Dragtige afname in dopamien-vrystelling in Striatum in ontsmokkelde alkoholiste: Moontlike Orbitofrontale Betrokkenheid (2007)

J Neurosci. 2007 Nov 14;27(46):12700-6.

Volkow ND, Wang GJ, Telang F, Fowler JS, Logan J, Jayne M, Ma Y, Pradhan K, Wong C.

Bron

Nasionale Instituut vir Dwelmmisbruik, Bethesda, Maryland 20892, VSA. [e-pos beskerm]

Abstract

Die waarde van belonings (natuurlike belonings en dwelms) word geassosieer met dopamienverhogings in die nucleus accumbens en wissel as 'n funksie van konteks. Die prefrontale korteks is betrokke in die konteksafhanklikheid van belonings en in die gefixeerde hoë waarde wat dwelms in verslawing het, hoewel die meganismes nie behoorlik verstaan ​​word nie. Hier toets ons die hipotese dat die prefrontale korteks die waarde van belonings reguleer deur dopamienverhogings in kernklemme te moduleer en dat hierdie regulasie in verslaafde vakke ontwrig word.

Ons het positron-emissie tomografie gebruik om die aktiwiteit van die prefrontale korteks te evalueer (meting van brein glukose metabolisme met [18F] fluorooksiglukose) en dopamien verhoog (gemeet met [11C] raklopride, 'n D2/D3 reseptor ligand met binding wat sensitief is vir endogene dopamien) geïnduceer deur die stimulante medisyne methylphenidate in 20 kontroles en 20 ontsmette alkoholiste, waarvan die meeste gerook het.

In alle vakke het metielfenidaat dopamien in striatum aansienlik toegeneem. In ventrale striatum (waar die kern accumbens is geleë) en in putamen, is dopamien verhogings wat verband hou met die lonende gevolge van metielfenidaat (dwelm smaak en 'n hoë) en is diep verswakte in alkoholiste (70 en 50% laer as die kontrole, onderskeidelik). In beheermaatreëls, maar nie in alkoholiste nie, was metabolisme in die orbitofrontale korteks (streek wat betrokke was by die toeskrywing van sout) negatief geassosieer met metielfenidaat-geïnduceerde dopamienverhogings in ventrale striatum. Hierdie resultate is in ooreenstemming met die hipotese dat die orbitofrontal korteks moduleer die waarde van belonings deur die regulering van die grootte van dopamien stygings in die ventrale striatum en dat ontwrigting van hierdie regulasie mag die verminderde sensitiwiteit vir belonings in verslaaf vakke ten grondslag lê.

Abstract

Die waarde van belonings (natuurlike belonings en dwelms) word geassosieer met dopamienverhogings in die nucleus accumbens en wissel as 'n funksie van konteks. Die prefrontale korteks is betrokke in die konteksafhanklikheid van belonings en in die gefixeerde hoë waarde wat dwelms in verslawing het, hoewel die meganismes nie behoorlik verstaan ​​word nie. Hier toets ons die hipotese dat die prefrontale korteks die waarde van belonings reguleer deur dopamienverhogings in kernklemme te moduleer en dat hierdie regulasie in verslaafde vakke ontwrig word. Ons het positron-emissie tomografie gebruik om die aktiwiteit van die prefrontale korteks te evalueer (meting van brein glukose metabolisme met [18F] fluorooksiglukose) en dopamien verhoog (gemeet met [11C] raklopride, 'n D2/D3 reseptor ligand met binding wat sensitief is vir endogene dopamien) geïnduceer deur die stimulante medisyne methylphenidate in 20 kontroles en 20 ontsmette alkoholiste, waarvan die meeste gerook het. In alle vakke het metielfenidaat dopamien in striatum aansienlik toegeneem. In ventrale striatum (waar die kern accumbens is geleë) en in putamen, is dopamien verhogings wat verband hou met die lonende gevolge van metielfenidaat (dwelm smaak en 'n hoë) en is diep verswakte in alkoholiste (70 en 50% laer as die kontrole, onderskeidelik). In beheer, maar nie in alkoholiste, metabolisme in orbitofrontal korteks (streek betrokke by opvallendheid toeskrywing) is negatief geassosieer met metielfenidaat veroorsaak dopamien stygings in ventrale striatum. Hierdie resultate stem ooreen met die hipotese dat die orbitofrontale korteks die waarde van belonings moduleer deur die grootte van dopamienverhogings in die ventrale striatum te reguleer en die ontwrigting van hierdie regulasie kan die verminderde sensitiwiteit vir belonings in verslaafde vakke onderlê.

Inleiding

Toenames in dopamien (DA) word gekoppel aan die versterkingsreaksies op misbruikstowwe, insluitende alkohol (Koob et al., 1998), maar die meganisme (s) onderliggend aan verslawing is baie minder duidelik. Daar word geglo dat chroniese dwelmgebruik lei tot aanpassingsveranderinge in streke (stroombane) wat deur DA gemoduleer word wat die neurobiologie van verslawing onderliggend is (Robbins en Everitt, 2002; Nestler, 2004). Onder hierdie word die prefrontale korteks al hoe meer erken as 'n sentrale rol in verslawing (Jentsch en Taylor, 1999). Veral relevant is prefrontale kortikale efferents om die ventrale tegmentale area (VTA) en om die kern accumbens (NAC), wat 'n sleutelrol speel in die regulering van die afvuur patroon van DA selle en van DA release, onderskeidelik (Gariano en Groves, 1988; Murase et al., 1993). Inderdaad, prekliniese studies het gedokumenteer veranderinge in hierdie pad met chroniese dwelm blootstelling, wat vermoedelik die verlies van beheer oor dwelm inname wat kenmerkend is van verslawingWhite et al., 1995; Kalivas, 2004).

Die doel van hierdie studie was om die regulering van brein-DA-aktiwiteit deur die prefrontale korteks in alkoholisme te evalueer. Om die brein DA-aktiwiteit te assesseer, het ons positron-emissie-tomografie (PET) en [11C] raklopride (DA D2/D3 reseptor radioligand met binding wat sensitief is vir kompetisie deur endogene DA) (Volkow et al., 1994a) voor en na uitdaging met intraveneuse methylfenidaat (MP) en vergelyk die antwoorde tussen 20-afgekoksde alkoholiste en 20-gesonde beheermaatreëls. Ons het MP as die farmakologiese uitdaging gebruik omdat dit DA verhoog deur DA transporters (DAT's) te blokkeer en dus die indirekte assessering van DA-selaktiwiteit moontlik te maak (Volkow et al., 2002). Om die aktiwiteit van die prefrontale korteks te evalueer, het ons plaaslike brein glukose metabolisme gemeet, wat dien as 'n merker van breinfunksie (Sokoloff et al., 1977), met behulp van PET en [18F] fluorodeksiglukose (FDG). Ons werk hipoteses was dat in die alkoholiese vakke, die regulering van DA brein aktiwiteit deur die prefrontale korteks sou ontwrig word en dat hulle DA aktiwiteit sou verminder. Ook omdat MP-geïnduceerde striatale DA toeneem, geassosieer word met sy lonende effekte (Volkow et al., 1999), het ons ook veronderstel dat verminderde DA-vrystelling in alkoholiste sou lei tot 'n oorsig van die subjektiewe persepsie van die aangename effekte van LP.

Materiaal en metodes

Vakke.

Twintig manlike alkoholiese vakke en 20 manlike gesonde beheermaatreëls is bestudeer. Alkoholiste is gewerf uit terapeutiese gemeenskappe en advertensies. Tabel 1 verskaf demografiese en kliniese eienskappe van vakke. Ten minste twee klinici het die pasiënte gevoer om te verseker dat hulle ontmoet het Diagnostiese en Statistiese Handleiding van geestesversteurings (DSM), vierde hersiening, diagnostiese kriteria vir alkoholisme, met 'n semigestruktureerde gestandaardiseerde onderhoud volgens DSM-kriteria. Insluitingskriteria het ook vereis dat hulle 'n eerstegraadse familielid het wat 'n alkoholis was. Vakke is uitgesluit as hulle dwelmmisbruik of verslawing gehad het (behalwe alkohol en nikotien). Uitsluitingskriteria het ook die geskiedenis van psigiatriese siektes (behalwe alkoholafhanklikheid) of neurologiese siektes, mediese toestande wat die serebrale funksie kan verander (dws kardiovaskulêre, endokrinologiese, onkologiese of outo-immuun siektes), die huidige gebruik van voorgeskrewe of oor-die-toonbank medisyne, ingesluit. , en / of koptrauma met 'n verlies van bewussyn van> 30 min. Hamilton het angs gehad by alle proefpersone (Hamilton, 1959) en Hamilton depressie (Hamilton, 1960) behaal <19 en moes ten minste 30 d voor die studie onthou het van alkohol. Beheer is gewerf uit advertensies in plaaslike koerante; ander uitsluitingskriteria behalwe toelae vir alkoholafhanklikheid of -misbruik, was dieselfde as vir alkoholiese proefpersone. Daarbenewens is kontrolepersone uitgesluit as hulle 'n familiegeskiedenis van alkoholisme gehad het. Al die proefpersone het 'n fisiese, psigiatriese en neurologiese ondersoek ondergaan. Dwelmskerms is op die dae van die PET-studies gedoen om die gebruik van psigo-middels uit te sluit. Die proefpersone is opdrag gegee om enige medikasie sonder voorskrif 2 weke voor die PET-skandering te staak, en die kontroles is opdrag gegee om die week voor die PET-skandering nie alkohol te drink nie. Kos en drank (behalwe water) is minstens 4 uur voor die tyd gestaak en sigarette is minstens 2 uur voor die studie gestaak. Hierdie studie is goedgekeur deur die Institutional Review Board by Brookhaven National Laboratory, en skriftelike ingeligte toestemming is van alle proefpersone verkry.

Tabel 1. 

Demografiese en kliniese eienskappe van kontrole en alkoholiese vakke

Gedrags- en kardiovaskulêre maatreëls.

Subjektiewe graderings (1-10) vir geneesmiddel-effekte is voorheen aangeteken en 27 min na placebo of MP-toediening (Wang et al., 1997). Hierdie selfverslae van dwelm-effekte het getoon dat dit betroubaar en konsekwent is oor studies (Fischman en Foltin, 1991). Hartklop en bloeddruk is voor en periodiek gemoniteer na placebo of MP-toediening.

Skanderings.

PET-studies is gedoen met 'n Siemens (Iselin, NJ) HR + -tomografie (resolusie, 4.5 × 4.5 × 4.5 mm volle breedte half-maksimum) in driedimensionele modus. Alle vakke het twee skanderings voltooi met [11C] raclopride, en 19 van die kontroles en 19 van die alkoholiste het 'n derde skandering gedoen met FDG. Die skanderings is oor 'n 2 d tydperk voltooi, en die bestelling is gerandomiseer. Metodes is gepubliseer vir [11C] raklopride (Volkow et al., 1993a) en vir FDG (Wang et al., 1993). Vir die [11C] raclopride skanderings, is een van die twee skanderings na intraveneuse placebo (3 cc van sout) gedoen en die ander is gedoen na intraveneuse MP (0.5 mg / kg) wat 1 min voor [11C] raclopride inspuiting. Die studie was 'n enkel-blinde crossover ontwerp. Dinamiese skanderings is onmiddellik na die inspuiting van 4-10 mCi van [11C] raclopride (spesifieke aktiwiteit, 0.5-1.5 Ci / μm aan die einde van bombardement) en is verkry vir 'n totaal van 54 min. Arteriële bloed is deur die prosedure verkry om die konsentrasie van onveranderde [11C] raklopride in plasma soos hierbo beskryf (Volkow et al., 1993a). Vir FDG is die maatreëls tydens basistoestande gedoen (geen stimulasie nie), en 'n 20 min emissieskandering is begin 35 minute na inspuiting van 4-6 mCi FDG, en arteriële bloed is gebruik om FDG in plasma te meet. Gedurende die opnameperiode het vakke in 'n liggende posisie gebly met hul oë oop in 'n donker verligte kamer en geraas is tot die minimum beperk. Metaboliese koerse is bereken met behulp van 'n uitbreiding van Sokoloff se model (Phelps et al., 1979).

Beeldontleding.

Vir die [11C] raclopride beelde, streke van belang (ROIs) is direk van die [11C] raclopride beelde soos voorheen beskryf (Volkow et al., 1994a). Kortliks, ons het die ROI op opgesomde beelde gekies (dinamiese beelde wat van 10 na 54 min geneem is) wat deur die interkommisurale vlak geskei is waaruit ons streke in caudate (CDT), putamen (PUT), ventrale striatum (VS) en serebellum gekies het. . Hierdie streke is dan na die dinamiese skanderings geprojekteer om konsentrasies van C-11 teenoor tyd te verkry, wat gebruik is om die K1 (vervoerkonstante van plasma tot weefsel) en die verspreidingsvolume (DV), wat ooreenstem met die ewewigsmeting van die verhouding van weefselkonsentrasie tot plasmakonsentrasie in CDT, PUT en VS met behulp van 'n grafiese analise tegniek vir omkeerbare stelsels (Logan et al., 1990). Die verhouding van die DV in striatum tot dié in serebellum, wat ooreenstem met BMax'/Kd'+ 1 (Kd'En BMax'Is effektief in vivo konstantes in die teenwoordigheid van endogene neurotransmitter en nie-spesifieke binding), is gebruik as 'n skatting van D2/D3 reseptor beskikbaarheid (Logan et al., 1990). Die uitwerking van LP op [11C] raclopride binding is gekwantifiseer as persentasie verandering in BMax'/Kd'Van placebo (afhanklike veranderlike).

Vir die metaboliese beelde het ons ROI onttrek met behulp van 'n geoutomatiseerde onttrekkingsmetode soos voorheen en gesampliseerde (1) voorafbepaalde prefrontale streke [OFB], cingulate gyrus (CG), dorsolaterale prefrontale], omdat prekliniese studies het getoon dat hulle reguleer DA-vrylating; (2) striatale streke (CDT, PUT, VS), want dit is hoof doelwitte van DA terminale; (3) limbiese streke (amygdala, hippocampus, insula), omdat hulle ook teikens van DA terminale is; en (4) thalamiese, temporale, parietale, oksipitale en serebellare streke, wat ons as beheergebiede behandel het (Volkow et al., 2006). Kortliks het ons eers die metaboliese beelde in die MNI (Montreal Neurological Institute) standaardbreinruimte gekarteer om variasies tussen individue se breine uit te skakel. Om die ROI-berekeninge uit te voer, het ons 'n kaart gemaak wat al die ooreenstemmende voxels vir 'n bepaalde streek bedek volgens die koördinate in die Talairach Daemon-sagteware (Collins et al., 1995; Lancaster et al., 2000) in die FDG PET beeld.

Statistiese analise.

Die gevolge van MP op K1 en op d2/D3 reseptor beskikbaarheid (BMax'/Kd') En die verskille tussen die groepe by die basislyn en in reaksie op LP is met ANOVA geassesseer met een tussen-faktor faktor (beheer versus alkoholiste) en een binne-onderwerp faktor (placebo vs MP). Post hoc t Toetse is gebruik om te bepaal watter van die toestande verskil. Om die assosiasie tussen MP-geïnduceerde veranderings in te assesseer BMax'/Kd'(Afhanklike veranderlike) in CDT, PUT, en VS en streeksbreinmetabolisme, het ons Pearson-produk-moment-korrelasie-analise op die metaboliese maatreëls uitgevoer. Om die drie hoofhipoteses van die studie (1) te toets wat in beheermaatreëls, maar nie in alkoholiese metabolisme in prefrontale streke [CG, OFC en dorsolaterale prefrontale korteks (DLPFC)] geassosieer word met MP-geïnduceerde veranderinge in BMax'/Kd'(Afhanklike veranderlike), (2) wat MP geïnduceerde veranderings in BMax'/Kd'Sal kleiner wees in alkoholiste as kontroles, en (3) wat verander in BMax'/Kd'In VS sal geassosieer word met die belonende effekte van die LP en dus graderings vir' dwelmvinding 'en' hoë 'laer sal wees in alkoholiste as kontroles, ons stel die vlak van belang by p <0.05. Vir die verkennende analise om korrelasies tussen veranderinge in te evalueer BMax'/Kd'(Afhanklike veranderlike) en metabolisme in die 11 ROI'e wat nie vooraf gedefinieer is nie, het ons betekenis aan p <0.005. Om te bevestig dat die korrelasies streeksaktiwiteit weerspieël eerder as algehele absolute metaboliese aktiwiteit, het ons ook die korrelasies op die genormaliseerde streeksmetaboliese maatstawwe (streekmetabolisme / absolute breinmetabolisme) beoordeel. Verskille in die korrelasies tussen die groepe is getoets met behulp van 'n algehele toets van toevallighede vir die regressies.

Omdat ons in vorige studies 'n verband tussen die basislynmaatreëls van D gesien het2/D3 reseptor beskikbaarheid en prefrontale metabolisme in kokaïen en metamfetamien misbruik (Volkow et al., 1993b, 2001), het ons ook hierdie korrelasies geassesseer om vas te stel of 'n soortgelyke assosiasie in alkoholiese vakke voorkom (betekenis is vasgestel op p <0.05).

Results

Plasma konsentrasies van MP

Plasma konsentrasies (in nanogram per millimeter) verskil nie tussen kontrole en alkoholiese vakke teen 10 min (116 ± 26 teenoor 107 ± 16), 30 min (85 ± 25 vs 76 ± 12), of 45 min (65 ± 15 vs 59 ± 11). Die plasma-MP-konsentrasie het nie met MP-geïnduceerde veranderings in BMax'/Kd'.

Gedragsresponse aan LP

In beide groepe, MP aansienlik (p <0.005) verhoogde tellings op selfverslae vir gevoel dwelm, hoog, rusteloosheid, gestimuleer, dwelm goed, dwelm hou, dwelm hou nie van, begeerte vir alkohol en begeerte vir tabak (Tabel 2). Die interaksie effek was beduidend vir die meeste van die selfverslae van dwelm-effekte (behalwe vir rusteloosheid en begeerte vir alkohol) (Tabel 2). Post hoc t toetse het aan die lig gebring dat MP-effekte beduidend groter was in kontroles as in alkoholiste vir hoë (p <0.003), gestimuleer (p <0.003), voel dwelm (p <0.004), dwelm goed (p <0.04), en die hou van dwelms (p <0.04) en was groter by alkoholiste na begeerte na tabak (p <0.002) en nie van dwelm hou nie (p <0.05).

Tabel 2. 

Gedragsgevolge van intraveneuse MP in beheermaatreëls en alkoholiese vakke en F waardes vir die feitelike herhaalde ANOVA vir die groep-, dwelm- en interaksie-effekte

LP het hartklop- en sistoliese en diastoliese bloeddruk verhoog, en hierdie effekte verskil nie tussen groepe nie (data nie getoon nie).

Maatreëls van DA D2/D3 reseptor beskikbaarheid by basislyn (placebo)

By baseline was daar geen verskille nie K1 tussen groepe in serebellum, CDT, PUT of VS (Tabel 3). In teenstelling hiermee, D2/D3 reseptor beskikbaarheid (BMax'/Kd') Het 'n beduidende groepseffek in VS (p <0.007) maar geen verskille in CDT en PUT nie. Post hoc t toets het getoon dat VS D2/D3 reseptor beskikbaarheid was aansienlik laer in alkoholiste (p <0.05) (Tabel 3).

Tabel 3. 

Maatreëls vir K1 en BMax'/Kd' vir die [11C] raclopride beelde vir kontrole en vir alkoholiese vakke vir die placebo (PL) en MP toestande, saam met die p waardes vir die ANOVA resultate vir die groep-, dwelm- en interaksie-effekte

Maatreëls van DA D2/D3 reseptor beskikbaarheid na LP (DA veranderinge)

ANOVA op die K1 maatreëls het getoon dat nie die geneesmiddel of die interaksie effekte beduidend was in CDT, PUT, VS, of cerebellum, wat daarop dui dat LP nie radiotracer aflewering verander het nie en dat daar geen verskille tussen groepe was nie (Tabel 3).

LP afgeneem BMax'/Kd', En die ANOVA het 'n beduidende geneesmiddel-effek in CDT (F = 19; p <0.001), PUT (F = 54; p <0.0001), en VS (F = 41; p <0.001), wat daarop dui BMax'/Kd'Is aansienlik verminder deur MP in albei groepe (sien Fig 2, Tabel 3). Die interaksie effek was beduidend vir PUT (F = 5.5; p <0.03) en VS (F = 13; p <0.001), wat aandui dat die antwoorde in hierdie streke verskil tussen groepe. Die post hoc t toets het getoon dat die verlagings met LP aansienlik kleiner was in alkoholiste in PUT (kontroles, 21% vs alkoholiste, 11%; p <0.03) en VS (kontrole, 27% teenoor alkoholiste, 8%; p <0.002) (Fig 1, Tabel 3).

Figuur 1. 

Gemiddeld vir die DV-verhouding (DVR) beelde vir [11C] raclopride vir die beheermaatreëls (n = 20) en die alkoholiste (n = 20) op die vlak van striatum na placebo en na LP. Let op die afname in spesifieke binding (DV-verhoudings) met MP en die verswakte respons op MP in alkoholiese vakke in vergelyking met die kontrole.

Om te bepaal of die kleiner verander in BMax'/Kd'(PUT en VS) in alkoholiste as in kontroles weerspieël hul groter aantal rokers, ons het die rokers van die nonsmokers afsonderlik vir elke groep vergelyk en het die volgende getoon: (1) die beheerders wat gerook hetn = 3) het soortgelyke veranderinge gehad as diegene wat dit nie gedoen het nie (n = 17) in PUT (20 vs 21%, respektiewelik) en VS (35 vs 26%, respektiewelik); en (2) die alkoholiste wat gerook het (n = 16) het soortgelyke veranderinge gehad as diegene wat dit nie gedoen het nie (n = 4) in PUT (11 vs 12%, respektiewelik) en VS (8 vs 6%, respektiewelik).

Alhoewel die monsters te klein is om beslissende resultate te lewer, was daar in geen van hierdie vergelykings die veranderinge in BMax'/Kd'Kleiner in rokers, wat daarop dui dat die kleiner veranderinge in alkoholiste nie net aan rook toegeskryf kan word nie.

Streek brein glukose metabolisme en korrelasie met MP-geïnduceerde veranderinge in BMax'/Kd'En met basislynmaatreëls van D2 reseptor beskikbaarheid

Geen hele brein (kontroles, 36.4 ± 4 μmol / 100 g / min, alkoholiste, 35.0 ± 4 μmol / 100 g / min) of streek metabolisme verskil tussen groepe (data nie getoon nie).

In beheermaatreëls verander MP-geïnduceerde veranderings in BMax'/Kd′ In VS was negatief gekorreleer met metabolisme in OFC [Brodmann's area (BA) 11: r = 0.62, p <0.006; BA 47: r = 0.60, p <0.008], DLPFC (BA 9: r = 0.59, p <0.01), CG (BA 32: r = 0.50 p <0.04; BA 24: r = 0.52, p <0.03) en insula (r = 0.63; p <0.005). (Fig 2). BMax'/Kd'Veranderinge in CDT en PUT was slegs korreleer met metabolisme in CG (r > 0.51; p <0.03). By alkoholiste is die korrelasies tussen MP-geïnduseerde veranderinge in BMax'/Kd'En plaaslike metabolisme was nie beduidend nie (Fig 2). Vergelyking van die regressie hellings tussen die groepe het getoon dat korrelasies beduidend verskil in OFC (z = 2.3; p <0.05), DLPFC (z = 2.2; p <0.05), CG (z = 2.2; p <0.05) en insula (z = 2.6; p <0.01).

Figuur 2. 

Regressie hellings tussen persentasie veranderinge in BMax'/Kd'(Afhanklike veranderlike) in VS en absolute streeksbreinmetaboliese aktiwiteit in OFC (BA 11), anterior CG (BA 32) en DLPFC (BA 9) in kontrole (gevulde sirkels) en in alkoholiste (oop sirkels). Let daarop dat persentasie afneem in die spesifieke binding van [11C] raklopride (BMax'/Kd') Weerspieël relatiewe DA-verhogings, en dus gee die regressie 'n negatiewe korrelasie: hoe laer die metabolisme, hoe groter word die DA.

Die korrelasies met die genormaliseerde metaboliese maatstawwe (streek- / heelbreinmetabolisme) was slegs betekenisvol vir die veranderinge tussen BMax'/Kd'In VS en OFC (r = 0.62; p <0.006) in kontroles, maar nie by alkoholiste nie (Fig 3). Hierdie korrelasie verskil aansienlik tussen die groepe (z = 2.1; p <0.05).

Die korrelasies met basislyn BMax'/Kd'(D2 reseptor beskikbaarheid) en streek metabolisme was beduidend vir alkoholiste, maar nie beheer in CG (CDT: r = 0.57, p <0.02; PUT: r = 0.59, p <0.01; VS: r = 0.57, p <0.02) en DLPFC (CDT: r = 0.52, p <0.03; PUT: r = 0.52, p <0.03; VS: r = 0.50, p <0.03).

Korrelasie tussen MP-geïnduceerde veranderings in BMax'/Kd'En sy gedragseffekte en drink- en rookgeskiedenis

Veranderings in BMax'/Kd'In VS korreleer met hoë (r = 0.40; p <0.01), dwelm goed (r = 0.33; p <0.05), gelukkig (r = 0.33; p <0.05), rusteloosheid (r = 0.38; p <0.02), en gestimuleer (r = 0.45; p <0.005); in PUT met 'n hoë (r = 0.32; p <0.05), dwelm goed (r = 0.34; p <0.05), en gestimuleer (r = 0.46; p <0.005); en in CDT met gestimuleerde (r = 0.32; p <0.05).

Figuur 3. 

Regressie hellings tussen persentasie veranderinge in BMax'/Kd'(Afhanklike veranderlike) in VSA en genormaliseerde metaboliese aktiwiteit in OFC (hele brein) in kontrole (gevulde sirkels) en in alkoholiste (oop sirkels).

Geen alkohol of rookgeskiedenis het gekorreleer met veranderinge in BMax'/Kd'Toe al die alkoholiste ingesluit was. Maar toe slegs die alkoholiste wat gerook het, ontleed is, was daar 'n beduidende verband tussen veranderinge in BMax'/Kd'En jare van rook (PUT: r = 0.73, p <0.002) en ouderdom by die aanvang van rook (PUT: r = 0.63, p <0.009; VS: r = 0.53, p <0.05).

Bespreking

Voorfrontale regulering van MP-geïnduceerde DA verander in beheermaatreëls, maar nie in alkoholiste nie

In kontroles toon ons 'n negatiewe verband tussen absolute metaboliese aktiwiteit in prefrontale streke (OFC, CG, DLPFC) en MP-geïnduceerde veranderinge in BMax'/Kd'(Skatting van DA veranderinge) in VS en PUT. Daarbenewens het hierdie korrelasie in die OFC gebly nadat hulle vir metabolisme met 'n breë brein genormaliseer het, wat daarop dui dat dit ten minste in OFC is streekspesifiek. Hierdie bevinding is in ooreenstemming met prekliniese studies wat die prefrontale regulering van DA-selle in VTA en van DA-vrylating in NAc (dokumentasie) aandui.Gariano en Groves, 1988; Murase et al., 1993).

In teenstelling met alkoholiste, was metabolisme in prefrontale streke nie gekorreleer met DA veranderinge nie (soos beoordeel deur veranderinge in BMax'/Kd'). Dit dui daarop dat in alkoholiste regulasie van DA-selaktiwiteit deur prefrontale efferente ontwrig word en dat hul verminderde DA-selaktiwiteit verlies van prefrontale regulering van DA-mesolimbiese weë kan verteenwoordig. Een van die belangrikste insette van DA-selle in VTA is glutamatergiese efferente van die prefrontale korteks (Carr en Sesack, 2000), en daar is toenemende bewyse dat hulle 'n belangrike rol in verslawing speel (Kalivas en Volkow, 2005). Prekliniese studies het ook getoon dat die invloed van die prefrontale korteks op gedragsregulering afneem met chroniese dwelmadministrasie wat bydra tot die verlies aan beheer in verslawing (Homayoun en Moghaddam, 2006). Daarbenewens word ontwrigting van OFC (streek wat betrokke is by die toewysing van die sielkunde, die ontwrigting van wat verband hou met kompulsiewe gedrag) en van CG (streek betrokke by inhibitiewe beheer, die ontwrigting van wat met impulsiwiteit geassosieer word) as sentraal beskou vir die verslaafproses (Volkow et al., 2003).

Die verkenningsanalise het aan die lig gebring dat DA-veranderinge in VS ook in kontrole met die metabolisme in insula gekorreleer is. Die insula is een van die kortikale streke met die digste DA-innervasie (Gaspar et al., 1989), en 'n onlangse studie verslagdoening dat skade aan die regte insula gekoppel is aan skielike rookstaking, beklemtoon die belangrikheid daarvan in verslawing (Naqvi et al., 2007).

Verminderde DA-vrystelling in alkoholiese vakke

In alkoholiste het LP baie kleiner DA-stygings in VS en PUT veroorsaak as in kontroles. LP is 'n DAT blokker, en vir 'n gegewe vlak van DAT blokkade weerspieël DA veranderinge die hoeveelheid spontane DA vrygestel (Volkow et al., 1999). Omdat die konsentrasie van MP in plasma, wat nie tussen groepe verskil nie, voorspel die vlakke van DAT blokkade (Volkow et al., 1998, 1999), dui die stomp antwoord op LP daarop dat alkoholiste laer DA-vrystelling as kontrole het. Die verlagings was die meeste beklemtoon in VS (70% laer as kontroles), wat bevestig dat vorige bevindinge van verminderde DA-toenames in VSA na amfetamien by alkoholiste (50% laer as kontrole) (Martinez et al., 2005). Hierdie bevindings is ook in ooreenstemming met prekliniese studies wat diep afnames in DA-selontbranding toon (Diana et al., 1993; Bailey et al., 1998; Shen et al., 2007) in VTA en verminder DA in NAc (Weiss et al., 1996) na onttrekking uit chroniese alkohol. Verminderde reaktiwiteit van die DA VTA-accumbens-pad in alkoholiste kan hulle in gevaar stel om groot hoeveelhede alkohol te gebruik om hierdie tekort te vergoed. Inderdaad herstel akute alkoholadministrasie die aktiwiteit van VTA DA-selle in diere wat chronies met alkohol behandel word (Diana et al., 1996; Weiss et al., 1996).

Alkoholiste het ook getoon MP-geïnduseerde DA-verhogings in PUT (47% laer as in kontroles). Dit weerspieël waarskynlik die betrokkenheid van DA selle in substantia nigra, wat na PUT projekteer en in motoriese gedrag betrokke is. DA-tekorte in PUT kan die groter kwesbaarheid vir ekstrapiramidale motoriese simptome in alkoholiste verklaar (Shen, 1984).

Vorige studies in kokaïenmisbruikers het ook beduidende afname in MP-geïnduceerde DA-verhogings gedokumenteer (50% laer as kontrole) (Volkow et al., 1997), wat daarop dui dat verminderde DA-selaktiwiteit 'n algemene abnormaliteit in verslawing kan weerspieël.

Verlaagde versterkingsreaksies op intraveneuse MP in alkoholiste

Subjektiewe belonende antwoorde op LP in alkoholiste was laer as in kontroles. Die feit dat hierdie subjektiewe effekte van LP in verband met DA-toenames in VS geassosieer word, dui daarop dat die stampende versterkingsreaksies op MP weerspieël verminderde VTA DA-selaktiwiteit. In die mate dat VTA DA-selle, gedeeltelik via hul projeksie na NAc, betrokke is by die modulering van die versterkingsreaksies op nondrugversterkers, verminder DA-DA-aktiwiteit die verminderde sensitiwiteit vir nie-alkoholbelonings by alkoholiste (bv.Wrase et al., 2007).

Alkohol- / nikotienkomorbiditeit

In alkoholiese vakke wat rokers was, was MP-geïnduceerde DA-veranderinge korreleer met hul rookgeskiedenis. Hierdie vereniging kan algemene aanpassingsreaksies op alkohol en tabak weerspieël omdat chroniese nikotien ook spontane aktiwiteit van VTA DA-selle verminder (Liu en Jin, 2004). Aangesien DA veranderinge egter nie verskil tussen alkoholiese rokers en nie-rokers of tussen rokers en nie-rokers nie, is dit onwaarskynlik dat die DA-reduksies slegs toegeskryf kan word aan rook, maar die algemene kwesbaarhede kan weerspieël (True et al., 1999; Bierut et al., 2004; Le et al., 2006).

Grondlyn DA D2/D3 reseptor maatreëls

Grondlyn DA D2/D3 reseptor beskikbaarheid was laer in alkoholiste as in kontroles in VS, wat bevestig vorige beeldvorming (Heinz et al., 2004; Shen et al., 2007) en postmortem (Tupala et al., 2001, 2003) studies.

Grondlyn D2/D3 reseptor beskikbaarheid in die alkoholiste (maar nie in kontroles) was geassosieer met metabolisme in CG en DLPFC. Dit is in ooreenstemming met vorige bevindings in kokaïen en in metamfetamien-misbruik en in vakke met hoë genetiese risiko vir alkoholisme, in wie ons ook 'n assosiasie tussen baseline striatal D gerapporteer het2/D3 reseptor beskikbaarheid en prefrontale metabolisme (Volkow et al., 1993b, 2001, 2006). Dit kontrasteer egter met die korrelasies tussen prefrontale metabolisme en MP-geïnduceerde DA veranderinge, wat beduidend was vir kontrole, maar nie vir alkoholiste nie. Dit sal waarskynlik weerspieël dat hulle ooreenstem met verskillende mate van DA neurotransmissie; verander in BMax'/Kd'Reflekteer DA-vrystelling van DA-neurone, wat 'n funksie van DA-selontbranding is en deur prefrontale aktiwiteit gemoduleer word, terwyl D2/D3 reseptor beskikbaarheid reflekteer meestal reseptor vlakke wat vermoedelik deur genetiese en epigenetiese faktore gemoduleer word, maar na ons kennis nie deur prefrontale aktiwiteit nie. Dus, die assosiasie tussen basislyn D2/D3 reseptore sal waarskynlik dopaminerge modulasie van prefrontale kortikale streke weerspieël (Oades en Halliday, 1987). Inderdaad, by alkoholiste, is verminderings in die beskikbaarheid van D2R in VS bewys dat dit geassosieer word met die ernstigheid van alkoholvermoë en met groter cue-geïnduceerde aktivering van die mediale prefrontale korteks en anterior CG soos beoordeel met funksionele magnetiese resonansiebeeldvorming (Heinz et al., 2004).

Baseline streeks brein glukose metabolisme

In hierdie studie het ons nie verskille in brein glukosemetabolisme (insluitend frontale korteks) tussen kontrole en alkoholiste aangetoon nie. Dit verskil van vorige studies, wat verminderings in frontale metabolisme in alkoholiste getoon het (vir hersiening, sien Wang et al., 1998). Aangesien verminderings in breinmetabolisme egter aansienlik herstel binne 2-4 weke van detoksifikasie (veral in die voorste korteks) (Volkow et al., 1994b), die versuim om verminderings in ons vakke te sien, kan die feit weerspieël dat hulle van alkohol ten minste 30 d voor die studie onttrek het.

Beperkings

Eerstens, omdat [18F] FDG, het 'n halfleeftyd van 120 min, dit was nie moontlik om die [11C] raclopride maatreëls op dieselfde dag (10 h word benodig tussen inspuitings). Aangesien baseline streeksbreinmetaboliese maatreëls en maatreëls van MP-geïnduceerde DA-veranderinge egter stabiel is wanneer vakke op afsonderlike dae getoets word (Wang et al., 1999a,b), is die korrelasies waarskynlik soortgelyk as dit moontlik was om hulle op dieselfde dag te toets.

Tweedens, die korrelasies met CG, DLPFC en insula was nie beduidend wanneer aktiwiteit genormaliseer is na heelbreinmetabolisme nie, dus in hierdie streke moet die verenigings as voorlopig beskou word. Korrelasies impliseer nie noodwendig kousale assosiasies nie, en ook nie rigtinggewendheid nie en dus kan ons nie uitsluit dat die assosiasie eerder as om prefrontale regulering van DA-vrystelling te reflekteer DA-modulasie van prefrontale streke weerspieël nie.

Derde, verminderde basislyn D2/D3 reseptor beskikbaarheid wanneer gemeet met [11C] raclopride kan beide lae reseptorvlakke of verhoogde DA-vrystelling weerspieël (Gjedde et al. 2005). Die feit dat alkoholiste, wanneer hulle MP het, verminderde DA-vrylating het, toon egter aan dat lae basislynmaatreëls van D2/D3 reseptor beskikbaarheid in die alkoholiste weerspieël, soos voorheen gerapporteer deur postmortem studies (Tupala et al., 2003), lae vlakke van D2 reseptore.

Uiteindelik is rook 'n verwarring, maar omdat ~90% alkoholiste rook (Batel et al., 1995), ons bevindinge is klinies relevant vir die meerderheid alkoholiste.

Gevolgtrekking

Hierdie resultate stem ooreen met die hipotese van 'n verlies van die prefrontale modulasie van DA-selaktiwiteit by alkoholiste en van die afname in DA-aktiwiteit in hierdie vakke. Die verhouding tussen die stomp DA-toename in VSA en die verlaagde reaksie op LP dui daarop dat DA abnormaliteite die anhedonia ondervind wat deur alkoholiste ervaar word en kan bydra tot hul risiko vir alkoholmisbruik as 'n meganisme om hierdie tekort te vergoed. Hierdie bevindinge dui daarop dat intervensies om prefrontale regulering en die DA tekort te herstel, terapeuties voordelig kan wees vir alkoholiste.

voetnote

  • Ontvang Julie 25, 2007.
  • Hersiening ontvang Oktober 2, 2007.
  • Aanvaar Oktober 2, 2007.
  • Hierdie werk is gedeeltelik ondersteun deur die Departement van Energie (Kantoor vir Biologiese en Omgewingsnavorsing, kontrak DE-AC01-76CH00016), en deur Nasionale Navorsingsprogram van die Nasionale Instituut van Gesondheid-Nasionale Instituut vir Alkoholisme en Alkoholmisbruik. Instituut van Geestesgesondheid toeken MH66961-02. Ons bedank Donald Warner vir PET-bedrywighede; David Schlyer en Michael Schueller vir siklotron bedrywighede; David Alexoff en Paul Vaska vir gehaltebeheer van PET-maatreëls; Colleen Shea, Lisa Muench en Youwen Xu vir radiotracer sintese; Pauline Carter vir verpleegsorg; Karen Apelskog vir protokol koördinasie; en Linda Thomas vir redaksionele hulp.

  • Korrespondensie moet gerig word aan dr. Nora D. Volkow, Nasionale Instituut vir Dwelmmisbruik, 6001 Uitvoerende Boulevard, Kamer 5274, Bethesda, MD 20892. [e-pos beskerm]

Verwysings

    1. Bailey CP,
    2. Manley SJ,
    3. Watson WP,
    4. Wonnacott S,
    5. Molleman A,
    6. Little HJ

    (1998) Chroniese etanol administrasie verander aktiwiteit in ventrale tegmentale area neurone na die beëindiging van onttrekking hipereksibiliteit. Brain Res 24: 144-152.

    1. Batel P,
    2. Pessione F,
    3. Maitre C,
    4. Rueff B

    (1995) Verhouding tussen alkohol en tabak afhanklikhede onder alkoholiste wat rook. Verslawing 90: 977-980.

    1. Bierut LJ,
    2. Rys JP,
    3. Goate A,
    4. Herken AL,
    5. Saccone NL,
    6. Foroud T,
    7. Edenberg HJ,
    8. Cloninger CR,
    9. Begleiter H,
    10. Conneally PM,
    11. Crowe RR,
    12. Hesselbrock V,
    13. Li TK,
    14. Nurnberger JI Jr,
    15. Porjesz B,
    16. Schuckit MA,
    17. Reich T

    (2004) 'n Genomiese skandering vir gewone rook in gesinne van alkoholiste: Algemene en spesifieke genetiese faktore in substansafhanklikheid. Is J Met Genet A 124: 19-27.

    1. Carr DB,
    2. Sesack SR

    (2000) Projeksies van die rat prefrontale korteks na die ventrale tegmentale area: teikenspesifisiteit in die sinaptiese assosiasies met mesoaccumbens en mesokortiese neurone. J Neurosci 20: 3864-3873.

    1. Collins DL,
    2. Holmes CJ,
    3. Peters TM,
    4. Evans AC

    (1995) Outomatiese 3-D modelgebaseerde neuroanatomiese segmentering. Hum Brain Mapp 3: 190-208.

    1. Prinses M,
    2. Pistis M,
    3. Carboni S,
    4. Gessa GL,
    5. Rossetti ZL

    (1993) Dowwe verlaging van mesolimbiese dopaminerge neuronale aktiwiteit tydens etanol-onttrekkingsindroom in rotte elektrofisiologiese en biochemiese bewyse. Proc Natl Acad Sci VSA 90: 7966-7969.

    1. Prinses M,
    2. Pistis M,
    3. Muntoni A,
    4. Gessa G

    (1996) Mesolimbiese dopaminerge reduksie vermeerder etanol-onttrekkingsindroom: bewys van uitgerekte onthouding. Neurowetenskap 71: 411-415.

    1. Fischman MW,
    2. Foltin RW

    (1991) Nut van subjektiewe-effekte metings in die beoordeling van misbruik aanspreeklikheid van dwelms by mense. Br J Verslaafde 86: 1563-1570.

    1. Gariano RF,
    2. Groves PM

    (1988) Burst firing geïnduseer in midbrain dopamienneurone deur stimulering van die mediale prefrontale en anterior cingulêre kortikale. Brain Res 462: 194-198.

    1. Gaspar P,
    2. Berger B,
    3. Febvret A,
    4. Vigny A,
    5. Henry JP

    (1989) Katecholamien-innervering van die menslike serebrale korteks soos onthul deur vergelykende immunohistochemie van tyrosienhidroksilase en dopamien-beta-hidroksilase. J Comp Neurol 279: 249-271.

    1. Gjedde A,
    2. Wong DF,
    3. Rosa-Neto P,
    4. Cumming P

    (2005) Mapping neuroreceptors by die werk: oor die definisie en interpretasie van bindende potensiale na 20 jare van vordering. Int Rev Neurobiol 63: 1-20.

    1. Hamilton M

    (1959) Die assessering van angs toestande volgens beoordeling. Br J Med Psychol 32: 50-55.

    1. Hamilton M

    (1960) 'n Graderingskaal vir depressie. J Neurol Neurosurg Psigiatrie 23: 56-62.

    1. Heinz A,
    2. Siessmeier T,
    3. Wras J,
    4. Hermann D,
    5. Klein S,
    6. Grusser SM,
    7. Flor H,
    8. Braus DF,
    9. Buchholz HG,
    10. Grunder G,
    11. et al.

    (2004) Korrelasie tussen dopamien D (2) reseptore in die ventrale striatum en sentrale verwerking van alkoholwyses en -behoeftes. Is J Psigiatrie 161: 1783-1789.

    1. Homayoun H,
    2. Moghaddam B

    (2006) Progressie van sellulêre aanpassings in mediale prefrontale en orbitofrontale korteks in reaksie op herhaalde amfetamien. J Neurosci 26: 8025-8039.

    1. Jentsch JD,
    2. Taylor JR

    (1999) Impulsiwiteit as gevolg van frontostriatale disfunksie in dwelmmisbruik: implikasies vir die beheer van gedrag deur beloningsverwante stimuli. Psigofarmakologie (Berl) 146: 373-390.

    1. Kalivas PW

    (2004) Glutamaatstelsels in kokaïenverslawing. Curr Opin Pharmacol 4: 23-29.

    1. Kalivas PW,
    2. Volkow ND

    (2005) Die neurale basis van verslawing: 'n patologie van motivering en keuse. Is J Psigiatrie 162: 1403-1413.

    1. Koob GF,
    2. Roberts AJ,
    3. Schulteis G,
    4. Parsons LH,
    5. Heyser CJ,
    6. Hyytia P,
    7. Merlo-Pich E,
    8. Weiss F

    (1998) Neurokringkunde teikens in etanol beloning en afhanklikheid. Alkohol Clin Exp Res 22: 3-9.

    1. Le AD,
    2. Li Z,
    3. Funk D,
    4. Shram M,
    5. Li TK,
    6. Shaham Y

    (2006) Verhoogde kwesbaarheid vir nikotien selfadministrasie en terugval in alkohol-naïewe afstammelinge van rotte wat selektief geteel word vir hoë alkoholinname. J Neurosci 26: 1872-1879.

    1. Liu ZH,
    2. Jin WQ

    (2004) Afname van ventrale tegmentale area dopamienneuronale aktiwiteit by nikotien-onttrekkingsratte. NeuroReport 15: 1479-1481.

    1. Logan J,
    2. Fowler JS,
    3. Volkow ND,
    4. Wolf AP,
    5. Dewey SL,
    6. Schlyer DJ,
    7. MacGregor RR,
    8. Hitzemann R,
    9. Bendriem B,
    10. Gatley SJ,
    11. Christman DR

    (1990) Grafiese analise van omkeerbare radioligand binding uit tyd-aktiwiteit metings toegepas op [N-11C-methyl] - (-) - kokaïen PET studies in menslike vakke. J Cereb Bloedvloeistof Metab 10: 740-747.

    1. Martinez D,
    2. Gil R,
    3. Slifstein M,
    4. Hwang DR,
    5. Huang Y,
    6. Perez A,
    7. Kegeles L,
    8. Talbot P,
    9. Evans S,
    10. Krystal J,
    11. Laruelle M,
    12. Abi-Dargham A

    (2005) Alkoholafhanklikheid word geassosieer met stomp dopamien-oordrag in die ventrale striatum. Biolpsigiatrie 58: 779-786.

    1. Murase S,
    2. Grenhoff J,
    3. Chouvet G,
    4. Gonon FG,
    5. Svensson TH

    (1993) Prefrontale korteks reguleer die ontploffing van die ontploffing en die transmitter in die rat-mesolimbiese dopamienneurone wat in vivo gestudeer is. Neurosci Lett 157: 53-56.

    1. Naqvi NH,
    2. Rudrauf D,
    3. Damasio H,
    4. Bechara A

    (2007) Skade aan die insula ontwrig verslawing aan sigaretrook. Wetenskap 315: 531-534.

    1. Nestler EJ

    (2004) Molekulêre meganismes van dwelmverslawing. Neuro Farmacologie 47 (Suppl 1): 24-32.

    1. Oades RD,
    2. Halliday GM

    (1987) Ventrale tegmentale (A10) stelsel: neurobiologie. 1. Anatomie en konnektiwiteit. Brain Res 434: 117-165.

    1. Phelps ME,
    2. Huang SC,
    3. Hoffman EJ,
    4. Selin C,
    5. Sokoloff L,
    6. Kuhl DE

    (1979) Tomografiese meting van die plaaslike serebrale glukosemetaboliese tempo by mense met (F-18) 2-fluor-2-deoksied-D-glukose: validering van die metode. Ann Neurol 6: 371-388.

    1. Robbins TW,
    2. Everitt BJ

    (2002) Limbiese-striatale geheue stelsels en dwelmverslawing. Neurobiol Learn Mem 78: 625-636.

    1. Shen RY,
    2. Choong KC,
    3. Thompson AC

    (2007) Langtermyn vermindering in die dopamiene neuron populasie aktiwiteit van die ventrale tegmentale area na herhaalde stimulant of etanolbehandeling. Biolpsigiatrie 61: 93-100.

    1. Shen WW

    (1984) Ekstrapyramidale simptome wat verband hou met alkoholonttrekking. Biolpsigiatrie 19: 1037-1043.

    1. Sokoloff L,
    2. Reivich M,
    3. Kennedy C,
    4. Des Rosiers MH,
    5. Patlak CS,
    6. Pettigrew KD,
    7. Sakurada O,
    8. Shinohara M

    (1977) Die [14C] deoksiglukose metode vir die meting van plaaslike serebrale glukose gebruik: teorie, prosedure en normale waardes in die bewuste en verdovende albino rat. J Neurochem 28: 897-916.

    1. Ware WR,
    2. Xian H,
    3. Scherrer JF,
    4. Madden PA,
    5. Bucholz KK,
    6. Heath AC,
    7. Eisen SA,
    8. Lyons MJ,
    9. Goldberg J,
    10. Tsuang M

    (1999) Algemene genetiese kwesbaarheid vir nikotien- en alkoholafhanklikheid by mans. Arch Gen Psigiatrie 56: 655-661.

    1. Tupala E,
    2. Hall H,
    3. Bergstrom K,
    4. Sarkioja T,
    5. Rasanen P,
    6. Mantere T,
    7. Callaway J,
    8. Hiltunen J,
    9. Tiihonen J

    (2001) Dopamien D (2) / D (3) -receptor- en vervoerderdigtheid in kernklemme en amygdala van tipe 1- en 2-alkoholiste. Mol Psigiatrie 6: 261-267.

    1. Tupala E,
    2. Hall H,
    3. Bergstrom K,
    4. Mantere T,
    5. Rasanen P,
    6. Sarkioja T,
    7. Tiihonen J

    (2003) Dopamien D2 reseptore en transporters in tipe 1 en 2 alkoholiste gemeet met menslike hele halfrond autoradiografie. Hum Brain Mapp 20: 91-102.

    1. Volkow ND,
    2. Fowler JS,
    3. Wang GJ,
    4. Dewey SL,
    5. Schlyer D,
    6. MacGregor R,
    7. Logan J,
    8. Alexoff D,
    9. Shea C,
    10. Hitzemann R,
    11. Angrist B,
    12. Wolf AP

    (1993a) Reproduceerbaarheid van herhaalde maatreëls van koolstof-11-raklopried binding in die menslike brein. J Nucl Med 34: 609-613.

    1. Volkow ND,
    2. Fowler JS,
    3. Wang GJ,
    4. Hitzemann R,
    5. Logan J,
    6. Schlyer DJ,
    7. Dewey SL,
    8. Wolf AP

    (1993b) Verminderde dopamien D2 reseptor beskikbaarheid word geassosieer met verminderde frontale metabolisme in kokaïen misbruik. Sinaps 14: 169-177.

    1. Volkow ND,
    2. Wang GJ,
    3. Fowler JS,
    4. Logan J,
    5. Schlyer D,
    6. Hitzemann R,
    7. Lieberman J,
    8. Angrist B,
    9. Pappas N,
    10. MacGregor R,
    11. Burr G,
    12. Cooper T,
    13. Wolf AP

    (1994a) Imaging endogene dopamien kompetisie met [11C] raclopride in die menslike brein. Sinaps 16: 255-262.

    1. Volkow ND,
    2. Wang GJ,
    3. Hitzemann R,
    4. Fowler JS,
    5. Algehele JE,
    6. Burr G,
    7. Wolf AP

    (1994b) Herwinning van brein glukosemetabolisme in ontsmette alkoholiste. Is J Psigiatrie 151: 178-183.

    1. Volkow ND,
    2. Wang GJ,
    3. Fowler JS,
    4. Logan J,
    5. Gatley SJ,
    6. Hitzemann R,
    7. Chen AD,
    8. Dewey SL,
    9. Pappas N

    (1997) Verlaagde striatale dopaminerge responsiwiteit in afgekoksde kokaïen afhanklike vakke. Aard 386: 830-833.

    1. Volkow ND,
    2. Wang GJ,
    3. Fowler JS,
    4. Gatley SJ,
    5. Logan J,
    6. Ding YS,
    7. Hitzemann R,
    8. Pappas N

    (1998) Dopamien vervoerder besettings in die menslike brein geïnduceerd deur terapeutiese dosisse van orale methylphenidate. Is J Psigiatrie 155: 1325-1331.

    1. Volkow ND,
    2. Wang GJ,
    3. Fowler JS,
    4. Gatley SJ,
    5. Logan J,
    6. Ding YS,
    7. Dewey SL,
    8. Hitzemann R,
    9. Gifford AN,
    10. Pappas NR

    (1999) Blokkade van striatale dopamien-transporters deur intraveneuse methylfenidaat is nie voldoende om selfverslae van "hoog" te veroorsaak nie. J Pharmacol Exp Ther 288: 14-20.

    1. Volkow ND,
    2. Chang L,
    3. Wang GJ,
    4. Fowler JS,
    5. Ding YS,
    6. Sedler M,
    7. Logan J,
    8. Franceschi D,
    9. Gatley J,
    10. Hitzemann R,
    11. Gifford A,
    12. Wong C,
    13. Pappas N

    (2001) Lae vlak van brein dopamien D2 reseptore in metamfetamien misbruik: assosiasie met metabolisme in die orbitofrontale korteks. Is J Psigiatrie 158: 2015-2021.

    1. Volkow ND,
    2. Wang GJ,
    3. Fowler JS,
    4. Logan J,
    5. Franceschi D,
    6. Maynard L,
    7. Ding YS,
    8. Gatley SJ,
    9. Gifford A,
    10. Zhu W,
    11. Swanson JM

    (2002) Verhouding tussen blokkade van dopamien-transporters deur orale metielfenidaat en die toename in ekstrasellulêre dopamien: terapeutiese implikasies. Sinaps 43: 181-187.

    1. Volkow ND,
    2. Fowler JS,
    3. Wang GJ

    (2003) Die verslaafde menslike brein: insigte uit beeldende studies. J Clin Invest 111: 1444-1451.

    1. Volkow ND,
    2. Wang GJ,
    3. Begleiter H,
    4. Porjesz B,
    5. Fowler JS,
    6. Telang F,
    7. Wong C,
    8. Ma Y,
    9. Logan J,
    10. Goldstein R,
    11. Alexoff D,
    12. Thanos PK

    (2006) Hoë vlakke van dopamien D2 reseptore in onaangeraakte lede van alkoholiese families: moontlike beskermende faktore. Arch Gen Psigiatrie 63: 999-1008.

    1. Wang GJ,
    2. Volkow ND,
    3. Roque CT,
    4. Cestaro VL,
    5. Hitzemann RJ,
    6. Cantos EL,
    7. Heffing AV,
    8. Dhawan AP

    (1993) Funksionele belang van ventrikulêre vergroting en kortikale atrofie in gesonde vakke en alkoholiste soos beoordeel met PET, MR beelding en neuropsigologiese toetsing. Radiologie 186: 59-65.

    1. Wang GJ,
    2. Volkow ND,
    3. Hitzemann RJ,
    4. Wong C,
    5. Angrist B,
    6. Burr G,
    7. Pascani K,
    8. Pappas N,
    9. Lu A,
    10. Cooper T,
    11. Lieberman JA

    (1997) Gedrags- en kardiovaskulêre effekte van intraveneuse metielfenidaat in normale vakke en kokaïen-misbruikers. Eur Addict Res 3: 49-54.

    1. Wang GJ,
    2. Volkow ND,
    3. Fowler JS,
    4. Pappas NR,
    5. Wong CT,
    6. Pascani K,
    7. Felder CA,
    8. Hitzemann RJ

    (1998) Regionale serebrale metabolisme by vroulike alkoholiste met 'n matige erns verskil nie van dié van kontrole nie. Alkohol Clin Exp Res 22: 1850-1854.

    1. Wang GJ,
    2. Volkow ND,
    3. Heffing AV,
    4. Felder CA,
    5. Fowler JS,
    6. Pappas NR,
    7. Hitzemann RJ,
    8. Wong CT

    (1999a) Meting van reproduceerbaarheid van streeksbreinmetaboliese reaksies op lorazepam deur gebruik te maak van statistiese parametriese kaarte. J Nucl Med 40: 715-720.

    1. Wang GJ,
    2. Volkow ND,
    3. Fowler JS,
    4. Logan J,
    5. Pappas NR,
    6. Wong CT,
    7. Hitzemann RJ,
    8. Netusil N

    (1999b) Reproduceerbaarheid van herhaalde metodes van endogene dopamien kompetisie met [11C] raclopride in die menslike brein in reaksie op metielfenidaat. J Nucl Med 40: 1285-1291.

    1. Weiss F,
    2. Parsons LH,
    3. Schulteis G,
    4. Hyytiä P,
    5. Lorang MT,
    6. Bloom FE,
    7. Koob GF

    (1996) Metanol-selfadministrasie herstel onttrekkingsverwante tekortkominge in akkumulale dopamien- en 5-hidroksryptamien vrystelling in afhanklike rotte. J Neurosci 16: 3474-3485.

    1. White FJ,
    2. Hu XT,
    3. Zhang XF,
    4. Wolf ME

    (1995) Herhaalde toediening van kokaïen of amfetamien verander neuronale reaksies op glutamaat in die mesoaccumbens dopamienstelsel. J Pharmacol Exp Ther 273: 445-454.

    1. Wras J,
    2. Schlagenhauf F,
    3. Kienast T,
    4. Wustenberg T,
    5. Bermpohl F,
    6. Kahnt T,
    7. Beck A,
    8. Strohle A,
    9. Juckel G,
    10. Knutson B,
    11. Heinz A

    (2007) Disfunksie van beloningsverwerking korreleer met alkohol-drang in ontgiftigde alkoholiste. Neuro Image 35: 787-794.

  • Artikels wat verwys na hierdie artikel