Orbitofrontale korteksbesluitneming en dwelmverslawing (2006)

PMCID: PMC2430629

NIHMSID: NIHMS52727

Die uitgewery se finale geredigeerde weergawe van hierdie artikel is beskikbaar by Neigings Neurosci

Sien ander artikels in PMC dat noem die gepubliseerde artikel.

Spring na:

Abstract

Die orbitofrontale korteks, as deel van prefrontale korteks, word in die uitvoerende funksie betrek. In hierdie breë streek word die orbitofrontale korteks egter onderskei deur sy unieke patroon van verbindings met belangrike subkortiese assosiatiewe leer nodusse, soos basolaterale amygdala en nucleus accumbens. Op grond van hierdie verbindings is die orbitofrontale korteks geposisioneer om assosiatiewe inligting te gebruik om in die toekoms te projekteer, en om die waarde van waargenome of verwagte uitkomste te gebruik om besluite te neem. Hierdie resensie sal onlangse bewyse bespreek wat hierdie voorstel ondersteun en sal bewys lewer dat die verlies van hierdie sein, as gevolg van dwelmgeïnduceerde veranderings in hierdie breinbane, kan rekenskap gee van die maladaptiewe besluitneming wat dwelmverslawing kenmerk.

Inleiding

Ons vermoë om verwagtinge te vorm oor die wenslikheid of waarde van dreigende gebeurtenisse, lê onder baie van ons emosie en gedrag. Trouens, twee breë funksies word wesenlik onderworpe aan die vorming van sulke verwagtinge. Aan die een kant lei verwagtings ons onmiddellike gedrag aan, sodat ons doelwitte kan bereik en moontlike skade kan vermy. Aan die ander kant kan verwagtinge vergelyk word met werklike uitkomste om leer te fasiliteer sodat toekomstige gedrag meer aanpasbaar kan word. Albei hierdie funksies vereis dat inligting oor verwagte uitkomste in die geheue gehandhaaf word sodat dit vergelyk en geïntegreer kan word met inligting oor interne toestand en huidige doelwitte. So 'n integrerende proses genereer 'n sein wat ons sal verwys as 'n uitkomsverwagting, 'n term wat lank deur leerteoretici gebruik word om te verwys na 'n interne voorstelling van die gevolge wat 'n spesifieke handeling sal volg [1]. Daar word verwag dat die ontwrigting van so 'n sein 'n magdom probleme sal veroorsaak, met die vermoë om aanpasbare besluite te neem en om te leer van negatiewe gevolge van besluite. In hierdie resensie beskryf ons eers onlangse bewyse dat die orbitofrontale korteks (OFC) 'n belangrike rol speel in die opwekking en gebruik van uitkomsverwagtinge. Vervolgens bespreek ons ​​onlangse bewyse dat die wanadaptiewe besluite wat dwelmverslawing kenmerk, weerspieël, gedeeltelik, 'n ontwrigting van hierdie sein as gevolg van dwelmgeïnduceerde veranderinge in die OFC en verwante breinareas.

Neurale aktiwiteit in die OFC- en OFC-afhanklike gedrag weerspieël 'n belangrike rol van die OFC in die opkoms van uitkomsverwagtinge

Die vermoë om inligting in stand te hou sodat dit gemanipuleer kan word, geïntegreer met ander inligting en dan gebruik word om gedrag te lei, is uiteenlopend beskryf as werk-, kras- of voorstellingsgeheue. Dit hang af van die voorfrontale korteks [2]. Binne die prefrontale korteks is die OFC, deur sy verbindings met limbiese areas, uniek geposisioneer om assosiatiewe inligting rakende uitkomste of gevolge te verkry om toegangsherinnering te verkry (Box 1). Inderdaad, 'n groeiende aantal studies dui daarop dat 'n neurale korrelaat van die verwagte waarde van uitkomste teenwoordig is en moontlik in die OFC gegenereer word. Byvoorbeeld, menslike neuroimaging studies toon dat bloedvloei verander in die OFC tydens afwagting van verwagte uitkomste en ook wanneer die waarde van 'n verwagte uitkoms verander of nie afgelewer word nie [3-6]. Hierdie aktivering blyk die aansporingswaarde van hierdie items te weerspieël en word waargeneem wanneer daardie inligting gebruik word om besluite te rig [7]. Hierdie resultate dui daarop dat neurone in die OFC aktiwiteit verhoog wanneer sulke inligting verwerk word. Gevolglik, neurale aktiwiteit in die OFC wat voorafgegaan word voorspel belonings of straf verhoog, tipies die aansporingswaardes van hierdie uitkomste weerspieël [8-11]. Byvoorbeeld, wanneer ape aangebied word met visuele leidrade gekoppel aan verskillende voorkeurbelonings, word neurone in die OFC brand selektief volgens die vraag of die verwagte uitkoms die voorkeur- of nie-voorkeurbeloning binne daardie proefblok is [10]. Daarbenewens het Roesch en Olson [11] het onlangs gedemonstreer dat afvuur in die OFC spore verskeie ander spesifieke metrieke van uitkomswaarde het. Byvoorbeeld, neurone brand anders vir 'n beloning, afhangende van die verwagte grootte, die verwagte tyd om dit te verkry en die moontlike afkeerlike gevolge wat verband hou met onvanpas gedrag [11,12].

Box 1. Die anatomie van die orbitofrontale kring in rotte en primate

Rose en Woolsey [53] het voorgestel dat prefrontale korteks gedefinieer kan word deur die projeksies van die mediodorsale thalamus (MD) eerder as deur 'stratiografiese analogie'54]. Hierdie definisie bied 'n grondslag om prefrontale homoloë oor spesies te definieer. Dit is egter die funksionele en anatomiese ooreenkomste wat homoloë gebiede werklik definieer (Figuur I van hierdie boks).

In die rot kan die MD in drie segmente verdeel word [55,56]. Projeksies uit die mediale en sentrale segmente van die MD bepaal 'n gebied wat die orbitale areas en die ventrale en dorsale agranulêre insulêre kortikale insluit [55-58]. Hierdie gebiede van die MD in die rat ontvang direkte afferente van die amygdala, mediale tydelike lob, ventrale pallidum en ventrale tegmentale area, en hulle ontvang olfaktiewe insette van die piriformiese korteks [55,56,59]. Hierdie patroon van konnektiwiteit is soortgelyk aan dié van die mediaal geleë, magnosellêre verdeling van primaat MD, wat die orbitale prefrontale onderverdeling in primate definieer [60-62]. Dus, 'n gedefinieerde streek in die orbitale gebied van die rat prefrontale korteks sal waarskynlik insette van thalamus ontvang wat baie soortgelyk is aan die bereik van primate-orbitale prefrontale korteks. Op grond van hierdie patroon van insette is die projeksievelde van mediale en sentrale MD in die orbitale en agranêre insulaire areas van die prefrontale korteks voorgestel as homoloog aan die primate-orbitofrontale gebied [55,57,63-65]. Hierdie areas in knaagdiere sluit in die dorsale en ventrale agranulêre insulêre korteks, en die laterale en ventrolaterale orbitale streke. Hierdie opvatting van die rat-orbitofrontale korteks (OFC) sluit nie die mediale of ventromediale orbitale korteks, wat langs die mediale muur van die halfrond lê nie. Hierdie streek het patrone van verbindings met die MD en ander gebiede wat meer ooreenstem met ander streke op die mediale muur.

Ander belangrike verbindings beklemtoon die ooreenkoms tussen die rat OFC en die primaat OFC. Miskien is die mees opmerklike wederkerige verbindings met die basolaterale kompleks van die amygdala (ABL), 'n streek wat gedink word om betrokke te wees by affektiewe of motiverende aspekte van leer [66-74]. In primate is hierdie verbindings aangewend om spesifieke ooreenkomste in gedragsafwykings te verklaar as gevolg van skade aan OFC of die ABL [14,17,75-77]. Wederkerige verbindings tussen basolaterale amygdala en gebiede binne die rat OFC, veral die agranulêre insulêre korteks [58,78-80], stel voor dat interaksies tussen hierdie strukture ewe belangrik is vir die regulering van gedragsfunksies by rotte. Daarbenewens bied die OFC in beide rotte en primate 'n sterk effense projeksie aan die nukleusakkapels, wat oorvleuel met innervasie van limbiese strukture soos die ABL en subikulum [81-84]. Die spesifieke kringe wat die OFC, limbiese strukture en nukleus verbindings verbind, bied 'n opvallende parallel oor verskillende spesies wat moontlike ooreenkomste in funksionele interaksies tussen hierdie hoofkomponente van die voorhoede voorstel [81,84,85].

Figuur 1

'N Eksterne lêer wat 'n prentjie, illustrasie, ens. Bevat. Voorwerpnaam is nihms52727f4.jpg

Anatomiese verhoudings van die OFC (blou) by rotte en ape. Op grond van hul patroon van konnektiwiteit met die mediodorsale thalamus (MD, groen), amygdala (oranje) en striatum (pienk), is die orbitale en agranêre insulaire gebiede in die rat prefrontale korteks homoloog vir die primaat OFC. In beide spesies ontvang die OFC sterk insette van sensoriese kortikas en assosiatiewe inligting uit die amygdala, en stuur uitset na die motorstelsel deur die striatum. Elke boks illustreer 'n verteenwoordigende koronale afdeling. Bykomende afkortings: Aid, dorsale agranulêre insula; AIv, ventrale agranulêre insula; c, sentraal; CD, caudate; LU, laterale orbitaal; m, mediaal; NAc, kern accumbens kern; rABL, rostrale basolaterale amygdala; VO, ventrale orbitaal, insluitend ventrolaterale en ventromediale orbitale streke; VP, ventrale pallidum.

Sulke verwagte aktiwiteit blyk 'n algemene kenmerk van vuuraktiwiteit in die OFC te wees oor baie take waarin gebeure voorkom in 'n opeenvolgende en dus voorspelbare volgorde (Box 2). Belangrik egter, hierdie selektiewe response kan waargeneem word in die afwesigheid van enige seinwysers, en hulle word aangeleer as diere leer dat spesifieke aanwysings 'n spesifieke uitkoms voorspel. Met ander woorde, hierdie selektiewe aktiwiteit verteenwoordig die verwagting van 'n dier, gebaseer op ervaring, van waarskynlike uitkomste. Hierdie kenmerke word geïllustreer in Figuur 1, wat die bevolkingsreaksie van OFC-neurone aangeteken wat in rotte aangeteken word, aangesien hulle nuwe reuk-diskriminasieprobleme leer en omkeer [8,9,13]. In hierdie eenvoudige taak moet die rat leer dat een reuk in 'n nabygeleë vloeistof voorspel, terwyl die ander reuk die straf voorspel. Vroeg in die leer reageer neurone in die OFC op een, maar nie na die ander uitkoms nie. Terselfdertyd begin die neurone ook om te reageer in afwagting van hul voorkeuruitkoms. Oor 'n aantal studies het 15-20% van die neurone in die OFC sulke aktiwiteit in hierdie taak ontwikkel, in afwagting van sukrose of kinienaanbieding [8,9,13]. Die aktiwiteit in hierdie neurale populasie weerspieël die waarde van die verwagte uitkomste, gehandhaaf in wat ons hier gedefinieer het as verteenwoordigende geheue.

Box 2. Orbitofrontale aktiwiteit bied 'n voortdurende aanduiding van die waarde van dreigende gebeurtenisse

Die orbitofrontale korteks (OFC) is goed geposisioneer om assosiatiewe inligting te gebruik om die waarde van toekomstige gebeure te voorspel. Alhoewel die hoof teks van hierdie hersiening fokus op aktiwiteit tydens vertragingstydperke voor belonings om hierdie sein te isoleer, is die logiese uitbreiding van hierdie argument dat aktiwiteit in die OFC hierdie sein koördineer tydens die uitvoering van 'n taak. Die OVK bied dus 'n lopende kommentaar oor die relatiewe waarde van die huidige toestand en moontlike aksies van aksie onder oorweging.

Hierdie rol is duidelik in die ontbrandingsaktiwiteit van OFC neurone tydens steekproefneming van leidrade wat voorspelbaar is van beloning of straf [86-88]. Byvoorbeeld, by rotte wat opgelei is om 'n agt-reuk diskriminasie taak uit te voer, waarin vier reuke met beloning geassosieer word en vier reuke geassosieer word met nie-beloning, is OFC-neurone sterker beïnvloed deur die assosiatiewe betekenis van die reukwyses as deur die werklike reuk identiteite [87]. Inderdaad, as reukidentiteit irrelevant gemaak word, sal OFC neurone hierdie sensoriese kenmerk van die cue ignoreer. Dit is getoon deur Ramus en Eichenbaum [89], wat die rotte opgelei het op 'n agt-reuk-aaneenlopende vertraagde nie-ooreenstemmende taak, waarin die relevante konstruksie wat verband hou met beloning nie geuridentiteit is nie, maar eerder die 'wedstryd' of 'nie-ooreenstemende' vergelyking tussen die cue die huidige en voorafgaande verhoor. Hulle het bevind dat 64% van die reageer neurone gediskrimineer het hierdie wedstryd-nie-wedstryd vergelyking, terwyl slegs 16% selektief afgekom op een van die reuke.

Alhoewel cue-selektiewe afvuur as assosiatiewe enkodering geïnterpreteer word, stel ons voor dat hierdie neuronale aktiwiteit eintlik die deurlopende evaluering van potensiële uitkomste deur die dier verteenwoordig. Dus, die selektiewe afvuur van hierdie neurone reflekteer nie net die feit dat 'n spesifieke aanwyser betroubaar geassosieer is met 'n bepaalde uitkoms in die verlede nie, maar weerspieël eerder die oordeel van die dier, gegewe huidige omstandighede wat op daardie assosiatiewe inligting sal handel lei tot die uitkoms in die toekoms. Hierdie oordeel word verteenwoordig as die waarde van daardie spesifieke uitkoms relatief tot interne doelwitte of begeertes, en hierdie verwagtinge word voortdurend opgedateer. Dus, die skiet in die OFC weerspieël in wese die verwagte waarde van die daaropvolgende staat wat gegenereer gaan word, met 'n spesifieke reaksie, of daardie staat 'n primêre versterker is of bloot 'n stap in die rigting van die uiteindelike doelwit. In ooreenstemming met hierdie voorstel, toon 'n oorsig van die literatuur dat kodering in die OFC baie gebeurtenisse betroubaar onderskei, selfs dié wat verwyder word van werklike beloning, indien hulle inligting verskaf oor die waarskynlikheid van toekomstige beloning (Figuur I van hierdie boks). Byvoorbeeld, in die reuk-diskriminasie opleiding, OFC neurone vuur in afwagting van die neus-poke wat voorafgaan reuk steekproefneming. Die respons van hierdie neurone verskil volgens die volgorde van onlangse proewe [87,90] of die plek [91] voorspel 'n hoë waarskynlikheid van beloning.

Figuur 1

'N Eksterne lêer wat 'n prentjie, illustrasie, ens. Bevat. Voorwerpnaam is nihms52727f5.jpg

Neurale aktiwiteit in die OFC in afwagting van proefgebeure. Neurone in die rat OFC is aangeteken tydens die uitvoering van 'n agt-reuk, Go-NoGo reuk-diskriminasie taak. Die aktiwiteit in vier verskillende orbitofrontale neurone word getoon, gesinchroniseer met vier verskillende taakgebeure (A-D). Aktiwiteit word vertoon in rasterformaat bo en as 'n peri-gebeurtenis tyd histogram onderaan elke paneel; etikette oor elke figuur dui op die sinchroniseringsgebeurtenis en enige gebeurtenisse wat voor of na aanvang van die aanval (LT-ON), reukpot (OD-POK), reuk begin (OD-ON), waterpoot (WAT-POK) of waterlewering (WAT-DEL). Getalle dui die aantal proewe aan (n) en die aantal spykers per sekonde. Die vier neurone het elk saam met 'n ander gebeurtenis afgevuur, en die afname in elke neuron het toegeneem in afwagting van die gebeurtenis. Aangepas, met toestemming, van [87].

Figuur 1 

Signaal van uitkomsverwagtinge in die orbitofrontale korteks. Swart strepe toon die reaksie op proewe wat die voorkeuruitkoms van die neurone in die na-kriteriumfase behels. Witstawe toon die reaksie op die nie-voorkeuruitkoms. Aktiwiteit is gesinkroniseer ...

Na die leer word hierdie neurone geaktiveer deur die leidrade wat hul voorkeuruitkomste voorspel, en sodoende die verwagte uitkoms te signaleer selfs voordat 'n antwoord gemaak word. Dit is duidelik in die bevolkingsreaksie wat in Figuur 1, wat 'n hoër aktiwiteit toon na aanleer, in reaksie op die reukwenk wat die voorkeuruitkoms van die neuronale bevolking voorspel. Hierdie seine sal 'n dier toelaat om verwagtings van waarskynlike uitkomste te gebruik om antwoorde op leidrade te lei en om leer te fasiliteer wanneer verwagtinge oortree word.

Die idee dat die OFC gedrag lei deur die verwagting van uitkomsverwagtinge is in ooreenstemming met die gevolge van OFC-skade aan gedrag. Hierdie effekte is tipies duidelik wanneer die toepaslike reaksie nie gekies kan word deur eenvoudige assosiasies te gebruik nie, maar vereis dat uitkomsverwagtinge oor tyd geïntegreer word of vergelyk word tussen alternatiewe antwoorde. Byvoorbeeld, mense met skade aan die OVK kan nie gedrag toepaslik rig op grond van die gevolge van hul optrede in die Iowa-dobbeltaak nie [14]. In hierdie taak moet vakke kies uit dekke kaarte met wisselende belonings en strawwe wat op die kaarte verteenwoordig word. Om voordelige keuses te maak, moet vakke die waarde van hierdie wisselende belonings en boetes oor tyd integreer. Individue met OFC-skade kies aanvanklik dekke wat hoër belonings oplewer, wat aandui dat hulle eenvoudige verenigings kan gebruik om regstreekse gedrag volgens beloningsgrootte te bepaal; Hulle versuim egter om hul antwoorde te verander om soms groot strawwe in daardie dekke te weerspieël. Die integrasie van inligting oor die geleentheid, probabilistiese boetes, sal gefasiliteer word deur die vermoë om inligting oor die waarde van die verwagte uitkoms in verteenwoordigende geheue te handhaaf nadat 'n keuse gemaak is, sodat oortredings van hierdie verwagting (afwykende strawwe) erken kan word. Hierdie tekort is analoog aan die omkeerstekorte wat aangetoon word by rotte, ape en mense na skade aan die OFC [15-21].

Hierdie vermoë om inligting oor verwagte uitkomste in verteenwoordigende geheue te hou, is ook ondersoek in 'n onlangse studie waarin vakke keuses gemaak het tussen twee stimuli wat straf of beloning voorspel het op verskillende vlakke van waarskynlikheid [22]. In een deel van hierdie studie is vakke terugvoering gegee oor die waarde van die uitkoms wat hulle nie gekies het nie. Normale vakke kon hierdie terugvoer gebruik om hul emosies oor hul keuse te moduleer en om beter keuses te maak in toekomstige proewe. Byvoorbeeld, 'n klein beloning het hulle gelukkiger gemaak toe hulle geweet het dat hulle 'n groot straf vermy het. Individue met OFC-skade het normale emosionele reaksies getoon op die belonings en strawwe wat hulle gekies het; Terugvoering oor die uitverkose uitkoms het egter geen invloed op hul emosies of op hul daaropvolgende prestasie gehad nie. Dit is, hulle was gelukkig toe hulle 'n beloning ontvang het, maar hulle was nie gelukkiger as hulle ingelig is dat hulle ook 'n groot straf vermy het nie. Hierdie waardedaling is in ooreenstemming met 'n rol vir die OFC in die handhawing van assosiatiewe inligting in verteenwoordigende geheue om verskillende uitkomsverwagtings te vergelyk. Sonder hierdie sein, kan individue nie die relatiewe waarde van die geselekteerde en nie-gekose uitkomste vergelyk en dus nie hierdie vergelykende inligting gebruik om emosionele reaksies te moduleer en leer te fasiliteer nie.

Alhoewel hierdie voorbeelde onthullend is, kom 'n meer direkte demonstrasie van die deurslaggewende rol van die OFC in die bereiking van uitkomsverwagtinge om besluitneming te lei, afkomstig van versterkte devaluasie take. Hierdie take assesseer die beheer van gedrag deur 'n interne voorstelling van die waarde van 'n verwagte uitkoms. Byvoorbeeld, in 'n Pavlovian weergawe van hierdie prosedure (Figuur 2), word rotte eerste opgelei om 'n ligte kuier met kos te assosieer. Nadat gekondisioneerde reaksie op die lig gevestig is, word die waarde van die kos verminder deur dit met siekte te koppel. Vervolgens word in die sonde toets die ligkreet weer aangebied in 'n nie-beloonde uitwissing. Diere wat voedselsiekteparings ontvang het, reageer minder op die ligter as wat nie-gedevalueer word. Dit is belangrik dat hierdie afname in reageer vanaf die begin van die sessie sigbaar is en is bo die normale afname in reageer wat voortspruit uit uitsterwing leer tydens die sessie. Hierdie aanvanklike afname in reaksie moet weerspieël die gebruik van 'n interne voorstelling van die huidige waarde van die kos in kombinasie met die oorspronklike ligvoedselvereniging. So, versterker devaluasie take bied 'n direkte mate van die vermoë om te manipuleer en gebruik uitkoms verwagtinge gedrag te lei.

Figuur 2 

Effekte van neurotoksiese letsels van die orbitofrontale korteks (OFC) op prestasie in 'n versterker devaluasie taak. (A) Beheer rotte en rotte met bilaterale neurotoksiese letsels van die OFC is opgelei om 'n gekondisioneerde stimulus (KS, lig) te assosieer met 'n ...

Rotte met OFC-letsels versuim om enige effek van devaluasie op gekondisioneerde reaksie in hierdie paradigma te toon, ten spyte van normale kondisionering en devaluasie van die uitkoms [23]. Met ander woorde, hulle gaan voort om te reageer op die ligter en probeer om die kos te verkry, alhoewel hulle dit nie sal verbruik as dit aangebied word nie (Figuur 2). Wat belangrik is, toon dat OC-letsels rotte 'n normale vermoë om hul antwoorde binne die toetssessie te blus, wat bewys dat hul tekort nie 'n algemene onvermoë weerspieël om gekondisioneerde response te inhibeer nie [24]. Die OFC het eerder 'n spesifieke rol in die beheer van gekondisioneerde response volgens interne voorstellings van die nuwe waarde van die verwagte uitkoms. Gevolglik het OFC-letsels wat na leer gemaak is, voortgegaan om gedrag in hierdie taak te beïnvloed [25]. Soortgelyke resultate is gerapporteer in ape wat opgelei is om 'n instrumentele weergawe van hierdie taak uit te voer [19].

Rotte met OFC-letsels toon ook neurofisiologiese veranderinge in stroomafstreke wat ooreenstem met die verlies van uitkomsverwagtinge. In een studie [26], is antwoorde opgeteken uit enkel eenhede in die basolaterale amygdala, 'n gebied wat projeksies van OFC ontvang, by rotte wat nuwe reukdiskriminasie leer en omkeer in die taak wat vroeër beskryf is. Onder hierdie toestande het OFC-letsels ontwrigting van uitkomsverwagtende afvuur wat normaalweg in die basolaterale amygdala waargeneem word. Verder, sonder die OFC-insette, het neurone van die basolaterale amygdala keuselektiewe baie stadiger geword, veral nadat die cue-uitkoms verenigings omgekeer is. Stadiger assosiatiewe kodering in die basolaterale amygdala as gevolg van OFC-letsels, veral tydens omkering, stem ooreen met die idee dat uitkomsverwagtinge leer in ander strukture fasiliteer, veral wanneer verwagtinge geskend word soos dit in omkering is. So, OFC blyk uitkomsverwagtinge te genereer en voor te stel wat krities is, nie net vir die leiding van gedrag volgens verwagtinge oor die toekoms nie, maar ook om te leer van oortredings van daardie verwagtinge. Sonder hierdie sein raak diere betrokke by wanadaptiewe gedrag, gedryf deur antecedent leidrade en stimulus-respons gewoontes, eerder as deur 'n kognitiewe voorstelling van 'n uitkoms of doel.

Verslawende gedrag en uitkomsverwagtinge

Onlangse bevindings dui daarop dat hierdie konseptualisering van OFC-funksie baie insig in dwelmverslawing bied. Volgens die Diagnostiese en Statistiese Handleiding van geestesversteurings [27], vereis 'n diagnose van substansafhanklikheid dat 'n individu 'n onvermoë om sy of haar dwelmversoekende gedrag te beheer, ondanks nadelige gevolge beheer. Sulke verslawende gedrag word onderskeidelik gekenmerk as kompulsiewe, impulsiewe, volhardende of onder die beheer van dwelmverwante leidrade. Daarbenewens word dit dikwels waargeneem ten spyte van 'n begeerte van verslaafdes om te stop. Dus vereis 'n diagnose van substansafhanklikheid 'n gedragspatroon wat soortgelyk is aan OFC-letsels, ape en mense.

Gevolglik word dwelmverslawing geassosieer met veranderings in OFC-struktuur en -funksie. Byvoorbeeld, imaging studies van verslaafdes het konsekwent onthul abnormaliteite in die bloedvloei in die OFC [28-33] (vir 'n uitstekende resensie, sien [34]). Alkohol- en kokaïenverslaafdes toon reduksies in basislynmetings van OFC-aktivering tydens akute onttrekking en selfs na lang periodes van onthouding. Aan die ander kant, tydens blootstelling aan dwelmverwante aanwysings, toon verslaafdes 'n ooraktivering van OFC wat korreleer met die mate waarin hulle ervaar. Hierdie veranderinge word geassosieer met inkortings aan OFC-afhanklike gedrag by dwelmverslaafdes [35-39]. Byvoorbeeld, alkohol- en kokaïenmisbruikers vertoon soortgelyke, alhoewel dit nie so ernstig is nie, waardedalinge op die vroeëre dobbeltaak, asook individue met letsels van die OFC. Net so het ander laboratoriumtoetse van besluitneming getoon dat amfetamien-misbruikers langer neem en minder geneig is om die mees lonende opsie te kies as wat hulle beheer het. Maar weerspieël hierdie tekorte 'n pre-bestaande kwesbaarheid vir verslawing in sommige mense? Of is dit 'n gevolg van langtermyn-dwelm-geïnduseerde neuroadaptations? En indien wel, weerspieël dit veranderinge in struktuur en / of funksie binne OFC, of ​​is dit die gevolg van veranderinge elders in kortikolimbiese netwerke wat die effekte van OFC-letsels naboots?

Om hierdie vrae te beantwoord, is dit nodig om na diermodelle te verwys, waarby verslawende middels op 'n beheerde manier teen 'n relatief vaste genetiese en omgewingsagtergrond gelewer kan word. 'N groeiende aantal sulke studies toon nou dat langdurige blootstelling aan verslawende dwelms - en veral psigostimulante - lei tot relatief langdurige brein- en gedragsveranderinge [40-50]. Belangrik hierdie effekte word tipies waargeneem maande na die staking van en in gedrags-instellings wat nie verband hou met dwelmblootstelling, in ooreenstemming met die hipotese dat verslawende dwelms breinkringe verander wat noodsaaklik is vir die normale beheer van gedrag. Onlangs het verskeie studies effekte op die OFC getoon. Byvoorbeeld, rotte wat opgelei is om amfetamien vir 'n paar weke te administreer, is aangemeld om 'n afname in dendritiese ruggraatdigtheid in die OFC een maand later te toon [46]. Daarbenewens het hierdie dwelm-ervare rotte minder remodellering van hul dendriete uitgestal as gevolg van appetitiewe instrumentele opleiding. Hierdie bevindings is veral opmerklik in die lig van die verhoogde ruggraatdigtheid wat voorheen in die mediale prefrontale korteks, kernkloppers en elders na behandeling met psigostimulante gerapporteer is [41]. Dus, onder hierdie kortikolimbiese streke, blyk die OFC uniek te wees in die bewys van verminderde sinaptiese plastisiteit na blootstelling aan geneesmiddels.

'N Afname in plastisiteit in die OFC kan na verwagting impak op OFC-afhanklike funksies beïnvloed. In ooreenstemming met hierdie vermoede toon rotte wat twee weke lank behandel word met kokaïen langdurige inkortings in OFC-afhanklike gedrag. Spesifiek, hierdie diere kan nie die waarde van voorspelde uitkomste gebruik om hul gedrag te lei nie. In een eksperiment [51], was rotte daagliks inspuitings van kokaïen vir twee weke. Meer as een maand later is hierdie rotte getoets in 'n Go-NoGo reuk diskriminasie taak. In hierdie taak leer rotte om na 'n vloeibare hawe te gaan om sukrose te verkry nadat hulle een reuk geur het en weer na dieselfde vloeistofpoort geloop het om kinien te verhoed nadat 'n tweede reuk geur het. Rotte wat met kokaïen behandel is, het hierdie diskriminasie teen dieselfde koers as sout behandelde beheermaatreëls geleer, maar kon nie omgekeer van die diskriminasie so vinnig soos wat die kontroles was nie. Soortgelyke omskakelingstekorte is ook getoon in primate wat intermitterende chroniese toegang tot kokaïen kry [43]. Sulke omkeringstekorte is kenmerkend van OFC-besmette diere en mense [15-21], waar hulle gedink word 'n onvermoë om gevestigde gedrag vinnig te verander, weerspieël. Ons stel voor dat die rol van OFC om hierdie vinnige buigsaamheid te ondersteun, verband hou met die belangrikheid daarvan in die uitkomsverwagtinge van die uitslae [26]. Tydens omkering leer sal die vergelyking van hierdie sein met die werklike omgekeerde uitkoms foutseine wat vir nuwe leer noodsaaklik is, genereer [1]. Sonder hierdie sein sal OFC-letsels rotte meer stadig leer. Soos ons reeds bespreek het, is 'n neurofisiologiese korrelaat van hierdie stadige leer onlangs gedemonstreer in die onbuigsaam assosiatiewe enkodering van basolaterale amigdala neurone in OFC-letsels26].

Die verlies van hierdie sein is ook duidelik in 'n tweede eksperiment waarin rotte twee weke met kokaïen behandel is en dan getoets word in die Pavlovian-versterker-devaluasie-taak wat vroeër beskryf is [24]. Weereens is toetse ongeveer een maand na die laaste kokaïenbehandeling uitgevoer. Hierdie rotte het normale kondisionering en devaluasie uitgestal en het ook gewoonlik in die finale toetsfase gestrem. egter, gedevalueerde kokaïenbehandelde rotte het nie die normale spontane vermindering in reaksie op die voorspellende aanwysing getoon nie. Hierdie tekort (Figuur 3) is identies aan die tekort na OFC letsels in hierdie taak (Figuur 2). Hierdie bevindings is in ooreenstemming met 'n onvermoë om die waarde van die verwagte uitkoms te weerspieël. Inderdaad, want in hierdie taak is daar geen dubbelsinnigheid oor die vertoë wat nodig is om normale prestasie te bemiddel nie, maar die tekste wat hier beskryf word, dui ondubbelzinnig op die verlies van uitkomsverwagtinge by kokaïenbehandelde rotte.

Figuur 3 

Effekte van kokaïenbehandeling op prestasie in die versterker devaluasie taak (Figuur 2). Sout- en kokaïenbehandelde rotte is opgelei om 'n gekondisioneerde stimulus (KS, lig) met 'n ongekondisioneerde stimulus (VSA, voedsel) te assosieer. (A) Meer as vier sessieblokke, ...

Verlies van hierdie seinmeganisme sal die geneigdheid van verslaafdes om voort te gaan om dwelms te soek, ten spyte van die byna onvermydelike negatiewe gevolge van sulke gedrag regverdig omdat dit hulle nie in staat sou stel om hierdie voorspellende inligting in hul besluitneming in te sluit nie en miskien nie kan leer van selfs herhaalde ervaring van hierdie negatiewe gevolge. Alhoewel ander breinstelsels ook betrokke mag wees, sal dwelmgeïnduceerde veranderinge aan hierdie OFC-afhanklike sein kragtig bydra tot 'n oorgang van normale doelgerigte gedrag tot kompulsiewe gereelde reaksie. Hierdie oorgang sal weerspieël 'n verandering in die balans tussen hierdie mededingende meganismes van gedragsbeheer. So 'n verduideliking sal vashou aan die dwelmversoekende gedrag van verslaafdes, en ook vir onlangse bevindings in verskeie dieremodelle van verslawing waarin rotte nie dwelm-soekende gedrag kan weerhou nie, selfs wanneer nadelige uitkomste aan hierdie gedrag gestel word [45,47].

Slotopmerkings

Ons het onlangse bevindings hersien om die voorstel te ondersteun dat die OVK van kardinale belang is om die waarde van verwagte uitkomste of gevolge aan te dui. Ons het ook bespreek hoe hierdie idee belangrik kan wees om die patologie wat onder die dwelmverslawing voorkom, te verstaan. Natuurlik bring hierdie idees nog baie meer vrae. As die OFC seine verwek word oor verwagte uitkomste, word dit belangrik om te verstaan ​​hoe stroomafwaartse gebiede hierdie seine gebruik - by normale diere, bykomend tot diegene wat aan verslawende middels blootgestel word. Ons het voorgestel hoe die basolaterale amygdala betrokke kan wees [26]; egter die rol wat hierdie seine in die kern van die kern het, verstaan ​​en hoe hulle met ander 'limbiese' insette saamwerk - kan veel meer relevant wees vir die verstaan ​​van verslawing. Verskeie laboratoriums werk hard om hierdie belangrike probleme op te los. Daarbenewens sal dit belangrik wees om te demonstreer of veranderinge in OFC-afhanklike gedrag na dwelmblootstelling die veranderde molekulêre of neurofisiologiese funksie in die OFC weerspieël, soos voorgestel deur voorlopige opname data [52], of alternatiewelik of hulle veranderinge elders in die stroombaan kan weerspieël, soos in die kernklem, 'n gebied wat lank in die verslawing betrokke is. En natuurlik, enige diermodel van siekte is slegs van waarde as dit 'n oplossing vir die patologiese veranderinge voorstel. Dit is moeilik in die geval van letsels, maar kan moontlik wees vir tekorte as gevolg van geneesmiddelblootstelling. Dit moet egter gesien word of manipulasies onderneem kan word om die gedrag te normaliseer en miskien enige molekulêre of neurofisiologiese korrelate wat in dwelmbehandelde diere geïdentifiseer word. Ons verwag dat hierdie en baie ander kwessies in die komende jare aangespreek sal word (Box 3).

Box 3. Onbeantwoorde vrae

  1. Hoe gebruik stroomafwaartse gebiede - veral die kernwapens - seine oor uitkomsverwagtinge van die OFC? Hoe word hierdie inligting geïntegreer met ander 'limbiese' insette aan die accumbens?
  2. Kan veranderinge in OFC-afhanklike gedrag na dwelmblootstelling gekoppel word aan veranderinge in molekulêre of neurofisiologiese teikens binne die OFC? Of weerspieël hierdie gedragstekorte veranderinge elders in leerbane?
  3. Kan dwelmverwante veranderinge in gedrag of ander merkers omgekeer word deur gedrags- of farmakologiese manipulasies?
  4. Is funksionele veranderinge in die OFC of verwante leerbane verskil in diere wat aan kontingente versus nie-kontingente medisyne-ervarings gegee word? En indien wel, het die verskille 'n kritiese impak op gedrag?
  5. Doen veranderinge in die OFC onderliggende gedrag in dwelmverslawingmodelle van kompulsiewe medisyne soek en terugval? En mag hulle vroeg in die oorgang na verslawing veral belangrik wees, die bevordering van deurlopende dwelmgebruik voordat striatale veranderinge, wat verband hou met meer langtermyn toegang, invloedryk word?

Erkennings

Ons navorsing is ondersteun deur toekennings van die NIDA (R01-DA015718 tot GS), NINDS (T32-NS07375 tot MRR) en NIDCD (T32-DC00054 tot TAS).

Verwysings

1. Dickinson A. Verwagtingsteorie in diere kondisionering. In: Klein SB, Mowrer RR, redakteurs. Hedendaagse leerteorieë: Pavlovian-kondisionering en die status van tradisionele leerteorie. Erlbaum; 1989. pp. 279-308.
2. Goldman-Rakic ​​PS. Kringkuns van primate prefrontale korteks en regulering van gedrag deur verteenwoordigende geheue. In: Mountcastle VB, et al., Redakteurs. Handboek van Fisiologie: Die Senuweestelsel. V. Amerikaanse Fisiologie Vereniging; 1987. pp. 373-417.
3. Gottfried JA, et al. Kodering van voorspellende waarde in menslike amygdala en orbitofrontale korteks. Wetenskap. 2003; 301: 1104-1107. [PubMed]
4. Gottfried JA, et al. Appetitiewe en aversiewe olfaktoriese leer by mense bestudeer die gebruik van gebeurtenisverwante funksionele magnetiese resonansiebeeldvorming. J Neurosci. 2002; 22: 10829-10837. [PubMed]
5. O'Doherty J et al. Neurale response tydens afwagting van 'n primêre smaakbeloning. Neuron. 2002; 33: 815-826. [PubMed]
6. Nobre AC, et al. Orbitofrontale korteks word geaktiveer tydens oortredings van verwagting in take van visuele aandag. Nat Neurosci. 1999; 2: 11-12. [PubMed]
7. Arana FS, et al. Dissociable bydraes van die menslike amygdala en orbitofrontale korteks tot aansporingsmotivering en doelwit seleksie. J Neurosci. 2003; 23: 9632-9638. [PubMed]
8. Schoenbaum G, et al. Kodering voorspelde uitkoms en verworwe waarde in orbitofrontale korteks tydens die steekproefneming hang af van insette van basolaterale amygdala. Neuron. 2003; 39: 855-867. [PubMed]
9. Schoenbaum G, et al. Orbitofrontale korteks en basolaterale amygdala kodeer verwagte uitkomste tydens leer. Nat Neurosci. 1998; 1: 155-159. [PubMed]
10. Tremblay L, Schultz W. Relatiewe beloning voorkeur in primate orbitofrontale korteks. Aard. 1999; 398: 704-708. [PubMed]
11. Roesch MR, Olson CR. Neuronale aktiwiteit wat verband hou met beloningswaarde en motivering in primate frontale korteks. Wetenskap. 2004; 304: 307-310. [PubMed]
12. Roesch MR, Olson CR. Neuronale aktiwiteit in primaat-orbitofrontale korteks weerspieël die waarde van tyd. J Neurofisiolo. 2005; 94: 2457-2471. [PubMed]
13. Schoenbaum G, et al. Kodering veranderinge in die orbitofrontale korteks in omkeringsverswakte ouer rotte. J Neurofisiolo. in pers. [PMC gratis artikel] [PubMed]
14. Bechara A, et al. Verskillende bydraes van die menslike amygdala en ventromediale prefrontale korteks tot besluitneming. J Neurosci. 1999; 19: 5473-5481. [PubMed]
15. Schoenbaum G, et al. Lesies van orbitofrontale korteks en basolaterale amygdala kompleks ontwrig die verkryging van reukgeleide diskriminasie en omkering. Leer Mem. 2003; 10: 129-140. [PMC gratis artikel] [PubMed]
16. Rolls ET, et al. Emosieverwante leer by pasiënte met sosiale en emosionele veranderinge wat verband hou met frontale lobbeskadiging. J Neurol Neurosurg Psigiatrie. 1994; 57: 1518-1524. [PMC gratis artikel] [PubMed]
17. Jones B, Mishkin M. Limbic letsels en die probleem van stimulus-versterkingsverenigings. Exp Neurol. 1972; 36: 362-377. [PubMed]
18. Chudasama Y, Robbins TW. Dissociable bydraes van die orbitofrontale en infralimbiese korteks na pavlovian autoshaping en diskriminasie omkering leer: verdere bewyse vir die funksionele heterogeniteit van die knaagdierfrontale korteks. J Neurosci. 2003; 23: 8771-8780. [PubMed]
19. Izquierdo A, et al. Bilaterale orbitale prefrontale korteks letsels in rhesus ape ontwrig keuses gelei deur beide beloning waarde en beloning gebeurlikheid. J Neurosci. 2004; 24: 7540-7548. [PubMed]
20. Fellows LK, Farah MJ. Ventromediale frontale korteks bemiddel affektiewe verskuiwing in die mens: bewyse uit 'n omkering-leerparadigma. Brein. 2003; 126: 1830-1837. [PubMed]
21. Dias R, et al. Dissociation in prefrontal cortex of affective and attentional shift. Aard. 1996; 380: 69-72. [PubMed]
22. Camille N, et al. Die betrokkenheid van die orbitofrontale korteks in die ervaring van spyt. Wetenskap. 2004; 304: 1167-1170. [PubMed]
23. Gallagher M, et al. Orbitofrontale korteks en voorstelling van aansporingswaarde in assosiatiewe leer. J Neurosci. 1999; 19: 6610-6614. [PubMed]
24. Schoenbaum G, Setlow B. Kokaïen maak aksies ongevoelig vir uitkomste, maar nie uitsterwing nie: implikasies vir veranderde orbitofrontale-amygdalêre funksie. Cereb Cortex. 2005; 15: 1162-1169. [PubMed]
25. Pickens CL, et al. Verskillende rolle vir orbitofrontale korteks en basolaterale amygdala in 'n versterker devaluasie taak. J Neurosci. 2003; 23: 11078-11084. [PubMed]
26. Saddoris MP, et al. Vinnige assosiatiewe enkodering in basolaterale amygdala hang af van verbindings met orbitofrontale korteks. Neuron. 2005; 46: 321-331. [PubMed]
27. Amerikaanse Psigiatriese Vereniging. Diagnostiese en Statistiese Handleiding van Geestesversteurings (Teksthersiening) 4. Amerikaanse Psigiatriese Vereniging; 2000.
28. Londen ED, et al. Orbitofrontale korteks en menslike dwelmmisbruik: funksionele beeldvorming. Cereb Cortex. 2000; 10: 334-342. [PubMed]
29. Rogers RD, et al. Dissociable deficits in die besluitneming kognisie van chroniese amfetamin misbruikers, opiaat misbruik, pasiënte met fokale skade aan prefrontale korteks, en tryptofaan-uitgeput normale vrywilligers: bewyse vir mono-aminergiese meganismes. Neuropsychopharmacology. 1999; 20: 322-339. [PubMed]
30. Maas LC, et al. Funksionele magnetiese resonansiebeeldvorming van menslike breinaktivering tydens cue-geïnduseerde kokaïen-drang. Is J Psigiatrie. 1998; 155: 124-126. [PubMed]
31. Breiter HC, et al. Akute effekte van kokaïen op menslike breinaktiwiteit en emosie. Neuron. 1997; 19: 591-611. [PubMed]
32. Porrino LJ, Lyons D. Orbitale en mediale prefrontale korteks en psigostimulerende misbruik: studies in diermodelle. Cereb Cortex. 2000; 10: 326-333. [PubMed]
33. Volkow ND, Fowler JS. Verslawing, 'n siekte van dwang en ry: betrokkenheid van orbitofrontale korteks. Cereb Cortex. 2000; 10: 318-325. [PubMed]
34. Dom G, et al. Middelgebruiksversteurings en die orbitofrontale korteks. Br J Psigiatrie. 2005; 187: 209-220. [PubMed]
35. Bechara A, et al. Besluitnemingstekorte, gekoppel aan 'n disfunksionele ventromediale prefrontale korteks, word aan die lig gebring in alkohol- en stimulantmisbruikers. Neuropsychologia. 2001; 39: 376-389. [PubMed]
36. Coffey SF, et al. Impulsiwiteit en vinnige verdiskontering van vertraagde hipotetiese voordele in kokaïenafhanklike individue. Exp Clin Psychopharmacol. 2003; 11: 18-25. [PubMed]
37. Bechara A, Damasio H. Besluitneming en verslawing (deel I): Verswakte aktivering van somatiese state in substansafhanklike individue wanneer besluite geneem word met negatiewe toekomstige gevolge. Neuropsychologia. 2002; 40: 1675-1689. [PubMed]
38. Bechara A, et al. Besluitneming en verslawing (deel II): oorheersing vir die toekoms of oorheersendheid teenoor beloning? Neuropsychologia. 2002; 40: 1690-1705. [PubMed]
39. Grant S, et al. Dwelmmisbruikers toon gebrekkige prestasie in 'n laboratoriumtoets van besluitneming. Neuropsychologia. 2000; 38: 1180-1187. [PubMed]
40. Harmer CJ, Phillips GD. Verbeterde appetitiewe kondisionering na herhaalde voorbehandeling met d-amfetamien. Behav Pharmacol. 1998; 9: 299-308. [PubMed]
41. Robinson TE, Kolb B. Veranderinge in die morfologie van dendriete en dendritiese stekels in die nukleusakkels en prefrontale korteks na herhaalde behandeling met amfetamien of kokaïen. Eur J Neurosci. 1999; 11: 1598-1604. [PubMed]
42. Wyvell CL, Berridge KC. Incentive sensibilisering deur vorige amfetamien blootstelling: verhoogde cue-triggered 'wil' vir sukrose beloning. J Neurosci. 2001; 21: 7831-7840. [PubMed]
43. Jentsch JD, et al. Waardedaling van terugkeer leer en respons volharding na herhaalde, intermittente kokaïen toedienings aan ape. Neuropsychopharmacology. 2002; 26: 183-190. [PubMed]
44. Taylor JR, Horger BA. Verbeterde reaksie vir gekondisioneerde beloning wat deur intra-accumbens amfetamien geproduseer word, word versterk ná kokaïen sensibilisering. Psigofarmakologie (Berl) 1999; 142: 31-40. [PubMed]
45. Vanderschuren LJMJ, Everitt BJ. Dwelmsoektog word kompulsief na langdurige kokaïen-selfadministrasie. Wetenskap. 2004; 305: 1017-1019. [PubMed]
46. Crombag HS, et al. Opposisie-effekte van amfetamien self-administrasie ervaring op dendritiese stekels in die mediale en orbitale prefrontale korteks. Cereb Cortex. 2004; 15: 341-348. [PubMed]
47. Miles FJ, et al. Mondelinge kokaïen soek deur rotte: aksie of gewoonte? Behav Neurosci. 2003; 117: 927-938. [PubMed]
48. Horger BA, et al. Preexposure sensiteer rotte tot die belonende effekte van kokaïen. Pharmacol Biochem Behav. 1990; 37: 707-711. [PubMed]
49. Phillips GD, et al. Blokkering van sensibiliserings-geïnduseerde fasilitering van appetitiewe kondisionering deur intra-amigdaloïde nafadotried na sessie. Behav Brain Res. 2002; 134: 249-257. [PubMed]
50. Taylor JR, Jentsch JD. Herhaalde intermittente toediening van psigomotoriese stimulerende middels verander die verkryging van Pavlovian-benaderingsgedrag by rotte: differensiële effekte van kokaïen, d-amfetamien en 3,4-metielendioxymetamfetamien ('ekstase') Biolpsigiatrie. 2001; 50: 137-143. [PubMed]
51. Schoenbaum G, et al. Kokaïen-ervare rotte vertoon leerdekorte in 'n taakgevoelig vir orbitofrontale kortekslesings. Eur J Neurosci. 2004; 19: 1997-2002. [PubMed]
52. Stalnaker TA, et al. Abstract Viewer en reisplanner. Vereniging vir Neurowetenskap; 2005. Orbitofrontale korteks versuim om slegte uitkomste te verteenwoordig ná blootstelling aan kokaïen. Programnommer 112.2. Aanlyn ( http://sfn.scholarone.com/)
53. Rose JE, Woolsey CN. Die orbitofrontale korteks en sy verbindings met die mediodorsale kern in konyn, skape en kat. Res Pub Ass Nerv Ment Dis. 1948; 27: 210-232. [PubMed]
54. Ramón y Cajal S. Studies oor die fyn struktuur van die plaaslike korteks van knaagdiere 1: subokipitale korteks (retrospleniale korteks van Brodmann) In: Defelipe J, Jones EG, redakteurs. Kaak op die serebrale korteks: 'n Geannoteerde vertaling van die volledige geskrifte. Oxford University Press; 1988. pp. 524-546. Trabajos del Laboratorio die Investigaciones Biologicas de la Universidad de Madrid, 20: 1-30, 1922.
55. Groenewegen HJ. Organisasie van die afferente verbindings van die mediodorsale thalamien-kern in die rot, wat verband hou met die mediodorsale prefrontale topografie. Neuroscience. 1988; 24: 379-431. [PubMed]
56. Krettek JE, Prys JL. Die kortikale projeksies van die mediodorsale kern en aangrensende talamienkerns in die rot. J Comp Neurol. 1977; 171: 157-192. [PubMed]
57. Leonard CM. Die prefrontale korteks van die rot. I. Kortikale projeksies van die mediodorsale kern. II. Efferent verbindings. Brein Res. 1969; 12: 321-343. [PubMed]
58. Kolb B. Funksies van die frontale korteks van die rot: 'n vergelykende oorsig. Brein Res. 1984; 8: 65-98. [PubMed]
59. Ray JP, Price JL. Die organisasie van die thalamocortical verbindings van die mediodorsale thalamien-kern in die rot, wat verband hou met die ventrale voorkoms - prefrontale kortekstopografie. J Comp Neurol. 1992; 323: 167-197. [PubMed]
60. Goldman-Rakic ​​PS, Porrino LJ. Die primaat mediodorsale (MD) kern en sy projeksie na die frontale lob. J Comp Neurol. 1985; 242: 535-560. [PubMed]
61. Russchen FT, et al. Die afferente insette by die magnosellêre verdeling van die mediodorsale thalamien-kern in die aap, Macaca fascicularis. J Comp Neurol. 1987; 256: 175-210. [PubMed]
62. Kievit J, Kuypers HGJM. Organisasie van die thalamocortical verbindings met die frontale lob in die Rhesus aap. Exp Brain Res. 1977; 29: 299-322. [PubMed]
63. Preuss TM. Het rotte prefrontale korteks? Die Rose-Woolsey-Akert-program heroorweeg. J Comp Neurol. 1995; 7: 1-24. [PubMed]
64. Ongur D, Prys JL. Die organisasie van netwerke binne die orbitale en mediale prefrontale korteks van rotte, ape en mense. Cereb Cortex. 2000; 10: 206-219. [PubMed]
65. Schoenbaum G, Setlow B. Integrasie van orbitofrontale korteks in prefrontale teorie: algemene verwerkingstemas oor spesies en onderverdeling. Leer Mem. 2001; 8: 134-147. [PubMed]
66. Baxter MG, Murray EA. Die amygdala en beloning. Nat Rev Neurosci. 2002; 3: 563-573. [PubMed]
67. Kluver H, Bucy PC. Voorlopige ontleding van die temporale lobbe in ape. Arch Neurol Psigiatrie. 1939; 42: 979-1000.
68. Bruin S, Schafer EA. 'N Ondersoek na die funksies van die oksipitale en tydelike lobbe van die aap se brein. Philos Trans R Sos London Ser B. 1888; 179: 303-327.
69. LeDoux JE. Die Emosionele Brein. Simon en Schuster; 1996.
70. Weiskrantz L. Gedragsveranderinge geassosieer met ablasies van die amygdaloid kompleks in ape. J Comp Physiol Psychol. 1956; 9: 381-391. [PubMed]
71. Holland PC, Gallagher M. Amygdala-kring in aandagtig- en verteenwoordigingsprosesse. Neigings Cogn Sci. 1999; 3: 65-73. [PubMed]
72. Gallagher M. Die amygdala en assosiatiewe leer. In: Aggleton JP, redakteur. Die Amygdala: 'n funksionele analise. Oxford University Press; 2000. pp. 311-330.
73. Davis M. Die rol van die amygdala in gekondisioneerde en onvoorwaardelike vrees en angs. In: Aggleton JP, redakteur. Die Amygdala: 'n funksionele analise. Oxford University Press; 2000. pp. 213-287.
74. Everitt BJ, Robbins TW. Amygdala-ventrale striatale interaksies en beloningsverwante prosesse. In: Aggleton JP, redakteur. Die Amygdala: Neurologiese Aspekte van Emosie, Geheue en Geestelike Disfunksie. John Wiley en Seuns; 1992. pp. 401-429.
75. Fuster JM. Die Prefrontale Cortex. Lippin-Ravencott; 1997.
76. Gaffan D, Murray EA. Amygdalar interaksie met die mediodorsale kern van die thalamus en die ventromediale prefrontale korteks in stimulus-beloning assosiatiewe leer in die aap. J Neurosci. 1990; 10: 3479-3493. [PubMed]
77. Baxter MG, et al. Beheer van reaksie seleksie deur versterkerwaarde vereis interaksie van amygdala en orbitofrontale korteks. J Neurosci. 2000; 20: 4311-4319. [PubMed]
78. Krettek JE, Prys JL. Projeksies vanaf die amigdaloid kompleks na die serebrale korteks en thalamus in die rat en kat. J Comp Neurol. 1977; 172: 687-722. [PubMed]
79. Kita H, Kitai ST. Amygdaloid projeksies aan die frontale korteks en die striatum in die rot. J Comp Neurol. 1990; 298: 40-49. [PubMed]
80. Shi CJ, Cassell MD. Cortikale, talamiese en amigdaloid-verbindings van die anterior en posterior-eolaire kortikale. J Comp Neurol. 1998; 399: 440-468. [PubMed]
81. Groenewegen HJ, et al. Die anatomiese verhouding van die prefrontale korteks met die striatopallidale stelsel, die thalamus en die amygdala: bewyse vir 'n parallelle organisasie. Prog Brein Res. 1990; 85: 95-118. [PubMed]
82. Groenewegen HJ, et al. Organisasie van die projeksies vanaf die subikulum na die ventrale striatum in die rat. 'N Studie met anterograde vervoer van Faseolus vulgaris leucoagglutinin. Neuroscience. 1987; 23: 103-120. [PubMed]
83. Haber SN, et al. Die orbitale en mediale prefrontale kring deur die primale basale ganglia. J Neurosci. 1995; 15: 4851-4867. [PubMed]
84. McDonald AJ. Organisasie van die amigdaloid projeksies op die prefrontale korteks en gepaardgaande striatum in die rot. Neuroscience. 1991; 44: 1-14. [PubMed]
85. O'Donnell P. Ensemble kodering in die kern accumbens. Psycho Biologie. 1999; 27: 187-197.
86. Thorpe SJ, et al. Die orbitofrontale korteks: neuronale aktiwiteit in die optredende aap. Exp Brain Res. 1983; 49: 93-115. [PubMed]
87. Schoenbaum G, Eichenbaum H. Inligtingkodering in die knaagdiervoorfrontale korteks. I. Enkel-neuron-aktiwiteit in orbitofrontale korteks in vergelyking daarmee in piramide korteks. J Neurofisiolo. 1995; 74: 733-750. [PubMed]
88. Schoenbaum G, et al. Neurale kodering in orbitofrontale korteks en basolaterale amygdala tydens olfaktoriese diskriminasie leer. J Neurosci. 1999; 19: 1876-1884. [PubMed]
89. Ramus SJ, Eichenbaum H. Neurale korrelate van olfaktoriese herkenningsgeheue in die rat-orbitofrontale korteks. J Neurosci. 2000; 20: 8199-8208. [PubMed]
90. Schoenbaum G, Eichenbaum H. Inligtingkodering in die knaagdiervoorfrontale korteks. II. Ensemble-aktiwiteit in orbitofrontale korteks. J Neurofisiolo. 1995; 74: 751-762. [PubMed]
91. Lipton PA, et al. Kruismodale assosiatiewe geheue voorstellings in knaagdier-orbitofrontale korteks. Neuron. 1999; 22: 349-359. [PubMed]