisler-Salomon et al, 2009; Hyder et al, 2001; Gonzalez et al, 1995). Ons data het die teenwoordigheid van verminderde bCBV in die gesifuleerde gyrus, prefrontale korteks, orbitofrontale korteks, sowel as in striatale en hippokampale areas van kokaïen SA vakke getoon. Die frontostriatale effek is in uitstekende ooreenkoms met kliniese neuroimaging navorsing van kokaïenverslawing, waar verminderde frontale en striatale aktiwiteite konsekwent waargeneem is (Strickland et al, 1993; Tumeh et al, 1990; London et al, 1999; Volkow et al, 1992, 1988) en gevind dat dit verband hou met die kognitiewe gestremdhede, dwang en verlies van inhibitiewe beheer oor dwelmopname wat tot terugval kan lei (Goldstein et al, 2010; Kalivas et al, 2005; Kalivas, 2004; Hong et al, 2010; Strickland et al, 1993). Wat belangrik is, is kognitiewe tekorte waargeneem in rotte wat toegelaat word om (maar nie beperk nie) toegang tot kokaïen (Briand et al, 2008; George et al, 2007), 'n verskynsel wat werkgeheue en volgehoue ​​aandagstake (twee prefrontale korteksafhanklike take) insluit, asook voorwerpherkenningsmaatreëls ('n hippocampus-afhanklike taak). Die betrokkenheid van hippokampusstelsels is ook in ooreenstemming met die rol wat hierdie breinstruktuur speel in kontekstuele kondisionering en geheue, twee funksies wat deur kokaïen gebruik verander word en word geglo dat dit 'n rol speel in die uitverkiesing (hersien deur Koob en Volkow, 2010). Net so was die verlaagde bCBV in die kernkloppers nie onverwags nie, gegewe die gevestigde interkonneksie tussen frontokortikale aktiwiteit en ventrostriatale DA-selontbranding en -vrystelling (Kalivas et al, 2005; Peoples et al, 2007). In ooreenstemming hiermee het onlangse PET beeldvorming studies laer vlakke van endogene DA in kokaïenverslaafdes getoon ten opsigte van vergelykingvakke (Martinez et al, 2009) en primaatnavorsing het aanleiding gegee tot verminderde glukoseverbruik in die striatale gebiede tydens chroniese kokaïengebruik, 'n kenmerk wat meer uitgespreek word met verhoogde blootstelling aan kokaïen (Porrino et al, 2007).

Fokale bCBV reduksies is ook waargeneem in retikale talamiese en raphe-kerne. Die vorige bevinding is in ooreenstemming met menslike neuroimaging studies wat gewysigde GABAergiese neurotransmissie toon in die thalamus van abstinente kokaïen-misbruikers (Volkow et al, 1998) en onlangse elektrofisiologiese bewyse van 'n toestand van uitgerekte oorinhibisie van retikale talamiedebiede na binge-toediening van kokaïen (Urbano et al, 2009). Interessant genoeg, aangesien serotonien 'n direkte opwekkende werking op GABAergic neurone in die retikale thalamus uitoefen (McCormick en Wang, 1991), kan die verminderde aktiwiteit van hierdie kerne en wat waargeneem word in streke van die raphe funksioneel onderling verband hou en deel van 'n enkele defekte stroombaan.

Geen korrelasie tussen totale kokaïen inname en bCBV is gevind in enige van die VOIs ondersoek. Die gebrek aan korrelasie kan verskillende individuele vatbaarheid vir die effek van die geneesmiddel weerspieël, of kan verband hou met die hoë hoeveelheid kokaïen wat self geadministreer word, wat die hoeveelheid benodig om maksimale bCBV-veranderinge te kan oorskry.

In 'n poging om 'n fMRI-korrelaat te identifiseer van die verminderde striatale dopaminerge responsiwiteit waargeneem in menslike PET-studies (Volkow et al, 1990, 1993; Martinez et al, 2004), het ons ook die funksionele respons wat deur die DA-releaser amfetamien verkry is, gebruik deur 'n phMRI protokol te gebruik (Swart et al, 2004; Bifone en Gozzi, 2010). Verskeie phMRI studies het dwingende bewyse verskaf dat die striatale hemodinamiese respons wat deur amfetamien vervaardig word hoofsaaklik die dopaminerge effekte weerspieël (hersien in Knutson en Gibbs, 2007). Byvoorbeeld, amfetamien het getoon dat BOLD of rCBV toeneem in DA-ryk ventrostriatale gebiede wat lineêr gekorreleer is met sinaptiese DA konsentrasies (Dixon et al, 2005; Ren et al, 2009; Choi et al, 2006; Swart et al, 2007b; Preece et al, 2007). Daarbenewens word amfetamien-geïnduceerde rCBV-response afgeskaf in die DA-gedagte areas (Chen et al, 1997, 1999), 'n effek wat later herstel kan word na fetale of stamseloorplanting (Björk Lund et al, 2002; Chen et al, 1999). Dus, die som van hierdie data dui daarop dat amfetamien-geïnduceerde rCBV-antwoorde betroubaar gebruik kan word as 'n merker van striatale DA-neurotransmissie. Binne hierdie raamwerk dui die teenwoordigheid van 'n verswakte striatale rCBV-respons op amfetamien in die kokaïen SA-groep na 'n verminderde responsiwiteit van ventrostriatale dopaminerge funksie analoog aan wat waargeneem is in PET-studies by mense (Narendran en Martinez, 2008). Hierdie bevinding bied vir die eerste keer 'n aanneemlike prekliniese neuro-beeldkorrelaat van een van die mees herhaalde kliniese manifestasies van kokaïenverslawing, wat vermoedelik 'n belangrike bydrae lewer tot die 'hipohedonie' en amotivering wat deur dwelmverslaafde persone tydens lang onttrekking gerapporteer isVolkow et al, 1997). Hierdie resultaat dokumenteer 'n potensieel belangrike ooreenstemming tussen kliniese en prekliniese neuro-aanpassingsveranderings wat deur kokaïen op DA-stelsels geïnduseer word, 'n aspek wat blykbaar nie voldoende gemodelleer word deur tradisionele kokaïenblootstellingsparadigmas nie, waar 'sensitiewe' (dws verhoogde) dopaminerge reaksies gewoonlik waargeneem word. (nagesien deur Narendran en Martinez, 2008). Aangesien soortgelyke verswakte stralingsreaksies nie waargeneem is in knaagdier-neuroimaging studies met gebruik van korttermyn (5 dae) geneesmiddeladministrasieprotokolle nie (Febo et al, 2005; Reese et al, 2004; en 'n Gozzi, ongepubliseerde resultate), dui ons data daarop dat, vir hierdie eienskap om in knaagdiere gemodelleer te word, langdurige en uitgebreide toegang tot hoë dosisse kokaïen nodig mag wees. Dit is belangrik dat geen waarneembare mikroskopiese letsels in die vaskulêre, neurokellulêre en interstisiële kompartemente van brein blootgestel aan kokaïen waargeneem word nie. Hierdie resultaat is belangrik, aangesien dit toelaat dat 'n moontlike bydrae van abnormale serebrovaskulêre prosesse uitgesluit word op die hemodinamiese maatreëls van die breinfunksie wat uitgevoer word (bv. BCBV en rCBV).

Korrelasie-analise tussen rus- en amfetamien-gevorderde (rCBV) antwoorde het 'n omgekeerde verhouding tussen bCBV in retikale talamiedebiede en amfetamien-geïnduceerde frontale aktivering in beheermaatreëls getoon, maar nie in kokaïengroepe nie. Vorige studies het getoon dat inhibisie van retikale thalamiese aktiwiteit fronto-kortikale dopaminerge neurotransmissie kan bevorder (Jones et al, 1988), 'n bevinding wat ooreenstem met die funksionele konnektiwiteit van hierdie streke (Paxinos, 2008) en die hoë GABAergiese digtheid van retikale thalamienkern (Paxinos, 2008). As prefrontale projeksies aan die thalamiese retikulêre kern speel 'n unieke kring vir aandagmeganismes (Zikopoulos en Barbas, 2006), veronderstel ons dat die verlies aan korrelasie tussen basale en ontlokte funksie wat in die kokaïen SA-groep waargeneem word, verband hou met die aandagbeserings wat op rotte waargeneem word, wat toegelaat word om langer toegang tot kokaïen te hê (Briand et al, 2008; George et al, 2007). 'N Veronderstelde rol vir thalamo-frontale disfunksies in kokaïenverslawing word ondersteun deur onlangse neuroimagingstudies wat gewysigde thalamo-kortikale konneksie in kokaïenmisbruik onder rusomstandighede het (Gu et al, 2010) en wanneer 'n kognitiewe taak uitgevoer word (Tomasi et al, 2007). Aangesien korrelasiemetings egter nie oorsaaklike assosiasie weerspieël nie, is verdere navorsing geregverdig om die presiese aard van hierdie bevinding te verhelder.

Samevattend bied ons bewyse van veranderde breinfunksie by rotte wat langdurige en verlengde toegang kokaïen SA ondergaan het. In ooreenstemming met kliniese neuroimaging-bevindings, het kokaïen-blootgestelde diere die basale breinfunksie in die voor-kortikale en talamiese gebiede aangetoon en die responsiwiteit in streatale streke laat verdwyn as gevolg van uitdaging met die DA-releaser amfetamien, 'n effek wat aansienlik korreleer met die totale kokaïeninname. Die konsekwentheid van hierdie bevindings met neuroimaging-maatstawwe by kokaïenverslaafde pasiënte ondersteun die gebruik van langdurige en verlengde SA-paradigmas in die rat om die neuro-aanpassings onderliggend aan kokaïenverslawing te ondersoek.

Erkennings

Ons bedank Valerio Crestan en Giuliano Turrini vir hul uitstekende tegniese ondersteuning aan die phMRI-maatreëls, en Pamela Rodegher van Histolab, Verona, Italië, vir die histologiese voorbereidings.

Notes

Al die skrywers is werknemers van GlaxoSmithKline. Die outeurs verklaar dat, buiten die inkomste van hul primêre werkgewer, geen finansiële ondersteuning of vergoeding ontvang is van enige individuele of korporatiewe entiteit oor die afgelope 3 jaar vir navorsing of professionele diens nie en daar is geen persoonlike finansiële hoewes wat beskou kan word as 'n potensiële botsing van belange uitmaak.

voetnote

Aanvullende inligting vergesel die vraestel op die Neuropsigofarmakologie webwerf (http://www.nature.com/npp)

Aanvullende materiaal

Aanvullende figuur S1

Aanvullende figuur S2

Aanvullende figuur S3

Aanvullende figuur S4

Aanvullende figuur S5

Aanvullende figuur S6

Aanvullende figuur S7

Aanvullende figuur S8

Aanvullende figuur legende

Aanvullende Tabel S1

Verwysings

  • Ahmed SH. Validasie krisis in diermodelle van dwelmverslawing: bo nie-versteurde dwelmgebruik teenoor dwelmverslawing. Neurosci Biobehav Eerw. 2010; 35: 172-184. [PubMed]
  • Ahmed SH, Koob GF. Oorskakeling van matige tot oormatige dwelminname: verandering in hedoniese setpunt. Wetenskap. 1998; 282: 298-300. [PubMed]
  • Amerikaanse Psigiatriese Vereniging 2000Diagnostiese en Statistiese Handleiding van Geestesversteurings (4th edn, hersien). Amerikaanse Psigiatriese Vereniging: Washington, DC
  • Barroso-Moguel R, Mendez-Armenta M, Villeda-Hernandez J, Nava-Ruiz C, Santamaria A. Breinletsels veroorsaak deur chroniese kokaïenadministrasie aan rotte. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2002; 26: 59-63. [PubMed]
  • Baumann MH, Rothman RB. Veranderinge in serotonergiese responsiwiteit tydens kokaïenonttrekking by rotte: ooreenkomste met groot depressie by mense. Biolpsigiatrie. 1998; 44: 578-591. [PubMed]
  • Bifone A, Gozzi A. 2010Funksionele en farmakologiese MRI om breinfunksie te verstaanIn: Hagan J (ed) .Molekulêre en Funksionele Modelle in Neuropsigiatrie Springer
  • Bjorklund LM, Saínchez-Pernaute R, Chung S, Andersson T, Chen IYC, McNaught KS, et al. Embrioniese stamselle ontwikkel na funksionele dopaminerge neurone na oorplanting in 'n Parkinson-ratmodel. Proc Natl Acad Sci VSA. 2002; 99: 2344-2349. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Briand LA, Flagel SB, Garcia-Fuster MJ, Watson SJ, Akil H, Sarter M, et al. Aanhoudende veranderinge in kognitiewe funksie en prefrontale dopamien D2-reseptore na verlengde, maar nie beperk nie, toegang tot self-toegediende kokaïen. Neuropsychopharmacology. 2008; 33: 2969-2980. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Chen YC, Galpern WR, Brownell AL, Matthews RT, Bogdanov M, Isacson O, et al. Deteksie van dopaminerge neurotransmitter aktiwiteit met farmakologiese MRI: korrelasie met PET-, mikrodialise- en gedragsdata. Magn Reson Med. 1997; 38: 389-398. [PubMed]
  • Chen Y-CI, Brownell AL, Galpern W, Isacson O, Bogdanov M, Beal MF, et al. Deteksie van dopaminerge selverlies en neurale oorplanting deur farmakologiese MRI-, PET- en gedragsassessering te gebruik. NeuroReport. 1999; 10: 2881-2886. [PubMed]
  • Chen Y-CI, Mandeville JB, Nguyen TV, Talele A, Cavagna F, Jenkins BG. Verbeterde kartering van farmakologies geïnduseerde neuronale aktivering deur gebruik te maak van die IRON-tegniek met superparamagnetiese bloedpoelagente. J Magn Reson Imaging. 2001; 14: 517-524. [PubMed]
  • Choi JK, Chen YI, Hamel E, Jenkins BG. Brein hemodinamiese veranderinge gemedieer deur dopamienreseptore: rol van die serebrale mikrovaskulatuur in dopamien-gemedieerde neurovaskulêre koppeling. Neuro Image. 2006; 30: 700-712. [PubMed]
  • Deroche-Gamonet V, Belin D, Piazza PV. Bewys vir verslawing-agtige gedrag in die rot. Wetenskap. 2004; 305: 1014-1017. [PubMed]
  • Dixon AL, Voormalige M, Morris PM, Shah YB, Joseph MH, Young AMJ. Dopamien antagonis modulasie van amfetamien reaksie soos opgespoor met farmakologiese MRI. Neuro Farmacologie. 2005; 48: 236-245. [PubMed]
  • Febo M, Segarra AC, Nair G, Schmidt K, Duong TQ, Ferris CF. Die neurale gevolge van herhaalde kokaïenblootstelling wat deur funksionele MRI in wakker rotte geopenbaar word. Neuropsychopharmacology. 2005; 30: 936-943. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Ferrario CR, Gorny G, Crombag HS, Li Y, Kolb B, Robinson TE. Neurale en gedragsplastisiteit wat verband hou met die oorgang van beheerde tot eskalereerde kokaïengebruik. Biolpsigiatrie. 2005; 58: 751-759. [PubMed]
  • Gaisler-Salomon I, Schobel SA, Klein SA, Rayport S. Hoe hoë-resolusie basale-state funksionele beelding kan lei tot die ontwikkeling van nuwe farmakoterapieë vir skisofrenie. Schizophr Bull. 2009; 35: 1037-1044. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Gawin FH, Ellinwood EH. Kokaïen en ander stimulante. N Engl J Med. 1988; 318: 1173-1182. [PubMed]
  • George O, Mandyam CD, Wee S, Koob GF. Uitgebreide toegang tot kokaïen selfadministrasie lewer langdurige prefrontale korteksafhanklike werkgeheue gestremdhede. Neuropsychopharmacology. 2007; 33: 2474-2482. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Goldstein RZ, Woicik PA, Maloney T, Tomasi D, Alia-Klein N, Shan J, et al. Mondelinge metielfenidaat normaliseer cingulere aktiwiteit in kokaïenverslawing tydens 'n belangrike kognitiewe taak. Proc Natl Acad Sci VSA. 2010; 107: 16667-16672. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Gonzalez RG, Fischman AJ, Guimaraes AR, Carr CA, Stern CE, Halpern EF, et al. Funksionele MR in die evaluering van demensie: korrelasie van abnormale dinamiese serebrale bloedvolume metings met veranderinge in serebrale metabolisme op positronemissie-tomografie met fludeoksiglukose F 18. AJNR Am J Neuroradiol. 1995; 16: 1763-1770. [PubMed]
  • Gozzi A, Ceolin L, Schwarz A, Reese T, Bertani S, Bifone A. 'n Multimodaliteit ondersoek van serebrale hemodinamika en outoregulering in phMRI. Magn Reson Imaging. 2007; 25: 826-833. [PubMed]
  • Gozzi A, Crestan V, Turrini G, Clemens M, Bifone A. Antagonisme by serotonien 5HT2a reseptore moduleer funksionele aktiwiteit van fronto-hippocampale kring. Psigofarmakologie. 2010; 209: 37-50. [PubMed]
  • Gozzi A, Large C, Schwarz A, Bertani S, Crestan V, Bifone A. Differensiële effekte van antipsigotiese en glutamatergiese middels op die phMRI-respons op fencyklidien. Neuropsychopharmacology. 2008; 33: 1690-1703. [PubMed]
  • Gozzi A, Massagrande M, Amantini D, Antolini M, Martinelli P, Cesari N, et al. Funksionele magnetiese resonansie-beelding onthul verskillende neurale substrates vir die effekte van orexien-1- en orexien-2-reseptorantagoniste. PLAAS EEN. 2011; 6: e16406. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Gu H, Salmeron BJ, Ross TJ, Geng X, Zhan W, Stein EA, et al. Mesokortikolimbiese stroombane word in chroniese kokaïengebruikers aangetas, soos aangetoon deur rustende-funksionele konnektiwiteit. Neuro Image. 2010; 53: 593-601. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Harris G, Aston-Jones G. Beta-adrenerge antagoniste verswak onttrekkingsangs by kokaïen- en morfienafhanklike rotte. Psigofarmakologie. 1993; 113: 131-136. [PubMed]
  • Hong LE, Hodgkinson CA, Yang Y, Sampath H, Ross TJ, Buchholz B, et al. 'N geneties gemoduleerde, intrinsieke cingulate stroombaan ondersteun menslike nikotien verslawing. Proc Natl Acad Sci VSA. 2010; 107: 13509-13514. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Huettel S, Song AW, McCarthy G. Funksionele Magnetic Resonance Imaging. Sinauer: Sunderland; 2004.
  • Hyder F, Kida I, Behar KL, Kennan RP, Maciejewski PK, Rothman DL. Kwantitatiewe funksionele beelding van die brein: na die kartering van neuronale aktiwiteit deur BOLD fMRI. NMR Biomed. 2001; 14: 413-431. [PubMed]
  • Jones MW, Kilpatrick IC, Phillipson OT. Dopamienfunksie in die voorfrontale korteks van die rot is sensitief vir 'n vermindering van toniese GABA-gemedieerde inhibisie in die thalamiese mediodorsale kern. Exp Brain Res. 1988; 69: 623-634. [PubMed]
  • Kalivas PW. Glutamaatstelsels in kokaïenverslawing. Curr Opin Pharmacol. 2004; 4: 23-29. [PubMed]
  • Kalivas PW, Volkow N, Seamans J. Onbeheerbare motivering in verslawing: 'n patologie in prefrontale-accumbens glutamaat-oordrag. Neuron. 2005; 45: 647-650. [PubMed]
  • Knutson B, Gibbs S. Skakeling van kern verbind dopamien en bloed oksigenasie. Psigofarmakologie. 2007; 191: 813-822. [PubMed]
  • Koob GF, Sanna PP, Bloom FE. Neurowetenskap van verslawing. Neuron. 1998; 21: 467-476. [PubMed]
  • Koob GF, Volkow ND. Neurokringkunde van verslawing. Neuropsychopharmacology. 2010; 35: 217-238. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Londen ED, Bonson KR, Ernst M, Grant S. Breinbeeldstudie van kokaïenmishandeling: implikasies vir medikasie-ontwikkeling. Crit Rev Neurobiol. 1999; 13: 227-242. [PubMed]
  • Lu L, Grimm JW, Hoop BT, Shaham Y. Inkubasie van kokaïen drang na onttrekking: 'n oorsig van prekliniese data. Neuro Farmacologie. 2004; 47: 214-226. [PubMed]
  • Malin DH, Maan WD, Moy ET, Jennings RE, Moy DM, Warner RL, et al. 'N knaagdier model van kokaïen onthouding sindroom. Pharmacol Biochem Behav. 2000; 66: 323-328. [PubMed]
  • Mandeville JB, Marota JJA, Kosofsky BE, Keltner JR, Weissleder R, Rosen B, et al. Dinamiese funksionele beeldvorming van relatiewe serebrale bloedvolume tydens rat voorspoedstimulasie. Magn Reson Med. 1998; 39: 615-624. [PubMed]
  • Mantsch JR, Yuferov V, Mathieu-Kia AM, Ho A, Kreek MJ. Effekte van uitgebreide toegang tot hoë versus lae kokaïen dosisse op selfadministrasie, kokaïen-geïnduceerde herinstelling en brein mRNA vlakke by rotte. Psigofarmakologie. 2004; 175: 26-36. [PubMed]
  • Markou A, Koob GF. Bromokriptien omkeer die verheffing in intrakraniale selfstimulasie drempels waargeneem in 'n rat model van kokaïen onttrekking. Neuropsychopharmacology. 1992; 7: 213-224. [PubMed]
  • Martinez D, Broft A, Foltin RW, Slifstein M, Hwang DR, Huang Y, et al. Kokaïen afhanklikheid en D2 reseptor beskikbaarheid in die funksionele onderverdelings van die striatum: verhouding met kokaïen-soek gedrag. Neuropsychopharmacology. 2004; 29: 1190-1202. [PubMed]
  • Martinez D, Greene K, Broft A, Kumar D, Liu F, Narendran R, et al. Laer vlak van endogene dopamien by pasiënte met kokaïenafhanklikheid: bevindinge van PET-beelding van D2 / D3 reseptore na akute dopamien uitputting. Is J Psigiatrie. 2009; 166: 1170-1177. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • McCormick DA, Wang Z. Serotonien en noradrenalien exciteer GABAergiese neurone van die proefkwartier en katkern reticularis thalami. J Physiol. 1991; 442: 235-255. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Micheli F, Bonanomi G, Blaney FE, Braggio S, Capelli AM, Checchia A, et al. 1,2,4-triasool-3-yl-thiopropyl-tetrahydrobenzazepines: 'n reeks sterk en selektiewe dopamien D (3) reseptor antagoniste. J Med Chem. 2007; 50: 5076-5089. [PubMed]
  • Moretti M, Mugnaini M, Tessari M, Zoli M, Gaimarri A, Manfredi I, et al. 'N Vergelykende studie van die effekte van die intraveneuse selfadministrasie of subkutane minipomp infusie van nikotien op die uitdrukking van brein neuronale nikotienreseptor subtipes. Mol Pharmacol. 2010; 78: 287-296. [PubMed]
  • Mutschler NH, Miczek KA. Onttrekking uit 'n self-geadministreerde of nie-voorwaardelike kokaïen binge: verskille in ultrasoniese noodstoornisse by rotte. Psigofarmakologie. 1998; 136: 402-408. [PubMed]
  • Narendran R, Martinez D. Kokaïenmishandeling en sensibilisering van striatale dopamien-oordrag: 'n kritiese oorsig van die prekliniese en kliniese beeldende literatuur. Sinaps. 2008; 62: 851-869. [PubMed]
  • Parsons LH, Koob GF, Weiss F. Serotonien disfunksie in die nukleus accumbens van rotte tydens onttrekking na onbeperkte toegang tot intraveneuse kokaïen. J Pharmacol Exp Ther. 1995; 274: 1182-1191. [PubMed]
  • Paterson NE, Markou A. Toenemende motivering vir self-geadministreerde kokaïen ná eskaleerde kokaïen inname. NeuroReport. 2003; 14: 2229-2232. [PubMed]
  • Paxinos G. 2008 Die Rat Senuweestelsel Elsevier: Londen; 1193pp.
  • Volke LL, Kravitz AV, Guillem K. Die rol van akkumulale hipoaktiwiteit in kokaïenverslawing. ScientificWorldJournal. 2007; 7: 22-45. [PubMed]
  • Porrino LJ, Smith HR, Nader MA, Beveridge TJR. Die effekte van kokaïen: 'n verskuiwingsteiken oor die verloop van verslawing. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2007; 31: 1593-1600. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Preece MA, Sibson NR, Raley JM, Blamire A, Styl P, Sharp T. Streekspesifieke effekte van 'n tyrosien vrye aminosuurmengsel op amfetamien-geïnduceerde veranderinge in BOLD fMRI sein in die rotbrein. Sinaps. 2007; 61: 925-932. [PubMed]
  • Reese T, Schwarz AJ, Gozzi A, Crestan V, Bertani S, Heidbreder CA. Verrigtinge van die Twaalfde ISMRM Wetenskaplike Vergadering en Uitstalling. ISMRM Pers: Kyoto; 2004. Funksionele magnetiese resonans-beelding detecteer spatio-temporale verskille tussen dwelm-naïef- en amfetamien-sensitiewe rotte; p. 228 pp.
  • Ren J, Xu H, Choi JK, Jenkins BG, Chen YI. Dopaminerge reaksie op gegradeerde dopamien konsentrasie verkry deur vier amfetamien dosisse. Sinaps. 2009; 63: 764-772. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Roberts DCS, Morgan D, Liu Y. Hoe om 'n rat verslaaf aan kokaïen te maak. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2007; 31: 1614-1624. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Scholtz CL. Kwantitatiewe histochemie van miëlien met behulp van Luxol Fast Blue MBS. Histochem J. 1977; 9: 759-765. [PubMed]
  • Schwarz A, Gozzi A, Reese T, Bertani S, Crestan V, Hagan J et al. Selektiewe dopamien D (3) reseptor antagonis SB-277011-A versterk phMRI reaksie op akute amfetamien uitdaging in die rotbrein. Sinaps. 2004; 54: 1-10. [PubMed]
  • Schwarz AJ, Danckaert A, Reese T, Gozzi A, Paxinos G, Watson C, et al. 'N Steriototiese MRI-sjabloon wat vir die rotbrein met weefselklas verspreidingskaarte en mede-geregistreerde anatomiese atlas is: toepassing op farmakologiese MRI. Neuro Image. 2006a; 32: 538-550. [PubMed]
  • Schwarz AJ, Gozzi A, Reese T, Bifone A. Funksionele konnektiwiteit in die farmakologies geaktiveerde brein: Oplossing van netwerke van gekorreleerde responses op d-amfetamien. Magn Reson Med. 2007a; 57: 704-713. [PubMed]
  • Schwarz AJ, Gozzi A, Reese T, Bifone A. In vivo kartering van funksionele konnektiwiteit in neurotransmitterstelsels wat farmakologiese MRI gebruik. Neuro Image. 2007b; 34: 1627-1636. [PubMed]
  • Schwarz AJ, Reese T, Gozzi A, Bifone A. Funksionele MRI met intravaskulêre kontrasagente: afwyking van die relatiewe serebrovaskulêre (rCBV) tydskursus. Magn Reson Imaging. 2003; 21: 1191-1200. [PubMed]
  • Schwarz AJ, Whitcher B, Gozzi A, Reese T, Bifone A. Studievlak wavelet cluster analise en data-gedrewe sein modelle in farmakologiese MRI. J Neurosci Metodes. 2006b; 159: 346-360. [PubMed]
  • Skerp PM, La Regina MC. 1998The Laboratory Rat CRC Press: Berlyn; 240 pp.
  • Klein SA, Chawla MK, Buonocore M, Rapp PR, Barnes CA. Imaging korrelate van breinfunksie in ape en rotte isolateer 'n hippocampale subregio wat differensieel kwesbaar is vir veroudering. Proc Natl Acad Sci VSA. 2004; 101: 7181-7186. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Smith SM, Jenkinson M, Woolrich MW, Beckmann CF, Behrens TE, Johansen-Berg H, et al. Vooruitgang in funksionele en strukturele MR beeldontleding en implementering as FSL. Neuro Image. 2004; 23 (Suppl 1: S208-S219. [PubMed]
  • Strickland TL, Mena I, Villanueva-Meyer J, Miller BL, Cummings J, Mehringer CM, et al. Serebrale perfusie en neuropsigologiese gevolge van chroniese kokaïen gebruik. J Neuropsigiatrie Clin Neurosci. 1993; 5: 419-427. [PubMed]
  • Tomasi D, Goldstein RZ, Telang F, Maloney T, Alia-Klein N, Caparelli EC, et al. Thalamo-kortikale disfunksie in kokaïen misbruik: implikasies in aandag en persepsie. Psigiatrie Res. 2007; 155: 189-201. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Tomasi D, Volkow ND, Wang R, Carrillo JH, Maloney T, Alia-Klein N, et al. Ontwrig funksionele konneksie met dopaminerge middelbrein in kokaïen misbruik. PLAAS EEN. 2010; 5: e10815. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Tumeh SS, Nagel JS, Engelse RJ, Moore M, Holman BL. Serebrale abnormaliteite in kokaïenmisbruikers: Demonstrasie deur SPECT-perfusie-breinskintigrafie. Werk aan die gang. Radiologie. 1990; 176: 821-824. [PubMed]
  • Urbano FJ, Bisagno Vn, Wikinski SI, Uchitel OD, Llin RR. Toediening deur kokaïen akute 'binge' lei tot veranderde thalamokortikale interaksies by muise. Biol Psigiatrie. 2009; 66: 769–776. [PubMed]
  • Vanderschuren LJMJ, Everitt BJ. Dwelmsoektog word kompulsief na langdurige kokaïen-selfadministrasie. Wetenskap. 2004; 305: 1017-1019. [PubMed]
  • Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Hitzemann R, Logan J, Schlyer DJ, et al. Verminderde dopamien D2 reseptor beskikbaarheid word geassosieer met verminderde frontale metabolisme by kokaïen misbruik. Sinaps. 1993; 14: 169-177. [PubMed]
  • Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Swanson JM, Telang F. Dopamien in dwelmmisbruik en verslawing: resultate van beeldstudies en behandelingsimplikasies. Boog Neurol. 2007; 64: 1575-1579. [PubMed]
  • Volkow ND, Fowler JS, Wolf AP, Schlyer D, Shiue CY, Alpert R, et al. Effekte van chroniese kokaïenmisbruik op postsynaptiese dopamienreseptore. Is J Psigiatrie. 1990; 147: 719-724. [PubMed]
  • Volkow ND, Hitzemann RJ, Wang GJ, Fowler JS, Wolf AP, Dewey SL, et al. Langtermyn frontale brein metaboliese veranderinge in kokaïen misbruik. Sinaps. 1992; 12: 86. [PubMed]
  • Volkow ND, Mullani N, Gould KL, Adler S, Krajewski K. Serebrale bloedvloei in chroniese kokaïengebruikers: 'n studie met positronemissie-tomografie. Br J Psigiatrie. 1988; 152: 641-648. [PubMed]
  • Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Hitzemann R, Gatley SJ, Dewey SS, et al. Verbeterde sensitiwiteit vir bensodiasepiene in aktiewe kokaïen-misbruikende vakke: 'n PET-studie. Is J Psigiatrie. 1998; 155: 200-206. [PubMed]
  • Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Gatley SJ, Hitzemann R, et al. Verminderde striatale dopaminerge responsiwiteit in ontgiftige kokaïen afhanklike vakke. Aard. 1997; 386: 830-833. [PubMed]
  • Wee S, Specio SE, Koob GF. Effekte van dosis en sessie duur op kokaïen self-toediening by rotte. J Pharmacol Exp Ther. 2007; 320: 1134-1143. [PubMed]
  • Wilson JM, Kish SJ. Die vesikulêre monoamien-vervoerder, in teenstelling met die dopamien-vervoerder, word nie verander deur chroniese kokaïen-selfadministrasie in die rat nie. J Neurosci. 1996; 16: 3507-3510. [PubMed]
  • Wilson JM, Nobrega JN, Carroll ME, Niznik HB, Shannak K, Lac ST, et al. Heterogene subregionele bindingspatrone van 3H-WIN 35,428 en 3H-GBR 12,935 word differensieel gereguleer deur chroniese kokaïen-selfadministrasie. J Neurosci. 1994; 14: 2966-2979. [PubMed]
  • Worsley KJ, Evans AC, Marrett S, Neelin P. 'N driedimensionele statistiese analise vir CBF aktiveringsstudies in die menslike brein. J Cereb Bloedvloeistof Metab. 1992; 12: 900-918. [PubMed]
  • Zaharchuk G, Mandeville JB, Bogdanov AA, Jr, Weiss Leeder R, Rosen BR, Marota JJ. Serebrovaskulêre dinamika van outoregulering en hipoperfusie. 'N MRI studie van CBF en veranderinge in totale en mikrovaskulêre serebrale bloedvolume tydens hemorragiese hipotensie. Beroerte. 1999; 30: 2197-2204. [PubMed]
  • Zikopoulos B, Barbas H. Voorfrontale projeksies aan die thalamiese retikulêre kern vorm 'n unieke kring vir aandagmeganismes. J Neurosci. 2006; 26: 7348-7361. [PubMed]