Dragtige afname in dopamien-vrystelling in Striatum in ontsmokkelde alkoholiste: Moontlike Orbitofrontale Betrokkenheid (2007)

J Neurosci. 2007 Nov 14;27(46):12700-6.

Volkow ND, Wang GJ, Telang F, Fowler JS, Logan J, Jayne M, Ma Y, Pradhan K, Wong C.

Bron

Nasionale Instituut vir Dwelmmisbruik, Bethesda, Maryland 20892, VSA. [e-pos beskerm]

Abstract

Die waarde van belonings (natuurlike belonings en dwelms) word geassosieer met dopamienverhogings in die nucleus accumbens en wissel as 'n funksie van konteks. Die prefrontale korteks is geïmpliseer in die konteksafhanklikheid van belonings en in die vasgestelde hoë waarde wat dwelms in verslawing het, hoewel die meganismes nie behoorlik verstaan ​​word nie. Hier toets ons die hipotese dat die prefrontale korteks die waarde van belonings reguleer deur dopamienverhogings in nucleus accumbens te moduleer en dat hierdie regulering in verslaafde vakke ontwrig word.

Ons het positronemissietomografie gebruik om die aktiwiteit van die prefrontale korteks te evalueer (meting van breinglukosemetabolisme met [18F]fluorodeoksiglukose) en dopamien verhoog (gemeet met [11C]raclopride, 'n D2/D3 reseptorligand met binding wat sensitief is vir endogene dopamien) geïnduseer deur die stimulerende middel metielfenidaat in 20 kontroles en 20 ontgiftigde alkoholiste, van wie die meeste gerook het.

In alle vakke het metielfenidaat dopamien in striatum aansienlik verhoog. In ventrale striatum (waar die nucleus accumbens geleë is) en in putamen, is dopamientoenames geassosieer met die lonende effekte van metielfenidaat (dwelmvoorkeur en hoog) en is diep verswak by alkoholiste (onderskeidelik 70 en 50% laer as kontroles). By kontroles, maar nie by alkoholiste nie, was metabolisme in orbitofrontale korteks (streek betrokke by opvallende toeskrywing) negatief geassosieer met metielfenidaat-geïnduseerde dopamienverhogings in ventrale striatum. Hierdie resultate stem ooreen met die hipotese dat die orbitofrontale korteks die waarde van belonings moduleer deur die omvang van dopamienverhogings in die ventrale striatum te reguleer en dat die ontwrigting van hierdie regulasie die verlaagde sensitiwiteit vir belonings in verslaafde vakke kan onderlê.

Abstract

Die waarde van belonings (natuurlike belonings en dwelms) word geassosieer met dopamienverhogings in die nucleus accumbens en wissel as 'n funksie van konteks. Die prefrontale korteks is geïmpliseer in die konteksafhanklikheid van belonings en in die vasgestelde hoë waarde wat dwelms in verslawing het, hoewel die meganismes nie behoorlik verstaan ​​word nie. Hier toets ons die hipotese dat die prefrontale korteks die waarde van belonings reguleer deur dopamienverhogings in nucleus accumbens te moduleer en dat hierdie regulering in verslaafde vakke ontwrig word. Ons het positronemissietomografie gebruik om die aktiwiteit van die prefrontale korteks te evalueer (meting van breinglukosemetabolisme met [18F]fluorodeoksiglukose) en dopamien verhoog (gemeet met [11C]raclopride, 'n D2/D3 reseptorligand met binding wat sensitief is vir endogene dopamien) geïnduseer deur die stimulerende middel metielfenidaat in 20 kontroles en 20 ontgiftigde alkoholiste, van wie die meeste gerook het. In alle vakke het metielfenidaat dopamien in striatum aansienlik verhoog. In ventrale striatum (waar die nucleus accumbens geleë is) en in putamen, is dopamientoenames geassosieer met die lonende effekte van metielfenidaat (dwelmvoorkeur en hoog) en is diep verswak by alkoholiste (onderskeidelik 70 en 50% laer as kontroles). By kontroles, maar nie by alkoholiste nie, was metabolisme in orbitofrontale korteks (streek betrokke by opvallende toeskrywing) negatief geassosieer met metielfenidaat-geïnduseerde dopamienverhogings in ventrale striatum. Hierdie resultate stem ooreen met die hipotese dat die orbitofrontale korteks die waarde van belonings moduleer deur die omvang van dopamienverhogings in die ventrale striatum te reguleer en dat die ontwrigting van hierdie regulasie die verlaagde sensitiwiteit vir belonings in verslaafde vakke kan onderlê.

Inleiding

Toenames in dopamien (DA) word gekoppel aan die versterkende reaksies op misbruikstowwe insluitend alkohol (Koob et al., 1998), maar die meganisme(s) onderliggend aan verslawing is baie minder duidelik. Daar word geglo dat chroniese dwelmgebruik lei tot aanpassingsveranderinge in streke (stroombane) wat deur DA gemoduleer word wat die neurobiologie van verslawing onderlê (Robbins en Everitt, 2002; Nestler, 2004). Onder hierdie word die prefrontale korteks toenemend erken as 'n sentrale rol in verslawing (Jentsch en Taylor, 1999). Veral relevant is prefrontale kortikale efferente na die ventrale tegmentale area (VTA) en na die nucleus accumbens (NAc), wat 'n sleutelrol speel in die regulering van die vuurpatroon van DA-selle en van DA-vrystelling, onderskeidelik (Gariano en Groves, 1988; Murase et al., 1993). Inderdaad, prekliniese studies het veranderinge in hierdie pad met chroniese dwelmblootstelling gedokumenteer, wat veronderstel is om die verlies aan beheer oor dwelm-inname wat verslawing kenmerk (White et al., 1995; Kalivas, 2004).

Die doel van hierdie studie was om die regulering van brein DA-aktiwiteit deur die prefrontale korteks in alkoholisme te evalueer. Om brein DA-aktiwiteit te evalueer, het ons positronemissietomografie (PET) en [11C]raklopried (DA D2/D3 reseptor radioligand met binding wat sensitief is vir mededinging deur endogene DA) (Volkow et al., 1994a) voor en na uitdaging met binneaarse metielfenidaat (MP) en vergelyk die response tussen 20 ontgiftigde alkoholiste en 20 gesonde kontroles. Ons het MP as die farmakologiese uitdaging gebruik omdat dit DA verhoog deur DA-vervoerders (DAT's) te blokkeer en dus die indirekte assessering van DA-selaktiwiteit moontlik maak (Volkow et al., 2002). Om die aktiwiteit van die prefrontale korteks te evalueer, het ons plaaslike breinglukosemetabolisme gemeet, wat dien as 'n merker van breinfunksie (Sokoloff et al., 1977), met behulp van PET en [18F]fluorodeoksiglukose (FDG). Ons werkhipoteses was dat in alkoholiese vakke, die regulering van DA-breinaktiwiteit deur die prefrontale korteks ontwrig sou word en dat hulle DA-aktiwiteit sou verminder het. Ook omdat MP-geïnduseerde striatale DA-verhogings geassosieer word met die lonende effekte daarvan (Volkow et al., 1999), het ons ook veronderstel dat verminderde DA-vrystelling by alkoholiste sou lei tot 'n afstomping van die subjektiewe persepsie van die aangename effekte van MP.

Materiaal en metodes

Vakke.

Twintig manlike alkoholiese vakke en 20 manlike gesonde kontroles is bestudeer. Alkoholiste is uit terapeutiese gemeenskappe en advertensies gewerf. Tabel 1 verskaf demografiese en kliniese kenmerke van vakke. Ten minste twee klinici het 'n onderhoud met die pasiënte gevoer om te verseker dat hulle ontmoet het Diagnostiese en Statistiese Handleiding van geestesversteurings (DSM), vierde hersiening, diagnostiese kriteria vir alkoholisme, met 'n semigestruktureerde gestandaardiseerde onderhoud wat DSM-kriteria gebruik. Insluitingskriteria het ook vereis dat hulle 'n eerstegraadse familielid gehad het wat 'n alkoholis was. Vakke is uitgesluit as hulle 'n geskiedenis van dwelmmisbruik of verslawing gehad het (behalwe alkohol en nikotien). Uitsluitingskriteria het ook geskiedenis van psigiatriese siekte (behalwe alkoholafhanklikheid) of neurologiese siekte, mediese toestande wat serebrale funksie kan verander (dws kardiovaskulêre, endokrinologiese, onkologiese of outo-immuun siektes), huidige gebruik van voorgeskrewe of oor-die-toonbank medisyne ingesluit , en/of koptrauma met verlies van bewussyn van >30 min. Alle proefpersone het Hamilton-angs gehad (Hamilton, 1959) en Hamilton depressie (Hamilton, 1960) tellings <19 en moes ten minste 30 d voor die studie daarvan weerhou het om alkohol te drink. Kontroles is gewerf uit advertensies in plaaslike koerante; uitsluitingskriteria anders as toelae vir alkoholafhanklikheid of misbruik was dieselfde as vir alkoholiese vakke. Daarbenewens is kontrolepersone uitgesluit indien hulle 'n familiegeskiedenis van alkoholisme gehad het. Alle proefpersone het 'n fisiese, psigiatriese en neurologiese ondersoek gehad. Dwelmskerms is op die dae van die PET-studies gedoen om die gebruik van psigo-middels uit te sluit. Proefpersone is opdrag gegee om enige oor-die-toonbank medikasie 2 weke voor die PET-skandering te staak, en kontroles is opdrag gegee om die week voor die PET-skandering daarvan te weerhou om alkohol te drink. Kos en drank (behalwe vir water) is ten minste 4 uur voor die gebruik gestaak en sigarette is vir ten minste 2 uur voor die studie gestaak. Hierdie studie is deur die Institusionele Hersieningsraad by Brookhaven Nasionale Laboratorium goedgekeur, en skriftelike ingeligte toestemming is van alle vakke verkry.

Tabel 1. 

Demografiese en kliniese kenmerke van kontroles en alkoholiese vakke

Gedrags- en kardiovaskulêre maatreëls.

Subjektiewe graderings (1-10) vir geneesmiddel-effekte is voor en 27 minute na placebo of MP-toediening aangeteken (Wang et al., 1997). Daar is getoon dat hierdie selfverslae van dwelm-effekte betroubaar en konsekwent oor studies heen (Fischman en Foltin, 1991). Hartklop en bloeddruk is gemonitor voor en periodiek na placebo of MP toediening.

Skanderings.

PET studies is gedoen met 'n Siemens (Iselin, NJ) HR+ tomograaf (resolusie, 4.5 × 4.5 × 4.5 mm volle breedte halfmaksimum) in driedimensionele modus. Alle proefpersone het twee skanderings voltooi wat gedoen is met [11C]raclopride, en 19 van die kontroles en 19 van die alkoholiste het 'n derde skandering voltooi wat met FDG gedoen is. Die skanderings is oor 'n tydperk van 2 dae voltooi, en die bestelling is ewekansig gemaak. Metodes is gepubliseer vir [11C] raklopride (Volkow et al., 1993a) en vir FDG (Wang et al., 1993). Vir die [11C]raclopride-skanderings, een van die twee skanderings is gedoen na binneaarse placebo (3 cc soutoplossing), en die ander is gedoen na binneaarse MP (0.5 mg/kg), wat 1 minuut voor [11C]raklopried inspuiting. Die studie was 'n enkelblinde oorkruisontwerp. Dinamiese skanderings is begin onmiddellik na inspuiting van 4–10 mCi van [11C]raklopried (spesifieke aktiwiteit, 0.5-1.5 Ci/μm aan die einde van bombardement) en is verkry vir 'n totaal van 54 min. Arteriële bloed is regdeur die prosedure verkry om die konsentrasie van onveranderde [11C]raklopried in plasma soos voorheen beskryf (Volkow et al., 1993a). Vir FDG is die maatreëls gedoen by basislyntoestande (geen stimulasie), en 'n 20 min emissieskandering is 35 min na inspuiting van 4-6 mCi FDG begin, en arteriële bloed is gebruik om FDG in plasma te meet. Gedurende die opnameperiode het proefpersone in 'n rugliggende posisie gebly met hul oë oop in 'n donker verligte kamer, en geraas is tot 'n minimum beperk. Metaboliese tempo's is bereken deur gebruik te maak van 'n uitbreiding van Sokoloff se model (Phelps et al., 1979).

Beeldontleding.

Vir die [11C]raklopriedbeelde, streke van belang (ROI's) is direk verkry vanaf die [11C]raklopriedbeelde soos voorheen beskryf (Volkow et al., 1994a). Kortliks, ons het die ROI gekies op opgesomde beelde (dinamiese beelde geneem van 10 tot 54 min) wat langs die interkommisurale vlak gesny is waaruit ons streke in caudate (CDT), putamen (PUT), ventrale striatum (VS) en serebellum gekies het . Hierdie streke is dan na die dinamiese skanderings geprojekteer om konsentrasies van C-11 teenoor tyd te verkry, wat gebruik is om die K1 (vervoerkonstante van plasma na weefsel) en die verspreidingsvolume (DV), wat ooreenstem met die ewewigsmeting van die verhouding van weefselkonsentrasie tot plasmakonsentrasie in CDT, PUT en VS deur gebruik te maak van 'n grafiese analise tegniek vir omkeerbare sisteme (Logan et al., 1990). Die verhouding van die DV in striatum tot dié in serebellum, wat ooreenstem met BMax′/Kd′ + 1 (Kd'En BMax"is die effektiewe in vivo konstantes in die teenwoordigheid van endogene neurotransmitter en niespesifieke binding), is gebruik as 'n skatting van D2/D3 reseptor beskikbaarheid (Logan et al., 1990). Die uitwerking van LP op [11C]raklopriedbinding is gekwantifiseer as persentasie verandering in BMax′/Kd′ van placebo (afhanklike veranderlike).

Vir die metaboliese beelde het ons ROI onttrek met behulp van 'n outomatiese ekstraksiemetode soos voorheen beskryf en gemonster (1) a priori-geïdentifiseerde prefrontale streke [orbitofrontale korteks (OFC), cingulate gyrus (CG), dorsolaterale prefrontale], omdat prekliniese studies getoon het dat hulle reguleer DA-vrylating; (2) striatale streke (CDT, PUT, VS), want dit is hoofteikens van DA-terminale; (3) limbiese streke (amygdala, hippokampus, insula), omdat hulle ook teikens van DA-terminale is; en (4) thalamiese, temporale, pariëtale, oksipitale en serebellêre streke, wat ons as kontrolestreke behandel het (Volkow et al., 2006). Kortliks, ons het eers die metaboliese beelde in die MNI (Montreal Neurological Institute) standaard breinruimte gekarteer om variasies oor individue se breine uit te skakel. Om die ROI-berekeninge uit te voer, het ons 'n kaart vervaardig wat al die ooreenstemmende voxels vir 'n gegewe streek dek volgens die koördinate in die Talairach Daemon-sagteware (Collins et al., 1995; Lancaster et al., 2000) in die FDG PET-beeld.

Statistiese analise.

Die uitwerking van MP op K1 en op D2/D3 reseptor beskikbaarheid (BMax′/Kd′) en die verskille tussen die groepe by basislyn en in reaksie op MP is geassesseer met ANOVA met een tussen-subjek faktor (kontrole vs alkoholiste) en een binne-subjek faktor (placebo vs MP). Post hoc t toetse is gebruik om te bepaal watter van die toestande verskil. Om die verband tussen MP-geïnduseerde veranderinge in BMax′/Kd′ (afhanklike veranderlike) in CDT, PUT en VS en streekbreinmetabolisme, het ons Pearson-produkmomentkorrelasie-analise op die metaboliese maatreëls uitgevoer. Om die drie hoofhipoteses van die studie (1) te toets dat in kontroles maar nie in alkoholiste metabolisme in prefrontale streke [CG, OFC en dorsolaterale prefrontale korteks (DLPFC)] geassosieer sal word met MP-geïnduseerde veranderinge in BMax′/Kd′ (afhanklike veranderlike), (2) wat MP veranderinge in BMax′/Kd′ sal kleiner wees in alkoholiste as kontroles, en (3) wat verander in BMax′/Kd′ in VS geassosieer word met die lonende effekte van MP en dus sal graderings vir "dwelm laaik" en "hoog" laer wees in alkoholiste as kontroles, stel ons die vlak van betekenis op p < 0.05. Vir die verkennende analise om korrelasies te evalueer tussen veranderinge in BMax′/Kd′ (afhanklike veranderlike) en metabolisme in die 11 ROI's wat nie a priori gedefinieer is nie, stel ons betekenis by p < 0.005. Om te bevestig dat die korrelasies streeksaktiwiteit eerder as algehele absolute metaboliese aktiwiteit weerspieël, het ons ook die korrelasies op die genormaliseerde streekmetaboliese maatreëls (streeksmetabolisme/heelbrein absolute metabolisme) beoordeel. Verskille op die korrelasies tussen die groepe is getoets deur gebruik te maak van 'n algehele toets van toevallighede vir die regressies.

Omdat ons in vorige studies 'n korrelasie tussen basislynmaatstawwe van D2/D3 reseptor beskikbaarheid en prefrontale metabolisme in kokaïen en metamfetamien misbruikers (Volkow et al., 1993b, 2001), het ons ook hierdie korrelasies beoordeel om te bepaal of 'n soortgelyke assosiasie in alkoholiese vakke voorgekom het (betekenis is gestel op p <0.05).

Results

Plasmakonsentrasies van MP

Plasmakonsentrasies (in nanogram per millimeter) het nie verskil tussen kontroles en alkoholiese proefpersone op 10 min (116 ± 26 vs 107 ± 16, onderskeidelik), 30 min (85 ± 25 vs 76 ± 12), of 45 min (65 ± 15) vs 59 ± 11). Die plasma MP-konsentrasie het nie gekorreleer met MP-geïnduseerde veranderinge in nie BMax′/Kd'.

Gedragsreaksies aan LP

In beide groepe, MP aansienlik (p < 0.005) verhoogde tellings op selfverslae vir voel dwelm, hoog, rusteloosheid, gestimuleer, dwelm goed, dwelm hou, dwelm afkeur, begeerte vir alkohol en begeerte vir tabak (Tabel 2). Die interaksie-effek was betekenisvol vir die meeste van die selfverslae van dwelm-effekte (behalwe vir rusteloosheid en begeerte na alkohol) (Tabel 2). Post hoc t toetse het aan die lig gebring dat MP-effekte aansienlik groter was in kontroles as in alkoholiste vir hoë (p < 0.003), gestimuleer (p < 0.003), voel dwelm (p < 0.004), dwelm goed (p < 0.04), en van dwelms hou (p < 0.04) en was groter in alkoholiste vir begeerte na tabak (p < 0.002) en dwelmafkeur (p <0.05).

Tabel 2. 

Gedragseffekte van binneaarse MP in kontroles en alkoholiese vakke en F waardes vir die faktoriële herhaalde ANOVA vir die groep-, geneesmiddel- en interaksie-effekte

MP het hartklop en sistoliese en diastoliese bloeddruk verhoog, en hierdie effekte het nie tussen groepe verskil nie (data nie getoon nie).

Maatreëls van DA D2/D3 reseptor beskikbaarheid by basislyn (placebo)

By die basislyn was daar geen verskille in K1 tussen groepe in serebellum, CDT, PUT of VS (Tabel 3). In teenstelling hiermee, D2/D3 reseptor beskikbaarheid (BMax′/Kd′) het 'n beduidende groep effek in VS (p < 0.007), maar geen verskille in CDT en PUT nie. Post hoc t toets het getoon dat VS D2/D3 reseptor beskikbaarheid was aansienlik laer in alkoholiste (p <0.05) (Tabel 3).

Tabel 3. 

Maatreëls vir K1 en BMax′/Kd' vir die [11C]raclopride beelde vir kontroles en vir alkoholiese vakke vir die placebo (PL) en MP toestande, saam met die p waardes vir die ANOVA-resultate vir die groep-, geneesmiddel- en interaksie-effekte

Maatreëls van DA D2/D3 reseptor beskikbaarheid na MP (DA veranderinge)

ANOVA op die K1 maatreëls het aan die lig gebring dat nóg die geneesmiddel nóg die interaksie-effekte betekenisvol was in CDT, PUT, VS of serebellum, wat aandui dat MP nie radiospooraflewering verander het nie en dat daar geen verskille tussen groepe was nie (Tabel 3).

MP afgeneem BMax′/Kd′, en die ANOVA het 'n beduidende geneesmiddel-effek in CDT (F = 19; p < 0.001), PUT (F = 54; p < 0.0001), en VS (F = 41; p < 0.001), wat daarop dui BMax′/Kd′ is aansienlik verminder deur MP in beide groepe (sien Fig 2, Tabel 3). Die interaksie-effek was betekenisvol vir PUT (F = 5.5; p < 0.03) en VS (F = 13; p < 0.001), wat aandui dat die response in hierdie streke tussen groepe verskil het. Die post hoc t toets het aan die lig gebring dat die verlagings met MP aansienlik kleiner was in alkoholiste in PUT (kontroles, 21% vs alkoholiste, 11%; p < 0.03) en VS (kontroles, 27% vs alkoholiste, 8%; p <0.002) (Fig 1, Tabel 3).

Figuur 1. 

Gemiddeld vir die DV-verhouding (DVR) beelde vir [11C]raklopried vir die kontroles (n = 20) en die alkoholiste (n = 20) op die vlak van striatum na placebo en na MP. Let op die afname in spesifieke binding (DV-verhoudings) met MP en die verswakte reaksie op MP in alkoholiese proefpersone in vergelyking met die kontroles.

Om te bepaal of die kleiner veranderinge in BMax′/Kd′ (PUT en VS) in alkoholiste as in kontroles het hul groter aantal rokers weerspieël, ons het die rokers van die nie-rokers afsonderlik vir elke groep vergelyk en die volgende getoon: (1) die kontroles wat gerook het (n = 3) het soortgelyke veranderinge gehad as diegene wat nie (n = 17) in PUT (20 vs 21%, onderskeidelik) en VS (35 vs 26%, onderskeidelik); en (2) die alkoholiste wat gerook het (n = 16) het soortgelyke veranderinge gehad as diegene wat nie (n = 4) in PUT (11 vs 12%, onderskeidelik) en VS (8 vs 6%, onderskeidelik).

Alhoewel die steekproewe te klein is om afdoende resultate te lewer, was in geen van hierdie vergelykings die veranderinge in BMax′/Kd"kleiner in rokers, wat daarop dui dat die kleiner veranderinge in alkoholiste nie net aan rook toe te skryf is nie.

Streeksbreinglukosemetabolisme en korrelasie met MP-geïnduseerde veranderinge in BMax′/Kd′ en met basislynmaatstawwe van D2 reseptor beskikbaarheid

Nóg heelbrein (kontroles, 36.4 ± 4 μmol/100 g/min; alkoholiste, 35.0 ± 4 μmol/100 g/min) nóg streekmetabolisme het tussen groepe verskil (data nie getoon nie).

In kontroles, MP-geïnduseerde veranderinge in BMax′/Kd′ in VS was negatief gekorreleer met metabolisme in OFC [Brodmann se area (BA) 11: r = 0.62, p < 0.006; BA 47: r = 0.60, p < 0.008], DLPFC (BA 9: r = 0.59, p < 0.01), CG (BA 32: r = 0.50 p < 0.04; BA 24: r = 0.52, p < 0.03), en insula (r = 0.63; p < 0.005). (Fig 2). BMax′/Kd′ veranderinge in CDT en PUT was slegs gekorreleer met metabolisme in CG (r >0.51; p < 0.03). By alkoholiste is die korrelasies tussen MP-geïnduseerde veranderinge in BMax′/Kd' en streekmetabolisme was nie betekenisvol nie (Fig 2). Vergelyking van die regressiehellings tussen die groepe het aan die lig gebring dat korrelasies aansienlik verskil het in OFC (z = 2.3; p < 0.05), DLPFC (z = 2.2; p < 0.05), CG (z = 2.2; p < 0.05), en insula (z = 2.6; p <0.01).

Figuur 2. 

Regressiehellings tussen persentasie veranderinge in BMax′/Kd′ (afhanklike veranderlike) in VS en absolute streekbrein metaboliese aktiwiteit in OFC (BA 11), anterior CG (BA 32) en DLPFC (BA 9) in kontroles (gevulde sirkels) en in alkoholiste (oop sirkels). Let daarop dat persentasie afnames in die spesifieke binding van [11C] raklopride (BMax′/Kd′) weerspieël relatiewe DA-toenames, en dus dra die regressie 'n negatiewe korrelasie oor: hoe laer die metabolisme, hoe groter neem die DA toe.

Die korrelasies met die genormaliseerde metaboliese maatstawwe (streek/heelbreinmetabolisme) was slegs betekenisvol vir die veranderinge tussen BMax′/Kd"in VS en OFC (r = 0.62; p < 0.006) in kontroles, maar nie in alkoholiste nie (Fig 3). Hierdie korrelasie het aansienlik verskil tussen die groepe (z = 2.1; p <0.05).

Die korrelasies met basislyn BMax′/Kd" (D2 reseptor beskikbaarheid) en streekmetabolisme was betekenisvol vir alkoholiste, maar nie kontroles in CG nie (CDT: r = 0.57, p < 0.02; PUT: r = 0.59, p < 0.01; VS: r = 0.57, p < 0.02) en DLPFC (CDT: r = 0.52, p < 0.03; PUT: r = 0.52, p < 0.03; VS: r = 0.50, p <0.03).

Korrelasie tussen MP-geïnduseerde veranderinge in BMax′/Kd"en die gedragseffekte daarvan en drank- en rookgeskiedenis

Veranderings in BMax′/Kd′ in VS gekorreleer met hoë (r = 0.40; p < 0.01), dwelm goed (r = 0.33; p < 0.05), gelukkig (r = 0.33; p < 0.05), rusteloosheid (r = 0.38; p < 0.02), en gestimuleer (r = 0.45; p < 0.005); in PUT met hoë (r = 0.32; p < 0.05), dwelm goed (r = 0.34; p < 0.05), en gestimuleer (r = 0.46; p < 0.005); en in CDT met gestimuleerde (r = 0.32; p <0.05).

Figuur 3. 

Regressiehellings tussen persentasie veranderinge in BMax′/Kd′ (afhanklike veranderlike) in VS en genormaliseerde metaboliese aktiwiteit in OFC (hele brein) in kontroles (gevulde sirkels) en in alkoholiste (oop sirkels).

Nóg alkohol- of rookgeskiedenis het gekorreleer met veranderinge in BMax′/Kd"toe al die alkoholiste ingesluit is. Toe slegs die alkoholiste wat gerook het ontleed is, was daar egter 'n beduidende korrelasie tussen veranderinge in BMax′/Kd"en jare se rook (PUT: r = 0.73, p < 0.002) en ouderdom by rookaanvang (PUT: r = 0.63, p < 0.009; VS: r = 0.53, p <0.05).

Bespreking

Prefrontale regulering van LP-geïnduseerde DA-veranderinge in kontroles, maar nie in alkoholiste nie

In kontroles toon ons 'n negatiewe assosiasie tussen absolute metaboliese aktiwiteit in prefrontale streke (OFC, CG, DLPFC) en MP-geïnduseerde veranderinge in BMax′/Kd′ (skatting van DA veranderinge) in VS en PUT. Boonop het hierdie korrelasie in die OFC gebly nadat dit vir heelbreinmetaboliese aktiwiteit genormaliseer is, wat aandui dat dit, ten minste in OFC, streekspesifiek is. Hierdie bevinding stem ooreen met prekliniese studies wat prefrontale regulering van DA-selle in VTA en van DA-vrystelling in NAc dokumenteer (Gariano en Groves, 1988; Murase et al., 1993).

In teenstelling met alkoholiste, was metabolisme in prefrontale streke nie gekorreleer met DA veranderinge nie (soos geassesseer deur veranderinge in BMax′/Kd′). Dit dui daarop dat in alkoholiste, regulering van DA-selaktiwiteit deur prefrontale efferente ontwrig word en dat hul verminderde DA-selaktiwiteit verlies aan prefrontale regulering van DA mesolimbiese weë kan verteenwoordig. Een van die hoofinsette na DA-selle in VTA is glutamatergiese efferente van die prefrontale korteks (Carr en Sesack, 2000), en daar is toenemende bewyse dat hulle 'n belangrike rol in verslawing speel (Kalivas en Volkow, 2005). Prekliniese studies het ook getoon dat die invloed van die prefrontale korteks op gedragsregulering afneem met chroniese dwelmtoediening wat bydra tot die verlies van beheer in verslawing (Homayoun en Moghaddam, 2006). Boonop word ontwrigting van OFC (streek betrokke by opvallende toeskrywing, waarvan die ontwrigting met kompulsiewe gedrag geassosieer word) en van CG (streek betrokke by inhiberende beheer, waarvan die ontwrigting met impulsiwiteit geassosieer word) as sentraal beskou tot die proses van verslawing (Volkow et al., 2003).

Die verkennende analise het aan die lig gebring dat in kontroles, DA veranderinge in VS ook gekorreleer was met metabolisme in insula. Die insula is een van die kortikale streke met die digste DA-innervering (Gaspar et al., 1989), en 'n onlangse studie wat berig dat skade aan die regte insula verband hou met skielike rookstaking, beklemtoon die belangrikheid daarvan in verslawing (Naqvi et al., 2007).

Verminderde DA-vrystelling in alkoholiese vakke

In alkoholiste het MP baie kleiner DA-verhogings in VS en PUT veroorsaak as in kontroles. MP is 'n DAT-blokker, en vir 'n gegewe vlak van DAT-blokkade weerspieël DA-veranderinge die hoeveelheid spontane DA wat vrygestel word (Volkow et al., 1999). Omdat die konsentrasie van MP in plasma, wat nie tussen groepe verskil het nie, die vlakke van DAT blokkade voorspel (Volkow et al., 1998, 1999), dui die afgestompte reaksie op LP aan dat alkoholiste laer DA-vrystelling as kontroles het. Die afnames is die meeste beklemtoon in VS (70% laer as kontroles), wat vorige bevindings van verminderde DA-verhogings in VS na amfetamien by alkoholiste (50% laer as kontroles) bevestig (Martinez et al., 2005). Hierdie bevindings stem ook ooreen met prekliniese studies wat 'n diepgaande afname in DA-selvuur toon (Diana et al., 1993; Bailey et al., 1998; Shen et al., 2007) in VTA en verlaagde DA in NAc (Weiss et al., 1996) na onttrekking van chroniese alkohol. Verminderde reaktiwiteit van die DA VTA-accumbens-roete by alkoholiste kan hulle in gevaar stel om groot hoeveelhede alkohol te verbruik om vir hierdie tekort te vergoed. Inderdaad, akute alkoholtoediening herstel die aktiwiteit van VTA DA-selle in diere wat chronies met alkohol behandel word (Diana et al., 1996; Weiss et al., 1996).

Alkoholiste het ook afgestompte MP-geïnduseerde DA-verhogings in PUT getoon (47% laer as in kontroles). Dit weerspieël heel waarskynlik die betrokkenheid van DA-selle by substantia nigra, wat na PUT projekteer en by motoriese gedrag betrokke is. DA-tekorte in PUT kan die groter kwesbaarheid vir ekstrapiramidale motoriese simptome by alkoholiste verklaar (Shen, 1984).

Vorige studies in kokaïenmisbruikers het ook beduidende verlagings in MP-geïnduseerde DA-verhogings gedokumenteer (50% laer as kontroles) (Volkow et al., 1997), wat daarop dui dat verminderde DA-selaktiwiteit 'n algemene abnormaliteit in verslawing kan weerspieël.

Verminderde versterkende reaksies op intraveneuse MP by alkoholiste

Subjektiewe lonende reaksies op MP in alkoholiste was laer as in kontroles. Die feit dat hierdie subjektiewe effekte van MP geassosieer is met DA-toenames in VS, dui daarop dat die afgestompte versterkende reaksies op MP verminderde VTA DA-selaktiwiteit weerspieël. In die mate dat VTA DA-selle, deels deur hul projeksie na NAc, betrokke is by die modulering van die versterkende reaksies op nie-dwelmversterkers, kan verminderde DA-selaktiwiteit die verminderde sensitiwiteit vir nie-alkoholbelonings by alkoholiste onderlê (Wrase et al., 2007).

Alkohol/nikotien comorbiditeit

In alkoholiese vakke wat rokers was, was LP-geïnduseerde DA-veranderinge gekorreleer met hul rookgeskiedenis. Hierdie assosiasie kan algemene aanpassingsreaksies op alkohol en tabak weerspieël omdat chroniese nikotien ook spontane aktiwiteit van VTA DA-selle verminder (Liu en Jin, 2004). Omdat DA-veranderinge egter nie verskil het tussen alkoholiese rokers en nie-rokers en ook nie tussen kontrole-rokers en nie-rokers nie, is dit onwaarskynlik dat die DA-verminderings net aan rook toegeskryf kan word, maar dat dit algemene kwesbaarhede kan weerspieël (True et al., 1999; Bierut et al., 2004; Le et al., 2006).

Basislyn DA D2/D3 reseptor maatreëls

Basislyn DA D2/D3 reseptor beskikbaarheid was laer in alkoholiste as in kontroles in VS, wat vorige beelding staaf (Heinz et al., 2004; Shen et al., 2007) en nadoodse ondersoek (Tupala et al., 2001, 2003) studies.

Basislyn D2/D3 reseptor beskikbaarheid in die alkoholiste (maar nie in kontroles nie) was geassosieer met metabolisme in CG en DLPFC. Dit stem ooreen met vorige bevindings in kokaïen en in metamfetamien misbruikers en in vakke met 'n hoë genetiese risiko vir alkoholisme in wie ons ook 'n verband tussen basislyn striatale D gerapporteer het2/D3 reseptor beskikbaarheid en prefrontale metabolisme (Volkow et al., 1993b, 2001, 2006). Dit kontrasteer egter met die korrelasies tussen prefrontale metabolisme en MP-geïnduseerde DA-veranderinge, wat betekenisvol was vir kontroles, maar nie vir alkoholiste nie. Dit sal waarskynlik die feit weerspieël dat hulle ooreenstem met verskillende maatstawwe van DA neurotransmissie; veranderinge in BMax′/Kd"weerspieël DA-vrystelling van DA-neurone, wat 'n funksie van DA-selvuur is en deur prefrontale aktiwiteit gemoduleer word, terwyl D2/D3 reseptor beskikbaarheid weerspieël meestal reseptorvlakke wat vermoedelik deur genetiese en epigenetiese faktore gemoduleer word, maar, na ons kennis, nie deur prefrontale aktiwiteit nie. Dus, die verband tussen basislyn D2/D3 reseptore sal waarskynlik dopaminerge modulasie van prefrontale kortikale streke weerspieël (Oades en Halliday, 1987). Inderdaad, by alkoholiste, is getoon dat afnames in D2R beskikbaarheid in VS geassosieer word met die erns van alkohol-drang en met groter cue-geïnduseerde aktivering van die mediale prefrontale korteks en anterior CG soos geassesseer met funksionele magnetiese resonansbeelding (Heinz et al., 2004).

Basislyn streeks breinglukosemetabolisme

In hierdie studie het ons nie verskille in breinglukosemetabolisme (insluitend frontale korteks) tussen kontroles en alkoholiste getoon nie. Dit verskil van vorige studies, wat vermindering in frontale metabolisme by alkoholiste getoon het (vir oorsig, sien Wang et al., 1998). Omdat afnames in breinmetabolisme egter aansienlik herstel binne 2-4 weke van ontgifting (veral in frontale korteks) (Volkow et al., 1994b), versuim om vermindering in ons proefpersone te sien, kan die feit weerspieël dat hulle ten minste 30 dae voor die studie aan alkohol onttrek het.

Beperkings

Eerstens, omdat [18F]FDG, het 'n halfleeftyd van 120 min, dit was nie moontlik om die [11C]raklopried meet op dieselfde dag (10 uur word benodig tussen inspuitings). Omdat basislyn streekbrein metaboliese maatreëls en maatreëls van MP-geïnduseerde DA veranderinge egter stabiel is wanneer vakke op afsonderlike dae getoets word (Wang et al., 1999a,b), sou die korrelasies waarskynlik soortgelyk gewees het as dit moontlik was om dit op dieselfde dag te toets.

Tweedens was die korrelasies met CG, DLPFC en insula nie betekenisvol wanneer aktiwiteit genormaliseer is na heelbreinmetabolisme nie, dus in hierdie streke moet die assosiasies as voorlopig beskou word. Korrelasies impliseer ook nie noodwendig oorsaaklike assosiasies nie en dra ook nie rigtinggewing oor nie en ons kan dus nie uitsluit dat die assosiasie eerder as om prefrontale regulering van DA-vrystelling te weerspieël DA-modulasie van prefrontale streke weerspieël nie.

Derdens, verminderde basislyn D2/D3 reseptor beskikbaarheid wanneer gemeet met [11C]raklopried kan óf lae reseptorvlakke óf verhoogde DA-vrystelling weerspieël (Gjedde et al. 2005). Die feit dat alkoholiste, toe hulle LP gegee is, verminderde DA-vrystelling getoon het, dui egter daarop dat lae basislynmaatstawwe van D2/D3 reseptor beskikbaarheid in die alkoholiste weerspieël, soos voorheen gerapporteer deur nadoodse studies (Tupala et al., 2003), lae vlakke van D2 reseptore.

Uiteindelik is rook 'n verwarring, maar omdat ~90% van alkoholiste rook (Batel et al., 1995), is ons bevindings klinies relevant vir die meerderheid alkoholiste.

Gevolgtrekking

Hierdie resultate stem ooreen met die hipotese van 'n verlies van die prefrontale modulasie van DA-selaktiwiteit by alkoholiste en van diepgaande afname in DA-aktiwiteit in hierdie vakke. Die verband tussen die afgestompte DA-toename in VS en die verminderde lonende reaksies op LP dui daarop dat DA-abnormaliteite die anhedonia wat alkoholiste ervaar kan onderlê en kan bydra tot hul risiko vir alkoholmisbruik as 'n meganisme om vir hierdie tekort te vergoed. Hierdie bevindinge dui daarop dat intervensies om prefrontale regulering en die DA-tekort te herstel terapeuties voordelig kan wees in alkoholiste.

voetnote

  • Ontvang 25 Julie 2007.
  • Hersiening ontvang Oktober 2, 2007.
  • Aanvaar Oktober 2, 2007.
  • Hierdie werk is gedeeltelik ondersteun deur die binnemuurse navorsingsprogram van die Nasionale Instituut vir Gesondheid – Nasionale Instituut vir Alkoholisme en Alkoholmisbruik, deur die Departement van Energie (Kantoor vir Biologiese en Omgewingsnavorsing, kontrak DE-AC01-76CH00016), en deur Nasionale Instituut vir Geestesgesondheid Grant MH66961-02. Ons bedank Donald Warner vir PET-operasies; David Schlyer en Michael Schueller vir siklotronbedrywighede; David Alexoff en Paul Vaska vir gehaltebeheer van PET-maatreëls; Colleen Shea, Lisa Muench en Youwen Xu vir radiospoorsintese; Pauline Carter vir verpleegsorg; Karen Apelskog vir protokol koördinering; en Linda Thomas vir redaksionele hulp.

  • Korrespondensie moet gerig word aan Dr. Nora D. Volkow, Nasionale Instituut vir Dwelmmisbruik, 6001 Executive Boulevard, Kamer 5274, Bethesda, MD 20892. [e-pos beskerm]

Verwysings

    1. Bailey CP,
    2. Manley SJ,
    3. Watson WP,
    4. Wonnacott S,
    5. Molleman A,
    6. Little HJ

    (1998) Chroniese etanol-toediening verander aktiwiteit in ventrale tegmentale area neurone na beëindiging van onttrekking hiperexcitability. Brain Res 24: 144-152.

    1. Batel P,
    2. Pessione F,
    3. Meester C,
    4. Rueff B

    (1995) Verhouding tussen alkohol- en tabakafhanklikhede onder alkoholiste wat rook. Verslawing 90: 977-980.

    1. Bierut LJ,
    2. Rys JP,
    3. Bok A,
    4. Hinrichs AL,
    5. Saccone NL,
    6. Vooroud T,
    7. Edenberg HJ,
    8. Cloninger CR,
    9. Begleiter H,
    10. Conneally PM,
    11. Crowe RR,
    12. Hesselbrock V,
    13. Li TK,
    14. Nurnberger JI Jr.,
    15. Porjesz B,
    16. Schuckit MA,
    17. Ryk T

    (2004) 'n Genomiese skandering vir gewone rook in gesinne van alkoholiste: Algemene en spesifieke genetiese faktore in substansafhanklikheid. Am J Med Genet A 124: 19-27.

    1. Carr DB,
    2. Sesack SR

    (2000) Projeksies van die rot prefrontale korteks na die ventrale tegmentale area: teikenspesifisiteit in die sinaptiese assosiasies met mesoaccumbens en mesokortikale neurone. J Neurosci 20: 3864-3873.

    1. Collins DL,
    2. Holmes CJ,
    3. Peters TM,
    4. Evans AC

    (1995) Outomatiese 3-D model-gebaseerde neuroanatomiese segmentering. Hum Brain Mapp 3: 190-208.

    1. Diana M,
    2. Pistis M,
    3. Carboni S,
    4. Gessa GL,
    5. Rossetti ZL

    (1993) Diepgaande afname van mesolimbiese dopaminerge neuronale aktiwiteit tydens etanolonttrekkingsindroom by rotte elektrofisiologiese en biochemiese bewyse. Proc Natl Acad Sci VSA 90: 7966-7969.

    1. Diana M,
    2. Pistis M,
    3. Muntoni A,
    4. Gessa G

    (1996) Mesolimbiese dopaminergiese vermindering duur langer as etanol-onttrekkingsindroom: bewyse van uitgerekte onthouding. Neurowetenskap 71: 411-415.

    1. Fischman MW,
    2. Foltin RW

    (1991) Nut van subjektiewe-effekte metings in die beoordeling van die misbruik aanspreeklikheid van dwelms in mense. Br J Verslaafde 86: 1563-1570.

    1. Gariano RF,
    2. Groves PM

    (1988) Burst-firing geïnduseer in middelbrein dopamienneurone deur stimulasie van die mediale prefrontale en anterior cingulate korteks. Brain Res 462: 194-198.

    1. Gaspar P,
    2. Berger B,
    3. Febvret A,
    4. Vigny A,
    5. Henry JP

    (1989) Katekolamieninnervering van die menslike serebrale korteks soos aan die lig gebring deur vergelykende immunohistochemie van tyrosienhidroksilase en dopamien-beta-hidroksilase. J Comp Neurol 279: 249-271.

    1. Gjedde A,
    2. Wong DF,
    3. Rosa-Neto P,
    4. Cumming P

    (2005) Kartering van neuroreseptore by die werk: oor die definisie en interpretasie van bindingspotensiaal na 20 jaar van vordering. Int Rev Neurobiol 63: 1-20.

    1. Hamilton M

    (1959) Die assessering van angstoestande deur beoordeling. Br J Med Psychol 32: 50-55.

    1. Hamilton M

    (1960) 'n Graderingskaal vir depressie. J Neurol Neurosurg Psigiatrie 23: 56-62.

    1. Heinz A,
    2. Siessmeier T,
    3. Wras J,
    4. Hermann D,
    5. Klein S,
    6. Grusser SM,
    7. Flor H,
    8. Braus DF,
    9. Buchholz HG,
    10. Grunder G,
    11. et al.

    (2004) Korrelasie tussen dopamien D (2) reseptore in die ventrale striatum en sentrale verwerking van alkohol leidrade en drang. Is J Psigiatrie 161: 1783-1789.

    1. Homayoun H,
    2. Moghaddam B

    (2006) Progressie van sellulêre aanpassings in mediale prefrontale en orbitofrontale korteks in reaksie op herhaalde amfetamien. J Neurosci 26: 8025-8039.

    1. Jentsch JD,
    2. Taylor JR

    (1999) Impulsiwiteit as gevolg van frontostriatale disfunksie in dwelmmisbruik: implikasies vir die beheer van gedrag deur beloningsverwante stimuli. Psigofarmakologie (Berl) 146: 373-390.

    1. Kalivas PW

    (2004) Glutamaatstelsels in kokaïenverslawing. Curr Opin Pharmacol 4: 23-29.

    1. Kalivas PW,
    2. Volkow ND

    (2005) Die neurale basis van verslawing: 'n patologie van motivering en keuse. Is J Psigiatrie 162: 1403-1413.

    1. Koob GF,
    2. Roberts AJ,
    3. Schulteis G,
    4. Parsons LH,
    5. Heyser CJ,
    6. Hyytia P,
    7. Merlo-Pich E,
    8. Weiss F

    (1998) Neurocircuitry-teikens in etanolbeloning en afhanklikheid. Alkohol Clin Exp Res 22: 3-9.

    1. Le AD,
    2. Li Z,
    3. Funk D,
    4. Shram M,
    5. Li TK,
    6. Shaham Y

    (2006) Verhoogde kwesbaarheid vir nikotien-selfadministrasie en terugval in alkohol-naïewe nageslag van rotte wat selektief geteel is vir hoë alkoholinname. J Neurosci 26: 1872-1879.

    1. Liu ZH,
    2. Jin WQ

    (2004) Afname in ventrale tegmentale area dopamien neuronale aktiwiteit in nikotien onttrekking rotte. NeuroReport 15: 1479-1481.

    1. Logan J,
    2. Fowler JS,
    3. Volkow ND,
    4. Wolf AP,
    5. Dewey SL,
    6. Schlyer DJ,
    7. MacGregor RR,
    8. Hitzemann R,
    9. Bendriem B,
    10. Gatley SJ,
    11. Christman DR

    (1990) Grafiese analise van omkeerbare radioligandbinding vanaf tydaktiwiteitsmetings toegepas op [N-11C-metiel]-(−)-kokaïen PET-studies in menslike vakke. J Cereb Bloedvloeistof Metab 10: 740-747.

    1. Martinez D,
    2. Gil R,
    3. Slifstein M,
    4. Hwang DR,
    5. Huang Y,
    6. Perez A,
    7. Kegeles L,
    8. Talbot P,
    9. Evans S,
    10. Krystal J,
    11. Laruelle M,
    12. Abi-Dargham A

    (2005) Alkoholafhanklikheid word geassosieer met afgestompte dopamienoordrag in die ventrale striatum. Biolpsigiatrie 58: 779-786.

    1. Murase S,
    2. Grenhoff J,
    3. Chouvet G,
    4. Gonon FG,
    5. Svensson TH

    (1993) Prefrontale korteks reguleer uitbarstingsvuur en sendervrystelling in mesolimbiese dopamienneurone van rotte wat in vivo bestudeer is. Neurosci Lett 157: 53-56.

    1. Naqvi NH,
    2. Rudrauf D,
    3. Damasio H,
    4. Bechara A

    (2007) Skade aan die insula ontwrig verslawing aan sigaretrook. Wetenskap 315: 531-534.

    1. Nestler EJ

    (2004) Molekulêre meganismes van dwelmverslawing. Neuro Farmacologie 47 (Suppl 1): 24-32.

    1. Oades RD,
    2. Halliday GM

    (1987) Ventrale tegmentale (A10) stelsel: neurobiologie. 1. Anatomie en konnektiwiteit. Brain Res 434: 117-165.

    1. Phelps EK,
    2. Huang SC,
    3. Hoffman EJ,
    4. Selin C,
    5. Sokoloff L,
    6. Kuhl DE

    (1979) Tomografiese meting van plaaslike serebrale glukose metaboliese tempo by mense met (F-18) 2-fluoro-2-deoksie-D-glukose: validering van metode. Ann Neurol 6: 371-388.

    1. Robbins TW,
    2. Everitt BJ

    (2002) Limbiese-striatale geheuestelsels en dwelmverslawing. Neurobiol Learn Mem 78: 625-636.

    1. Shen RY,
    2. Choong KC,
    3. Thompson AC

    (2007) Langtermyn vermindering in ventrale tegmentale area dopamien neuron populasie aktiwiteit na herhaalde stimulant of etanol behandeling. Biolpsigiatrie 61: 93-100.

    1. Shen WW

    (1984) Ekstrapiramidale simptome wat verband hou met alkoholonttrekking. Biolpsigiatrie 19: 1037-1043.

    1. Sokoloff L,
    2. Reivich M,
    3. Kennedy C,
    4. Des Rosiers MH,
    5. Patlak CS,
    6. Pettigrew KD,
    7. Sakurada O,
    8. Shinohara M

    (1977) Die [14C] deoksiglukosemetode vir die meting van plaaslike serebrale glukosebenutting: teorie, prosedure en normale waardes in die bewuste en verdoofde albinorot. J Neurochem 28: 897-916.

    1. Ware WR,
    2. Xian H,
    3. Scherrer JF,
    4. Madden PA,
    5. Bucholz KK,
    6. Heath AC,
    7. Eisen SA,
    8. Lyons MJ,
    9. Goldberg J,
    10. Tsuang M

    (1999) Algemene genetiese kwesbaarheid vir nikotien- en alkoholafhanklikheid by mans. Arch Gen Psigiatrie 56: 655-661.

    1. Tupala E,
    2. Hall H,
    3. Bergstrom K,
    4. Sarkioja T,
    5. Rasanen P,
    6. Mantere T,
    7. Callaway J,
    8. Hiltunen J,
    9. Tiihonen J

    (2001) Dopamien D(2)/D(3)-reseptor- en vervoerderdigthede in nucleus accumbens en amygdala van tipe 1 en 2 alkoholiste. Mol Psigiatrie 6: 261-267.

    1. Tupala E,
    2. Hall H,
    3. Bergstrom K,
    4. Mantere T,
    5. Rasanen P,
    6. Sarkioja T,
    7. Tiihonen J

    (2003) Dopamien D2 reseptore en vervoerders in tipe 1 en 2 alkoholiste gemeet met menslike hele hemisfeer outoradiografie. Hum Brain Mapp 20: 91-102.

    1. Volkow ND,
    2. Fowler JS,
    3. Wang GJ,
    4. Dewey SL,
    5. Schlyer D,
    6. MacGregor R,
    7. Logan J,
    8. Alexoff D,
    9. Shea C,
    10. Hitzemann R,
    11. Angrist B,
    12. Wolf AP

    (1993a) Reproduceerbaarheid van herhaalde maatreëls van koolstof-11-raklopriedbinding in die menslike brein. J Nucl Med 34: 609-613.

    1. Volkow ND,
    2. Fowler JS,
    3. Wang GJ,
    4. Hitzemann R,
    5. Logan J,
    6. Schlyer DJ,
    7. Dewey SL,
    8. Wolf AP

    (1993b) Verminderde dopamien D2-reseptor beskikbaarheid word geassosieer met verminderde frontale metabolisme by kokaïenmisbruikers. Sinaps 14: 169-177.

    1. Volkow ND,
    2. Wang GJ,
    3. Fowler JS,
    4. Logan J,
    5. Schlyer D,
    6. Hitzemann R,
    7. Lieberman J,
    8. Angrist B,
    9. Pappas N,
    10. MacGregor R,
    11. Burr G,
    12. Cooper T,
    13. Wolf AP

    (1994a) Beeld van endogene dopamienkompetisie met [11C]raklopried in die menslike brein. Sinaps 16: 255-262.

    1. Volkow ND,
    2. Wang GJ,
    3. Hitzemann R,
    4. Fowler JS,
    5. Algehele JE,
    6. Burr G,
    7. Wolf AP

    (1994b) Herstel van breinglukosemetabolisme by ontgiftigde alkoholiste. Is J Psigiatrie 151: 178-183.

    1. Volkow ND,
    2. Wang GJ,
    3. Fowler JS,
    4. Logan J,
    5. Gatley SJ,
    6. Hitzemann R,
    7. Chen AD,
    8. Dewey SL,
    9. Pappas N

    (1997) Verminderde striatale dopaminergiese responsiwiteit in ontgiftigde kokaïenafhanklike vakke. Aard 386: 830-833.

    1. Volkow ND,
    2. Wang GJ,
    3. Fowler JS,
    4. Gatley SJ,
    5. Logan J,
    6. Ding YS,
    7. Hitzemann R,
    8. Pappas N

    (1998) Dopamienvervoerder besettings in die menslike brein veroorsaak deur terapeutiese dosisse van orale metielfenidaat. Is J Psigiatrie 155: 1325-1331.

    1. Volkow ND,
    2. Wang GJ,
    3. Fowler JS,
    4. Gatley SJ,
    5. Logan J,
    6. Ding YS,
    7. Dewey SL,
    8. Hitzemann R,
    9. Gifford AN,
    10. Pappas NR

    (1999) Blokkering van striatale dopamienvervoerders deur binneaarse metielfenidaat is nie voldoende om selfverslae van "hoog" te veroorsaak nie. J Pharmacol Exp Ther 288: 14-20.

    1. Volkow ND,
    2. Chang L,
    3. Wang GJ,
    4. Fowler JS,
    5. Ding YS,
    6. Sedler M,
    7. Logan J,
    8. Franceschi D,
    9. Gatley J,
    10. Hitzemann R,
    11. Gifford A,
    12. Wong C,
    13. Pappas N

    (2001) Lae vlak van brein dopamien D2 reseptore in metamfetamien misbruikers: assosiasie met metabolisme in die orbitofrontale korteks. Is J Psigiatrie 158: 2015-2021.

    1. Volkow ND,
    2. Wang GJ,
    3. Fowler JS,
    4. Logan J,
    5. Franceschi D,
    6. Maynard L,
    7. Ding YS,
    8. Gatley SJ,
    9. Gifford A,
    10. Zhu W,
    11. Swanson JM

    (2002) Verwantskap tussen blokkade van dopamienvervoerders deur orale metielfenidaat en die toenames in ekstrasellulêre dopamien: terapeutiese implikasies. Sinaps 43: 181-187.

    1. Volkow ND,
    2. Fowler JS,
    3. Wang GJ

    (2003) Die verslaafde menslike brein: insigte uit beeldstudies. J Clin Invest 111: 1444-1451.

    1. Volkow ND,
    2. Wang GJ,
    3. Begleiter H,
    4. Porjesz B,
    5. Fowler JS,
    6. Telang F,
    7. Wong C,
    8. Ma Y,
    9. Logan J,
    10. Goldstein R,
    11. Alexoff D,
    12. Thanos PK

    (2006) Hoë vlakke van dopamien D2-reseptore in onaangeraakte lede van alkoholiese gesinne: moontlike beskermende faktore. Arch Gen Psigiatrie 63: 999-1008.

    1. Wang GJ,
    2. Volkow ND,
    3. Roque CT,
    4. Cestaro VL,
    5. Hitzemann RJ,
    6. Kantos EL,
    7. Levy AV,
    8. Dhawan AP

    (1993) Funksionele belangrikheid van ventrikulêre vergroting en kortikale atrofie by gesonde vakke en alkoholiste soos geassesseer met PET, MR-beelding en neuropsigologiese toetse. Radiologie 186: 59-65.

    1. Wang GJ,
    2. Volkow ND,
    3. Hitzemann RJ,
    4. Wong C,
    5. Angrist B,
    6. Burr G,
    7. Pascani K,
    8. Pappas N,
    9. Lu A,
    10. Cooper T,
    11. Lieberman JA

    (1997) Gedrags- en kardiovaskulêre effekte van binneaarse metielfenidaat by normale vakke en kokaïenmisbruikers. Eur Addict Res 3: 49-54.

    1. Wang GJ,
    2. Volkow ND,
    3. Fowler JS,
    4. Pappas NR,
    5. Wong CT,
    6. Pascani K,
    7. Felder CA,
    8. Hitzemann RJ

    (1998) Regionale serebrale metabolisme by vroulike alkoholiste van matige erns verskil nie van dié van kontroles nie. Alkohol Clin Exp Res 22: 1850-1854.

    1. Wang GJ,
    2. Volkow ND,
    3. Levy AV,
    4. Felder CA,
    5. Fowler JS,
    6. Pappas NR,
    7. Hitzemann RJ,
    8. Wong CT

    (1999a) Meet reproduceerbaarheid van streeksbrein metaboliese reaksies op lorazepam met behulp van statistiese parametriese kaarte. J Nucl Med 40: 715-720.

    1. Wang GJ,
    2. Volkow ND,
    3. Fowler JS,
    4. Logan J,
    5. Pappas NR,
    6. Wong CT,
    7. Hitzemann RJ,
    8. Netusil N

    (1999b) Reproduceerbaarheid van herhaalde maatreëls van endogene dopamienkompetisie met [11C] raclopried in die menslike brein in reaksie op metielfenidaat. J Nucl Med 40: 1285-1291.

    1. Weiss F,
    2. Parsons LH,
    3. Schulteis G,
    4. Baie P,
    5. Lorang MT,
    6. Bloom FE,
    7. Koob GF

    (1996) Etanol self-administrasie herstel onttrekking-geassosieerde tekortkominge in akkumbale dopamien en 5-hidroksitriptamien vrystelling in afhanklike rotte. J Neurosci 16: 3474-3485.

    1. White FJ,
    2. Hu XT,
    3. Zhang XF,
    4. Wolf ME

    (1995) Herhaalde toediening van kokaïen of amfetamien verander neuronale reaksies op glutamaat in die mesoaccumbens dopamienstelsel. J Pharmacol Exp Ther 273: 445-454.

    1. Wras J,
    2. Schlagenhauf F,
    3. Kienast T,
    4. Wustenberg T,
    5. Bermpohl F,
    6. Kahnt T,
    7. Beck A,
    8. Strohle A,
    9. Juckel G,
    10. Knutson B,
    11. Heinz A

    (2007) Disfunksie van beloningverwerking korreleer met alkohol-drang by ontgiftigde alkoholiste. Neuro Image 35: 787-794.

  • Artikels wat verwys na hierdie artikel