Wetenskap 1 Januarie 2016: Vol. 351 nr. 6268
DOI: 10.1126 / science.aac9698
- Emily A. Ferenczi1,2,*,
- Kelly A. Zalocusky1,2,*,
- Conor Liston3,*,
- Logan Grosenick1,2,
- Melissa R. Warden4,
- Debha Amatya1,
- Kiefer Katovich5,
- Hershel Mehta5,
- Brian Patenaude6,
- Charu Ramakrishnan1,
- Paul Kalanithi7,
- Amit Etkin6,
- Brian Knutson5,
- Gary H. Glover8,
- Karl Deisseroth1,4,9,†
Abstract
Motivering vir beloning dryf aanpasbare gedrag, terwyl waardedaling van beloningspersepsie en ervaring (anhedonia) kan bydra tot psigiatriese siektes, insluitende depressie en skisofrenie. Ons het probeer om die hipotese te toets dat die mediale prefrontale korteks (mPFC) interaksies beheer tussen spesifieke subkortiese streke wat hedoniese reaksies beheer. Deur optogenetiese funksionele magnetiese resonansie-beeldmateriaal te gebruik om plaaslik te manipuleer, maar om neurale aktiwiteit by rotte wêreldwyd te visualiseer, het ons bevind dat dopamienneuronstimulasie striatale aktiwiteit dryf, terwyl lokaal verhoogde mPFC-opwindings hierdie striatale respons verminder en die gedragstoerusting vir dopaminerge stimulering inhibeer. Hierdie chroniese mPFC-ooraktiwiteit onderdruk ook natuurlike beloningsmotiveerde gedrag stabiel en induceer spesifieke nuwe breinwye funksionele interaksies wat die graad van anhedonia in individue voorspel. Hierdie bevindinge beskryf 'n meganisme waardeur mPFC uitdrukking van beloningsoekende gedrag moduleer deur die dinamiese interaksies tussen spesifieke verre subkortiese streke te reguleer.
'N manier om beloning te soek
Watter breinstreke is oorsaaklik betrokke by beloningsverwante gedrag? Ferenczi et al. gekombineerde fokale, seltipe-spesifieke, optogenetiese manipulasies met breinbeelding, gedragstoetsing en in vivo elektrofisiologie (sien die Perspektief deur Robbins). Stimulering van dopamienneurone in die middelbrein het verhoogde aktiwiteit in 'n breinstreek genoem die striatum en is gekorreleer met beloning-soek oor individuele diere. Verhoogde opwinding van 'n gebied genaamd die mediale prefrontale korteks verminder beide striatale reaksies op die stimulering van dopamienneurone en die gedragspoging om die stimulering van dopamienneurone te soek. Ten slotte, die modulasie van die opwinding van mediale prefrontale kortekspyramidale neurone het veranderings in neurale kringsinchronie, asook ooreenstemmende anhedoniese gedrag, aangebring. Hierdie waarnemings lyk soos beeldvorming en kliniese fenotipes waargeneem word in menslike depressie, verslawing en skisofrenie.
INLEIDING
Die strewe om beloning te soek en ervaar, word oor spesies bewaar en behels in soogdiere interaksies tussen subkortikale dopaminerge stelsels en limbiese strukture soos die striatum. Waardedaling van hierdie proses, waargeneem word oor 'n aantal psigiatriese toestande, is die kliniese simptome van anhedonia (verlies van genot). Die neurale meganismes onderliggend aan anhedonia is onbekend, maar kan voortspruit uit abnormale interaksies tussen kortikale en subkortikale beloningskringe. Ons het probeer om die hipotese te toets dat verhoogde mediale prefrontale korteks (mPFC) opgewondenheid ('n kliniese funksie wat verband hou met anhedonia) onderdrukkende beheer uitoefen oor die interaksies tussen twee verre subkortiese streke: die dopaminerge middelbrein en die striatum.
RASIONAAL
Kliniese beeldstudies het verhoogde aktiwiteit in die mPFC in menslike pasiënte met depressie waargeneem, en behandeling word geassosieer met die normalisering van hierdie ooraktiwiteit en verbetering van anhedoniese simptome. Daarbenewens het menslike studies gebiede van die brein geïdentifiseer wat reageer op afwagting en ervaring, en hierdie reaksie kan onderdruk word in psigiatriese siektes. Die bron van hierdie beloningssignaal en die meganismes onderliggend aan die modulasie daarvan is egter nie oorsaaklik gedemonstreer nie. Ons het 'n verskeidenheid van chroniese en akute optogenetiese instrumente geïntegreer met funksionele magnetiese resonansiebeeldvorming (fMRI) om 'n brug te bied tussen die oorsaaklike, sellulêre spesifisiteit van knaagdieroptogenetika en die breinwye waarnemings wat menslike neuroimaging kenmerk, met die doel om plaaslik te manipuleer en globaal visualisering van neurale aktiwiteit om die regulering van beloningsoekende gedrag te verstaan.
RESULTATE
Ons demonstreer dat stimulasie van midbrain dopamienneurone beide striatale fMRI-bloed-suurstofvlakafhanklike (BOLD) -aktiwiteit en beloning-soekende gedrag dryf, en ons wys dat dit korrek is oor individue. Ons vind verder dat die staking van dopamienneurone aktiwiteit in die striatum onderdruk, sowel as in ander breinstreke (soos die hipotalamus), en vermy vermyingsgedrag. Nadat hierdie biregionele beheer van beloningsoekende gedrag gevestig is, het ons dan getoets vir die verwarring van hierdie stroombaan deur middel van verhoogde mPFC-opwinding. Ons het onderdrukking van striatale reaksies op dopamien waargeneem, sowel as die gedragsvermoë om dopamienneuronstimulasie en ander natuurlike lonende stimuli te ondersoek. Ten slotte demonstreer ons dat stabiele verhoogde mPFC-opwinding die kortikolimbiese BOLD- en elektrofisiologiese aktiwiteit gesynchroniseer het, wat op sy beurt anhedoniese gedrag in individuele diere kan voorspel.
GEVOLGTREKKING
Ons bevindings van eksperimente wat plaaslike selspesifieke beheer behels, tesame met wêreldwye onbevooroordeelde observasie van neurale aktiwiteit, toon dat die mPFC top-down beheer oor midde-dopaminergiese interaksies met die striatum uitoefen en dat, wanneer dit verhef is, aktiwiteit in die mPFC natuurlike beloning kan onderdruk. verwante gedrag. Verder sien ons dat kortikale-subkortiese neurale dinamika in konsert werk om beloningsverwerking te reguleer. Al hierdie bevindings het implikasies vir ons begrip van natuurlike beloning-verwante fisiologie en gedrag, sowel as die patogenese van anhedonia.
Optogenetiese fMRI is gebruik om breinwye neurale aktiwiteit wat met beloning verband hou, plaaslik te manipuleer en globaal te visualiseer. Gewone rotte is geskandeer in die wakker toestand (topfoto's). Ons bevestig dat striatal BOLD aktiwiteit verhoog word deur optogenetiese stimulering van dopamienneurone en verminder deur optogenetiese neurale stilting. Ons demonstreer dat fok verhoogde mPFC-opwinding onderdruk beloning soekende gedrag deur die top-down beheer oor striatale dopamien-geïnduceerde aktiwiteit uit te oefen en dryf sinchronisasie tussen spesifieke kortikolimbiese stroombane.
;