Optogenetiese disseksie van mediale prefrontale korteksbane (2014)

Front Syst Neurosci. 2014; 8: 230.

Gepubliseer aanlyn 2014 Dec 9. doi:  10.3389 / fnsys.2014.00230

PMCID: PMC4260491

Danai Riga,† Mariana R. Matos,† Annet Glas, Augustus B. Smit, Sabine Spijker, en Michel C. Van die Oever*

Hierdie artikel is aangehaal deur ander artikels in PMC.

Abstract

Die mediale prefrontale korteks (mPFC) is krities betrokke by talle kognitiewe funksies, insluitend aandag, inhibitiewe beheer, gewoontevorming, werkgeheue en langtermyngeheue. Deur middel van sy digte interkonneksiwiteit met subkortiese streke (bv. Thalamus, striatum, amygdala en hippocampus), word die mPFC gedink om die uitvoerende beheer oor die verwerking van aversive en stimulerende stimuli uit te oefen. Omdat die mPFC betrokke was by die verwerking van 'n wye verskeidenheid kognitiewe en emosionele stimuli, word dit gedink om as 'n sentrale middelpunt in die breinbaan te funksioneer, wat simptome van psigiatriese versteurings bemiddel. Nuwe optogenetiese tegnologie stel anatomiese en funksionele disseksie van mPFC-stroombane moontlik met ongekende ruimtelike en temporale resolusie. Dit bied belangrike nuwe insigte in die bydrae van spesifieke neuronale subpopulasies en hul konnektiwiteit aan mPFC funksie in gesondheids- en siektetoestande. In hierdie oorsig bied ons die huidige kennis wat met optogenetiese metodes oor mPFC-funksie en disfunksie verkry is, aan en integreer dit met bevindings van tradisionele intervensiebenaderings wat gebruik word om die mPFC-stroombaan in dieremodelle van kognitiewe verwerking en psigiatriese versteurings te ondersoek.

sleutelwoorde: optogenetika, prefrontale korteks, kognisie, depressie, verslawing, vrees, geheue

Inleiding

Gedetailleerde insig in die konneksiwiteit en funksionaliteit van die senuweestelsel is van kardinale belang om te verstaan ​​hoe die brein funksioneer in gesondheids- en siektetoestande. Die mediale prefrontale korteks (mPFC) is 'n breinstreek wat betrokke is by 'n oorvloed van neurologiese en psigiatriese versteurings. Die anatomiese kompleksiteit het egter lankal 'n deeglike ondersoek gedoen na die bydrae van verskillende mPFC-seltipes en hul afferente en efferente projeksies, tot die ontwikkeling en uitdrukking van gedrag wat verband hou met neurale disfunksie. Deur sy baie verbindings met ander kortikale en subkortikale areas (Groenewegen et al., ), kan die mPFC as 'n kontrolebord optree, integrasie van inligting wat hy ontvang van talle insetstrukture en konvergerende, opgedateerde inligting aan uitvoerstrukture (Miller en Cohen, ). Verskeie menslike psigiatriese toestande, insluitende depressie, skisofrenie en middelmisbruik, is gekoppel aan die veranderde mPFC-funksie (Tzschentke, ; Heidbreder en Groenewegen, ; Van die Oever et al., ). Dit word ondersteun deur 'n aansienlike aantal eksperimentele dierstudies waarin letsels, farmakologiese intervensie en elektrofisiologiese tegnieke gebruik is om te bepaal of die mPFC betrokke is by kognitiewe prosesse en simptome van psigiatriese versteurings (soos hieronder uiteengesit). Egter, akkurate disseksie van die komplekse organisasie van die mPFC vereis intervensie met hoë sel-spesifisiteit en temporale resolusie op 'n subsekondige tydskaal. In onlangse jare het 'n vinnig groeiende aantal studies gebruik gemaak van optogenetiese benaderings om hierdie probleem aan te spreek, wat ons begrip van mPFC-stroombane aansienlik verbeter het. Ons sal eers kortliks die tegnologiese agtergrond en moontlikhede van optogenetiese gereedskap bekendstel en sal nou die beskikbare literatuur ondersoek wat optogenetika gebruik om die bydrae van verskillende mPFC-seltipes te ontleed en hul verbindings binne die mPFC en met ander breinstreke, tot kognisie en psigiatriese versteurings.

Optogenetiese tegnologie

Optogenetiese tegnologie gebruik voordeel van geneties geïnkodeerde liggevoelige proteïene, soos mikrobiese opsins, wat in intakte lewende soogdierneurone bekendgestel word, wat manipulasie van neuronale aktiwiteit moontlik maak vitro en in vivo (Boyden et al., ; Deisseroth, ). Die tegniek word gekenmerk deur die vermoë om neuronale vuur op 'n millisekondige tydskaal te moduleer met groot seltipe-spesifisiteit in wakker, vrybewegende diere (Gradinaru et al., ). 'N Wyd gebruikte depolariserende opsie is Channelrhodopsin-2 (ChR2; en geneties gemodifiseerde variante), 'n kationekanaal wat aksiepotensiaal veroorsaak, wat op verligting met pulse van blou lig stoot (Mattis et al., ). In teenstelling hiermee word die chloropomp Halorhodopsin (NpHR) of die protonpomp Archaerhodopsin (Arch of ArchT) dikwels gebruik om neuronale membrane te hiperpolariseer (Mattis et al., ). 'N Uitgebreide bespreking oor die gebruik en relevansie van verskillende opsinvariante en optogenetiese instrumente sal buite die omvang van hierdie oorsig wees, maar is uitnemend deur ander hersien (Zhang et al., ; Yizhar et al., ). Kortliks, sel-tipe spesifieke uitdrukking van opsins kan bereik word deur middel van gene-gebaseerde teikeningstrategieë (Zhang et al., ). Transgeniese diere en virale konstrukte wat opsingenes dra onder direkte beheer van weefselspesifieke promotorsekwensies, stel die uitdrukking van opsins in geneties gedefinieerde seltipes in staat (sien aanvullende Tabel S1 vir 'n oorsig van optogenetiese manipulasies wat in hierdie oorsig bespreek word). Alternatiewelik kan sel selektiewe uitdrukking bereik word deur gebruik te maak van muis of rat Cre-rekombinase (Cre) drywingslyne, gekombineer met Cre-afhanklike virale opsinvektore. Met betrekking tot opwindende piramidale neurone wat in die mPFC teenwoordig is, kan die CaMKIIa of Thy1 promotor gebruik word om opeen in hierdie selle uit te druk (Gradinaru et al., ; Van die Oever et al., ). Aangesien dit relatief sterk promotors is, is hulle geskik om die uitdrukking van 'n opsiengene wat stroomaf van die promotor geplaas word, te bestuur. Promotor streke wat gebruik word om GABAergic interneurons te teiken, is oor die algemeen relatief swak promotors, en daarom word modulasie van mPFC interneuron aktiwiteit tipies behaal met behulp van transgeniese muise waarin 'n GABAergiese selspesifieke promotor die uitdrukking van Cre dryf (Zhang et al., ). Byvoorbeeld, om vinnig spikende GABAergic interneurons te manipuleer, word paralealbumien (PV) :: Cre-muise algemeen gebruik (Sohal et al., ; Sparta et al., ). Wanneer hierdie transgeniese diere 'n virale vektor ontvang waarin die opsien geen in 'n dubbele gevriesde omgekeerde oop leesraam ingevoeg word, sal Cre uitdrukkende selle onomkeerbaar omkeer die oop leesraamwerk om opsin-uitdrukking te aktiveer wat deur 'n sterk alomtegenwoordigende aktiewe promotor (bv. Verlengingsfaktor 1α; EF1α promotor) (Zhang et al., ).

vir in vivo eksperimente, kan lig in die brein gelewer word deur 'n laser- of LED-toestel gekoppel aan 'n dun optiese vesel (~ 100-300 μm) wat in die brein ingeplant word en daarop gemik is om die selle uit te druk (Sparta et al., ). Die tipe opsin wat gebruik word en die diepte van die weefsel wat verlig word, bepaal die golflengte en toepaslike ligbron wat benodig word. Benewens die optiese modulasie van opsin wat somata uitdruk, is projeksiespesifieke manipulasie haalbaar deur opsinsuitdrukking van efferente projeksies in 'n ingeboude teikenstreek te verlig (Zhang et al., ). Ander voordele sluit in vinnige omkeerbaarheid en herhaalbaarheid van fotostimulasie, integrasie met elektrofisiologiese opnames en anatomiese opsporing met behulp van fluorescerende verslaggewer proteïene gefuseer tot opsins (Gradinaru et al., ). Belangrike beperkings om te oorweeg is die toksisiteit van virale vektore en die moontlike skadelike verwarming van neurone tydens fotostimulasie. Alhoewel met min beperkinge optogenetiese benaderings 'n ongekende vermoë het om mPFC neuronale aktiwiteit selektief en robuust te modelleer in gedragsparadigmas en akute snypreparate (Yizhar et al., ). Aangesien die oorgrote meerderheid van die tans gepubliseerde optogenetiese eksperimente in muise en rotte uitgevoer is, sal ons hoofsaaklik fokus op die anatomie en funksionaliteit van die knaagdier-mPFC-stroombaan.

Anatomie

Binne die mPFC is vier afsonderlike areas gedefinieer langs 'n dorsale na ventrale as, dit wil sê die mediale pre sentrale area (PrCm, ook bekend as die tweede frontale area (Fr2)), die anterior cingulêre korteks (ACC), die prelimbiese korteks ( PLC) en die infralimbiese korteks (ILC; Heidbreder en Groenewegen, ). Benewens hierdie afdeling, wat hoofsaaklik gebaseer is op cyto argitektoniese verskille, word die mPFC dikwels verdeel in 'n dorsale komponent (dmPFC), wat die ACC en dorsale gebied van die PLC insluit, en 'n ventrale komponent (vmPFC), wat die ventrale PLC insluit, ILC en dorsale voetskors (DPC), volgens funksionele kriteria en konneksiwiteit met ander breinareas (Heidbreder en Groenewegen, ). Vir die doel van hierdie oorsig, sal ons in die volgende afdelings hoofsaaklik fokus op anatomiese bewyse wat met optogenetiese gereedskap verkry word, en noem die presiese subregio van die mPFC wanneer hierdie inligting beskikbaar is of andersins verwys na dmPFC en vmPFC.

Cytoarchitecture van die mPFC

Die plaaslike mPFC-netwerk bestaan ​​hoofsaaklik uit eksitatoriese piramidale selle (80-90% van die totale populasie) en inhibitiewe GABAergiese interneurone (10-20% van die totale populasie), wat albei verder onderverdeel kan word in verskillende seltipes gebaseer op morfologiese, fisiologiese en molekulêre eienskappe (Ascoli et al., ; DeFelipe et al., ). Goed-bestudeerde GABAergic interneuron subtipes sluit in die perisomatiese teikens vir vinnig spiking paralbumin (PV) interneurone, en die dendritiese teiken somatostatien (SOM) interneurons. PV interneurone is van besondere kliniese belang, aangesien hul getalle afgeneem word in skisofrenie pasiënte (hieronder bespreek) (Beasley en Reynolds, ; Lewis et al., ). Beide interneuron-tipes oefen sterk beheer oor plaaslike kringe, aangesien hulle die spiking-aktiwiteit van piramidale selle wat neuronale ossillasies opwek, kan synchroniseer (Kvitsiani et al., ). Selektiewe fotostimulasie van ChR2-uitdrukkende PV- en SOM-interneurone in die mPFC van muise is getoon om verskillende stroombaanresponse te genereer (Kvitsiani et al., ). Paralbuminneurone is gevind om die uitsette van hoofpiramidale neurone te beheer, aangesien hulle vinnig, kragtige en eenvormige remming op hoofselontsteking uitgeoefen het (Kvitsiani et al., ; Sparta et al., ). Somatostatin-neurone het aan die ander kant die insette wat hoofpiramidale neurone ontvang het en die inhibitiewe effek van sinchrone fotostimulasie van hierdie neurone, swak, meer veranderlik en gestrek oor 'n langer tyd gemoduleer (Kvitsiani et al., ). Optogenetiese benaderings bekragtig die kritieke bydrae van GABAergic interneuron vuur tot gamma ossillasies en emosionele gedrag (Vertes, ; Cruikshank et al., ; Yizhar, ; Klein en Carter, ). Pyramidale neurone in laag V (sien onder) van die mPFC kan gekarakteriseer word as dik tufted, subkortiese projeksie selle en as dun tufted, kolossale projeksie selle (Dembrow en Johnston, ). Optogenetiese modulasie het getoon dat kolossale projeksie selle differensiaal beide subtipes bevraagteken en gewys het dat PV interneurons subkorties projeksie van piramidale neurone (Lee et al., ). Piramidale sel subtipes kan ook onderskei word op grond van die uitdrukking van die dopamien D1- of dopamien D2-reseptor (D1-R en D2-R), waarvan D1-R neurone by die beheer van voedselinname betrokke is by selektiewe optogenetiese aktivering van hierdie populasie ( Land et al., ).

Lêers en konnektiwiteit van die mPFC

Die laminaire organisasie van die knaagdier mPFC is effens anders as dié van ander kortikale streke, wat 'n duidelike insetlaag IV het (Uylings et al., ). Die efferente projeksies van korrelvormige kortikale na subkortiese gebiede kom uit die diep lae V en VI, en korrelale kortikokortikale verbindings word hoofsaaklik deur neurone in die oppervlakkige lae II en III gemaak (Douglas en Martin, ). Die knaagdier mPFC ontbreek egter die klassieke insetlaag IV (Uylings et al., ). Verder ontvang beide diep en oppervlakkige mPFC-lae langafstand insette van kortikale en subkortiese streke en projekteer ander (limbiese) strukture (Sesack et al., ; Gabbott et al., ; Hoover en Vertes, ).

Die laminêre patroon het belangrike implikasies vir seinverwerking in die mPFC. Afferente projeksies wat uit limbiese en kortikale streke voortspruit, fokus hoofsaaklik op die oppervlakkige lae I en II / III (Romanski et al., ). Tegniese beperkings het al lank nie die kartering van funksionele verbindings belemmer nie, aangesien blote oorvleueling van 'n ruggraat en aksonale varicosity nie noodwendig 'n funksionele konneksie aandui nie en gepaarde opnames nie geskik is om langafstandverbindings te verken nie (Petreanu et al. ). Verder word die meeste langafstand-eksitatoriese insette in akute snye gesny, wat die meting van elektriese stimulasie verhinder. Optogenetiese aktivering van presynaptiese terminale van ChR2 het getoon dat lae II PLC-piramidale neurone funksionele insette van die kontralaterale mPFC, middellyn-thalamienkern (MTN), basolaterale amygdala (BLA) en ventrale hippokampus (HPC; Little and Carter, ). Hierdie insette vesels sinkapteer op verskillende dendritiese plekke, wat dikwels swak voorspel word deur anatomie alleen, en die verbindings het vooroordeel vir populasies van stekels van afsonderlike volume (Little and Carter, ). Aangesien ruggraat volume voorgestel word om te korreleer met die sterkte van opwindende postsynaptiese stroom (EPSC; Humeau et al., ), hierdie fyn gestemde anatomiese en funksionele konneksie posisioneer die mPFC ideaal om inligting van voorkeur afferente bronne te integreer en te herlei. Beide dmPFC en vmPFC is sterk verbind met die thalamus (Gabbott et al., ; Vertes, ). Thalamocortical verbindings is noodsaaklik vir die bemiddelingsprosesse van sensasie, persepsie en bewussyn (John, ; Alitto en Usrey, ). Benewens die thalamiese insette ontvang deur laag II neurone (Little and Carter, ), is thalamienneurone wat op mPFC laag I neurone sinkap, ook geïdentifiseer met optogenetika (Cruikshank et al., ). Fotostimulasie van thalamokortiese projeksies wat voortspruit uit middellyn- en paralaminêre talamienkernen, het vinnig en robuuste sinaptiese reaksies in laag I-laat-spikende interneurone, wat swaar opgewonde was as piramidale selle, gedryf (Cruikshank et al., ). Hierdie interneuronse kon die voorwaartse inhibisie van die laag II / III piramidale selle dryf (Cruikshank et al., ). In teenstelling hiermee het farmakologiese aktivering van laag I neokortiese interneurone wat cholinergiese agoniste gebruik het, nie die voorwaartse inhibisie veroorsaak nie (Christophe et al., ). Verder is sinaptiese reaksies van mPFC-interneurone opgedoen met herhalende fotostimulasie van thalamokortiese projeksies (Cruikshank et al., ). Hierdie optogenetiese bevindings suggereer dat thalamokortiese projeksieneurone oor relatief lang tydperke (minute) kan dryf, wat benodig word vir werkgeheuefunksie (hieronder bespreek).

Die subregio's van die MPFC word ook wederkerig verbind (Heidbreder en Groenewegen, ). Verbindings tussen ILC en PLC is geassesseer deur opspoormetodes en onlangs ook deur optogenetiese gereedskap (Vertes, ; Ji en Neugebauer, ). Ji en Neugebauer het getoon dat fotostimulasie van ILC-piramidale selle spontane en opgewekte aktiwiteit in PLC-piramidale selle verminder, waarskynlik beman deur voorwaartse inhibisie (Ji en Neugebauer, ). In teenstelling hiermee is beide spontane en opgewekte aktiwiteit in ChR2 wat dieplaag-ILC-piramidale neurone uitgedruk het, verhoog na optiese aktivering van hierdie neuronale bevolking, sonder om die ILC-inhibitiewe neuron-spiking gedrag te beïnvloed (Ji en Neugebauer, ). Aangesien die ILC- en PLC-projek verskillend oor die brein en differensiële rolle in verskeie prosesse, insluitend gewoontegedrag, uitdrukking van gekonfrondeerde vrees en verslawende gedrag (Killcross and Coutureau, ; Vertes, ; Van die Oever et al., ; Sierra-Mercado et al., ), kan hierdie meganisme die ILC toelaat om PLC-uitset te inhibeer, terwyl die subkortiese teikengebiede gelyktydig geaktiveer word.

Die mPFC projekte swaar na ander kortikale en subkortiese breinstreke, wat dit in staat stel om beheer oor viscerale, outomatiese, limbiese en kognitiewe funksies uit te oefen (Miller en Cohen, ; Hoover en Vertes, ). Opsporingstudies het 'n dorsoventrale verskuiwing langs die mPFC getoon van oorwegend sensorimotoriese teikengebiede van die dmPFC na limbiese teikengebiede van die vmPFC (Sesack et al., ; Hoover en Vertes, ). Glutamatergiese projeksies van die mPFC na die kern accumbens (NAc) kern en dop is goed beskryf en gevalideer deur optogenetiese benaderings (Britt et al., ; Suska et al., ). Interessant genoeg, deur mikroinjectie van 'n Cre-afhanklike ChR2 AAV-vektor in Dlxi12b :: Cre muise, Lee et al. () het bewys gelewer vir die bestaan ​​van mPFC GABAergic neurone wat langafstandprojeksies na die NAc het. Dit dui aan dat nie alle GABAergiese neurone wat in die mPFC woon nie, plaaslike interneurone is. Daarbenewens is glutamatergiese PLC-projeksies aan die BLA bestudeer deur gebruik te maak van optogenetiese tegnologie. Hierdie pad word beskou as belangrik vir die integrasie van hoër kognitiewe verwerking met aangebore emosionele reaksies (Yizhar, ), 'n proses wat in gemoedsversteurings gedisreguleer word (hieronder in meer detail beskryf). Klein en Carter () optogeneties geteikende PLC laag II en identifiseer twee duidelike piramidale selbevolkings binne hierdie laag wat óf na die kontralaterale mPFC of na die BLA projekteer. Hierdie PLC projeksie neurone was soortgelyk aan anatomie en fisiologiese eienskappe, wat die ondersoek van hul kringfunksie bemoeilik. Fotostimulasie van kontralaterale mPFC- of BLA ChR2-uitdrukkende presynaptiese terminale gekoppel aan heel-sel-opnames van mPFC- of BLA-projeksie-piramidale neurone het getoon dat BLA na BLA-projekserende PLC-neurone die sterkste sinaptiese konneksie uitgestal het. Verbeterde sinaptiese oordrag in hierdie weg was geassosieer met verhoogde ruggraatdigtheid, groter ruggraatvolume en sinaptiese teiken. Verder, BLA insette geteikende stekels naby die soma van PLC-BLA neurone, wat in staat was om sterker EPSCs te ontlok as projeksies wat die dendriet (Little and Carter, ). PLC-BLA projeksies fokus ook op 'n fraksie van GABAergic interneurons in die BLA, wat in sommige gevalle opwaartse inhibisie van GABAergic transmissie veroorsaak het (Hübner et al., ). Hierdie unieke interkonneksiwiteit tussen die PLC en BLA kan hoogs doeltreffende tweerigtingkommunikasie moontlik maak, wat belangrik kan wees vir top-down beheer oor reaksie op emosionele stimuli.

Hierdie aanvanklike ondersoeke toon die unieke moontlikhede van optogenetika om die mPFC-stroombane op die vlak van individuele selle, intra-mPFC-konnektiwiteit en langafstand afferente en efferente projeksies te ondersoek. Fotostimulasie in akute snypreparate is 'n hoogs relevante metode om funksionele verbindings anatomies te dissiplineer en sinaptiese eienskappe tussen verskillende neuronale populasies te meet. Om egter vas te stel of 'n spesifieke verband oorsaaklik betrokke is by 'n bepaalde kognitiewe proses, in vivo modulasie van neurale aktiwiteit is nodig. In die volgende afdelings bespreek ons ​​bevindinge wat voortspruit uit optogenetiese intervensies in vrybewegende diere.

Kognisie

Tradisionele manipulasietegnieke het die mPFC in 'n verskeidenheid kognitiewe funksies geïmpliseer, waarvan werk- en langtermyn-geheueprestasie, waaksaamheid en gewoontegedrag tot dusver deur optogenetiese tegnologie aangespreek is.

Werkgeheueprestasie, waaksaamheid en tydelike beheer

Werksgeheue is 'n komplekse breinproses wat verwys na tydelike berging van inligting (tydskaal van sekondes tot minute) wat nodig is vir kognitiewe vertoning (Baddeley, ). Die mPFC is betrokke by hierdie proses, aangesien daar gevind is dat omkeerbare farmakologiese inaktivering van die PLC se werkgeheuevertoning (Gilmartin en Helmstetter, ). Werkgeheuefunksie kan geassesseer word met behulp van die trace vrees-kondisionering taak, waarin 'n gekondisioneerde stimulus gevolg word deur 'n aversive unconditioned stimulus na 'n vertraging van 'n paar sekondes. Prefrontale neurone is bekend om aanhoudende vuur tydens die vertraging te vertoon (Gilmartin en McEchron, ), wat 'n rol vir die mPFC voorstel om 'n voorstelling van die gekondisioneerde stimulus tydens die vertraging te handhaaf. Kousale bewyse vir die noodsaaklikheid van mPFC neuronale aktiwiteit wat die vertraging oorbrug, is egter eers onlangs voorsien deur optogenetiese ingryping. Gilmartin et al. () het ART uitgedruk in PLC neurone (met behulp van 'n nie-selektiewe CAG promotor) om spesifiek tydens die vertragingsfase van die spore vrees-kondisionering taak toe te laat. Inderdaad, foto-inhibisie tydens die vertraagde gestremde leer van 'n assosiasie tussen die gekondisioneerde en onvoorwaardelike stimulus, wat bevestig dat spiking van PLC neurone nodig is vir werkgeheue-prestasie tydens spore vrees-kondisionering. 'N Ander taak om werkgeheue-prestasie te meet is die operante vertraagde alternatiewe taak, waarin diere alternatiewe hefboompersone met 'n voorafbepaalde vertraging om 'n beloning te verkry (Dunnett et al., ). Excitotoksiese letsels en farmakologiese inaktivering van die mPFC spesifiek verswakte verkryging en uitdrukking van die vertraagde alternatiewe taak met lang vertragings, wat aandui dat mPFC-aktiwiteit noodsaaklik is wanneer werkgeheue-eise hoog is (Rossi et al., ). Lesies van die ventrale striatum of dorsale hippokampus, areas wat sterk met mPFC verband hou, het nie gelei tot vertraagde alternatiewe prestasie nie. Dit is belangrik dat ChR2-gemedieerde aktivering van PV interneurons in die PLC selektief tydens die vertraging ook aansienlik verswakte prestasie in hierdie taak (Rossi et al., ). Saam toon hierdie studies dat PLC-aktiwiteit nodig is vir werkgeheue-prestasie en demonstreer dat fotoaktivering van PV-interneurone die effekte van chroniese letsel en farmakologiese inaktivering op 'n ruimtelike en tydelike wyse kan naboots.

Werkgeheue funksie van die mPFC word gemoduleer deur verskeie monoamestelsels, insluitend die noradrenalien- en dopamien (DA) stelsel (Rossetti en Carboni, ; Robbins en Roberts, ). Tydens ruimtelike werkgeheue styg die ekstrasellulêre noradrenalienvlakke in die mPFC en farmakologiese stimulering van alfa-2A-adrenoreceptore in die PLC-verbeterde werkgeheue-prestasie (Rossetti en Carboni, ; Ramos et al., ). Die gebruik van optogenetika het bevind dat fotoaktivering van ChR2-uitdrukkende noradrenergiese projeksies van die locus coeruleus voortdurende aanhoudende ontsteking, 'n sellulêre korrelaat van werkgeheue, in PLC- en ACC-piramidale neurone veroorsaak het, wat bemiddel is deur aktivering van presynaptiese alfa1 en postsynaptiese alfa2 adrenoreceptore (Zhang et al., ). Cortikale noradrenalien is nie net in die werkgeheue funksie betrek nie, maar word geglo dat dit meer algemeen met toestande, wakkerheid en opwinding verband hou (Berridge, ). Carter et al. () het optogenetiese ingryping gebruik om noradrenalienoordrag presies op te wek en die invloed daarvan op waaksaamheid by muise te bestudeer. Verligting van NpHR-uitdrukkende locus coeruleus noradrenergiese neurone het waaksaamheid gedurende die aktiewe periode van die dier verminder en 'n afname in ekstrasellulêre noradrenalienvlakke in die mPFC veroorsaak. In ooreenstemming hiermee het toniese en fase fotostimulasie van ChR2-uitdrukkende locus coeruleus neurone onmiddellike slaap-tot-wakker oorgange opgelewer. Interessant genoeg het toniese aktivering algemene bewegingsaktiwiteit verhoog, terwyl fasiese aktivering die teenoorgestelde effek gehad het. Daarbenewens het volgehoue ​​hoë frekwensie (> 5 Hz) foto-aktivering van locus coeruleus neurone 'n toestand van gedragstilstand ontlok. Carter et al. () toon dat laasgenoemde effek veroorsaak kan word deur 'n uitputting van mPFC-noradrenalienwinkels, aangesien langdurige fotostimulasie verminderde ekstrasellulêre noradrenalienvlakke in die mPFC verminder het, en gedragsarrestasies is gedemp deur noradrenalien heropname inhibeerders. Hierdie elegante studie toon dat prefrontale noradrenalien vrystelling fyn ingestel is om wakkerheid te beïnvloed, met selfs subtiele verskille wat beduidende effekte op sleep-tot-wakker oorgange en opwekking het.

Werkgeheue word algemeen beskou as die herinnering van twee sensoriese stimuli wat deur 'n vertraging geskei word. Tydsopsporing of herinnering van 'n bepaalde tydsinterval op 'n tydelike sekondes is vermoedelik 'n interne klokstelsel, waarin die mPFC-stroombaan ook betrokke is, betrek (Kim et al., ). In die besonder is DA-oordrag in die mPFC geïmpliseer in die tydsberekening van 'n gedefinieerde interval deur gebruik te maak van die vaste interval-tyd-taak (Drew et al., ). In 'n onlangse studie is getoon dat D1-R-oordrag in die mPFC 'n kritieke rol speel in die temporale beheer van beweging na 'n doelwit (beloning) gedurende 'n bepaalde tydsinterval (Narayanan et al., ). Farmakologiese blokkade van D1-R, maar nie die D2-R in die ILC- en PLC-gebrek aan tydelike beheer oor reageer in die vaste interval-tyd-taak. Ter ondersteuning van die spesifieke rol van D1-R's, het NpHR-gemedieerde optiese inhibisie van mPFC D1-R uitgedruk neurone verswakte vaste interval timing prestasie (Narayanan et al., ). Opvallend, ChR2-gemedieerde stimulasie van D1-R neurone gedurende die laaste 10 s van 'n 20-interval het slegs verbeter by 20 s. Op grond van hierdie bewyse beweer die skrywers dat die mPFC D1 stelsel tydelike beheer van doelgerigte gedrag reguleer, eerder as die kodering van tydsverloop.

Ten spyte van aansienlike vordering in die afgelope jaar, word nog baie geleer oor die neurobiologiese substraat van werkgeheue en verwante funksies deur mPFC-optogenetiese intervensies in verskillende take binne dieselfde dier te vergelyk. Dit is van belang om byvoorbeeld die samehang en verskille in mPFC-krommingsmeganismes te evalueer wat intervaltyd- en werkgeheueprestasie reguleer. Fyn afgestemde skiet van mPFC D1 neurone bemiddel presiese tydelike beheer oor doelgerigte reageer, maar of (volgehoue) aktiwiteit van hierdie neuronale bevolking ook benodig word vir optimale werkgeheue-prestasie moet nog bestudeer word. (Narayanan et al., ; Gilmartin et al., ). Verder, hoewel tradisionele manipulasiebenaderings aandui dat die mPFC-cholinergiese stelsel 'n sleutelrol in die werkgeheue het (Chudasama et al., ), binne die mPFC, is hierdie neurotransmitterstelsel nog nie regstreeks geteiken deur optogenetiese tegnologie nie.

Leer, geheue en uitsterwing

Die mPFC is van mening dat kognitiewe beheer oor gekondisioneerde reaksies op aversive en lonende stimuli uitoefen deur inligting oor ervare kontekste en gebeure te integreer (Euston et al., ). Die vreeskondisioneringsparadigma is 'n wydverspreide diermodel om leer- en geheuefunksie te studeer, asook uitwissing van verworwe vreesherinneringe (LeDoux, ; Milad and Quirk, ; Maren et al., ). Spesifieke rolle vir mPFC-subareas is gevestig in die uitdrukking van gekondisioneerde vreesgeheue, met dorsale streke wat die kodering en uitdrukking van vreesgeheue en ventrale streke bemiddel wat bydra tot konsolidasie en uitdrukking van uitwissingherinnering (Peters et al., ; Courtin et al., ). Hierdie bevindings word ondersteun deur letsels, farmakologiese inaktiwiteite en in vivo spike opnames (Morgan en LeDoux, ; Milad and Quirk, ; Courtin et al., ). Ondersoek na die tydelike bydrae van spesifieke mPFC-stroombaanelemente is egter onlangs inisieer. Met behulp van optogenetika, Courtin et al. () het vasgestel dat fasiese inhibisie van dmPFC PV interneurons die uitdrukking van vrees onderlê, soos deur vriesgedrag in die vrees-kondisioneringsparadigma beoordeel. Hulle het eers getoon dat die aktiwiteit van 'n spesifieke subpopulasie van GABAergiese interneurone in die aanbieding van 'n gekondisioneerde stimulus geassosieer word met 'n voetskok inhibeer. Volgende is hierdie subpopulasie geïdentifiseer as PV interneurone, aangesien ChR2- en ArchT-gemedieerde optiese modulasie van PV neurone, onderskeidelik, gedemp of uitgespreek uitdrukking van gekondisioneerde vrees. Opmerklik, optiese remming van hierdie neurone het ook vries gedrag voor vrees-kondisionering veroorsaak en weer die uitdrukking van vrees na uitsterwingstraining herstel (Courtin et al., ). Hulle het bevind dat die VV-neuron-beheerde vreesreaksie gemedieer is deur die herstelling van theta-fase-ossillasies in die mPFC en disinhibisie van piramidale selle wat na die BLA uitsteek, wat die rol van die mPFC-BLA-projeksie in emosionele beheer verder ondersteun. Hierdie studie het ook 'n tweede populasie van inhibitiewe interneurone geïdentifiseer wat verhoogde aktiwiteit tydens vreesstate toon. Die skrywers spekuleer dat hierdie subpopulasie PV interneurone kan inhibeer en insette van breinstreke (bv. Hippocampus, BLA) kry wat die uitdrukking van vrees aandui (Courtin et al., ), 'n interessante hipotese wat nog deur toekomstige navorsing aangespreek moet word. Uitwissing van gekondisioneerde vrees word geassosieer met verminderde eksitatoriese sinaptiese effektiwiteit oordrag van mPFC na BLA piramidale selle, maar het nie uitset op GABAergic BLA interneurons en intercalated cells beïnvloed nie, soos aangetoon met behulp van optogenetika (Cho et al., ). As gevolg hiervan word die opwekking / remming (E / I) balans in hierdie weg waarskynlik verander, wat inhibisie bevorder en tot onderdrukking van die gekondisioneerde vrees reaksie lei (Cho et al., ). Hierdie optogenetiese studies bevestig die rol van die dmPFC in die bestuur van vreesresponse en verfyn die temporale bydrae van subpopulasies van GABAergic interneurons in hierdie gedrag. 'N Interessante studie deur Lee et al. () het getoon dat fotoaktivering van langafstand GABAergic mPFC-projeksies na die NAc real-time plek vermyding veroorsaak het, wat daarop dui dat hierdie nuwe pad ook kan reageer op aversive stimuli.

Gewone gedrag

Gewoontes word gedefinieer as gedragspatrone wat ongevoelig is vir veranderinge in uitkomswaarde. Gewoonlike gedrag word differensieel gereguleer deur mPFC subareas; terwyl die PLC buigsaamheid bevorder, inhibeer ILC-aktivering buigsaamheid en bevorder gedragstyfheid (Killcross and Coutureau, ). Vorige studies het getoon dat letsel en farmakologiese inaktivering van die ILC 'n oorskakel van vaste tot buigsame reaksie veroorsaak (Coutureau en Killcross, ). Die tydelike beheer van ILC neurone op gewone gedrag is bevestig en verfyn deur herhalende optogenetiese modulasie. Kort foto-inhibisie van ILC-piramidale selle geblokkeer die vorming en uitdrukking van gewone gedrag, maar die daaropvolgende gedragsreaksie hang af van die tydsberekening van inhibisie (Smith et al., ; Smith en Graybiel, ). In hierdie studies is gewoontegedrag beoordeel deur opleiding van rotte om 'n beloning in 'n gekose T-doolhof-taak te verkry. Na oorlewing het rotte onsensitief geraak vir die devaluasie van die beloning. Diere het doelgerigte gedrag voortgesit toe ILC-piramidale selle optogeen stil gesit is tydens gewoontevorming, maar sodra die gewoonte ten volle uitgespreek is, het foto-inhibisie 'n nuwe gewoontepatroon aangevoer. Verder, toe foto-inhibisie herhaal word tydens die uitvoering van die nuwe gewoonte, het diere die oorspronklike gewoonte weer uitgedruk (Smith et al., ). Hierdie onmiddellike oorskakeling tussen gewone gedrag toon dat selfs semiautomatiese gedrag onder kortikale beheer is terwyl hulle uitgevoer word. Die ILC-teikengebied wat die verandering tussen gewoontes bemiddel, is nog nie geïdentifiseer nie, maar projeksies aan die dorsolaterale striatum is van besondere belang, aangesien 'n soortgelyke spykaktiwiteitspatroon in beide streke waargeneem is nadat 'n gewoonte vasgestel is (Smith and Graybiel, ). Op grond van hierdie bewyse het die skrywers voorgestel dat die ontwikkeling van gewone prestasie bepaal word deur die balans van sensorimotoriese striatale aktiwiteit en waardegevoelige ILC aktiwiteit. Interessant genoeg, net die oppervlakkige ILC lae naboots spiking aktiwiteit in die dorsolaterale striatum (Smith en Graybiel, ), en beklemtoon die noodsaaklikheid om laag- en wegspesifieke optogenetiese manipulasies toe te pas om die gewoonte-stroombaan in meer detail te bestudeer.

Psigiatriese versteurings

Optogenetika het belangrike nuwe insigte in mPFC-funksie in die gesonde brein verskaf, maar is ook gebruik om neurale stroombaanelemente wat betrokke is by siekteverwante fenotipes te verduidelik (Steinberg et al., ). In die volgende afdelings sal ons bespreek hoe optogenetiese manipulasies gevalideer het, en in sommige gevalle opgedateerde huidige teorieë wat daarop gemik is om die bydrae van die mPFC-kringloop aan verskeie psigiatriese versteurings, insluitend depressie, skisofrenie en dwelmverslawing, te verduidelik.

Depressie

Groot Depressiewe Versteuring (MDD) is een van die mees algemene psigiatriese versteurings wat na raming van 5% van die wêreldbevolking geraak word. Daarom word dit beskou as 'n toonaangewende oorsaak van gestremdheid wêreldwyd (Wêreldgesondheidsorganisasie, ). Major Depressive Disorder diagnose kriteria sluit in depressiewe bui en anhedonia (verminderde vermoë om plesier te ervaar) wat oor tyd voortduur en elke dag-ondervinding ervaar (American Psychiatric Association, ). Daarbenewens bevat MDD diagnose somatiese effekte, soos versteurings in voedselinname (gewigsverlies of wins), in slaap (slaaploosheid of hipersomnia), sowel as in vlakke van psigomotoriese aktiwiteit (roering of vertraging). Kognitiewe agteruitgang wat gekenmerk word deur inkorting in werkgeheue en besluitneming, verlies aan konsentrasie en aanduidende vooroordeel word ook beskou as 'n sleutelfaktor in die voortbestaan ​​van die depressiewe toestand (Murrough et al., ). Die veelvoudige fenotipiese uitdrukkings wat depressie vergesel, word toegeskryf aan disfunksionele prosesse in verskeie breinareas en kringe, insluitend die brein se beloning, affektiewe en uitvoerende beheersentrums.

Aangesien die mPFC beskou word as 'n kringhub wat hoër-orde kognitiewe funksies bevorder en top-down beheer bied oor outomatiese limbiese stelselverwante prosesse (Clark et al., ; Murrough et al., ; Treadway en Zald, ), word voorgestel om kritiese rol te hê in affektiewe en kognitiewe tekorte wat met depressie geassosieer word. By mense is depressiewe toestande gekoppel aan ontwrigting van frontale aktiwiteit (hipera- of hipo-aktivering) en morfologie, wat gedink word om by te dra tot werkgeheue tekorte, wanadaptiewe regulering van emosies (anhedonia, negatiewe invloed), aandagtig vooroordeel en verswakte besluitneming ( Southwick et al., ; Fales et al., ; Beevers et al., ; Disner et al., ). Stresblootstelling, styf geassosieer met die aanvang en ontwikkeling van die depressiewe toestand, word as skadelik beskou vir mPFC funksionering. Behoorlike mPFC-prestasie is nodig vir die modulering van stresgeïnduceerde gedragsaanpassings en om beheer oor stres-geaktiveerde subkortikale streke uit te oefen (Amat et al., ; Cez et al., ; Arnsten, ; Dias-Ferreira et al., ; Treadway et al., ). In die afgelope jaar is die kliniese werktuigkas vir die behandeling van depressie uitgebrei met die diep breinstimulasie (DBS) van die PFC. Hierdie onlangse studies het getoon dat chroniese stimulasie van die subgenetale cingulêre korteks (Cg25), die menslike ekwivalent van die knaagdier vmPFC (Hamani et al., ; Chang et al., ), keer depressie-geïnduseerde kortikale funksionele tekorte om en verlig simptome by behandelingsbestande depressiewe pasiënte (Mayberg et al., ). Daaropvolgende omgekeerde translasionele studies het die betrokkenheid van die mPFC in antidepressantagtige antwoorde bevestig, aangesien die hoë-frekwensie elektriese stimulasie van die PLC verligte gedragswanhoop gemodelleer in die gedwonge swemtoets (FST; Hamani et al., ), wat korreleer met motiverende, aktiewe aanpassing aan uitdagende omgewings. Net soos chroniese onvoorspelbare ligte stres, het chroniese vmPFC DBS verminderde depressie-geassosieerde anhedonia, soos deur 'n sukrose-voorkeurtoets in rotte geassesseer, ontleed aan sosiale vermyding in muise wat vatbaar is vir chroniese sosiale nederlaagstres (Hamani et al. ; Veerakumar et al., ). Saam met albei jare het beide kliniese en prekliniese navorsing die mPFC as 'n belangrike mediator van depressiewe simptomatologie (Koenigs en Grafman, ), wat 'n soeke na oorsaaklikheid veroorsaak het en 'n verduideliking van die presiese bydraes van mPFC subregio's en hul onderskeie afferente en efferente projeksies in die ontwikkeling van die wanorde en antidepressante reaksie.

Die eerste optogenetiese eksperimente wat die rol van mPFC-aktiwiteit in depressie-agtige gedrag direk beoordeel het, bevestig dat aktivering van vmPFC-neurone 'n depressief-soortgelyke simptomatologie in 'n depressie-kwesbare populasie van muise omkeer (Covington et al. ; Figuur Figure1) .1). In hierdie studie het die skrywers die kroniese sosiale nederlaagparadigma gebruik, 'n depressiemodel met hoë gesig, voorspellende en konstrukgeldigheid (Nestler and Hyman, ) om muise op hul veerkragtigheid / kwesbaarheid vir sosiale stres te onderskei. Fotostimulasie van die vmPFC is behaal met behulp van 'n herpes simplex virus (HSV) virale vektor kodering vir ChR2 gedryf deur die IE4 / 5 promotor, wat ChR2 op mPFC neurone op 'n nie-selektiewe wyse geteiken het (Covington et al., ). Spesifiek, is die ILC en PLC van stres-vatbare muise gestimuleer in 'n patroon soortgelyk aan DBS parameters wat voorheen depressiewe simptome verlig het, wat kortikale ontsteking aanskakel (Hamani et al., ). Fotostimulasie ten volle herstel sosiale interaksie tellings en verminderde anhedonia, soos uitgedruk in die voorkeur vir die drink van 'n sukrose oplossing oor water, sonder om angs vlakke of sosiale geheue prestasie te verander (Covington et al., ). Veral, tradisionele mPFC manipulasies het gelei tot teenstrydige waarnemings. Byvoorbeeld, generiese mPFC-letsels het gelei tot die uitdrukking van depressiewe-agtige gedrag, insluitende geleerde hulpeloosheid (Klein et al., ), terwyl oorgang farmakologiese inaktivering van die ILC het gelei tot 'n antidepressante respons, soos beoordeel deur die FST (Slattery et al., ). Hierdie teenstrydige bevindinge kan voortspruit uit die verskillende tydelike resolusie van die metodologieë en / of die verskillende (sub) streke wat ondersoek word, bv. Hele mPFC (Klein et al., ) vs vmPFC (Covington et al., ) of ILC (Slattery et al., ). As optogenetiese aktivering van die vmPFC deur Covington et al. () was nie spesifiek vir 'n spesifieke neuronale subtipe nie, die rigting van die netto effek van stimulasie op die kringvlak bly onopgelos. Hierdie data kan die veranderlikheid van mPFC-betrokkenheid wat in menslike studies voorkom, weerspieël, wat óf verminderde of verhoogde aktiwiteit van afsonderlike frontale areas in die uitdrukking van die depressiewe toestand ondersteun.

Figuur 1  

Optogenetiese bewyse vir die betrokkenheid van die mPFC in depressief-agtige gedrag en angs. Geelflits: foto-inhibisie; blou flits: fotoaktivering; ↑ = pro-depressiewe / anksiese effekte; ↓ = antidepressante / anxiolytiese effekte. 1Covington ...

In 'n daaropvolgende studie, Kumar et al. () gebruik laag V piramidale selspesifieke fotostimulasie van die PLC om die bydrae van hierdie mPFC sub-streek in depressiewe simptomatologie te ondersoek. Hiervoor word Thy1 :: Chr2-muise wat ChR2 uitdruk in piramidale selle wat na limbiese strukture uitsteek, insluitende die ventrale tegmentale area (VTA), BLA en NAc. Akute PLC stimulasie by naïewe diere het 'n robuuste antidepressantagtige respons veroorsaak, soos uitgedruk in verminderde immobiliteit in die FST. Gevolglik het die chroniese optiese stimulasie van PLC-piramidale selle in diere wat aan die chroniese sosiale nederlaagmodel blootgestel is, 'n langdurige anxiolytiese effek in die verhoogde plus-doolhof (EPM) -toets, 'n klassieke toets om angs te assesseer, veroorsaak. Benewens die gedragseffekte van PLC-stimulasie, het die skrywers gesinchroniseerde ossillatoriese aktiwiteit oor PLC-teikenlimbiese strukture (VTA, BLA en NAc) aangemeld, wat bewyse verskaf vir die stroomafwaartse effekte van PLC-piramidale selmodulasie op subkortiese streke wat verantwoordelik is vir affektiewe en beloningsverwante verwerking . Belangrik is, is soortgelyke veranderinge in neuronale aktiwiteit in hierdie kring waargeneem in depressiewe pasiënte (Sheline et al., ) en kan onderliggend wees aan die antidepressant-effekte van mPFC DBS by mense (Mayberg et al., ). Interessant genoeg, in teenstelling met vmPFC-aktivering, het PLC-piramidale selstimulasie nie die goed gekenmerkde nederlaag-geïnduseerde sosiale vermydingsfenotipe (Kumar et al., ). Hierdie verskille kan toegeskryf word aan die verskillende frekwensie stimulasie parameters wat gebruik word of die verskillende seltipes en mPFC-lae wat geteiken word. Aangesien die optiese vesel in hierdie eksperimente op ChR2 + somata in die mPFC geteiken is, is die presiese projeksies wat die antidepressantagtige effekte uitgeoefen het, steeds bepaal deur projeksie-spesifieke teikens.

Warden et al. ondersoek die rol van mPFC efferents in depressiewe gedrag, met 'n fokus op projeksies aan die dorsale raphe kern (DRN) en die laterale habenula (LHb; Warden et al., ), gebiede wat swaar betrokke is by MDD (Sartorius et al., ; Willner et al., ; Albert et al., ; Mahar et al., ). Die mPFC-DRN projeksie is van besondere belang, aangesien die antidepressante effek van vmPFC DBS in rotte gepaard gaan met strukturele en funksionele veranderinge in serotoninergiese DRN neurone (Veerakumar et al., ) en dit word heeltemal afgeskaf as gevolg van serotoninergiese uitputting in die DRN (Hamani et al., ). By naïewe diere, optogenetiese aktivering van die mPFC-DRN-eksitatoriese projeksie deur die verligting van mPFC-terminale in die DRN bevorderde gedragsaktivering in die FST (Warden et al., ). In teenstelling hiermee, fotoaktivering van mPFC terminale in die LHb geïnduceerde immobiliteit in die FST, terwyl die verligting van vmPFC piramidale sel liggame was sonder effek. Meer onlangs is die bydrae van die vmPFC-DRN-pad na 'n depressiewe toestand ondersoek deur die chroniese sosiale nederlaagparadigma (Challis et al., ). By naïewe diere het herhaalde ChR2-gemedieerde aktivering van vmPFC-DRN-projeksies die vermyding van 'n sosiale teiken verhoog, wat op 'n depressiewe-like fenotipe dui. In ooreenstemming hiermee het die Arch-gemedieerde foto-inhibisie van dieselfde pad die ontwikkeling van sosiale onttrekking in diere wat aan sosiale nederlaag blootgestel is, verhoed (Challis et al., ). Die skrywers verskaf bewyse dat vmPFC neurone hoofsaaklik GABAergic neurone in die DRN teiken, wat waarskynlik serotonergiese neurone inhibeer, wat die pro-depressiewe effekte wat hulle waargeneem het, verduidelik. Hulle data is egter nie teenstrydig met die anti-depressiewe, proaktiewe effekte wat in die FST gevind is na die stimulering van die vmPFC-DRN-roete (Warden et al., ). Dit dui daarop dat die mPFC-DRN-roete differensieel betrokke kan wees by die regulering van sosiale interaksie en gedragswanhoop, die twee gedragsstrukture wat hierdie toetse assesseer. Alternatiewelik kan die kontrasterende waarnemings verklaar word deur 'n differensiële effek van akute (Warden et al., ) teen herhaalde foto-aktivering van die vmPFC-DRN-pad (Challis et al., ) op uitdrukking van depressief-agtige gedrag. Nietemin demonstreer hierdie eksperimente die bydraes van die mPFC tot die aanpassingsvermoë onder fisiese (proaktiewe vs. passiewe reaktiwiteit) of emosionele (affektiewe besluitneming) uitdagende toestande, wat ernstig in depressie verstoord word (Gotlib et al., ; Derntl et al., ; Volman et al., ; Cruwys et al., ). Vialou et al. () het getoon dat PLC-NAc en PLC-BLA projeksies differensieel betrokke is by depressie vatbaarheid en angsverwante gedrag. Hulle het bevind dat chroniese sosiale nederlaag stres reguleer ΔFosB in die PLC, wat gekoppel is aan verhoogde cholecystokinien B (CCKB) reseptor uitdrukking en die induksie van 'n depressie-vatbare fenotipe in diere blootgestel aan subdrempel-nederlaag spanning (Vialou et al. , ). Ter ondersteuning van hierdie, het die plaaslike toepassing van 'n CCK-agonis (CCK-8) in die PLC 'n vatbare fenotipe en ChR2-gemedieerde optiese stimulasie van PLC glutamatergiese terminale in die NAc bevorder. CCK-8-administrasie-geïnduseerde sosiale tekorte (Vialou et al. , ). CCK-8-infusie in die PLC het ook 'n anxiogene effek in die EPM veroorsaak en hierdie effek is omgekeer deur fotostimulasie van die PLC-BLA, maar nie PLC-NAc-pad nie. Saam met hierdie data word die belangrikheid daarvan om spesifieke mPFC-projeksies selektief te manipuleer om hul rol in die top-down beheer van subkortiese strukture in depressiewe gedrag en (mal) adaptiewe responsiwiteit vir stressors te bepaal. (Lobo et al., ; Yizhar, ; Shenhav en Botvinick, ).

Benewens die modulasie van efferente projeksies, is optogenetika ook gebruik om in te gryp met mPFC afferente DA projeksies (Chaudhury et al., ; Friedman et al., ; Gunaydin et al., ). Om die VTA-mPFC DA projeksie selektief te manipuleer, Chaudhury et al. () mikroinjected 'n retrograde reis pseudorabies virus kodering vir Cre in die mPFC en Cre-afhanklike ChR2 of NpHR vektore in die VTA. Foto-inhibisie van die VTA-mPFC-roete verminder sosiale interaksie in muise wat onderdrempies sosiale nederlaag ondergaan het (Chaudhury et al., ). Interessant genoeg het hulle ook bevind dat die skietkoers van VTA DA-neurone wat na die mPFC projekteer, aansienlik verminder is in vatbare muise wat sosiale nederlaagstres ontvang het. Saam dui dit daarop dat DA-vrystelling in die mPFC die ontwikkeling van 'n depressie-vatbare fenotipe kan voorkom. Channelrhodopsin-2-gemedieerde aktivering van die VTA-mPFC-roete het nie die ontwikkeling van 'n vatbare fenotipe beïnvloed nie, na die sosiale drempel van die sub-drempel (Chaudhury et al., ). Herhaalde stimulasie van ChR2-uitdrukkende VTA-mPFC-neurone het egter omgekeer sosiale vermyding in 'n depressie-vatbare bevolking na chroniese sosiale nederlaag (Friedman et al., ). Teenoorse effekte is waargeneem van ChR2-gemedieerde stimulasie van die VTA-mPFC DA-pad in naïewe muise, wat geen verandering in sosiale interaksie toon nie, maar het in plaas daarvan 'n toename in angsagtige gedrag en gekondisioneerde plekaversie (Gunaydin et al. ). Saam toon hierdie studies dat die rigting van gedragseffekte afhang van die gedragstoestand van 'n dier. In depressiegeneigde diere is veranderinge in die aktiwiteit van mPFC afferente DA projeksies voldoende om kwesbaarheid te verbeter om 'n depressiewe fenotipe te ontwikkel of om depressief-agtige gedrag te keer.

Optogenetiese beheer van die mPFC en verbind breinstreke het ons begrip van die neurobiologiese onderbou van depressie sterk bevorder (Lammel et al., ). In die besonder is belangrike stappe gedoen in die disseksie van die bydrae van spesifieke mPFC efferente projeksies tot spesifieke gedragskomponente van die depressiewe simptomatologie, soos sosiale, angstigheid en beloningsverwante gedrag. Interessant genoeg het hierdie studies ook veerkragtigheidsmeganismes geopenbaar, insluitende anatomiese (VTA-mPFC DA-projeksie) en molekulêre (CCK) bane, wat van groot nut kan wees in die stryd teen hierdie afwykende siekte. In die toekoms kan profiele van geen- en proteïenuitdrukkingsveranderinge in die mPFC op optogenetiese stimulasie insig gee in molekulêre meganismes wat onderliggend en veerkragtig is vir depressiewe gedrag en kan nuwe weë vir mediese ingryping oopmaak (Lobo et al., ).

Ten spyte van hierdie voorskotte wat moontlik gemaak is deur optogenetiese instrumente, is nog nie verskeie klinies relevante kwessies aangespreek nie. Aangesien depressie gekenmerk word deur individueel-gebaseerde fenotipiese uitdrukking, met veelvuldige simptomatologie, kan enkel-konstruksie-assessering van depressief-agtige gedrag en angs deur middel van relatief simplistiese gedragsassesserings (FST, EPM, sukrose-voorkeur) die translasionele waarde van hierdie bevindinge beperk (Belzung et al., ), met die argument vir die ontwikkeling en gebruik van modelle met verbeterde geldigheid om 'n depressiewe toestand te bestudeer. Belangrik is dat kortikale manipulasies wat sosiale interaksie in diere beïnvloed, nie noodwendig 'n depressief-soortgelyke fenotipe weerspieël nie, maar kan dui op meganismes wat sosiale gedrag in die algemeen ondersteun. As sodanig kan geïdentifiseerde mPFC-stroombane ook 'n rol speel in ander psigiatriese toestande wat gekenmerk word deur sosiale gestremdhede, bv. Outisme-spektrumversteurings, angsversteurings en skisofrenie (sien hieronder, Yizhar, ; Allsop et al., ). Daarbenewens kan optogenetiese intervensie, afhangende van die gedragsuitlesing (bv. Sosibiliteit of anhedonia), 'n differensiële effek hê (Albert, ), verder kompliserende interpretasie van die rol van spesifieke stroombaanelemente in 'n komplekse gedragstoestand. Ten slotte het die versteuring van die kringe wat depressiefgeïnduceerde kognitiewe agteruitgang veroorsaak, wat 'n kritieke kwesbaarheidsfaktor is vir die volharding van die siekte, 'n onontginste gebied oor optogenetiese manipulasies gebly, maar hou 'n hoë belofte vir die verklaring van nuwe teikens wat gebruik kan word vir behandeling van hierdie algemeenste psigiatriese versteuring.

Skisofrenie

Skisofrenie word gekenmerk deur hoogs heterogene kognitiewe (werkgeheue, aandag), positiewe (waanstellings, hallusinasies) en negatiewe simptome (plat invloed, anhedonia), sowel as ongeorganiseerde spraak en abnormale motoriese gedrag (American Psychiatric Association, ). Huidige farmaseutoterapie spreek slegs 'n klein fraksie van simptome aan, met die meeste behandelings beperk in die beheer van psigose-verwante tekorte en nie in staat om die primêre oorsaak van ongeskiktheid, dws kognitiewe agteruitgang, na te vors nie (Ross et al. ; Cho en Sohal, ). Aangesien die patogenese van skisofrenie onduidelik bly en waarskynlik 'n komplekse neurale kringloop behels, sal optogenetiese disseksie van die onderliggende neurale substraten en neuroadaptations instrumenteel wees om hierdie ernstige en tans ongeneeslike versteuring te verstaan ​​(Peled, ; Cho en Sohal, ).

Baie van die kognitiewe tekorte wat skisofrenie vergemaklik, soos gestremde werk en episodiese geheue en verminderde affektiewe beheer en beloningevaluering, is teruggevoer na die ongegereerde PFC-funksie, wat lei tot veranderende konnektiwiteit met subkortiese areas, soos die amygdala, striatum en die hippokampus ( Ross et al., ; Meyer-Lindenberg, ; Arnsten et al., ). Verskeie teorieë bestaan ​​oor mPFC-veranderings wat skisofrenie simptome veroorsaak, insluitend veranderde dopaminerge modulasie, 'n verandering in E / I balans en abnormale ossillatoriese aktiwiteit in die gamma frekwensie reeks (Meyer-Lindenberg, ; Lisman, ). Optogenetiese benaderings het begin om die meriete van hierdie teorieë aan te spreek deur kousale insig in die onderliggende meganismes van die heterogene simptome van skisofrenie te verskaf, veral die kognitiewe disfunksie en afwykende inligtingverwerking wat verband hou met hierdie siekte (Wang en Carlén, ; Touriño et al., ).

'N Dubbele rol van dopamien is veronderstel om by te dra tot die ontwikkeling van skisofrenie. In die besonder word gedink dat verhoogde DA-oordrag in die mesolimbiese stelsel en parallelle DA-hipoaktiwiteit in die mPFC-rekening vir die uitdrukking van skisofreniese simptome (Brisch et al., ; Cho en Sohal, ). Daarbenewens het onbalansiewe aktivering van kortikale D1-R en D2-R, wat teenstellende effekte op neuronale opwinding het (Beaulieu en Gainetdinov, ) word beskou as noodsaaklik vir verswakte inligtingverwerking en die manifestasie van beide positiewe en negatiewe simptome in skisofrenie (Seamans en Yang, ; Durstewitz en Seamans, ; Brisch et al., ). Die betrokkenheid van D2-R word ondersteun deur die feit dat alle antipsigotika wat gebruik word om positiewe simptome van skisofrenie te behandel, D2-R-funksie blokkeer (Cho en Sohal, ). Verder het prefrontale D2-R's 'n kritiese rol in kognitiewe prosesse wat in skisofrenie ontwrig word, insluitende werkgeheue en sensorimotoriese gating, soos bepaal met mutante muise en farmakologiese intervensies (Ralph et al., ; Seamans en Yang, ; Durstewitz en Seamans, ). Optogenetiese modulasie van D2-R-uitdrukkende neurone in die mPFC het nuwe insig gegee in die funksionaliteit van D2-R en hul moontlike bydrae tot skisofrenie simptome. Intra-mPFC-infusie van 'n Cre-afhanklike ChR2-vektor in D2-R :: Cre-muise het 'n sterk uitdrukking van ChR2 in 'n subpopulasie van laag V-piramidale selle moontlik gemaak wat na die thalamus geprojekteer het (Gee et al. ). Akute snyopnames het getoon dat die D2-R agonist quinpirole by die basislyn minimale effek gehad het op huidige inspuitings in D2-R neurone. 'N Beduidende na-depolarisasie het egter plaasgevind toe quinpirole toediening nou voorafgegaan is deur optogenetiese aktivering van kontralaterale D2-R- Uitdrukking van mPFC-projeksie-neurone, die opwekking van spanningskommelings en spiking vir honderde millisekondes (Gee et al., ). Gegewe die spesifisiteit van D2-R-uitdrukking in cortico-thalamiese projekserende laag V-neurone, kan D2-R-gemedieerde na-depolarisasie uitsette aan subkortiese strukture verbeter. Onder patologiese toestande, soos D2-R-oorverteenwoordiging wat in skisofrenie gesien word (Seeman en Kapur, ), kan hierdie volgehoue ​​seinversterking die vlak van geraas in die mPFC verhoog en sodoende die relais van inligting na subkortiese gebiede verdraai en potensiaal vir psigose verhoog. Aangesien die vlak van geraas binne die mPFC verhoog word in skisofreniese pasiënte (hieronder bespreek), kan die afname van die D2-R-gemedieerde na-depolarisasie 'n neurofisiologiese basis wees vir die voordelige effek van antipsigotika op skisofrenie simptome. Verdere navorsing met behulp van in vivo Modelle sal moet kontroleer of D2-R-induksie na depolarisasie betrokke is by die kognitiewe disfunksie waargeneem in skisofrenie.

Die E / I-balansteorie dui daarop dat 'n verheffing in die verhouding van kortikale E / I, wat óf via hipereksibiliteit van piramidale selle of hipoaktiwiteit van inhibitiewe interneurone gemedieer word, onderliggend is aan die gedrags- en kognitiewe simptome van skisofrenie, insluitende sosiale disfunksie (Lisman, ; Wang en Carlén, ). Netwerk- en gedragseffekte van 'n veranderde E / I-balans in die mPFC is aangespreek met behulp van die stabiele stapfunksie opsien (SSFO), 'n ChR2-mutant met aansienlik verminderde deaktiveringstyd (~ 30 min) (Yizhar et al. ; Yizhar, ) op opwekking met 'n enkele puls van blou lig, waardeur die drempel vir aksiepotensiaal in SSFO-uitdrukkende neurone verminder word. Kort fotoaktivering van SSFO-uitdruklike mPFC-piramidale neurone het die E / I-balans verhoog, verswakte inligtingverwerking op die sellulêre vlak en verhoogde ritmiese hoëfrekwensie-aktiwiteit, wat gelyk het aan kliniese aanduidings van skisofrenie (Yizhar et al. ) (sien afdeling hieronder). Op 'n gedragsvlak was hierdie manipulasies voldoende om sosiale interaksie en omkeerbare verswakte verkryging van gevreesde vrees geheue heeltemal af te skaf. Verbeterde E / I balans in die primêre visuele korteks het nie sosiale gedrag verander nie, wat verwys na die spesifisiteit van die mPFC om hierdie gedragstekorte te bemiddel. Interessant genoeg het depolarisasie van SSFO-uitdruklike mPFC GABAergic PV neurone nie sosiale interaksie en gekondisioneerde vrees beïnvloed nie (Yizhar et al., ), ten spyte van die feit dat dit robuuste spiking en sinaptiese aktiwiteit verminder het. Maatskaplike tekorte waargeneem na fotoaktivering van SSFO-uitdrukende piramidale selle is egter gedeeltelik gered deur mede-aktivering van ChR2-uitdrukkende PV neurone (Yizhar et al., ). Soos vroeër bespreek, kan inhibisie van mPFC-PV neurone tot ernstige werkgeheue tekorte lei (Rossi et al., ), wat verder die belangrikheid van 'n behoorlike gebalanseerde kortikale opwekkingstoon beklemtoon. Veral, 'n verhoogde E / I balans binne die mPFC word ook gedink om by te dra tot sosiale disfunksie wat verband hou met outisme spektrum afwykings (Yizhar et al., ), dus kan hierdie bevindinge dui op 'n patofisiologiese meganisme wat algemene gestremdhede in sosiale gedrag bemiddel. Alhoewel die gebruik van SSFO'e help om die gevolg van 'n verdraaide MPFC E / I balans op sellulêre vlak en op sosiale interaksie te verduidelik, is die veranderlike E / I balans in skisofrenie en outisme waarskynlik die gevolg van 'n afwykende neuro-ontwikkelingsmeganisme. Dus, by pasiënte, is die E / I-balans verhef vir 'n tydperk wat ver buite die deaktiveringstydperk van tans beskikbare SSFO's is. Die relatief "akute" effekte van 'n verandering in E / I balans in ontwikkelings normale diere moet dus met omsigtigheid geïnterpreteer word. Daarbenewens het optogenetiese manipulasies met behulp van SSFO's vir die eerste keer bewys sterk differensiële effekte van 'n verandering in mPFC E / I-balans op netwerkaktiwiteit en -gedrag. Verder kan SSFOs gebruik word om te bepaal of E / I balans in ander psigiatriese siektes versteur word, insluitende outisme, depressie en verslawing, wat moontlik die etiologie van hierdie siektes verenig (Tye and Deisseroth, ).

'N Derde laan wat daarop gemik is om die kognitiewe tekorte van skisofrenie pasiënte te verduidelik, sluit in gammastimme, 30-80 Hz neuronale ossillasies wat 'n spilfunksie speel in die sinchronisering van neuronale aktiwiteit binne en tussen areas wat bekend is vir werkgeheue, persepsie en aandag. (Lewis et al., ; Wang en Carlén, ), en is waarskynlik belangrik vir baie ander breinfunksies. By skisofrenie pasiënte is abnormale gamma ossillasies konsekwent waargeneem, en hulle korreleer met veranderinge in werkgeheue en kognitiewe beheer (Uhlhaas et al., ; Uhlhaas en Singer, ). Wanneer PV-neuronfunksie verswak word, lei suboptimale inhibitoriese dryf tot desinchronisasie, wat bydra tot veranderde gammaritme en vermoedelik aan werkgeheue gestremdhede wat verband hou met skisofrenie (Lewis et al., ). In ooreenstemming met hierdie idee word plaaslike GABA sintese en heropname konsekwent verminder in die PFC van skisofrenie pasiënte en hierdie verandering word spesifiek bemiddel deur PV neurone, wat afwykende funksies van hierdie spesifieke interneuron bevolking impliseer (Lewis et al. ). Net so is verminderde PV-immunoreaktiwiteit in die PFC van skisofreniese pasiënte gerapporteer (Beasley en Reynolds, ). Optogenetiese studies valideer die kritieke belangrikheid van kortikale PV interneurone in die bestuur van gammasulasies (Cardin et al., ; Sohal et al., ). Sohal et al. () het getoon dat fotostimulasie van ChR2-uitdrukkende PFC-piramidale selle gamma-ossillasies opgewek het in vivo, maar gelyktydige NpHR-gemedieerde inhibisie van PV + interneurons spesifiek onderdruk gamma krag, wat daarop dui dat stimulering van piramidale selle stroomafwaartse PV neurone geaktiveer. Dit is belangrik dat mikrokring sein transmissie verbeter word deur die gebruik van piramidale neurone aan gammafrekwensie-insette te verbeter deur stroombane en versterkende kringseine te verminder, insluitende seine na plaaslike interneurone (Sohal et al. ). Paralbumin interneuron-gedrewe gamma-gemedieerde neuronale sinchronisasie afhanklikes op NMDA reseptor aktivering, soos geteikende NMDA reseptor deletie in PV neurone verswakte optogenetiese induksie van gamma ossillasies en gelei tot selektiewe kognitiewe afname, wat lyk soos skisofreniese tekorte (Carlén et al., ). Saam het selektiewe optogenetiese modulasie van PV interneuron-aktiwiteit bevestig dat hierdie neuronale subtipe gamma-ossillasies dryf, wat opeenvolgende vinnige en geteikende inligtingverwerking bevorder; 'n "versnelling" van kortikale reaksie op sensoriese insette (Wang en Carlén, ). Veranderings in ossillasynchronisasie word ook beskou as ander psigiatriese toestande, insluitend bipolêre versteuring en outisme, asook epilepsie (Uhlhaas en Singer, ; Sheline et al., ). Daarom is pogings wat daarop gemik is om verdere kritiese en molekulêre aanpassings wat bydra tot afwykende generasie neuronale ossillasies, van die uiterste belang.

Saam met mekaar, het die eerste optogenetiese manipulasies van die mPFC-kringloop ten minste gedeeltelik gevalideerde bestaande teorieë wat daarop gemik is om neuropatologiese meganismes onderliggend aan skisofrenie te verduidelik. Verbeterde eksitatoriese dryf, moontlik as gevolg van D2-R ooruitdrukking, wat lei tot ontwikkeerde neuronale oordrag en verswakte kortikale inligtingverwerking, dra by tot simptome wat met hierdie siekte verband hou. Gegewe die veelvoudige en komplekse aard van skisofrenie, sal dit waarskynlik onmoontlik wees om die volle fenotipiese spektrum in 'n diermodel na te boots. Alhoewel optogenetiese manipulasies in die knaagdierbrein van onskatbare waarde is vir die verskaffing van nuwe rigtings in hierdie navorsingsveld, bly die translasionele waarde van die waargenome meganismes steeds 'n uitdaging wat in die toekoms aangespreek moet word.

Verslawing

Verslaafde individue vertoon 'n gedragsrepertoire wat beperk is tot herhaalde siklusse van dwelmsoek, verbruik en herstel van dwelmgebruik ten spyte van dikwels ernstige negatiewe gevolge (Hyman, ). Dwelmverslawing is die eindpunt van 'n reeks oorgange van aanvanklike, hedoniese dwelmgebruik tot gewone en uiteindelik kompulsiewe dwelmgebruik, wat saamval met langdurige aanpassings in neurale stroombane (Robinson en Berridge, ; Kalivas en Volkow, ). Hoë terugval pryse is 'n groot probleem in die behandeling van verslawing, aangesien verslaafde individue hoogs vatbaar bly om terug te val, selfs na lang tydperke (maande tot jare) van onthouding (Kalivas en O'Brien, ). Hierdie aanhoudende kwesbaarheid word vermoedelik gehandhaaf deur sterk en volgehoue ​​assosiatiewe herinneringe aan dwelm-effekte en omgewingswyses (Hyman et al., ). Die breinbane wat verslawing ondersteun, is kompleks, maar genoeg bewyse dui daarop dat die mPFC 'n belangrike rol speel in die ontwikkeling en volharding van verslawende gedrag (Kalivas, ). Meer spesifiek is die mPFC betrokke by die toewysing van salience om stimuli, kompulsiewe dwelmopname, die uitdrukking van dwelmverwante herinneringe en terugval na dwelmsonderzoek te beloon (Van den Oever et al. ; Hogarth et al., ; Peters et al., ). Optogenetiese benaderings het die belangrike funksie van die mPFC in diermodelle van verslawende gedrag bevestig en interessante nuwe insigte verskaf in die temporale bydrae van mPFC subregio's en projeksies aan die NAc vir kompulsiewe dwelmopname en dwelm-soekgedrag.

Bewyse uit neuroimaging studies dui daarop dat hipofunksie van die mPFC bydra tot 'n verlies aan beheer oor die beperking van inname by menslike verslaafdes (Goldstein en Volkow, ). Hierdie hipotese is onlangs aangespreek deur gebruik te maak van optogenetika by rotte wat voortgaan om kokaïen self te administreer ten spyte van die kombinasie van kokaïenbeloning met die lewering van 'n skadelike stimulus (voetskok). Chen et al. () het getoon dat langtermyn kokaïen-selfadministrasie PLC-neuron-opwinding verminder, met die sterkste effek in die weerstandbiedende rotte. Herstel van PLC-piramidale funksie deur optogenetiese stimulasie verligte kokaïen inname in aversiebestande rotte (Figuur (Figure2A) .2A). In teenstelling hiermee, wanneer PLC neurone optogeen stil was, was nie-weerstandige rotte betrokke by kokaïen-selfadministrasie gekoppel aan 'n voetskok. Hierdie studie dui aan dat wanneer kokaïen gebruik gepaard gaan met 'n nadelige gevolg, bydra die hipoaktiwiteit van PLC-piramidale selle tot 'n verlies aan inhibitiewe beheer oor kompulsiewe kokaïen inname.

Figuur 2  

Optogenetiese bewyse vir die betrokkenheid van die mPFC in verslawende gedrag. Geelflits: foto-inhibisie; blou flits: fotoaktivering. ↑ = verbeterde dwelmopname / soek; ↓ = verminder dwelms neem / soek. Optogenetiese manipulasies dui aan ...

Farmakologiese intervensies in diermodelle van gekondisioneerde geneesmiddelsoektog dui aan dat die dmPFC en vmPFC differensieel bydra tot die uitdrukking van hierdie spesifieke gedrag (Peters et al., ; Van die Oever et al., ). Terwyl dmPFC-aktiwiteit vermoed word om dwelm-soekreaksies te bestuur, bevorder die vmPFC dwelmsoekresponse, afhangende van die tipe geneesmiddel wat voorheen toegedien is en die implementering van uitwissing sessies voor 'n dwelm-soekende test (McLaughlin en See, ; Peters et al., ; Rogers et al., ; Koya et al., ; Willcocks en McNally, ; Lubbers et al., ). Trouens, verskeie lyne van bewyse dui daarop dat die ILC die konsolidasie en uitdrukking van uitsterwing geheue bemiddel (Peters et al., ; LaLumiere et al., ), en as sodanig, inhibisie van hierdie streek na uitwissing leer roep uitdrukking van die oorspronklike kokaïen soek reaksie. Optogenetiese manipulasie van die vmPFC het hierdie bevindings uitgebrei deur aan te toon dat vmPFC-piramidale selle inderdaad bydra tot die uitdrukking en uitsterwing van gekondisioneerde kokaïen, maar op 'n tydsafhanklike wyse (Van den Oever et al. ; Figuur Figure2B) .2B). Channelrhodopsin-2-gemedieerde aktivering van vmPFC-piramidale selle het die uitwissing van 'n kokaïen-gekondisioneerde plek voorkeur (CPP) geheue slegs verbeter toe fotostimulasie 3 weke na, maar nie 1-dag na kondisionering toegedien is nie. In lyn met hierdie waarneming het NpHR-gemedieerde inhibisie van hierdie neurone uitsterwing van CPP-geheue 3 weke na kondisionering geblokkeer. Verrassend, foto-inhibisie selektief verswak uitdrukking van 'n 1 dag oue kokaïen geheue. Tesame dui optogetiese manipulasie van piramidale selle op 'n tydelike herorganisasie van die stroombaan wat die uitdrukking van kokaïenverwante herinneringe beheer en 'n differensiële rol van die vmPFC in die regulering van gekondisioneerde kokaïen wat oor tyd verloop.

Optogenetiese studies het bevestig dat PLC-aktiwiteit benodig word vir die herinstelling van kokaïen wat in blusdiere soek. Soortgelyk aan farmakologiese inaktivering, het foto-inhibisie van PLC-neurone (met behulp van 'n nie-selektiewe promotor) verminderde kokaïen-primêre herinstelling van kokaïen soekend (Stefanik et al., ). Daarbenewens het dieselfde groep gedemonstreer dat die BLA-PLC-pad krities betrokke is by die herstel van kokaïen wat op soek is na optiese inhibisie van BLA presynaptiese terminale in die PLC (Stefanik en Kalivas, ). Optogenetiese remming van dmPFC-piramidale neurone het ook stres-geïnduseerde herinstelling van smaaklike kos soek na rotte verswak. (Calu et al., ), wat daarop dui dat verskillende modaliteite dmPFC-kringe aktiveer om herbeloning van beloning te soek. Daarbenewens wys dit dat PLC-aktiwiteit die herinstelling van kokaïen en natuurlike beloning op soek na, terwyl verhoogde aktiwiteit van dieselfde neurone onderdrukkende kokaïen-onderdrukking onderdruk (Chen et al., ). Die teenoorgestelde funksie van die PLC kan afhang van die teenwoordigheid of afwesigheid van kokaïen in operante toetse. Dit word gesteun deur die waarneming dat foto-inhibisie van PLC-piramidale selle self-administrasie van kokaïen verbeter het en die herstel van kokaïen op soek na rottes wat onderhewig was aan 'n hoëfrekwensie kokaïen inname skedule (Martín-García et al. ). GABAergiese interneurone is nog nie in verslawingmodelle gemanipuleer nie, maar die rol van PV interneurons in natuurlike beloning (sukrose) leer en uitsterwing is onlangs ondersoek. Channelrhodopsin-2-gemedieerde aktivering van PLC PV interneurons het nie die verkryging van sukrose-beloning selfadministrasie beïnvloed nie, maar die versnelde uitwissing van beloning soek deur inhibisie van PL-netwerkaktiwiteit (Sparta et al., ). Of PLC-PV-aktiwiteit ook uitwissing van dwelm-soek beïnvloed, bly 'n onderwerp vir toekomstige navorsing.

Deur insette van bronne soos die BLA, VTA en HPC te integreer en eksitatoriese uitset na die NAc te vervoer, word die mPFC gedink om beheer oor die motorkringe uit te oefen om te reageer op dwelms en dwelmverwante stimuli (Kalivas et al., ). Dorsale streke van die mPFC projek hoofsaaklik na die dorsolaterale striatum en NAc kern, terwyl ventrale streke oorwegend die dorsomediale striatum en NAc-dop teiken (Voorn et al., ). PHarmakologiese ontkoppeling eksperimente het inderdaad die dmPFC-NAc kern- en vmPFC-NAc-dopbaan in dwelm- en kuiergeïnduceerde kokaïen- en heroïen-soeke geinspekteer. (McFarland et al., ; LaLumiere en Kalivas, ; Peters et al., ; Bossert et al., ), maar met hierdie metode kan die effekte op indirekte paaie nie uitgesluit word nie. Fotoinhibiton van PLC presynaptiese terminale in die NAc-kern verswakte kokaïen-primêre herinstelling van kokaïen soek (Stefanik et al., ), wat bevestig dat 'n monosinaptiese glutamatergiese projeksie van PLC na NAc-kern 'n kritiese rol in hierdie gedragsreaksie het. Optogenetiese bewyse vir die betrokkenheid van die mPFC-NAc-dopbaan is verskaf deur 'n optiese modulasie van ILC-terminale in NAc-breinskywe wat verkry is van diere wat aan kokaïen blootgestel is (Suska et al. ). Dit het aan die lig gebring dat presynaptiese insette van mPFC-terminale in die NAc-dop versterk is na beide kort- (1-dag) en langtermyn (45-dae) onthouding van nie-kontingente en voorwaardelike blootstelling aan kokaïen, maar slegs na voorwaardelike blootstelling het hierdie versterking aansienlik toegeneem oortyd. Die presynaptiese verbetering is veroorsaak deur 'n toename in glutamaat vrylating waarskynlikheid, eerder as verhoogde kwantaalgrootte van glutamatergiese vrylating of die aantal aktiewe vrylatingsterreine (Suska et al., ). Interessant genoeg het die blootstelling aan kokaïen nie vooroordeelstransmissie in die BLA-NAc-skulpprojeksie beïnvloed nie (Suska et al., ), wat daarop dui dat insette van die mPFC bevoordeel word oor BLA-insette ná kokaïenadministrasie. In 'n elegante studie deur Ma et al. () Daar is getoon dat kokaïen selfadministrasie geïnduseerde stille sinapse in die mPFC-NAc-roete. Interessant genoeg word stille sinapses in die ILC-NAc-dopbaan verouder deur GluA2-ontbrekende AMPA-R's (waargeneem by dag 45 van onthouding), terwyl stille sinapse in die PLC-NAc-kernpad aangewend GluA2-bevattende AMPA-R's. α-aminotoksisolpropioniensuurreseptore wat die GluA3-subeenheid ontbreek, is kalsiumpermeeerbaar, het meer kanaalkonduktansie, vertoon vinniger kanaaldeaktiveringskinetika en dra sodoende by tot vinnige sinaptiese sein, homeostatiese sinaptiese skaling en gespesialiseerde vorme van kort- en langtermyn-plastisiteit (vir uitstekende oorsig sien Isaac et al., ). Optogenetiese opwekking van langtermyn-depressie (1 Hz vir 10 min) herinduide stille sinapse in beide weë, maar dit het óf verbeterde (ILC-NAc-dop) of verminderde (PLC-NAc-kern) daaropvolgende kokaïen-soek (Ma et al., ), wat die differensiële rolle van die dmPFC en vmPFC verder ondersteun in hierdie gedrag.

Die hoof sel bevolking in die NAc bestaan ​​uit GABAergic medium spiny neurons (MSNs) wat onderverdeel kan word in 'n D1-R en D2-R-uitdrukkingsbevolking, wat saam bestaan ​​uit ~ 90-95% van alle NAc-neurone (Lobo et al., ). Selektiewe uitdrukking van ChR2 in elke NAc MSN bevolking het getoon dat aktivering van D1-R neurone verbeterde kokaïenbeloning leer in die CPP paradigma, terwyl aktivering van D2-R neurone die teenoorgestelde effek gehad het (Lobo et al., ). Fotostimulasie van mPFC-terminale in die NAc-kern het spesifiek ΔFosB-uitdrukking in D1-R neurone geïnduceer, terwyl in die NAc-dop, ΔFosB-uitdrukking geïnduseer is in beide D1-R en D2-R subtipes (Lobo et al., ). Dit dui daarop dat die verspreiding van mPFC terminale op NAc neurone verskil vir die dop en kern (Lobo et al., ). Dit sal egter geldig wees deur heel-sel-opnames. Die funksionele relevansie van mPFC na NAc D1-R MSN-projeksies is getoon deur Pascoli et al. () wat getoon het dat die fotostimulasie van die lae frekwensie (1 Hz) van die ILC-NAc-dopbaan nie-kontingente kokaïen-geïnduseerde sinaptiese potensiasie in D1-R neurone en lokomotoriese sensitiwiteit omgeskakel het. Meer onlangs het dieselfde groep gebruik gemaak van optogenetika om die teenwoordigheid van GluA2-ontbrekende AMPA-R's in die ILC-NAc D1-R MSN-projeksie 1 maand na kokaïen-selfadministrasie (Pascoli et al. ). Fotostimulasie van hierdie weg by 13 Hz, maar nie 1 Hz nie, omgekeerde sinaptiese aanpassings na kokaïen selfadministrasie en afgeskaf cue-geïnduceerde kokaïen soek. Die skrywers het gespekuleer dat 'n 13-Hz stimulasie benodig word vir hierdie effek omdat dit mGluR-gemedieerde langtermyn-depressie oproep, 'n doeltreffende meganisme om sinaptiese GluA2-ontbrekende AMPA-Rs (Lüscher en Huber, ). Hierdie bevinding is egter teenstrydig met die waarneming deur Ma et al. (); (hierbo bespreek). Verskille in kringspesifisiteit (optogenetiese modulasie van projeksies na D1-R neurone vs. projeksies vir alle NAc Shell MSN neurone) en in die kokaïen self-administrasie-regime kan die teenstrydige effekte wat in hierdie studies waargeneem word, verduidelik.

Benewens om betrokke te wees by terugval tot dwelmsoek, is die mPFC-NAc-pad geïmpliseer in kompulsiewe afkeerresistente alkoholverbruik. Foto-inhibisie van die dmPFC-NAc kernprojeksie verminder die alkoholinname wat gepaard gaan met aversive stimuli van verskillende sensoriese modaliteite en verskillende metodes van inname (Seif et al., ). Alkoholinname was nie beïnvloed deur foto-inhibisie nie, aangesien dit nie met 'n nadelige gevolg gepaard gegaan het nie. Dit dui daarop dat hierdie roete oorheers word in die afkeer-weerstandbiedende, kompulsiewe aspekte van alkoholisme, waarin die inname dikwels gepaard gaan met konflik of uitdaging (Tiffany en Conklin, ). Hierdie resultate weerspreek egter met die bevinding dat fotoversterking van die PLC verhoogde afkeerresistente kokaïen inname verhoog (Chen et al., ), wat daarop dui dat die PLC die dissipline alkohol en kokaïen inname anders kan reguleer.

Die betrokkenheid van die mPFC-NAc-roete in die verkryging van beloning en dwelm-selfadministrasie is ook ondersoek met optogenetiese benaderings. Stuber et al. () het bevind dat optiese aktivering van die mPFC-NAc-skulpprojeksie (20 Hz) nie die verkryging van operante selfstimulasiegedrag ondersteun het nie (aktiewe reaksies het ligimpulse afgelei aan presynaptiese mPFC-terminale in die NAc), ondanks die feit dat optiese aktivering van die mPFC-projeksie het EPSC's in die NAc ontlok. 'N Volgende studie het getoon dat diere optiese selfstimulasie van die mPFC-NAc-skelpad verkry, wanneer die frekwensie van stimulasie tot 30 Hz verhoog word (Britt et al., ). Daarom kan die glutamatergiese projeksie van die mPFC na NAc slegs spiking van MSNs oproep en die gedrag versterk met sterk aktivering van die mPFC of wanneer DA vlakke in die NAc parallel verhoog word. Die presiese stimulasie-plek binne die mPFC kan van kritieke belang wees om hierdie effek te bereik, aangesien die ILC vermoedelik 'n sterker projeksie na die NAc-dop het as die PLC (Voorn et al., ). Soos in die bogenoemde studies is die uitdrukking ChR2 nie spesifiek gerig op die PLC of ILC nie. Dit moet nog bepaal word of daar 'n verskil in die potensiaal van beide paaie is om spiking in NAc-skulp MSN's te bevorder en om beloningsoekende gedrag te versterk.

In ooreenstemming met tradisionele intervensietegnieke het optogenetiese manipulasies van die mPFC-stroombaan in knaagdierverslawingmodelle die kritieke betrokkenheid van hierdie streek in die regulering van dwelmopname en dwelmversoekgedrag bekragtig en verdere funksionele segregasie langs die dorsale ventrale as van die mPFC ondersteun. Daarbenewens het die pad spesifieke modulasie nuwe insigte verskaf in die rol van BLA-PLC en mPFC-NAc projeksies. In die besonder, optiese stimulasie van PLC en ILC aksonale terminale in akute brein snye voorbereidings van die NAc kern en dop gedemonstreer kokaïen-geïnduceerde pad-spesifieke neuroadaptations wat omgeskakel kan word met behulp van gedefinieerde fotoaktivering frekwensies (Pascoli et al., , ; Ma et al., ). Dit kan geleenthede bied vir DBS-gemedieerde omkering van dwelmgeïnduceerde neuro-aanpassings by verslaafdes. Aangesien elektriese stimulasie egter neuronale aktiwiteit op 'n nie-selektiewe wyse beïnvloed, bly die translasie-effektiwiteit vir DBS steeds met omsigtigheid genader en benodig verdere studies.

Slotopmerkings

Die relatief onlangse toepassing van optogenetiese tegnologie op neurowetenskaplike navorsing het insig verwerf in die funksie van verskillende tipes kringloop in die brein, en het reeds aansienlik bygedra tot ons begrip van die mPFC-stroombaan in gesondheids- en siektetoestande. Optogenetiese manipulasies stel kousale stelselvlaknavorsing in staat op diverse kognitiewe en neuropatologiese gedrag in vrybewegende diere en laat integrasie van in vivo en ex vivo elektrofisiologiese opnames, wat nie met tradisionele intervensiemetodes moontlik was nie. Oor dekades het die uitgebreide ondersoekhoof wat letsels, farmakologiese en elektrofisiologiese metodes insluit, egter belangrike kennis verskaf oor die betrokkenheid van die mPFC in diverse kognitiewe prosesse. Integrasie van data verkry met hierdie tradisionele intervensiemetodes en optogenetiese modulasies sal steeds van onskatbare waarde wees vir ons begrip van mPFC-stroombane en om rekenkundige modelle van mPFC-funksie te skep.

'N belangrike deurbraak in die disseksie van neuronale kringe wat deur die optogenetiese tegnologie geaktiveer is, is die direkte manipulasie van neuronale projeksies binne en tussen breinstreke. Met betrekking tot die mPFC-stroombaan het dit gelei tot 'n beter begrip van intra-mPFC-konneksie, die rol van afferente en efferente mPFC-projeksies in kognitiewe prosesse en versteurings, en selfs tot die ontdekking van 'n nuwe GABAergiese selbevolking met langafstand projeksies na die NAc (Lee et al., ). Verder, as gevolg van die uitstekende verenigbaarheid van optogenetika en ex vivo breinskyffisiologie, differensiële kokaïengeïnduceerde neuroadaptations in PLC en ILC projeksies na die NAc is toegelig (Ma et al., ), wat die uitvoerbaarheid van disseksie van mPFC subregion-spesifieke meganismes demonstreer deur gebruik te maak van optogenetika.

Alhoewel groot vordering gemaak is, het verskeie faktore min aandag gekry, en in sommige gevalle moet tegniese verbeterings behoorlik aangespreek word in toekomstige eksperimente. Met betrekking tot die GABAergic interneuronpopulasie in die mPFC, is opsinuitdrukking tot dusver hoofsaaklik gerig op PV-interneurone, wat die rol van baie ander GABAergiese seltipes (bv. SOM +, kalretinien + selle, ens.) Ongedresseerd laat. Soos transgeniese muis en rot Cre-bestuurder lyne toenemend beskikbaar word, maak dit nuwe weë oop om die rol van ander mPFC subpopulasies in kognitiewe prestasie en psigiatriese versteurings te ondersoek. Belangrik is dat vorige optogenetiese studies daarop gewys het dat subpopulasies binne die GABAergiese en piramidale selbevolking bestaan, wat slegs onderskei kan word op grond van hul differensiële aktiwiteit tydens gedefinieerde gedragstoestande (Little and Carter, ; Courtin et al., ). Byvoorbeeld, PV interneurons is gekoppel aan werkgeheue-prestasie (Rossi et al., ), uitdrukking van vreesresponse (Courtin et al., ), behoud van 'n behoorlike E / I balans (Yizhar et al., ; Kvitsiani et al., ), en sinchronisasie van gammasirkulasies (Sohal et al., ; Sohal, ). Optogenetiese kodering van neurone wat verhoogde aktiwiteit tydens 'n bepaalde gedragstaak toon, sal 'n belangrike volgende stap wees om die kousale betrokkenheid van hierdie spesifieke neuronale ensembles in uitdrukking van gedragsverrigting te onderskei (Cruz et al., ). Opsin uitdrukking gedryf deur die promotor van die onmiddellike vroeë gene c-FOS, 'n algemeen gebruikte merker van neuronale aktiwiteit, in hippocampale neurone wat aktief was tydens vrees-kondisionering, toon aan dat dit 'n haalbare doelwit is (Liu et al., ). Interpretasie van optogenetiese data word dikwels verhinder deur nie-spesifieke teiken van op'n na mPFC subregio's. Aangesien dit toenemend duidelik word dat dorsale en ventrale streke van die mPFC verskillende en soms selfs teenstrydige funksies het (Heidbreder en Groenewegen, ; Van die Oever et al., ), is stereotaktiese lewering van opsinvektore aan hierdie gedefinieerde subregio's van groot belang. Daarbenewens sal tegniese vooruitgang wat in staat stel om opeen te fokus op spesifieke lae binne die mPFC, van groot waarde wees gegewe die komplekse laag- en subregion-gedefinieerde neuronale konnektiwiteit van mPFC neurone (Groenewegen et al. ; Voorn et al., ; Hoover en Vertes, ).

Tans is baie FDA-goedgekeurde farmaseutiese middels gerig op G-proteïengekoppelde reseptore in die brein (Lee et al., ). Dus, die verbetering van insig in die temporale rol van hierdie reseptore tot spesifieke gedragstoestande sal instrumenteel wees vir die behandeling van psigiatriese versteurings met nuwe, meer selektiewe farmakoterapie. Ontwerp van opsins wat bestaan ​​uit 'n chimera van 'n opsin gefuseer aan die intrasellulêre domein van 'n G-proteïengekoppelde reseptor (optoXR), stel ondervraging van die oorsaaklike betrokkenheid van G-proteïen gekoppelde seinskaskade met 'n hoë spatiotemporale resolusie moontlik (Airan et al. ). Tot dusver is optoXR's nie gebruik om die bydrae van spesifieke seinskaskade na die mPFC-stroombaanfunksie te bestudeer nie, maar dit sal uiters nuttig wees om die rol van veranderde G-proteïen sein waargeneem in psigiatriese siektes te verduidelik (Hearing et al., ; Luján et al., ). Daarbenewens sal nuwe ontwikkelings op die gebied van chemogenetiese tegnologie (bv. DREADD: Ontwerperreseptore wat eksklusief deur Designer Drugs geaktiveer word) verder bydra tot die disseksie van mPFC-stroombane en die identifisering van dwelmbare teikens (Sternson and Roth, ).

Die gebruik van optogenetika in die mens vir die behandeling van neurologiese afwykings is breedvoerig bespreek (Peled, ; Kumar et al., ; Touriño et al., ), kliniese toepassing van optogenetiese tegnologie is egter na ons mening tans nie haalbaar nie. Uitbreiding van optogenetiese metodes vir spesies buite knaagdiere is slegs stabiel, veilig en doeltreffend toegepas in die rhesus-makaak, 'n nie-menslike primaat (Han et al., ; Diester et al., ; Han et al., ; Cavanaugh et al., ; Gerits et al., ; Jazayeri et al., ). Verdere studies en kliniese proewe sal nodig wees om opsins veilig in die menslike brein uit te druk en te fotostimuleer. Dus, ten spyte van die hoë belofte vir kliniese behandeling, behoort optogenetika hoofsaaklik as 'n kragtige werktuigkas beskou te word om neurale stroombane funksioneel in diermodelle van siekteverwante simptome te ontleed en teikens vir farmaseutiese en DBS-behandeling te ontdek en te verfyn.

Konflik van belangstelling

Die skrywers verklaar dat die navorsing gedoen is in die afwesigheid van enige kommersiële of finansiële verhoudings wat as 'n potensiële botsing van belange beskou kan word.

Erkennings

Mariana R. Matos word befonds deur EU MSCA-ITN CognitionNet (FP7-PEOPLE-2013-ITN 607508). August B. Smit, Sabine Spijker word gedeeltelik befonds deur 'n toekenning aan die NeuroBasic Pharmaphenomics-konsortium. Danai Riga word gedeeltelik befonds deur 'n NKW-bewysfonds (Sabine Spijker). Michel C. Van den Oever word gefinancierd deur 'n ZonMw VENI subsidie ​​(916.12.034) en Hersen Stichting Nederland subsidie ​​(KS 2012 (1) -162).

Aanvullende materiaal

Die aanvullende materiaal vir hierdie artikel kan aanlyn gevind word by: http://www.frontiersin.org/journal/10.3389/fnsys.2014.00230/abstract

Verwysings

  • Airan RD, Thompson KR, Fenno LE, Bernstein H., Deisseroth K. (2009). Tans akkurate in vivo beheer van intrasellulêre sein. Natuur 458, 1025-1029. 10.1038 / nature07926 [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Albert PR (2014). Lig jou lewe op: optogenetika vir depressie? J. Psigiatrie Neurosci. 39, 3-5. 10.1503 / jpn.130267 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Albert PR, Vahid-Ansari F., Luckhart C. (2014). Serotonien-prefrontale kortikale kringe in angs- en depressiefenotipes: die sleutelrol van pre- en post-sinaptiese 5-HT1A-reseptor uitdrukking. Front. Behav. Neurosci. 8: 199. 10.3389 / fnbeh.2014.00199 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Alitto HJ, Usrey WM (2003). Kortikotalamiese terugvoer en sensoriese verwerking. Kur. Opin. Neurobiol. 13, 440-445. 10.1016 / s0959-4388 (03) 00096-5 [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Allsop SA, Vander Weele CM, Wichmann R., Tye KM (2014). Optogenetiese insigte oor die verhouding tussen angsverwante gedrag en sosiale tekorte. Front. Behav. Neurosci. 8: 241. 10.3389 / fnbeh.2014.00241 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Amat J., Baratta MV, Paul E., Bland ST, Watkins LR, Maier SF (2005). Mediale prefrontale korteks bepaal hoe stressor beheersbaarheid gedrag en dorsale raphe-kern beïnvloed. Nat. Neurosci. 8, 365-371. 10.1038 / nn1399 [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Amerikaanse Psigiatriese Vereniging (2013). Diagnostiese en Statistiese Handleiding van Geestesversteurings. Arlington, VA: American Psychiatric Publishing.
  • Arnsten AF (2009). Spanningsaanwysingspaaie wat die prefrontale korteksstruktuur en funksie benadeel. Nat. Ds. Neurosci. 10, 410-422. 10.1038 / nrn2648 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Arnsten AF, Wang MJ, Paspalas CD (2012). Neuromodulasie van denke: buigsaamheid en kwesbaarhede in prefrontale kortikale netwerk sinapse. Neuron 76, 223-239. 10.1016 / j.neuron.2012.08.038 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Ascoli GA, Alonso-Nanclares L., Anderson SA, Barrionuevo G., Benavides-Piccione R., Burkhalter A., ​​et al. . (2008). Petilla terminologie: naam van die eienskappe van GABAergic interneurons van die serebrale korteks. Nat. Ds. Neurosci. 9, 557-568. 10.1038 / nrn2402 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Baddeley A. (1992). Werksgeheue. Wetenskap 255, 556-559. 10.1126 / science.1736359 [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Beasley CL, Reynolds GP (1997). Paralbumin-immunoreaktiewe neurone word verminder in die prefrontale korteks van skisofrenika. Schizophr. Res. 24, 349-355. 10.1016 / s0920-9964 (96) 00122-3 [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Beaulieu JM, Gainetdinov RR (2011). Die fisiologie, sein en farmakologie van dopamienreseptore. Pharmacol. Eerw. 63, 182-217. 10.1124 / pr.110.002642 [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Beevers CG, Clasen P., Stice E., Schnyer D. (2010). Depressie simptome en kognitiewe beheer van emosie aanwysers: 'n funksionele magnetiese resonansie beelding studie. Neurowetenskap 167, 97-103. 10.1016 / j.neuroscience.2010.01.047 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Belzung C., Turiault M., Griebel G. (2014). Optogenetika om die stroombane van vrees- en depressie-agtige gedrag te bestudeer: 'n kritiese analise. Pharmacol. Biochem. Behav. 122, 144-157. 10.1016 / jpbb.2014.04.002 [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Berridge CW (2008). Noradrenerge modulasie van opwinding. Brein Res. Eerw. 58, 1-17. 10.1016 / j.brainresrev.2007.10.013 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Bossert JM, Stern AL, Theberge FR, Marchant NJ, Wang HL, Morales M., et al. . (2012). Rol van projeksies vanaf ventrale mediale prefrontale korteks na kernklemmende dop in konteks-geïnduseerde herinstelling van heroïen soek. J. Neurosci. 32, 4982-4991. 10.1523 / JNEUROSCI.0005-12.2012 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Boyden ES, Zhang F., Bamberg E., Nagel G., Deisseroth K. (2005). Millisekond-tydskaal, geneties geteikende optiese beheer van neurale aktiwiteit. Nat. Neurosci. 8, 1263-1268. 10.1038 / nn1525 [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Brisch R., Saniotis A., Wolf R., Bielau H., Bernstein HG, Steiner J., et al. . (2014). Die rol van dopamien in skisofrenie vanuit 'n neurobiologiese en evolusionêre perspektief: outyds, maar steeds in die mode. Front. Psigiatrie 5: 47. 10.3389 / fpsyt.2014.00047 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Britt JP, Benaliouad F., McDevitt RA, Stuber GD, Wise RA, Bonci A. (2012). Sinaptiese en gedragsprofiel van veelvuldige glutamatergiese insette aan die kernklem. Neuron 76, 790-803. 10.1016 / j.neuron.2012.09.040 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Calu DJ, Kawa AB, Marchant NJ, Navarre BM, Henderson MJ, Chen B., et al. . (2013). Optogenetiese inhibisie van dorsale mediale prefrontale korteks verminder die stresgeïnduceerde herstel van smaaklike kos soek in vroulike rotte. J. Neurosci. 33, 214-226. 10.1523 / JNEUROSCI.2016-12.2013 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Cardin JA, Carlén M., Meletis K., Knoblich U., Zhang F., Deisseroth K., et al. . (2009). Die bestuur van vinnig spiking selle veroorsaak gammastimme en beheer sensoriese response. Natuur 459, 663-667. 10.1038 / nature08002 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Carlén M., Meletis K., Siegle JH, Cardin JA, Futai K., Vierling-Claassen D., et al. . (2012). 'N Kritiese rol vir NMDA-reseptore in paralbumin-interneurone vir gammaritmie-induksie en -gedrag. Mol. Psigiatrie 17, 537-548. 10.1038 / mp.2011.31 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Carter ME, Yizhar O., Chikahisa S., Nguyen H., Adamantidis A., Nishino S., et al. . (2010). Tuning opwekking met optogenetiese modulasie van locus coeruleus neurone. Nat. Neurosci. 13, 1526-1533. 10.1038 / nn.2682 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Cavanaugh J., Monosov IE, McAlonan K., Berman R., Smith MK, Cao V., et al. . (2012). Optogenetiese inaktivering verander aap visuomotoriese gedrag. Neuron 76, 901-907. 10.1016 / j.neuron.2012.10.016 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Challis C., Beck SG, Berton O. (2014). Optogenetiese modulasie van dalende prefrontokortiese insette aan die dorsale raphe bidirectioneel vooroordeel sosio-beïnvloedende keuses na sosiale nederlaag. Front. Behav. Neurosci. 8: 43. 10.3389 / fnbeh.2014.00043 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Chang CH, Chen MC, Qiu MH, Lu J. (2014). Ventromediale prefrontale korteks reguleer depressiewe gedrag en vinnige oogbewegings slaap in die rot. Neurofarmakologie 86C, 125-132. 10.1016 / j.neuropharm.2014.07.005 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Chaudhury D., Walsh JJ, Friedman AK, Juarez B., Ku SM, Koo JW, et al. . (2013). Vinnige regulering van depressieverwante gedrag deur beheer van middelbrein dopamienneurone. Natuur 493, 532-536. 10.1038 / nature11713 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Chen BT, Yau HJ, Hatch C., Kusumoto-Yoshida I., Cho SL, Hopf FW, et al. . (2013). Die redding van kokaïen-geïnduceerde prefrontale korteks hipoaktiwiteit verhoed dat kompulsiewe kokaïen soek. Natuur 496, 359-362. 10.1038 / nature12024 [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Cho JH, Deisseroth K., Bolshakov VY (2013). Sinaptiese kodering van vreesuitwissing in mPFC-amygdala stroombane. Neuron 80, 1491-1507. 10.1016 / j.neuron.2013.09.025 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Cho KK, Sohal VSA (2014). Optogenetiese benaderings vir die ondersoek van neurale bane wat betrokke is by skisofrenie en verwante afwykings. Neurie. Mol. Genet. 23, R64-R68. 10.1093 / hmg / ddu225 [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Christophe E., Roebuck A., Staiger JF, Lavery DJ, Charpak S., Audinat E. (2002). Twee soorte nikotiniese reseptore bemiddel 'n opwekking van neokortiese laag I-interneurone. J. Neurophysiol. 88, 1318-1327. 10.1152 / jn.00199.2002 [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Chudasama Y., Dalley JW, Nathwani F., Bouger P., Robbins TW (2004). Cholinergiese modulasie van visuele aandag en werkgeheue: dissosieerbare effekte van basale voorhoede 192-IgG-saporin letsels en intraprefrontale infusies van skopolamien. Leer. Mem. 11, 78-86. 10.1101 / lm.70904 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Clark L., Chamberlain SR, Sahakian BJ (2009). Neurokognitiewe meganismes in depressie: implikasies vir behandeling. Annu. Ds. Neurosci. 32, 57-74. 10.1146 / annurev.neuro.31.060407.125618 [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Courtin J., Bienvenu TC, Einarsson EO, Herry C. (2013). Mediale prefrontale korteksneurale bane in vreesgedrag. Neurowetenskap 240, 219-242. 10.1016 / j.neuroscience.2013.03.001 [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Courtin J., Chaudun F., Rozeske RR, Karalis N., Gonzalez-Campo C., Wurtz H., et al. . (2014). Prefrontale paralebumiene interneurone vorm neuronale aktiwiteit om vreesuitdrukking te dryf. Natuur 505, 92-96. 10.1038 / nature12755 [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Coutureau E., Killcross S. (2003). Inaktivering van die infralimbiese prefrontale korteks herstel doelgerigte reaksie in oorgeleide rotte. Behav. Brein Res. 146, 167-174. 10.1016 / j.bbr.2003.09.025 [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Covington HE, 3rd, Lobo MK, Maze I., Vialou V., Hyman JM, Zaman S., et al. . (2010). Antidepressante effek van optogenetiese stimulasie van die mediale prefrontale korteks. J. Neurosci. 30, 16082-16090. 10.1523 / JNEUROSCI.1731-10.2010 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Cruikshank SJ, Ahmed OJ, Stevens TR, Patrick SL, Gonzalez AN, Elmaleh M., et al. . (2012). Thalamic beheer van laag 1 stroombane in prefrontale korteks. J. Neurosci. 32, 17813-17823. 10.1523 / JNEUROSCI.3231-12.2012 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Cruwys T., Haslam SA, Dingle GA, Haslam C., Jetten J. (2014). Depressie en sosiale identiteit: 'n integrerende oorsig. Pers. Soc. Psychol. Eerw. [Epub voor druk]. 18, 215-238. 10.1177 / 1088868314523839 [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Cruz FC, Koya E., Guez-Barber DH, Bossert JM, Lupica CR, Shaham Y., et al. . (2013). Nuwe tegnologieë vir die ondersoek van die rol van neuronale ensembles in dwelmverslawing en vrees. Nat. Ds. Neurosci. 14, 743-754. 10.1038 / nrn3597 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Cze B., Müller-Keuker JI, Rygula R., Abumaria N., Hiemke C., Domenici E., et al. . (2007). Chroniese sosiale spanning inhibeer sel proliferasie in die volwasse mediale prefrontale korteks: hemisferiese asimmetrie en omkering deur fluoksetienbehandeling. Neuropsigofarmacologie 32, 1490-1503. 10.1038 / sj.npp.1301275 [PubMed] [Kruisverwysing]
  • DeFelipe J., López-Cruz PL, Benavides-Piccione R., Bielza C., Larrañaga P., Anderson S., et al. . (2013). Nuwe insigte in die klassifikasie en nomenklatuur van kortikale GABAergiese interneurone. Nat. Ds. Neurosci. 14, 202-216. 10.1038 / nrn3444 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Deisseroth K. (2010). Beheer die brein met lig. Sci. Am. 303, 48-55. 10.1038 / scientificamerican1110-48 [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Dembrow N., Johnston D. (2014). Subkring-spesifieke neuromodulasie in die prefrontale korteks. Front. Neurale stroombane 8: 54. 10.3389 / fncir.2014.00054 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Derntl B., Seidel EM, Eickhoff SB, Kellermann T., Gur RC, Schneider F., et al. . (2011). Neurale korrelate van sosiale benadering en onttrekking by pasiënte met ernstige depressie. Soc. Neurosci. 6, 482-501. 10.1080 / 17470919.2011.579800 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Dias-Ferreira E., Sousa JC, Melo I., Morgado P., Mesquita AR, Cerqueira JJ, et al. . (2009). Chroniese stres veroorsaak fronto-primale herorganisasie en beïnvloed besluitneming. Wetenskap 325, 621-625. 10.1126 / science.1171203 [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Diester I., Kaufman MT, Mogri M., Pashaie R., Goo W., Yizhar O., et al. . (2011). 'N Optogenetiese gereedskapkas ontwerp vir primate. Nat. Neurosci. 14, 387-397. 10.1038 / nn.2749 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Disner SG, Beevers CG, Haigh EA, Beck AT (2011). Neurale meganismes van die kognitiewe model van depressie. Nat. Ds. Neurosci. 12, 467-477. 10.1038 / nrn3027 [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Douglas RJ, Martin KA (2004). Neuronale stroombane van die neocortex. Annu. Ds. Neurosci. 27, 419-451. 10.1146 / annurev.neuro.27.070203.144152 [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Drew MR, Fairhurst S., Malapani C., Horvitz JC, Balsam PD (2003). Effekte van dopamienantagoniste op die tydsberekening van twee intervalle. Pharmacol. Biochem. Behav. 75, 9-15. 10.1016 / s0091-3057 (03) 00036-4 [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Dunnett SB, Nathwani F., Brasted PJ (1999). Mediale prefrontale en neostriatale letsels versteur prestasie in 'n operante vertraagde alternatiewe taak in rotte. Behav. Brein Res. 106, 13-28. 10.1016 / s0166-4328 (99) 00076-5 [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Durstewitz D., Seamans JK (2008). Die dubbele staatsteorie van prefrontale korteksdopamienfunksie met betrekking tot katechol-o-metieltransferase genotipes en skisofrenie. Biol. Psigiatrie 64, 739-749. 10.1016 / j.biopsych.2008.05.015 [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Euston DR, Gruber AJ, McNaughton BL (2012). Die rol van mediale prefrontale korteks in geheue en besluitneming. Neuron 76, 1057-1070. 10.1016 / j.neuron.2012.12.002 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Fales CL, Barch DM, Rundle MM, Mintun MA, Snyder AZ, Cohen JD, et al. . (2008). Veranderde emosionele interferensieverwerking in affektiewe en kognitiewe beheer breinbane in groot depressie. Biol. Psigiatrie 63, 377-384. 10.1016 / j.biopsych.2007.06.012 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Friedman AK, Walsh JJ, Juarez B., Ku SM, Chaudhury D., Wang J., et al. . (2014). Versterking van depressiemeganismes in midbrain dopamienneurone behaal homeostatiese veerkragtigheid. Wetenskap 344, 313-319. 10.1126 / science.1249240 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Gabbott PL, Warner TA, Jays PR, Salway P., Busby SJ (2005). Voorfrontale korteks in die rot: projeksies aan subkortikale outonome, motoriese en limbiese sentra. J. Comp. Neurol. 492, 145-177. 10.1002 / cne.20738 [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Gee S., Ellwood I., Patel T., Luongo F., Deisseroth K., Sohal VSA (2012). Sinaptiese aktiwiteit ontmasker dopamien D2 reseptor modulasie van 'n spesifieke klas van laag V piramidale neurone in prefrontale korteks. J. Neurosci. 32, 4959-4971. 10.1523 / JNEUROSCI.5835-11.2012 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Gerits A., Farivar R., Rosen BR, Wald LL, Boyden ES, Vanduffel W. (2012). Optogeneties geïnduseerde gedrags- en funksionele netwerkveranderinge in primate. Kur. Biol. 22, 1722-1726. 10.1016 / j.cub.2012.07.023 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Gilmartin MR, Helmstetter FJ (2010). Spoor- en kontekstuele vreesbehandeling vereis neurale aktiwiteit en NMDA-reseptor-afhanklike oordrag in die mediale prefrontale korteks. Leer. Mem. 17, 289-296. 10.1101 / lm.1597410 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Gilmartin MR, McEchron MD (2005). Enkele neurone in die mediale prefrontale korteks van die rot vertoon toniese en fasiese kodering tydens spore vrees kondisionering. Behav. Neurosci. 119, 1496-1510. 10.1037 / 0735-7044.119.6.1496 [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Gilmartin MR, Miyawaki H., Helmstetter FJ, Diba K. (2013). Prefrontale aktiwiteit verbind nonoverlapping gebeure in die geheue. J. Neurosci. 33, 10910-10914. 10.1523 / JNEUROSCI.0144-13.2013 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Goldstein RZ, Volkow ND (2011). Disfunksie van die prefrontale korteks in verslawing: neuroimaging bevindings en kliniese implikasies. Nat. Ds. Neurosci. 12, 652-669. 10.1038 / nrn3119 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Gotlib IH, Joormann J., Minor KL, Hallmayer J. (2008). HPA-as-reaktiwiteit: 'n meganisme onderliggend aan die assosiasies onder 5-HTTLPR, stres en depressie. Biol. Psigiatrie 63, 847-851. 10.1016 / j.biopsych.2007.10.008 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Gradinaru V., Thompson KR, Zhang F., Mogri M., Kay K., Schneider MB, et al. . (2007). Teikening en uitleesstrategieë vir vinnige optiese neurale beheer in vitro en in vivo. J. Neurosci. 27, 14231-14238. 10.1523 / jneurosci.3578-07.2007 [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Groenewegen HJ, Wright CI, Uylings HB (1997). Die anatomiese verhoudings van die prefrontale korteks met limbiese strukture en die basale ganglia. J. Psychopharmacol. 11, 99-106. 10.1177 / 026988119701100202 [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Gunaydin LA, Grosenick L., Finkelstein JC, Kauvar IV, Fenno LE, Adhikari A., et al. . (2014). Natuurlike neurale projeksiedinamika onderliggend aan sosiale gedrag. Sel 157, 1535-1551. 10.1016 / j.cell.2014.05.017 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Hamani C., Diwan M., Isabella S., Lozano AM, Nobrega JN (2010a). Effekte van verskillende stimulasie parameters op die antidepressant-agtige respons van mediale prefrontale korteks diep brein stimulasie by rotte. J. Psychiatr. Res. 44, 683-687. 10.1016 / j.jpsychires.2009.12.010 [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Hamani C., Diwan M., Macedo CE, Brandão ML, Shumake J., Gonzalez-Lima F., et al. . (2010b). Antidepressante-agtige effekte van mediale prefrontale korteks diep brein stimulasie by rotte. Biol. Psigiatrie 67, 117-124. 10.1016 / j.biopsych.2009.08.025 [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Hamani C., Machado DC, Hipólide DC, Dubiela FP, Suchecki D., Macedo CE, et al. . (2012). Diep brein stimulasie omkeer anhedoniese gedrag in 'n chroniese model van depressie: rol van serotonien en brein afgeleide neurotrofe faktor. Biol. Psigiatrie 71, 30-35. 10.1016 / j.biopsych.2011.08.025 [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Han X., Chow BY, Zhou H., Klapoetke NC, Chuong A., Rajimehr R., et al. . (2011). 'N hoë lig sensitiwiteit optiese neurale silencer: ontwikkeling en toepassing op optogenetiese beheer van nie-menslike primaat korteks. Front. SYST. Neurosci. 5: 18. 10.3389 / fnsys.2011.00018 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Han X., Qian X., Bernstein JG, Zhou HH, Franzesi GT, Stern P., et al. . (2009). Millisekonde-tydskaal optiese beheer van neurale dinamika in die nie-menslike primate brein. Neuron 62, 191-198. 10.1016 / j.neuron.2009.03.011 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Gehoor MC, Zink AN, Wickman K. (2012). Kokaïen-geïnduseerde aanpassings in metabotropiese remmende sein in die mesokortikolimbiese stelsel. Ds. Neurosci. 23, 325-351. 10.1515 / revneuro-2012-0045 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Heidbreder CA, Groenewegen HJ (2003). Die mediale prefrontale korteks in die rot: bewyse vir 'n dorso-ventrale onderskeiding gebaseer op funksionele en anatomiese eienskappe. Neurosci. Biobehav. Eerw. 27, 555-579. 10.1016 / j.neubiorev.2003.09.003 [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Hogarth L., Balleine BW, Corbit LH, Killcross S. (2013). Assosiatiewe leermeganismes wat die oorgang van ontspanningsdwelmgebruik tot verslawing ondersteun. Ann. NY Acad. Sci. 1282, 12-24. 10.1111 / j.1749-6632.2012.06768.x [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Hoover WB, Vertes RP (2007). Anatomiese analise van afferente projeksies na die mediale prefrontale korteks in die rot. Breinstruktuur. Funct. 212, 149-179. 10.1007 / s00429-007-0150-4 [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Hübner C., Bosch D., Gall A., Lüthi A., Ehrlich I. (2014). Ex vivo disseksie van optogeneties geaktiveerde mPFC en hippocampale insette aan neurone in die basolaterale amygdala: implikasies vir vrees en emosionele geheue. Front. Behav. Neurosci. 8: 64. 10.3389 / fnbeh.2014.00064 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Humeau Y., Herry C., Kemp N., Shaban H., Fourcaudot E., Bissiere S., et al. . (2005). Dendritiese ruggraat heterogeniteit bepaal afferent-spesifieke Hebreeuse plastisiteit in die amygdala. Neuron 45, 119-131. 10.1016 / j.neuron.2004.12.019 [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Hyman SE (2005). Verslawing: 'n siekte van leer en geheue. Am. J. Psigiatrie 162, 1414-1422. 10.1176 / appi.ajp.162.8.1414 [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Hyman SE, Malenka RC, Nestler EJ (2006). Neurale meganismes van verslawing: die rol van beloningsverwante leer en geheue. Annu. Ds. Neurosci. 29, 565-598. 10.1146 / annurev.neuro.29.051605.113009 [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Isaac JT, Ashby M., McBain CJ (2007). Die rol van die GluR2 subeenheid in AMPA reseptor funksie en sinaptiese plastisiteit. Neuron 54, 859-871. 10.1016 / j.neuron.2007.06.001 [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Jazayeri M., Lindbloom-Brown Z., Horwitz GD (2012). Saccadic oogbewegings veroorsaak deur optogenetiese aktivering van primate V1. Nat. Neurosci. 15, 1368-1370. 10.1038 / nn.3210 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Ji G., Neugebauer V. (2012). Modulasie van mediale prefrontale kortikale aktiwiteit deur gebruik te maak van in vivo opnames en optogenetika. Mol. Brein 5: 36. 10.1186 / 1756-6606-5-36 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  • John ER (2002). Die neurofisika van bewussyn. Brein Res. Brein Res. Eerw. 39, 1-28. 10.1016 / s0165-0173 (02) 00142-x [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Kalivas PW (2009). Die glutamaat homeostase hipotese van verslawing. Nat. Ds. Neurosci. 10, 561-572. 10.1038 / nrn2515 [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Kalivas PW, O'Brien C. (2008). Dwelmverslawing as 'n patologie van verhoogde neuroplastisiteit. Neuropsigofarmacologie 33, 166-180. 10.1038 / sj.npp.1301564 [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Kalivas PW, Volkow ND (2005). Die neurale basis van verslawing: 'n patologie van motivering en keuse. Am. J. Psigiatrie 162, 1403-1413. 10.1176 / appi.ajp.162.8.1403 [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Kalivas PW, Volkow N., Seamans J. (2005). Onbeheerbare motivering in verslawing: 'n patologie in prefrontale-accumbens glutamaat-oordrag. Neuron 45, 647-650. 10.1016 / j.neuron.2005.02.005 [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Killcross S., Coutureau E. (2003). Koördinering van aksies en gewoontes in die mediale prefrontale korteks van rotte. Cereb. Cortex 13, 400-408. 10.1093 / cercor / 13.4.400 [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Kim J., Ghim JW, Lee JH, Jung MW (2013). Neurale korrelate van interval tydsberekening in knaagdier prefrontale korteks. J. Neurosci. 33, 13834-13847. 10.1523 / JNEUROSCI.1443-13.2013 [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Klein J., Winter C., Coquery N., Heinz A., Morgenstern R., Kupsch A., et al. . (2010). Lesie van die mediale prefrontale korteks en die subtalamiese kern beïnvloed selektief depressie-agtige gedrag by rotte. Behav. Brein Res. 213, 73-81. 10.1016 / j.bbr.2010.04.036 [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Koenigs M., Grafman J. (2009). Die funksionele neuroanatomie van depressie: verskillende rolle vir ventromediale en dorsolaterale prefrontale korteks. Behav. Brein Res. 201, 239-243. 10.1016 / j.bbr.2009.03.004 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Koya E., Uejima JL, Wihbey KA, Bossert JM, Hoop BT, Shaham Y. (2009). Rol van ventrale mediale prefrontale korteks in inkubasie van kokaïen-drang. Neurofarmakologie 56 (Suppl. 1), 177-185. 10.1016 / j.neuropharm.2008.04.022 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Kumar S., Black SJ, Hultman R., Szabo ST, Demaio KD, Du J., et al. . (2013). Kortikale beheer van affektiewe netwerke. J. Neurosci. 33, 1116-1129. 10.1523 / JNEUROSCI.0092-12.2013 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Kvitsiani D., Ranade S., Hangya B., Taniguchi H., Huang JZ, Kepecs A. (2013). Duidelike gedrags- en netwerk-korrelasies van twee interneuron-tipes in prefrontale korteks. Natuur 498, 363-366. 10.1038 / nature12176 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  • LaLumiere RT, Kalivas PW (2008). Glutamaat vrylating in die kern kern accumbens is nodig vir heroïen soek. J. Neurosci. 28, 3170-3177. 10.1523 / JNEUROSCI.5129-07.2008 [PubMed] [Kruisverwysing]
  • LaLumiere RT, Niehoff KE, Kalivas PW (2010). Die infralimbiese korteks reguleer die konsolidasie van uitsterwing ná kokaïen-selfadministrasie. Leer. Mem. 17, 168-175. 10.1101 / lm.1576810 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Lammel S., Tye KM, Warden MR (2014). Vordering om stemmingsversteurings te verstaan: optogenetiese disseksie van neurale stroombane. Genes Brein Behav. 13, 38-51. 10.1111 / gbb.12049 [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Land BB, Narayanan NS, Liu RJ, Gianessi CA, Brayton CE, Grimaldi DM, et al. . (2014). Mediale prefrontale D1 dopamienneurone beheer voedselinname. Nat. Neurosci. 17, 248-253. 10.1038 / nn.3625 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  • LeDoux JE (2000). Emosiekringe in die brein. Annu. Ds. Neurosci. 23, 155-184. 10.1146 / annurev.neuro.23.1.155 [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Lee AT, Gee SM, Vogt D., Patel T., Rubenstein JL, Sohal VSA (2014a). Piramidale neurone in prefrontale korteks ontvang subtipe-spesifieke vorme van eksitasie en inhibisie. Neuron 81, 61-68. 10.1016 / j.neuron.2013.10.031 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Lee HM, Giguere PM, Roth BL (2014b). DREADDs: nuwe gereedskap vir dwelmontdekking en -ontwikkeling. Drug Discov. Vandag 19, 469-473. 10.1016 / j.drudis.2013.10.018 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Lee AT, Vogt D., Rubenstein JL, Sohal VSA (2014c). 'N Klas GABAergiese neurone in die prefrontale korteks stuur langprojeksieprojeksies na die kernklemmer en verwek akute vermydingsgedrag. J. Neurosci. 34, 11519-11525. 10.1523 / JNEUROSCI.1157-14.2014 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Lewis DA, Hashimoto T., Volk DW (2005). Kortikale remmende neurone en skisofrenie. Nat. Ds. Neurosci. 6, 312-324. 10.1038 / nrn1648 [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Lisman J. (2012). Opwinding, inhibisie, plaaslike ossillasies, of grootskaalse lusse: wat veroorsaak die simptome van skisofrenie? Kur. Opin. Neurobiol. 22, 537-544. 10.1016 / j.conb.2011.10.018 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Klein JP, Carter AG (2012). Subcellulêre sinaptiese konnektiwiteit van laag 2-piramidale neurone in die mediale prefrontale korteks. J. Neurosci. 32, 12808-12819. 10.1523 / JNEUROSCI.1616-12.2012 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Klein JP, Carter AG (2013). Sinaptiese meganismes onderliggend aan sterk wedersydse konnektiwiteit tussen die mediale prefrontale korteks en basolaterale amygdala. J. Neurosci. 33, 15333-15342. 10.1523 / JNEUROSCI.2385-13.2013 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Liu X., Ramirez S., Pang PT, Puryear CB, Govindarajan A., Deisseroth K., et al. . (2012). Optogenetiese stimulasie van 'n hippocampale engram aktiveer vreesherinnering herroeping. Natuur 484, 381-385. 10.1038 / nature11028 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Lobo MK, Covington HE, 3rd, Chaudhury D., Friedman AK, Sun H., Damez-Werno D., et al. . (2010). Seltipe-spesifieke verlies van BDNF-signalering simuleer optogenetiese beheer van kokaïenbeloning. Wetenskap 330, 385-390. 10.1126 / science.1188472 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Lobo MK, Karsten SL, Grey M., Geschwind DH, Yang XW (2006). FACS-skikking profilering van striatale projeksie neuron subtipes in jong en volwasse muis brein. Nat. Neurosci. 9, 443-452. 10.1038 / nn1654 [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Lobo MK, Nestler EJ, Covington HE, 3rd (2012). Potensiële nut van optogenetika in die studie van depressie. Biol. Psigiatrie 71, 1068-1074. 10.1016 / j.biopsych.2011.12.026 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Lobo MK, Zaman S., Damez-Werno DM, Koo JW, Bagot RC, DiNieri JA, et al. . (2013). ΔFosB induksie in striatale medium spiny neuron subtypes in reaksie op chroniese farmakologiese, emosionele en optogeniese stimuli. J. Neurosci. 33, 18381-18395. 10.1523 / JNEUROSCI.1875-13.2013 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Lubbers BR, Van Mourik Y., Schetters D., Smit AB, De Vries TJ, Spijker S. (2014). Prefrontale gamma-aminobutuursuur-tipe 'n reseptorinvoegsel beheer kou-geïnduceerde terugval na nikotien soek. Biol. Psigiatrie 76, 750-758. 10.1016 / j.biopsych.2014.02.001 [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Luján R., Marron Fernandez die Velasco E., Aguado C., Wickman K. (2014). Nuwe insigte in die terapeutiese potensiaal van Girk kanale. Neigings Neurosci. 37, 20-29. 10.1016 / j.tins.2013.10.006 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Lüscher C., Huber KM (2010). Groep 1 mGluR-afhanklike sinaptiese langtermyn-depressie: meganismes en implikasies vir kringloop en siekte. Neuron 65, 445-459. 10.1016 / j.neuron.2010.01.016 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Ma YY, Lee BR, Wang X., Guo C., Liu L., Cui R., et al. . (2014). Tweerigtingmodulasie van inkubasie van kokaïen-drang deur stille sinapsgebaseerde remodellering van prefrontale korteks tot accumbensprojeksies. Neuron 83, 1453-1467. 10.1016 / j.neuron.2014.08.023 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Mahar I., Bambico FR, Mechawar N., Nobrega JN (2014). Spanning, serotonien en hippocampale neurogenese in verhouding tot depressie en antidepressante effekte. Neurosci. Biobehav. Eerw. 38, 173-192. 10.1016 / j.neubiorev.2013.11.009 [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Maren S., Phan KL, Liberzon I. (2013). Die kontekstuele brein: implikasies vir vrees kondisie, uitwissing en psigopatologie. Nat. Ds. Neurosci. 14, 417-428. 10.1038 / nrn3492 [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Martín-García E., Courtin J., Renault P., Fiancette JF, Wurtz H., Simonnet A., et al. . (2014). Frekwensie van kokaïen-selfadministrasie beïnvloed dwelmsoektog in die rot: optogenetiese bewyse vir 'n rol van die prelimbiese korteks. Neuropsigofarmacologie 39, 2317-2330. 10.1038 / npp.2014.66 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Mattis J., Tye KM, Ferenczi EA, Ramakrishnan C., O'Shea DJ, Prakash R., et al. . (2012). Beginsels vir die toepassing van optogenetiese gereedskap verkry uit direkte vergelykende analise van mikrobiese opeen. Nat. Metodes 9, 159-172. 10.1038 / nmeth.1808 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Mayberg HS, Lozano AM, Voon V., McNeely HE, Seminowicz D., Hamani C., et al. . (2005). Diep brein stimulasie vir behandeling-weerstandige depressie. Neuron 45, 651-660. 10.1016 / j.neuron.2005.02.014 [PubMed] [Kruisverwysing]
  • McFarland K., Lapish CC, Kalivas PW (2003). Prefrontale glutamaat vrylating in die kern van die nucleus accumbens bemiddel kokaïen-geïnduceerde herstel van dwelms-soek gedrag. J. Neurosci. 23, 3531-3537. [PubMed]
  • McLaughlin J., Sien RE (2003). Selektiewe inaktivering van die dorsomediale prefrontale korteks en die basolaterale amygdala verswak die gekondisioneerde herstel van kokaïen-soekende gedrag in rotte. Psigofarmakologie (Berl) 168, 57-65. 10.1007 / s00213-002-1196-x [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Meyer-Lindenberg A. (2010). Van kaarte tot meganismes deur neuroimaging van skisofrenie. Natuur 468, 194-202. 10.1038 / nature09569 [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Milad MR, Quirk GJ (2002). Neurone in mediale prefrontale korteksseingeheue vir vreesuitwissing. Natuur 420, 70-74. 10.1038 / nature01138 [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Milad MR, Quirk GJ (2012). Vreesuitwissing as 'n model vir translasionele neurowetenskap: tien jaar van vordering. Annu. Eerw. Psychol. 63, 129-151. 10.1146 / annurev.psych.121208.131631 [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Miller EK, Cohen JD (2001). 'N Integratiewe teorie van prefrontale korteksfunksie. Annu. Ds. Neurosci. 24, 167-202. 10.1146 / annurev.neuro.24.1.167 [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Morgan MA, LeDoux JE (1995). Differensiële bydrae van dorsale en ventrale mediale prefrontale korteks tot die verkryging en uitsterwing van gekondisioneerde vrees by rotte. Behav. Neurosci. 109, 681-688. 10.1037 / / 0735-7044.109.4.681 [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Murrough JW, Iacoviello B., Neumeister A., ​​Charney DS, Iosifescu DV (2011). Kognitiewe disfunksie in depressie: neurokringkunde en nuwe terapeutiese strategieë. Neurobiol. Leer. Mem. 96, 553-563. 10.1016 / j.nlm.2011.06.006 [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Narayanan NS, Land BB, Soldeer JE, Deisseroth K., DiLeone RJ (2012). Prefrontale D1 dopamien sein is nodig vir tydelike beheer. Proc. Natl. ACAD. Sci. VSA 109, 20726-20731. 10.1073 / pnas.1211258109 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Nestler EJ, Hyman SE (2010). Diere modelle van neuropsigiatriese versteurings. Nat. Neurosci. 13, 1161-1169. 10.1038 / nn.2647 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Pascoli V., Terrier J., Espallergues J., Valjent E., O'Connor EC, Lüscher C. (2014). Kontrasterende vorms van kokaïen-ontlokte plastisiteitsbeheer komponente van terugval. Natuur 509, 459-464. 10.1038 / nature13257 [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Pascoli V., Turiault M., Lüscher C. (2012). Terugkeer van kokaïen-ontlokte sinaptiese potensiëring herstel dwelm-geïnduseerde aanpasbare gedrag. Natuur 481, 71-75. 10.1038 / nature10709 [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Peled A. (2011). Optogenetiese neuronale beheer in skisofrenie. Med. Hipoteses 76, 914-921. 10.1016 / j.mehy.2011.03.009 [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Peters J., Kalivas PW, Quirk GJ (2009). Uitwissingskringe vir vrees en verslawing oorvleuel in prefrontale korteks. Leer. Mem. 16, 279-288. 10.1101 / lm.1041309 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Peters J., LaLumiere RT, Kalivas PW (2008). Infralimbiese prefrontale korteks is verantwoordelik vir die inhibering van kokaïen wat in uitgestorwe rotte voorkom. J. Neurosci. 28, 6046-6053. 10.1523 / JNEUROSCI.1045-08.2008 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Peters J., Pattij T., De Vries TJ (2013). Teiken kokaïen versus heroïen herinneringe: divergente rolle binne ventromediale prefrontale korteks. Neigings Pharmacol. Sci. 34, 689-695. 10.1016 / j.tips.2013.10.004 [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Petreanu L., Huber D., Sobczyk A., Svoboda K. (2007). Channelrhodopsin-2-geassisteerde kringkaarte van langafstand-callosale projeksies. Nat. Neurosci. 10, 663-668. 10.1038 / nn1891 [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Ralph RJ, Varty GB, Kelly MA, Wang YM, Caron MG, Rubinstein M., et al. . (1999). Die dopamien D2, maar nie D3 of D4, reseptor subtipe is noodsaaklik vir die ontwrigting van prepulse inhibisie wat deur amfetamien in muise geproduseer word. J. Neurosci. 19, 4627-4633. [PubMed]
  • Ramos BP, Stark D., Verduzco L., Van Dyck CH, Arnsten AF (2006). Alpha2A-adrenoceptor stimulasie verbeter prefrontale kortikale regulering van gedrag deur inhibisie van cAMP sein in veroudering van diere. Leer. Mem. 13, 770-776. 10.1101 / lm.298006 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Robbins TW, Roberts AC (2007). Differensiële regulering van fronto-uitvoerende funksie deur die monoamiene en asetielcholien. Cereb. Cortex 17 (Suppl. 1), i151-i160. 10.1093 / cercor / bhm066 [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Robinson TE, Berridge KC (1993). Die neurale basis van dwelmverslawing: 'n aansporing-sensibiliseringsteorie van verslawing. Brein Res. Brein Res. Eerw. 18, 247-291. 10.1016 / 0165-0173 (93) 90013-p [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Rogers JL, Ghee S., Sien RE (2008). Die neurale kringloop onderliggend aan herinstelling van heroïen-soekgedrag in 'n diermodel van terugval. Neurowetenskap 151, 579-588. 10.1016 / j.neuroscience.2007.10.012 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Romanski LM, Tian B., Fritz J., Mishkin M., Goldman-Rakic ​​PS, Rauschecker JP (1999). Dubbele strome van ouditiewe afferente teiken verskeie domeine in die primate prefrontale korteks. Nat. Neurosci. 2, 1131-1136. 10.1038 / 16056 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Ross CA, Margolis RL, Reading SA, Pletnikov M., Coyle JT (2006). Neurobiologie van skisofrenie. Neuron 52, 139-153. 10.1016 / j.neuron.2006.09.015 [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Rossetti ZL, Carboni S. (2005). Noradrenalien- en dopamienverhogings in die rat prefrontale korteks in ruimtelike werkgeheue. J. Neurosci. 25, 2322-2329. 10.1523 / jneurosci.3038-04.2005 [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Rossi MA, Hayrapetyan VY, Maimon B., Mak K., Je HS, Yin HH (2012). Prefrontale kortikale meganismes onderliggende vertraagde afwisseling in muise. J. Neurophysiol. 108, 1211-1222. 10.1152 / jn.01060.2011 [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Sartorius A., Kiening KL, Kirsch P., Von Gall CC, Haberkorn U., Unterberg AW, et al. . (2010). Verligting van groot depressie onder die diep brein stimulasie van die laterale habenula in 'n terapie-refraktêre pasiënt. Biol. Psigiatrie 67, e9-e11. 10.1016 / j.biopsych.2009.08.027 [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Seamans JK, Yang CR (2004). Die hoofkenmerke en meganismes van dopamien modulasie in die prefrontale korteks. Prog. Neurobiol. 74, 1-58. 10.1016 / j.pneurobio.2004.05.006 [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Seeman P., Kapur S. (2000). Skisofrenie: meer dopamien, meer D2 reseptore. Proc. Natl. ACAD. Sci. VSA 97, 7673-7675. 10.1073 / pnas.97.14.7673 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Seif T., Chang SJ, Simms JA, Gibb SL, Dadgar J., Chen BT, et al. . (2013). Kortikale aktivering van akkumulerende hiperpolarisasie-aktiewe NMDAR's bemiddel weerstandbiedende alkoholinname. Nat. Neurosci. 16, 1094-1100. 10.1038 / nn.3445 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Sesack SR, Deutch AY, Roth RH, Bunney BS (1989). Topografiese organisasie van die efferente projeksies van die mediale prefrontale korteks in die rot: 'n anterograde-traksie-studie met Phaseolus vulgaris leucoagglutinin. J. Comp. Neurol. 290, 213-242. 10.1002 / cne.902900205 [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Sheline YI, Prys JL, Yan Z., Mintun MA (2010). Rustende-staat funksionele MRI in depressie ontmasker die verhoogde konneksiwiteit tussen netwerke via die dorsale nexus. Proc. Natl. ACAD. Sci. VSA 107, 11020-11025. 10.1073 / pnas.1000446107 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Shenhav A., Botvinick MM (2013). Gemotiveerde aksie: nuwe lig op prefrontale neuromodulatoriese stroombane. Kur. Biol. 23, R161-R163. 10.1016 / j.cub.2012.12.028 [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Sierra-Mercado D., Padilla-Coreano N., Quirk GJ (2011). Dissociable rolle van prelimbic en infralimbic cortices, ventrale hippocampus en basolaterale amygdala in die uitdrukking en uitwissing van gekondisioneerde vrees. Neuropsigofarmacologie 36, 529-538. 10.1038 / npp.2010.184 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Slattery DA, Neumann ID, Cryan JF (2011). Verbygaande inaktivering van die infralimbiese korteks veroorsaak antidepressantagtige effekte in die rot. J. Psychopharmacol. 25, 1295-1303. 10.1177 / 0269881110368873 [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Smith KS, Graybiel AM (2013). 'N Dubbele operateur se siening van gewone gedrag wat kortikale en striatale dinamiek weerspieël. Neuron 79, 361-374. 10.1016 / j.neuron.2013.07.032 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Smith KS, Virkud A., Deisseroth K., Graybiel AM (2012). Omkeerbare aanlyn beheer van gewone gedrag deur optogenetiese versteuring van mediale prefrontale korteks. Proc. Natl. ACAD. Sci. VSA 109, 18932-18937. 10.1073 / pnas.1216264109 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Sohal VS (2012). Insigte in kortikale ossillasies wat voortspruit uit optogenetiese studies. Biol. Psigiatrie 71, 1039-1045. 10.1016 / j.biopsych.2012.01.024 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Sohal VSA, Zhang F., Yizhar O., Deisseroth K. (2009). Paralbuminneurone en gamma ritme verhoog kortikale prestasie. Natuur 459, 698-702. 10.1038 / nature07991 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Southwick SM, Vythilingam M., Charney DS (2005). Die psigobiologie van depressie en veerkragtigheid om te stres: implikasies vir voorkoming en behandeling. Annu. Eerw. Clin. Psychol. 1, 255-291. 10.1146 / annurev.clinpsy.1.102803.143948 [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Sparta DR, Hovelsø N., Mason AO, Kantak PA, Ung RL, Decot HK, et al. . (2014). Aktivering van prefrontale kortikale paralbumin-interneurone fasiliteer uitwissing van beloningsoekende gedrag. J. Neurosci. 34, 3699-3705. 10.1523 / jneurosci.0235-13.2014 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Sparta DR, Stamatakis AM, Phillips JL, Hovelso N., Van Zessen R., Stuber GD (2012). Konstruksie van inplantbare optiese vesels vir langtermyn optogenetiese manipulasie van neurale stroombane. Nat. Protokol. 7, 12-23. 10.1038 / nprot.2011.413 [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Stefanik MT, Kalivas PW (2013). Optogenetiese disseksie van basolaterale amygdala-projeksies tydens die cue-geïnduceerde herinstelling van kokaïen soek. Front. Behav. Neurosci. 7: 213. 10.3389 / fnbeh.2013.00213 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Stefanik MT, Moussawi K., Kupchik YM, Smith KC, Miller RL, Huff ML, et al. . (2013). Optogenetiese remming van kokaïen wat op rotte soek. Verslaafde. Biol. 18, 50-53. 10.1111 / j.1369-1600.2012.00479.x [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Steinberg EE, Christoffel DJ, Deisseroth K., Malenka RC (2014). Beligtende kringe wat relevant is vir psigiatriese versteurings met optogenetika. Kur. Opin. Neurobiol. 30C, 9-16. 10.1016 / j.conb.2014.08.004 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Sternson SM, Roth BL (2014). Chemogenetiese gereedskap om breinfunksies te ondersoek. Annu. Ds. Neurosci. 37, 387-407. 10.1146 / annurev-neuro-071013-014048 [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Stuber GD, Sparta DR, Stamatakis AM, Van Leeuwen WA, Hardjoprajitno JE, Cho S., et al. . (2011). Opwindende oordrag vanaf die amygdala na die nucleus accumbens vergemaklik beloning soek. Natuur 475, 377-380. 10.1038 / nature10194 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Suska A., Lee BR, Huang YH, Dong Y., Schlüter OM (2013). Selektiewe presynaptiese versterking van die prefrontale korteks tot kernkern deur middel van kokaïen. Proc. Natl. ACAD. Sci. VSA 110, 713-718. 10.1073 / pnas.1206287110 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Tiffany ST, Conklin CA (2000). 'N Kognitiewe verwerkingsmodel van alkohol-drang en kompulsiewe alkoholgebruik. Addiction 95 (Suppl. 2), S145-S153. 10.1046 / J.1360-0443.95.8s2.3.x [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Touriño C., Eban-Rothschild A., die Lecea L. (2013). Optogenetika in psigiatriese siektes. Kur. Opin. Neurobiol. 23, 430-435. 10.1016 / j.conb.2013.03.007 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Treadway MT, Buckholtz JW, Zald DH (2013). Opgemerkte spanning voorspel veranderde beloning en verlies terugvoer verwerking in mediale prefrontale korteks. Front. Neurie. Neurosci. 7: 180. 10.3389 / fnhum.2013.00180 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Treadway MT, Zald DH (2011). Heroorweging van anhedonia in depressie: lesse van translasionele neurowetenskap. Neurosci. Biobehav. Eerw. 35, 537-555. 10.1016 / j.neubiorev.2010.06.006 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Tye KM, Deisseroth K. (2012). Optogenetiese ondersoek van neurale stroombane onderliggend aan breinsiekte in diermodelle. Nat. Ds. Neurosci. 13, 251-266. 10.1038 / nrn3171 [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Tzschentke TM (2001). Farmakologie en gedragspakologie van die mesokortiese dopamienstelsel. Prog. Neurobiol. 63, 241-320. 10.1016 / s0301-0082 (00) 00033-2 [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Uhlhaas PJ, Sanger W. (2006). Neurale sinchronisasie in breinafwykings: relevansie vir kognitiewe disfunksies en patofisiologie. Neuron 52, 155-168. 10.1016 / j.neuron.2006.09.020 [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Uhlhaas PJ, Sanger W. (2010). Abnormale neurale ossillasies en sinchronisasie in skisofrenie. Nat. Ds. Neurosci. 11, 100-113. 10.1038 / nrn2774 [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Uhlhaas PJ, Haenschel C., Nikolić D., Singer W. (2008). Die rol van ossillasies en sinchronisasie in kortikale netwerke en hul vermeende relevansie vir die patofisiologie van skisofrenie. Schizophr. Bul. 34, 927-943. 10.1093 / schbul / sbn062 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Uylings HB, Groenewegen HJ, Kolb B. (2003). Het rotte 'n prefrontale korteks? Behav. Brein Res. 146, 3-17. 10.1016 / j.bbr.2003.09.028 [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Van den Oever MC, Rotaru DC, Heinsbroek JA, Gouwenberg Y., Deisseroth K., Stuber GD, et al. . (2013). Ventromediale prefrontale kortekspiramidale selle het 'n tydelike dinamiese rol in herroeping en uitsterwing van kokaïenverwante geheue. J. Neurosci. 33, 18225-18233. 10.1523 / jneurosci.2412-13.2013 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Van die Oever MC, Spijker S., Smit AB, De Vries TJ (2010). Prefrontale korteks plasticiteit meganismes in dwelm soek en terugval. Neurosci. Biobehav. Eerw. 35, 276-284. 10.1016 / j.neubiorev.2009.11.016 [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Veerakumar A., ​​Challis C., Gupta P., Da J., Upadhyay A., Beck SG, et al. . (2014). Antidepressante-effekte van kortikale diep brein stimulasie val saam met pro-neuroplastiese aanpassings van serotonien stelsels. Biol. Psigiatrie 76, 203-212. 10.1016 / j.biopsych.2013.12.009 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Vertes RP (2004). Differensiële projeksies van die infralimbiese en prelimbiese korteks in die rot. Synapse 51, 32-58. 10.1002 / syn.10279 [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Vertes RP (2006). Interaksies tussen die mediale prefrontale korteks, hippokampus en middellyntalamus in emosionele en kognitiewe prosessering in die rot. Neurowetenskap 142, 1-20. 10.1016 / j.neuroscience.2006.06.027 [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Vialou V., Bagot RC, Cahill ME, Ferguson D., Robison AJ, Dietz DM, et al. . (2014). Prefrontale kortikale baan vir depressie- en angsverwante gedrag wat deur cholecystokinien gemedieer word: rol van ΔFosB. J. Neurosci. 34, 3878-3887. 10.1523 / jneurosci.1787-13.2014 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Volman I., Roelofs K., Koch S., Verhagen L., Toni I. (2011). Anterior prefrontale korteks inhibisie vererger beheer oor sosiale emosionele aksies. Kur. Biol. 21, 1766-1770. 10.1016 / j.cub.2011.08.050 [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Voorn P., Vanderschuren LJ, Groenewegen HJ, Robbins TW, Pennartz CM (2004). Sit 'n draai op die dorsale ventrale verdeling van die striatum. Neigings Neurosci. 27, 468-474. 10.1016 / j.tins.2004.06.006 [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Wang X., Carlén M. (2012). Optogenetiese disseksie van kortikale inligtingverwerking-skynlig op skisofrenie. Brein Res. 1476, 31-37. 10.1016 / j.brainres.2012.04.015 [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Warden MR, Selimbeyoglu A., Mirzabekov JJ, Lo M., Thompson KR, Kim SY, et al. . (2012). 'N Prefrontale korteks-breinstam neuronale projeksie wat reaksie op gedragsuitdaging beheer. Natuur 492, 428-432. 10.1038 / nature11617 [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Willcocks AL, McNally GP (2013). Die rol van mediale prefrontale korteks in uitwissing en herinstelling van alkohol-soek in rotte. EUR. J. Neurosci. 37, 259-268. 10.1111 / ejn.12031 [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Willner P., Scheel-Kruger J., Belzung C. (2013). Die neurobiologie van depressie en antidepressante aksie. Neurosci. Biobehav. Eerw. 37, 2331-2371. 10.1016 / j.neubiorev.2012.12.007 [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Wêreldgesondheidsorganisasie (2012). Depressie Feiteblad No. 290. Beskikbaar aanlyn by: http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs369/en/. Toegang verkry op Augustus 21, 2014.
  • Yizhar O. (2012). Optogenetiese insigte in sosiale gedragsfunksie. Biol. Psigiatrie 71, 1075-1080. 10.1016 / j.biopsych.2011.12.029 [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Yizhar O., Fenno LE, Davidson TJ, Mogri M., Deisseroth K. (2011a). Optogenetika in neurale stelsels. Neuron 71, 9-34. 10.1016 / j.neuron.2011.06.004 [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Yizhar O., Fenno LE, Prigge M., Schneider F., Davidson TJ, O'shea DJ, et al. . (2011b). Neokortiese opwekking / inhibisie balans in inligtingverwerking en sosiale disfunksie. Natuur 477, 171-178. 10.1038 / nature10360 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Zhang Z., Cordeiro Matos S., Jego S., Adamantidis A., Seguela P. (2013). Norepinefrien dryf aanhoudende aktiwiteit in prefrontale korteks via sinergistiese alfa1 en alfa2 adrenoceptors. PLoS One 8: e66122. 10.1371 / journal.pone.0066122 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Zhang F., Gradinaru V., Adamantidis AR, Durand R., Airan RD, die Lecea L., et al. . (2010). Optogenetiese ondervraging van neurale stroombane: tegnologie vir die ondersoek van soogdierbreinstrukture. Nat. Protokol. 5, 439-456. 10.1038 / nprot.2009.226 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]