Amfetamien verander gedrag en mesokortikolimbiese dopamienreseptor uitdrukking in die monogame vroulike prairie vole (2011)

Brein Res. Skrywer manuskrip; beskikbaar in PMC Jul 25, 2011.

Gepubliseer in finale geredigeerde vorm as:

PMCID: PMC3143067

NIHMSID: NIHMS312646

Die uitgewery se finale geredigeerde weergawe van hierdie artikel is beskikbaar by Brain Res

Sien ander artikels in PMC dat noem die gepubliseerde artikel.

Spring na:

Abstract

Ons het onlangs die sosiaal monogame prairie vole gevestig (Microtus ochrogaster) as 'n diermodel om die betrokkenheid van mesokortikolimbiese dopamien (DA) in die amfetamien (AMPH) -induksie van sosiale gedrag te ondersoek. Aangesien die meerderheid van ons werk tot op datum gefokus het op mans, en seksverskille gewoonlik in die gedrags- en neurobiologiese reaksies op AMPH gerapporteer word, is die huidige studie ontwerp om die gedrags- en neurobiologiese effekte van AMPH-behandeling in vroulike prairie voles te ondersoek. Ons het 'n paradigma vir gekondisioneerde plekvoorkeur (CPP) gebruik om 'n dosis-respons-kromme vir die gedragseffekte van AMPH in vroulike prairie voles te bepaal, en gevind dat kondisionering met lae tot intermediêre (0.2 en 1.0 mg / kg), maar nie baie laag nie 0.1 mg / kg), dosisse AMPH veroorsaak 'n CPP. Ons het ook bevind dat blootstelling aan 'n gedrags-relevante dosis AMPH (1.0 mg / kg) 'n toename in DA-konsentrasie in die nucleus accumbens (NAcc) en caudate putamen veroorsaak het, maar nie die mediale prefrontale korteks of ventrale tegmentale area (VTA) nie. Ten slotte, herhaalde AMPH-blootstelling (1.0 mg / kg een keer per dag vir 3 opeenvolgende dae; 'n inspuitingparadigma wat onlangs gewys is om die DA-reseptor uitdrukking te verander en sosiale binding in manlike prairie voles te benadeel) verhoog D1, maar nie D2, reseptor mRNA in die NAcc, en verminderde D2-reseptor mRNA en D2-like receptor binding in die VTA. Tesame dui hierdie data aan dat AMPH mesokortikolimbiese DA-neurotransmissie op 'n streek- en reseptor-spesifieke wyse verander, wat op sy beurt 'n groot invloed op sosiale gedrag in vroulike prairie voles kan hê.

sleutelwoorde: Psigostimulerende, Nucleus accumbens, Ventrale tegmentale area, Autoreceptor, Paar binding, Voorwaarde vir voorkeur

1. Inleiding

Dwelmmiddels word vermoedelik hul kragtige beheer oor gedrag uitoefen, deels deur hul effekte op die mesokortikolimbiese dopamien (DA) sisteem (Kelley en Berridge, 2002; Nesse en Berridge, 1997; Nestler, 2004, 2005; Panksepp et al., 2002), 'n neurale stroombaan wat bestaan ​​uit DA-produserende selle wat ontstaan ​​in die ventrale tegmentale area (VTA) en projekteer na verskeie voorhoofstreke, insluitende die mediale prefrontale korteks (PFC) en nucleus accumbens (NAcc). Hierdie hoogs behoue ​​neurale kring, wat 'n belangrike rol speel in die opwekking van adaptiewe doelgerigte gedrag (Zahm, 2000) - insluitend gedrag wat alomteenwoordig is vir alle diere (bv. Voeding (Narayanan et al., 2010; Palmiter, 2007)) en dié wat spesiespesifiek is (bv. koppeling in monogame spesies (bv.Aragona en Wang, 2009; Curtis et al., 2006; Young et al., 2010)) - word aansienlik verander deur blootstelling aan dwelmmiddels. Byvoorbeeld, akute en / of herhaalde blootstelling aan psigostimulerende middels van misbruik, soos kokaïen of amfetamien (AMPH), lei tot veranderende DA-vrystelling, DA-reseptoruitdrukking en sensitiwiteit, en neuronale morfologie binne mesokortikolimbiese breinstreke (Henry et al., 1989; Henry en White, 1995; Hu et al., 2002; Nestler, 2005; Pierce en Kalivas, 1997; Robinson et al., 2001, 1988; Robinson en Kolb, 1997; Wit en Kalivas, 1998). Daar word vermoed dat hierdie neuro-aanpassings kan lei tot dwelmgeïnduceerde veranderinge in diergedrag (Robinson en Becker, 1986), insluitend sosiale gedrag (vir hersiening, sien (Young et al., 2011)).

Onlangse werk uit ons laboratorium het die prairie vole as 'n diermodel gevestig om die betrokkenheid van mesokortikolimbiese DA in die uitwerking van dwelms van misbruik op sosiale gedrag te ondersoek (Liu et al., 2010). Prairie voles is sosiaal monogame knaagdiere wat voorkeure vir 'n bekende vennoot (dws vennootvoorkeure) vorm na uitgebreide samelewing en / of paring (Insel et al., 1995; Williams et al., 1992; Winslow et al., 1993), en mesokortikolimbiese DA - veral DA neurotransmissie in die NAcc - is noodsaaklik vir hierdie proses (Aragona et al., 2003, 2006; Aragona en Wang, 2009; Curtis et al., 2006; Gingrich et al., 2000; Liu en Wang, 2003; Wang et al., 1999; Young et al., 2010). Interessant genoeg, beïnvloed blootstelling aan AMPH aansienlike mesokortikolimbiese DA-aktiwiteit en neurotransmissie in manlike prairie voles. Byvoorbeeld, 'n enkele AMPH inspuiting het aansienlik ekstracellulêre DA vlakke in die NAcc (Curtis en Wang, 2007). Daarbenewens het drie dae van AMPH-blootstelling, wat die vorming van 'n gekondisioneerde plekvoorkeur (CPP) veroorsaak het toe dit met 'n omgewingskonteks gepaard gegaan het, die DA-ekspressie uitdrukking in die NAcc op 'n reseptor-spesifieke wyse verander (Liu et al., 2010). Dit is belangrik dat dieselfde dwelmbehandeling die vorming van paring-geïnduceerde vennootvoorkeure belemmer, wat aandui dat AMPH-geïnduceerde veranderinge in mesokortikolimbiese DA-neurotransmissie die AMPH-geïnduseerde inkorting van paarbinding in hierdie spesie kan onderliggend (Liu et al., 2010).

Alhoewel die bogenoemde studies die prairie vole as 'n uitstekende model bepaal het om die AMPH-geïnduseerde inkorting van sosiale binding en sy onderliggende neurale meganismes te ondersoek, is hulle uitsluitlik by mans uitgevoer. Gevolglik weet ons baie min oor die gedrags- en neurobiologiese effekte van AMPH in vroulike prairie voles. Bewyse bestaan ​​om voor te stel dat vroulike prairie voles meer sensitief is vir AMPH as manlike prairie voles (Aragona et al., 2007) en studies in ander spesies rapporteer geslagsverskille in beide die gedrags- en neurobiologiese effekte van AMPH en ander psigostimulerende middels van misbruik (Becker en Hu, 2008; Fattore et al., 2008; Lynch, 2006). Byvoorbeeld, vroulike rotte toon groter lokomotoriese aktiwiteit en 'n vinniger induksie van gedrags sensitiwiteit in reaksie op AMPH (Kamp en Robinson, 1988), verkry kokaïen- en metamfetamien-selfadministrasie vinniger (Hu et al., 2004; Lynch, 2006; Lynch en Carroll, 1999; Roth en Carroll, 2004), en demonstreer 'n hoër mate van motivering om psigostimulante te verkry (Roberts et al., 1989; Roth en Carroll, 2004) as mans. Daarbenewens is seks verskille opgemerk in die neurobiologiese reaksie op psigostimulante, insluitend verskille in AMPH-geïnduceerde DA-vrylating (Becker, 1990; Becker en Ramirez, 1981), DA metabolisme (Kamp en Robinson, 1988), en onmiddellike vroeë gene-uitdrukking (Castner en Becker, 1996). Die ondersoek na die neurobiologiese effekte van AMPH in vroulike prairie voles is dus noodsaaklik om die prairie vole model ten volle te vestig vir studies wat die verhoudings tussen dwelms van misbruik, sosiale gedrag en mesokortikolimbiese DA ondersoek.

Die huidige studie is ontwerp om die gedrags- en neurobiologiese effekte van AMPH-blootstelling in die vroulike prairie vole te ondersoek. Ons het 'n CPP-paradigma gebruik wat vroeër in manlike prairie voles gevestig is (Liu et al., 2010) om die gedragsrelevansie van verskillende dosisse AMPH by vroue te ondersoek. Aangesien wyfies geneig is om 'n groter gedragsensitiwiteit vir AMPH as mans te toon (Aragona et al., 2007; Becker et al., 2001; Kamp en Robinson, 1988), het ons vermoed dat vroulike prairie voles 'n CPP sou vorm teen laer dosisse AMPH as dié wat vir mans gerapporteer word. Ons het ook ondersoek ingestel na die effekte van AMPH blootstelling op DA konsentrasie en DA receptor gene uitdrukking en binding in verskeie mesokortikolimbiese brein streke. Ons het vermoed dat AMPH blootstelling DA konsentrasie en DA reseptor uitdrukking op 'n reseptor- en streekspesifieke wyse sal verander. Resultate van die huidige studie sal nuttige insig gee vir toekomstige werk wat die effekte van AMPH op sosiale gedrag by vroue van hierdie spesie ondersoek.

2. Resultate

2.1. Eksperiment 1: AMPH kondisionering geïnduceerde CPP

Eksperiment 1 het 'n dosis-respons-kromme vir AMPH-geïnduceerde CPP in vroulike prairie voles gevestig. Ten einde die dosis-reaksie kurwe van vroue vir mans te vergelyk, gebruik ons ​​'n kondisioneringsparadigma wat identies is aan dié wat onlangs in manlike prairie voles ontwikkel is (Liu et al., 2010). Vakke is willekeurig toegeken in een van vier eksperimentele groepe wat deur die konsentrasie van AMPH [0.0 (n= 20), 0.1 (n= 8), 0.2 (n= 12), of 1.0 mg / kg (n= 13)] Hulle het tydens AMPH kondisioneringsessies ontvang (sien Eksperimentele prosedures vir besonderhede). Alle vakke is getoets vir die teenwoordigheid van 'n CPP in 'n dwelmvrye toestand op die dag na die finale kondisioneringsessie. 'N CPP is gedefinieer deur 'n beduidende toename in die tyd wat in die dwelm-gepaarde hok gedurende die na-toets bestee is in vergelyking met die voortoets.

Vakke behandel met sout alleen [0.0 mg / kg; t(19)= 1.65; p<0.12] of sout wat die laagste [0.1 mg / kg bevat; t(7)= 1.89; p<0.90] konsentrasie van AMPH het statisties ewe veel tyd in die medisyne-gepaarde kamer deurgebring voor en na kondisionering en vorm dus geen CPP nie (Fig. 1A). In plaas daarvan, vakke behandel met 0.2 [t(11)= 2.77; p<0.02] of 1.0 mg / kg [t(12)= 2.53; p<0.03] AMPH het 'n robuuste CPP vertoon, aangesien hulle gedurende die natoets aansienlik meer tyd in die gekombineerde kamer deurgebring het as die voortoets (Fig. 1A). Geen verskille in lokomotoriese aktiwiteit is opgemerk binne of tussen groepe voor of na die behandeling van geneesmiddels nie (Fig. 1B).

Fig 1 

Amfetamien (AMPH) -geïnduceerde gekondisioneerde plek voorkeur (CPP) en lokomotoriese aktiwiteit in vroulike prairie voles. Vroue wat slegs 0.0 (slegs sout) of 0.1 mg / kg AMPH tydens 3 dae van kondisionering ontvang het, het nie 'n CPP gevorm nie, aangesien hulle gelyke hoeveelhede spandeer het ...

2.2. Eksperiment 2: AMPH-behandeling het die mesokortikolimbiese DA-konsentrasie verander

Eksperiment 2 het die effek van 'n enkele AMPH-behandeling op DA konsentrasie ondersoek in geselekteerde breinareas, insluitend die PFC, NAcc, Caudate Putamen (CP) en VTAFig. 2A). Vakke is willekeurig toegeken in een van twee eksperimentele groepe wat óf 'n enkele ip-inspuiting van 0.9% sout (n= 6) of 1.0 mg / kg AMPH opgelos in sout (n= 6). Hierdie dosis is gekies omdat dit voldoende was om 'n CPP in vroulike (Experiment 1) en manlike prairie voles te induceer (Aragona et al., 2007; Liu et al., 2010), wat die gedragsrelevansie vir beide geslagte aandui. Alle vakke is 30 min na inspuiting geoffer, en die konsentrasie DA in hul breinweefsel is gemeet met behulp van hoëprestasie vloeistofchromatografie met elektrochemiese opsporing (HPLC-ECD).

Fig 2 

Die effekte van 'n enkele AMPH inspuiting (1 mg / kg) op DA konsentrasie in mesokortikolimbiese breinstreke. Skematiese voorstelling van weefsel-punch plekke vir die mediale prefrontale korteks (PFC), nucleus accumbens (NAcc), caudate putamen (CP) en ventrale ...

'N Enkele AMPH-behandeling het die DA-konsentrasie op 'n streekspesifieke wyse binne die mesokortikolimbiese DA-stelsel verander (Fig. 2B). Vakke behandel met AMPH het 'n aansienlik hoër konsentrasie DA in die NAcc [t(10) = 2.06; p<0.03] en CP [t(10)= 2.07, p<0.03] as wat soutoplossing-inspuitings gedoen het. Geen groepverskille is egter in die PFC gevind nie [t(10)= 0.03; p<0.49] of VTA [t(10)= 1.41; p<0.09].

2.3. Eksperimente 3 en 4: herhaalde AMPH-blootstelling verander DA-reseptor mRNA uitdrukking en binding

Eksperimente 3 en 4 ondersoek die effekte van herhaalde AMPH-behandeling op onderskeidelik D1-reseptor- en D2-receptor mRNA-uitdrukking en D1-agtige en D2-agtige receptor binding. Vorige eksperimente in manlike prairie voles het getoon dat herhaalde blootstelling aan AMPH (1.0 mg / kg een keer per dag vir 3 opeenvolgende dae) die DA-ekspressie uitdrukking in die NAcc 24 h nadelig verander na die finale inspuiting en dat hierdie verandering die AMPH-geïnduseerde inkorting kan onderliggend wees. van sosiale binding (Liu et al., 2010). Daarom het ons hierdie dwelminspuitingparadigma gebruik om die neurobiologiese effekte van herhaalde AMPH-blootstelling by vroue te ondersoek. Vakke is willekeurig toegewys in een van twee groepe wat ip-inspuitings van sout (beheer, n= 6) of sout wat 1.0 mg / kg AMPH bevat (n= 8), een keer per dag vir drie agtereenvolgende dae. Alle vakke is 24 h geoffer na die finale inspuiting. Die digtheid van D1 reseptor mRNA en D1-like receptor binding is gemeet in die NAcc en CP terwyl D2 reseptor mRNA en D2-like receptor binding in die NAcc, CP en VTA gemeet word. D1R mRNA en D1-like receptor binding is nie gemeet in die VTA as gevolg van die gebrek aan hul teenwoordigheid in hierdie brein streek (Weiner et al., 1991).

Herhaalde AMPH-blootstelling het DA-reseptor-mRNA-uitdrukking verander in 'n reseptor- en streekspesifieke wyse. Vakke wat herhaalde AMPH behandeling ontvang het, het 'n aansienlik hoër vlak van D1 reseptor mRNA etikettering in die NAcc [t(12)= 2.85; p <0.01], maar nie die CP niet(12)= 1.96; p <0.07], as met sout ingespuite kontroles (Vye. 3A en B). Geen groepverskille is gevind in D2-reseptor-mRNA-etikettering in óf die NAcc [t(12)= 1.56; p <0.14] of CP [t(12)= 1.79; p <0.10] (Vye. 3C en D). Herhaalde AMPH-behandeling het egter die vlak van D2-reseptor-mRNA in die VTA aansienlik verminder [t(12)= 3.11; p <0.01] (Vye. 3Eand F).

Fig 3 

Die effekte van herhaalde AMPH-toediening (1 mg / kg / dag vir 3 opeenvolgende dae) op dopamienreseptor mRNA-etikettering in die vroulike prairie vole. Herhaalde AMPH-behandeling het D1-reseptor (D1R) mRNA-etikettering in die nucleus accumbens (NAcc) verhoog, maar nie ...

Herhaalde AMPH-blootstelling het geen effek op D1-agtige reseptore gehad nie (Vye. 4A en B) of D2-agtige reseptor (Vye. 4C en D) bindende vlakke in die NAcc [D1-like: t(12)= 0.40; p <0.35, D2-agtig: t(12)= 0.77; p<0.23] of CP [D1-agtig: t(12)= 0.63; p<0.27, D2-agtig: t(12)= 0.91; p<0.19]. AMPH-behandelde proefpersone het egter 'n aansienlik laer vlak van D2-agtige reseptorbinding in die VTA gehad as met soutoplossing wat ingespuit ist(12)= 1.91; p<0.04] (Vye. 4E en F).

Fig 4 

Die gevolge van herhaalde AMPH-toediening (1 mg / kg / dag vir 3 opeenvolgende dae) op dopamienreseptor bindingsvlakke in die vroulike prairie vole. Herhaalde AMPH-behandeling het nie D1-agtige (A en B) of D2-agtige receptor bindingsvlakke (C en D) in die ...

3. bespreking

Die huidige studie ondersoek die gedrags- en neurobiologiese effekte van AMPH blootstelling in vroulike prairie voles. Kollektief toon ons data dat AMPH dosisafhanklike effekte op gedrag het, DA konsentrasie verhoog in die NAcc en CP, en verander DA-reseptie-uitdrukking en bindend op 'n reseptor- en streekspesifieke wyse. Hierdie data kan uiteindelik nuttige insig verskaf vir toekomstige studies wat die effekte van AMPH op sosiale gedrag by vroue van hierdie spesie ondersoek.

'N KPP weerspieël 'n voorkeur vir 'n omgewingsverband wat gepaard gegaan het met 'n primêre versterker (Bardo en Bevins, 2000) - in hierdie geval, AMPH - en word dikwels gebruik as 'n gedragsrelevante, al is dit indirek, meting van dwelmbeloning. Ons resultate toon dat vroulike prairie voles 'n CPP vorm na behandeling met lae tot intermediêre dosisse AMPH. In vergelyking met ons onlangse resultate in manlike prairie voles wat bereik is met dieselfde CPP paradigma (Liu et al., 2010), toon hierdie data saam 'n linker skof in die dosis-respons-kromme vir CPP in vroulike prairie voles. Spesifiek, 0.2 mg / kg of hoër dosisse AMPH het 'n CPP in vroue veroorsaak, terwyl 1.0 mg / kg of hoër dosisse AMPH nodig was vir die induksie van 'n CPP by mans (Liu et al., 2010). Hierdie linkerwaartse verskuiwing in die dosis-reaksie kurwe van vroue is in ooreenstemming met 'n vorige studie in prairie voles wat 'n ander kondisioneringsparadigma gebruik het (Aragona et al., 2007), en stel voor dat vroue meer sensitief is vir die gedragseffekte, en miskien meer kwesbaar vir die lonende effekte van AMPH as mans - 'n bevinding wat konsekwent in ander spesies gedemonstreer is (Kamp en Robinson, 1988; Hu et al., 2004; Lynch, 2006; Lynch en Carroll, 1999; Roberts et al., 1989; Roth en Carroll, 2004) en dit kan belangrike implikasies hê vir die effekte van AMPH op sosiale gedrag in vroulike prairie voles.

In die huidige studie het ons ook bevind dat AMPH-toediening - by 'n gedrags-relevante dosis (1.0 mg / kg) vir vroulike prairie voles - DA-konsentrasie in die NAcc en CP, maar nie die PFC of VTA, toegeneem het nie. Hierdie resultate dui op 'n streekspesifieke AMPH-geïnduceerde verbetering van DA konsentrasie. Soos vorige studies in 'n aantal spesies het die induksie van ekstrasellulêre DA-vrystelling in die NAcc en CP kort na AMPH-inspuiting getoon (Cho et al., 1999; Clausing en Bowyer, 1999; Curtis en Wang, 2007; Di Chiara et al., 1993; Drevets et al., 2001), is die verhoogde DA konsentrasie in hierdie streke in die huidige studie te danke aan 'n AMPH-geïnduseerde verbetering van DA-vrylating. Aangesien DA konsentrasie egter ook geraak word deur DA sintese en metabolisme, moet hierdie spekulasie in verdere eksperimente getoets word. Daarbenewens was daar 'n noemenswaardige neiging tot 'n afname in DA konsentrasie in die VTA na AMPH blootstelling in vroulike prairie voles. Alhoewel hierdie effek nie beduidend was nie (p <0.09), is verdere eksperimente nodig om 'n effek van AMPH op DA-konsentrasie in hierdie breinstreek in te sluit of uit te sluit.

Om die neurobiologiese gevolge van AMPH-blootstelling in vroulike prairie voles verder te verstaan, het ons die gevolge van herhaalde AMPH-behandeling op DA-reseptor-mRNA-uitdrukking en bindings in verskillende breinstreke ondersoek. Ons het 'n AMPH-dosis en inspuitingparadigma gebruik wat onlangs gedemonstreer is om DA-reseptor uitdrukking te verander en sosiale gedrag in manlike prairie voles te benadeel (Liu et al., 2010). Ons data dui daarop dat herhaalde AMPH blootstelling die vlak van D1 reseptor mRNA in die NAcc verhoog het. 'N Soortgelyke, maar nie beduidende (p <0.07), is die effek opgemerk in die CP, wat daarop dui dat AMPH ook in hierdie streek 'n uitwerking op D1R mRNA-uitdrukking kan hê. Ten spyte van hierdie veranderinge in geenuitdrukking, het die blootstelling aan AMPH nie die vlak van D1-agtige reseptorbinding in die NAcc of CP verander nie. Daar is twee tipes D1-agtige reseptore - D1-reseptore en D5-reseptore - wat albei die potensiaal gehad het om deur die D1-agtige ligand wat in ons reseptorbindingseksperiment gebruik is, gemerk te word. Aangesien D5-reseptore egter feitlik nie bestaan ​​nie in die NAcc en CP (Missale et al., 1998; Tiberi et al., 1991), dui ons data op 'n gebrek aan verandering, spesifiek in D1 reseptor proteïenvlakke. Net so het vorige verslae in ander knaagdiere spesies aangedui dat herhaalde blootstelling aan AMPH of ander psigostimulante nie betroubaar D1-receptor affiniteit of digtheid in hierdie breinstreke verander nie (vir hersiening sien (Pierce en Kalivas, 1997; Wit en Kalivas, 1998)), ten spyte van die verbetering van die responsiwiteit van NAcc neurone aan D1 reseptor agoniste vir tot een maand na geneesmiddelbehandeling (Henry et al., 1989; Henry en White, 1991, 1995). Ons rapporteer ook geen veranderinge in D2-reseptor-mRNA- of D2-agtige receptor bindingsvlakke in die NAcc of CP in vroulike prairie voles na AMPH behandeling, 'n bevinding wat ooreenstem met dié van rotte en muise (Richtand et al., 1997; Sora et al., 1992) en die voorstel dat NAcc D1 reseptore 'n groter rol speel in die reaksie op herhaalde AMPH blootstelling (Berke en Hyman, 2000).

'N Interessante bevinding in die huidige studie is dat herhaalde AMPH-behandeling die vlakke van D2-reseptore-ekspressie en D2-like receptor binding in die VTA van vroulike prairie voles aansienlik verminder het. D2 reseptore in die VTA is geleë op somatodendritiese streke van A10 DA neurone (DA projeksie neurone wat ontstaan ​​in die VTA en projek na mesokortikolimbiese gebiede) (Aghajanian en Bunney, 1977; Mercuri et al., 1997; Oades en Halliday, 1987; Wit en Wang, 1984b). Hierdie reseptore funksioneer as outoreceptors en hul aktivering lei tot hiperpolarisasie van die selmembraan en die inhibisie van selontbranding (Mercuri et al., 1997) (vir hersiening sien (Mercuri et al., 1992)), die vermindering van die hoeveelheid DA wat vrygestel word in teikenstreke soos die NAcc (Usiello et al., 2000). Gevolglik veroorsaak D2-reseptor blokkade of geen-deletie 'n gebrek aan A10-sel inhibisie en 'n daaropvolgende oorloop van DA in die NAcc in reaksie op 'n verskeidenheid stimuli (Mercuri et al., 1997; Rouge-Pont et al., 2002). Daarom kan die afname in D2-reseptore in die VTA wat in die huidige studie aangetoon word, 'n AMPH-geïnduceerde afregulering van somatodendritiese outeureptore in die vroulike prairie vole aandui. Aangesien auto-reseptor digtheid omgekeerd verband hou met die tempo van aktiwiteit van A10 DA neurone (Wit en Wang, 1984a), kan hierdie effek tot verhoogde DA-vrylating en neurotransmissie in die NAcc lei. Net so het vorige navorsing 'n onderafwyking van somatodendritiese outeurseptore op A10 DA neurone getoon na herhaalde psigostimulante blootstelling, wat lei tot verhoogde spontane aktiwiteit en basale vuurspoed van A10 DA-selle (Henry et al., 1989) wat vir dae na aanleiding van die behandeling van geneesmiddels kan voortduur (Ackerman en White, 1990). Dit is egter belangrik om daarop te let dat beide D2- en D3-reseptore in die VTA uitgedruk word en presynapties op dopaminerge neurone gelokaliseer word (Diaz et al., 1995; Mercuri et al., 1997), wat aandui dat die huidige afname in D2-agtige reseptorbinding toegeskryf kan word aan veranderinge in een of beide subtipes van die reseptor. Kennis van die spesifieke reseptor subtipe wat geraak word deur AMPH blootstelling is belangrik vir ons data interpretasie, aangesien D2, maar nie D3, reseptore nodig is vir die autoreceptor remming van DA neurone (Mercuri et al., 1997; Rouge-Pont et al., 2002). Tog, aangesien D3-reseptor-uitdrukking uiters laag is in die VTA relatief tot dié van D2-reseptore (Bouthenet et al., 1991), en spiperon toon 'n hoër affiniteit vir die D2 as die D3-reseptor (Missale et al., 1998), is dit waarskynlik dat die huidige effekte op D2-like receptor binding 'n spesifieke afname in die vlakke van D2, eerder as D3-reseptore, verteenwoordig.

Terwyl die neurobiologiese effekte van herhaalde blootstelling aan AMPH in vroulike wesens ooreenkomste toon met dié wat vroeër gevind is in manlike prairie voles (Liu et al., 2010), is twee belangrike verskille duidelik. Eerstens, hoewel AMPH ervaar D1-reseptor-mRNA in die NAcc in beide geslagte, is die funksionele gevolge van die inkreasasie-transkripsie slegs in mans behou (dws vroue het nie enige veranderinge in D1-agtige receptor bindingsvlakke getoon nie, terwyl AMPH die NAcc D1-reseptoreiwitvlakke in mans). Hierdie verskille kan wees as gevolg van die gebruik van verskillende kwantitatiewe tegnieke om hierdie funksionele gevolge op te spoor (dws receptor binding is in vroue gebruik terwyl Westerse blotting by mans gebruik is) of kan dui op gespesifiseerde effekte van herhaalde AMPH-behandeling op D1-reseptore binne die NAcc van prairie voles. Tweedens, het AMPH-behandeling geen effekte gehad op D2-receptor mRNA-uitdrukking in die VTA in manlike prairie voles nie (Liu et al., 2010), maar het dit aansienlik verminder, sowel as D2-reseptor bindingsvlakke, by vroue - wat verder daarop dui dat die neurobiologiese effekte van AMPH geslagspesifiek is. Hierdie idee word ondersteun deur bevindinge in ander spesies wat geslagsverskille in gene-uitdrukking aandui na AMPH-behandeling (Castner en Becker, 1996).

AMPH-geïnduseerde veranderinge in die mesokortikolimbiese DA-sisteem kan belangrike gevolge hê vir sosiale gedrag in prairie voles. Soos voorheen, volwasse manlike en vroulike prairie voles vorm blywende paar bindings na paring (Carter et al., 1995; Williams et al., 1992; Winslow et al., 1993) en NAcc DA reguleer hierdie gedrag in beide geslagte op 'n reseptor-spesifieke wyse: D2-agtige reseptoraktivering vergemaklik en D1-agtige reseptoraktivering inhibeer vennoot voorkeur voorkeurvorming (Aragona et al., 2003, 2006; Aragona en Wang, 2009; Gingrich et al., 2000; Liu en Wang, 2003; Wang et al., 1999). As gevolg hiervan kan AMPH-geïnduceerde veranderings in mesokortikolimbiese breinstreke, insluitende dié wat hier gerapporteer word, ernstige gevolge hê vir koppelbandgedrag in die prairie vole. By mans, byvoorbeeld, word AMPH-geïnduceerde toenames in D1-agtige reseptore in die NAcc aan die hand van die AMPH-geïnduseerde inkorting van vennootvoorkeurvorming (bv.Liu et al., 2010), aangesien Ncc D1 reseptor aktivering inhibeer-geïnduceerde partner voorkeure inhibeer (Aragona et al., 2006). Daarbenewens het die farmakologiese blokkade van D1-reseptore tydens AMPH-behandeling dosisafhanklik die AMPH-geïnduceerde inkorting van vennootvoorkeurvorming geëlimineer, wat verder aandui dat AMPH paringsbindings kan affekteer deur middel van 'n D1-reseptor-gemedieerde meganisme (Liu et al., 2010). By vroue, eerder as gevolg van die gebrek aan autoreceptor inhibisie wat deur die huidige bevindings geïmpliseer word (dws afname in D2-reseptor uitdrukking in die VTA), sal paringsgeïnduceerde DA-vrystelling in die NAcc waarskynlik verbeter word in AMPH-behandelde voles. As sterk verhogings in DA konsentrasie aktiveer lae affiniteit D1 reseptore (Richfield et al., 1989), kan hierdie neuro-aanpassing belangrike gedragsgevolge op sosiale binding in vroue hê.

Ten slotte toon die huidige studie dat 'n gedrags-relevante dosis AMPH die DA-konsentrasie en reseptiewexpressie binne die mesokortikolimbiese DA-stelsel van vroulike prairie verander, 'n sleutelbaan wat betrokke is by die monogame sosiale gedrag van hierdie spesie. Hierdie resultate bied 'n grondslag vir toekomstige studies in vroulike prairie voles om die effekte van AMPH op koppeling en die betrokke neurochemiese meganismes te ondersoek.

4. Eksperimentele prosedures

4.1. diere

Gevangene-geteelde vroulike prairie voles (Microtus ochrogaster) afkomstig van bevolkings in die suide van Illinois was gespeen op 21 dae en dan gehuisves in dieselfde geslag broers en susters in plastiekhokke (29 × 18 × 13 cm) wat sederblaarbeddens bevat. Hulle is gehandhaaf op 'n 14: 10 lig: donker siklus (ligte aan by 0700 h) met ad libitum toegang tot kos en water. Temperatuur is gehandhaaf by 21 ± 1 ° C. Alle diere wat in hierdie studie gebruik is, was tussen 90 en 120 dae. Eksperimente is uitgevoer in ooreenstemming met die riglyne van die Institusionele Diereversorgings- en -gebruikskomitee by die Florida State University.

4.2. Voorwaarde-plekvoorkeurparadigma

Die CPP-apparaat was identies aan dié wat voorheen beskryf is en bestaan ​​uit twee plastiekhokke wat visueel duidelik (wit teenoor swart) en deur 'n hol buis aan mekaar verbind is (Aragona et al., 2007; Liu et al., 2010). Ons het 'n kondisioneringparadigma gebruik wat pas ontwikkel is in manlike prairie voles (Liu et al., 2010). Kortliks is alle vakke 'n 30 min-voortoets op dag 1 gegee en die hoeveelheid tyd wat in elke hok spandeer is, is gekwantifiseer. Die hok waarin 'n individu minder tyd tydens die voortoets bestee het, is aangewys as die dwelm-gepaarde hok en die ander is as die soutpaarkas aangewys. Voorbehoud het gedurende twee 40-minuut sessies plaasgevind vir die volgende drie dae (dae 2-4). Tydens die oggend sessies (0900 h) het vakke intraperitoneale (ip) inspuitings van 0.0, 0.1, 0.2, of 1.0 mg / kg d-AMPH sulfate (Sigma, St. Louis, MO, VSA) in sout opgelos, onmiddellik voor dit geplaas is. in die dwelm-gepaarde hok. Tydens die middagsessies (1500 h) het vakke 'n ip-inspuiting van soutwater ontvang voordat hulle in die soutpaarkas geplaas is. Hierdie twee toetse per dag opleidingskedule is in rotte in diens geneem (Campbell en Spear, 1999; Zhou et al., 2010) en is gebruik in ons vorige studie in manlike prairie voles (Liu et al., 2010). Verder is hierdie paradigma gekies omdat ons loodsdata geen verskille in gedrag tussen vakke behandel met teenwaartse en vaste inspuiting / kondisioneringsparadigmas (ongepubliseerde data) aangedui het nie en omdat gestandaardiseerde inspuiting- en weefselversamelingskedules belangrik was vir die meting van DA-merkeruitdrukking in daaropvolgende eksperimente sowel as vir direkte vergelykings met data van manlike prairie voles (Liu et al., 2010). Op dag 5 is alle vakke getoets vir die teenwoordigheid van 'n CPP in 'n 30 min-na-toets. Die aantal kere wat tussen die hokke gekruis is, is tydens die voor- en na-toets aangeteken en as 'n indeks van lokomotoriese aktiwiteit gebruik.

4.3. Weefsel voorbereiding

Vakke is vinnig besnoei 30 min na inspuiting in eksperiment 2 en 24 h na aanleiding van die finale inspuiting in eksperimente 3 en 4. Hul brein is vinnig verwyder en dadelik op droë ys gevries voordat dit by -80 ° C gestoor word. Hersiene van Experiment 2 is koronaal gesny by 300 μm en afdelings is op die Superfrost / plus-skyfies ontdooi. Die Paxinos- en Watson-ratbreinatlas (Paxinos en Watson, 1998) is gebruik om verskillende breinstreke te identifiseer, insluitend die PFC (Plates 8-10), NAcc (Plates 9-11), CP (Plates 10-12) en VTA (Plates 40-43), van watter bilaterale weefselstampe van 'n 1 mm deursnee is geneem (Fig. 2A) en gestoor by -80 ° C tot verwerk. Alhoewel dit nie 'n mesokortikolimbiese breinstreek is nie, is die CP in ons analise ingesluit omdat dit, soos die NAcc en PFC, DAergiese insette van die VTA ontvang (Oades en Halliday, 1987), maar blyk nie betrokke te wees by die DAergic regulasie van prairie vole partner voorkeurvorming (Aragona et al., 2003, 2006; Liu en Wang, 2003). Vir eksperimente 3 en 4 is brein koronaal gesny in 10-stelle 14 μm-afdelings wat op Superfrost / plus-skyfies ontdooi is.

4.4. DA-ekstraksie en HPLC-ECD-analise

DA-ekstraksie is uitgevoer soos voorheen beskryf (Aragona et al., 2002), behalwe dat weefselmonsters in 50 μL 0.1 M perchloriensuur met 0.02% EDTA gesoneer word. DA konsentrasie is beoordeel met behulp van hoëprestasie vloeistofchromatografie met elektrochemiese opsporing (HPLC-ECD) soos voorheen beskryf (Curtis et al., 2003) met die volgende uitsonderings. Die mobiele fase het bestaan ​​uit 75 mM natriumdihydrogenfosfaatmonohidraat, 1.7 mM 1-oktansulfonsuur natriumsout, 0.01% triëthylamine, 25 um EDTA, en 7% asetonitril en die pH is op 3.0 met 85% fosforsuur aangepas. Die vloeitempo was 0.5 ml / min. Die standaardkromme en piekarea is bereken soos voorheen beskryf (Aragona et al., 2003). Die opsporingsgrens was ~ 10 pg per monster.

4.5. In situ hybridisering vir D1 en D2 reseptor mRNA

Alternatiewe stelle breinafdelings van Experiment 3 is verwerk vir on-site hibridisasie-etikettering van DA-reseptor mRNA. Antisense en sin riboprobes (mildelik verskaf deur dr. O. Civelli aan die Universiteit van Kalifornië, Irvine, CA), is gebruik vir D1- en D2-receptor mRNA-etikettering en voorberei soos voorheen beskryf (Liu et al., 2010). Probes is individueel by 37 ° C vir 1 h gemerk in 'n transkripsie-geoptimaliseerde buffer bestaande uit 0.5 μg / μl van die onderskeie DNA-sjabloon, [35S] -CTP, 4 mM ATP, UTP en GTP, 0.2 M ditiotreitol (DTT), RNasin (40 U / μl) en RNA polimerase (20 U / μl). Die DNA-sjabloon is dan met 1 U / μl DNaseI verteer. Sondes is met behulp van Chromatografiekolomme (Bio-Rad, Hercules, CA) gesuiwer en dan verdun in hibridiseringsbuffer wat bestaan ​​uit 50% gedeïoniseerde formamide, 10% dekstransulfaat, 3 × SSC, 10 mM natriumfosfaatbuffer (PB, pH 7.4), 1 × Denhardt se oplossing, 0.2 mg / ml gis-tRNA, en 10 mM DTT om 5 × 10 op te lewer6 CPM / ml.

Breinafdelings is vasgestel in 4% paraformaldehied in 0.1 M fosfaatbufferde sout (PBS) by 4 ° C vir 20 min, gesuiwer in PBS vir 10 min en behandel met 0.25% asynsuuranhidried in trietanolamien (pH 8.0) vir 15 min om te verminder nie-spesifieke binding. Skyfies was dan in 2 × sout natriumsitraat (SSC) gewas, gedroog deur toenemende konsentrasies etanol (ETOH) (70, 95, en 100%) en lugdroog.

Elke skyf het 100 μl-hibridisasie-oplossing ontvang wat die toepaslike bevat 35S-gemerkte sonde, is oordek gegly en dan oornag by 55 ° C in 'n bevochtigde kamer geïncubeer. Na inkubasie is dekstrokies in 2 × SSC verwyder, skyfies was twee keer in 2 × SSC vir 5 min en dan by 37 ° C vir 1 h in RNase buffer (8 mM Tris-HCl, 0.8 mM EDTA en 0.4 M NaCl, pH 8.0) wat 25 mg / ml RNaseA bevat. Vervolgens is skyfies gewas in afnemende konsentrasies van SSC (2 × SSC, 1 × SSC, en 0.5 × SSC) vir 5 min elk en geïnkubeer in 0.1 × SSC by 65 ° C vir 60 min. Uiteindelik is skyfies na kamertemperatuur gebring, dehidreer deur toenemende konsentrasies ETOH, en luggedroog. Afdelings is vir verskillende tydperke toegeken aan BioMax MR film (Kodak, Rochester, NY), afhangende van die sonde en streek van belang, om optimale autoradiogramme te genereer. Vir die NAcc- en CP-, D1R- en D2R-mRNA-gemerkte afdelings was onderskeidelik geskik vir film vir 14 en 60 h, terwyl afdelings gemerk vir D1-agtige en D2-agtige reseptorbinding onderskeidelik vir 15 en 6.5 h toegepas word. Vir die VTA is afdelings gemerk vir D2R mRNA toegepas vir 60 h en diegene wat vir D2-agtige binding gemerk is, is vir 40 h toegepas. 'N Gevoelige RNA-beheer is ook vir elke sonde getoets en het geen etikettering opgelewer nie, soos verwag.

4.6. DA reseptor autoradiografie

Vir Experiment 4 is alternatiewe stelle breinafdelings verwerk vir D1-agtige en D2-agtige reseptor-autoradiografie. Die D1-agtige ligand [125Ek] SCH23982 en die D2-ligand [125Ek] 2'-jodospiperoon is verkry uit PerkinElmer (Waltham, MA). DA-reseptor-autoradiografie is uitgevoer soos voorheen beskryf (Aragona et al., 2006).

4.7. Data-analise

Vir Experiment 1 is 'n CPP gedefinieer deur 'n beduidende toename in tyd wat in die dwelm-gepaarde hok tydens die na-toets bestee is in vergelyking met die voortoets, soos gemeet deur 'n gepaarde tToets. Lokomotoriese aktiwiteit is geanaliseer met behulp van 'n tweerigting herhaalde maatstaf ANOVA wat voor- en na-toets-bewegings (binne-onderwerpveranderlike) en voortbeweging deur middel van behandeling (tussen-vakveranderlike) vergelyk. Vir Experiment 2 is DA konsentrasie van elke monster genormaliseer deur die totale proteïen konsentrasie van die monster te gebruik om te beheer vir die hoeveelheid weefsel wat ingesamel is. Die genormaliseerde waarde van DA konsentrasie (pg / μg weefsel) is dan omskep in persentasie van die gemiddelde DA konsentrasie van die sout beheer. Vir elke breinstreek is die persentasie DA konsentrasie tussen groepe vergelyk met a tToets. In eksperimente 3 en 4 is autoradiogramme geanaliseer vir die optiese digtheid van mRNA-etikettering of reseptorbinding in die NAcc, CP en VTA deur gebruik te maak van 'n gerekenariseerde beeldprogram (NIH IMAGE 1.60) (die PFC is nie ingesluit in analise nie, aangesien hierdie streek geen respons toon nie na AMPH behandeling in Eksperiment 2). Die rostrale / caudale omvang van beeldanalise vir die NAcc, CP en VTA was dieselfde as vir Experiment 2. Neuroanatomiese onderskeid tussen die NAcc en CP is gemaak met behulp van die Paxinos- en Watson-ratbreinatlas (Paxinos en Watson, 1998) as 'n riglyn, wat beide die vorm van die etikettering en die ligging van die anterior kommissie verwys. Afdelings vir elke breinarea is anatomies ooreenstem tussen vakke en individuele middele vir elke vak is verkry deur optiese digtheid bilateraal in drie afdelings van elke breingebied per dier te meet. Die agtergronddigtheid is afgetrek van die meting van elke afdeling. Die finale optiese digthede is omskep in persentasie van die soutwater beheer gemiddelde. Groepverskille in mRNA of bindingsvlakke binne die breinstreek is vir elke DA-reseptor ontleed met behulp van a tToets. Die betekenisvlak is vasgestel op p

Erkennings

Ons bedank Kevin Young en Adam Smith vir hul kritiese lees van die manuskrip. Hierdie werk is ondersteun deur die National Institutes of Health-toekennings DAF31-25570 aan KAY, MHF31-79600 tot KLG, en DAR01-19627, DAK02-23048, en MHR01-58616 tot ZXW.

voetnote

afkortings: AMPH, amfetamien; ANOVA, variansieanalise; CP, caudate putamen; CPP, gekondisioneerde plek voorkeur; DTT, dithiothreitol; DA, dopamien; ETOH, etanol; HPLC, hoëprestasie vloeistofchromatografie; ip, intraperitoneale; PCF, mediale prefrontale korteks; NAcc, nucleus accumbens; PBS, fosfaatgebufferde soutwater; SSC, sout natriumsitraat; PB, natriumfosfaatbuffer; VTA, ventrale tegmentale area

Verwysings

  1. Ackerman JM, White FJ. A10 somatodendritiese dopamien outeurresensor sensitiwiteit volgende onttrekking uit herhaalde kokaïen behandeling. Neurosci. Lett. 1990; 117: 181-187. [PubMed]
  2. Aghajanian GK, Bunney BS. Dopamien "autoreceptors": farmakologiese karakterisering deur mikroionothoretiese enkellop opname studies. Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 1977; 297: 1-7. [PubMed]
  3. Aragona BJ, Wang Z. Dopamienregulering van sosiale keuse in 'n monogame knaagdierspesie. Front. Behav. Neurosci. 2009; 3: 1-11.
  4. Aragona BJ, Curtis JT, Davidson AJ, Wang Z, Stephan FK. Gedrags- en neurochemiese ondersoek van sirkadiese tyd-plek-leer in die rot. J. Biol. Ritmes. 2002; 17: 330-344. [PubMed]
  5. Aragona BJ, Liu Y, Curtis JT, Stephan FK, Wang Z. 'n Kritiese rol vir die kern van dopamien, word in vennoot-voorkeurvorming in manlike prairie voles. J. Neurosci. 2003; 23: 3483-3490. [PubMed]
  6. Aragona BJ, Liu Y, Yu YJ, Curtis JT, Detwiler JM, Insel TR, Wang Z. Nucleus accumbens dopamien bemiddel differensieel die vorming en instandhouding van monogame paar bindings. Nat. Neurosci. 2006; 9: 133-139. [PubMed]
  7. Aragona BJ, Detwiler JM, Wang Z. Amphetamine beloning in die monogame prairie vole. Neurosci. Lett. 2007; 418: 190-194. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  8. Bardo MT, Bevins RA. Voorwaarde vir plekvoorkeur: wat voeg dit by ons prekliniese begrip van dwelmbeloning? Psigofarmakologie (Berl.) 2000; 153: 31-43. [PubMed]
  9. Becker JB. Direkte effek van 17 beta-estradiol op striatum: geslagsverskille in dopamien vrystelling. Sinaps. 1990; 5: 157-164. [PubMed]
  10. Becker JB, Hu M. Geslagsverskille in dwelmmisbruik. Front. Neuroendocrinol. 2008; 29: 36-47. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  11. Becker JB, Ramirez VD. Seksverskille in die amfetamien het gestimuleerde vrystelling van katekolamiene vanaf ratstriatale weefsel in vitro. Brein Res. 1981; 204: 361-372. [PubMed]
  12. Becker JB, Molenda H, Hummer DL. Geslagsverskille in die gedragsreaksies op kokaïen en amfetamien. Implikasies vir meganismes wat geslagsverskille in dwelmmisbruik bemiddel. Ann. NY Acad. Sci. 2001; 937: 172-187. [PubMed]
  13. Berke JD, Hyman SE. Addiction, dopamine, en die molekulêre meganismes van geheue. Neuron. 2000; 25: 515-532. [PubMed]
  14. Bouthenet ML, Souil E, Martres MP, Sokoloff P, Giros B, Schwartz JC. Lokalisering van dopamien D3-reseptor mRNA in die rotbrein deur gebruik te maak van in situ-hybridisasie histochemie: vergelyking met dopamien D2-reseptor mRNA. Brein Res. 1991; 564: 203-219. [PubMed]
  15. Kamp DM, Robinson TE. Sensitiwiteit vir sensibilisering. I. Seksverskille in die volgehoue ​​effekte van chroniese D-amfetamienbehandeling op voortbeweging, stereotipe gedrag en breinmonoamiene. Behav. Brein Res. 1988; 30: 55-68. [PubMed]
  16. Campbell J, Spear LP. Effekte van vroeë hantering van amfetamien-geïnduseerde lokomotoriese aktivering en gekondisioneerde plekvoorkeur in die volwasse rotte. Psigofarmakologie (Berl.) 1999; 143: 183-189. [PubMed]
  17. Carter CS, DeVries AC, Getz LL. Fisiologiese substraten van soogdier monogamie: die prairie vole model. Neurosci. Biobehav. Eerw. 1995; 19: 303-314. [PubMed]
  18. Castner SA, Becker JB. Seksverskille in die effek van amfetamien op onmiddellike vroeë gene-uitdrukking in die rat dorsale striatum. Brein Res. 1996; 712: 245-257. [PubMed]
  19. Cho AK, Melega WP, Kuczenski R, Segal DS, Schmitz DA. Caudate-putamen-dopamien- en stereotipiese responsprofiele na intraveneuse en subkutane amfetamien. Sinaps. 1999; 31: 125-133. [PubMed]
  20. Clausing P, Bowyer JF. Tydsverloop van breintemperatuur en caudate / putamen mikrodialisaatvlakke van amfetamien en dopamien in rotte na veelvoudige dosisse D-amfetamien. Ann. NY Acad. Sci. 1999; 890: 495-504. [PubMed]
  21. Curtis JT, Wang Z. Amfetamien-effekte in mikrotien knaagdiere: 'n vergelykende studie deur gebruik te maak van monogame en promiskuuse voelspesies. Neuroscience. 2007; 148: 857-866. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  22. Curtis JT, Stowe JR, Wang Z. Differensiële effekte van intraspesifieke interaksies op die striatale dopamienstelsel in sosiale en nie-sosiale volumes. Neuroscience. 2003; 118: 1165-1173. [PubMed]
  23. Curtis JT, Liu Y, Aragona BJ, Wang Z. Dopamien en monogamie. Brein Res. 2006; 1126: 76-90. [PubMed]
  24. Di Chiara G, Tanda G, Frau R, Carboni E. Met die voorkeur vrystelling van dopamien in die nukleusakkapensie deur amfetamien: verdere bewyse verkry deur vertikaal ingeplante konsentriese dialise probes. Psigofarmakologie (Berl.) 1993; 112: 398-402. [PubMed]
  25. Diaz J, Levesque D, Lammers CH, Griffon N, Martres MP, Schwartz JC, Sokoloff P. Fenotipiese karakterisering van neurone wat die dopamien D3-reseptor in die rotbrein uitdruk. Neuroscience. 1995; 65: 731-745. [PubMed]
  26. Drevets WC, Gautier C, Price JC, Kupfer DJ, Kinahan PE, Grace AA, Price JL, Mathis CA. Amfetamien-geïnduseerde dopamien vrystelling in menslike ventrale striatum korreleer met euforie. Biol. Psigiatrie. 2001; 49: 81-96. [PubMed]
  27. Fattore L, Altea S, Fratta W. Geslagsverskille in dwelmverslawing: 'n oorsig van dier- en mensstudie. Womens Gesondheid (Lond. Engl.) 2008; 4: 51-65. [PubMed]
  28. Gingrich B, Liu Y, Cascio C, Wang Z, Insel TR. Dopamien D2-reseptore in die nucleus accumbens is belangrik vir sosiale aanhegting in vroulike prairie voles (Microtus ochrogaster) Behav. Neurosci. 2000; 114: 173-183. [PubMed]
  29. Henry DJ, White FJ. Herhaalde kokaïenadministrasie veroorsaak volgehoue ​​verbetering van D1 dopamienreseptor sensitiwiteit binne die rat nucleus accumbens. J. Pharmacol. Exp. En daar. 1991; 258: 882-890. [PubMed]
  30. Henry DJ, White FJ. Die aanhoudendheid van gedrags sensibilisering vir kokaïen parallelle verhoogde inhibisie van die nucleus accumbens neurone. J. Neurosci. 1995; 15: 6287-6299. [PubMed]
  31. Henry DJ, Greene MA, White FJ. Elektrofisiologiese effekte van kokaïen in die mesoaccumbens dopamienstelsel: herhaalde toediening. J. Pharmacol. Exp. En daar. 1989; 251: 833-839. [PubMed]
  32. Hu XT, Koeltzow TE, Cooper DC, Robertson GS, White FJ, Vezina P. Herhaalde ventrale tegmentale area amfetamienadministrasie verander dopamien D1-receptor sein in die nucleus accumbens. Sinaps. 2002; 45: 159-170. [PubMed]
  33. Hu M, Crombag HS, Robinson TE, Becker JB. Biologiese basis van geslagsverskille in die geneigdheid om kokaïen self te administreer. Neuropsychopharmacology. 2004; 29: 81-85. [PubMed]
  34. Insel TR, Preston S, Winslow JT. Paring in die monogame man: gedragsgevolge. Physiol. Behav. 1995; 57: 615-627. [PubMed]
  35. Kelley AE, Berridge KC. Die neurowetenskap van natuurlike belonings: relevansie vir verslawende dwelms. J. Neurosci. 2002; 22: 3306-3311. [PubMed]
  36. Liu Y, Wang ZX. Nucleus accumbens oksitosien en dopamien wisselwerking om die bindingsvorming in vroulike prairie voles te reguleer. Neuroscience. 2003; 121: 537-544. [PubMed]
  37. Liu Y, Aragona BJ, Young KA, Dietz DM, Kabbaj M, Mazei-Robison M, Nestler EJ, Wang Z. Nukleus accumbens dopamien bemiddel amfetamien-geïnduseerde inkorting van sosiale binding in 'n monogame knaagdier spesie. Proc.Natl. Acad.Sci.USA 2010; 107: 1217-1222. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  38. Lynch WJ. Seksverskille in kwesbaarheid vir dwelm-selfadministrasie. Exp. Clin. Psychopharmacol. 2006; 14: 34-41. [PubMed]
  39. Lynch WJ, Carroll ME. Seksverskille in die verkryging van intraveneuse selfbeheerde kokaïen en heroïen in rotte. Psigofarmakologie (Berl.) 1999; 144: 77-82. [PubMed]
  40. Mercuri NB, Calabresi P, Bernardi G. Die elektrofisiologiese aksies van dopamien en dopaminerge middels op neurone van die substantia nigra pars compacta en ventrale tegmentale area. Life Sci. 1992; 51: 711-718. [PubMed]
  41. Mercuri NB, Saiardi A, Bonci A, Picetti R, Calabresi P, Bernardi G, Borrelli E. Verlies van autoreceptor funksie in dopaminerge neurone van dopamien D2-reseptor-gebrek aan muise. Neuroscience. 1997; 79: 323-327. [PubMed]
  42. Missale C, Nash SR, Robinson SW, Jaber M, Caron MG. Dopamienreseptore: van struktuur tot funksie. Physiol. Eerw. 1998; 78: 189-225. [PubMed]
  43. Narayanan NS, Guarnieri DJ, DiLeone RJ. Metaboliese hormone, dopamienbane, en voeding. Front. Neuroendocrinol. 2010; 31: 104-112. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  44. Nesse RM, Berridge KC. Psigoaktiewe dwelmgebruik in evolusionêre perspektief. Wetenskap. 1997; 278: 63-66. [PubMed]
  45. Nestler EJ. Molekulêre meganismes van dwelmverslawing. Neuro Farmacologie. 2004; 47 (Suppl 1): 24-32. [PubMed]
  46. Nestler EJ. Is daar 'n algemene molekulêre weg vir verslawing? Nat. Neurosci. 2005; 8: 1445-1449. [PubMed]
  47. Oades RD, Halliday GM. Ventrale tegmentale (A10) stelsel: neurobiologie. 1. Anatomie en konnektiwiteit. Brein Res. 1987; 434: 117-165. [PubMed]
  48. Palmiter RD. Is dopamien 'n fisiologiese relevante bemiddelaar van voedingsgedrag? Neigings Neurosci. 2007; 30: 375-381. [PubMed]
  49. Panksepp J, Knutson B, Burgdorf J. Die rol van brein-emosionele stelsels in verslawings: 'n neuro-evolusionêre perspektief en 'n nuwe 'selfrapport' diermodel. Verslawing. 2002; 97: 459–469. [PubMed]
  50. Paxinos G, Watson C. Die Rat Brein in Stereotaksiese Koördinate. Akademiese Pers; San Diego, CA: 1998.
  51. Pierce RC, Kalivas PW. 'N Skakelmodel van die uitdrukking van gedrags sensitiwasie vir amfetamienagtige psigostimulante. Brein Res. Brein Res. Eerw. 1997; 25: 192-216. [PubMed]
  52. Richfield EK, Penney JB, Young AB. Anatomiese en affiniteitsstaat vergelykings tussen dopamien D1 en D2 reseptore in die sentrale senuweestelsel van die rat. Neuroscience. 1989; 30: 767-777. [PubMed]
  53. Richtand NM, Kelsoe JR, Kuczenski R, Segal DS. Kwantifisering van dopamien D1 en D2 reseptor mRNA vlakke wat verband hou met die ontwikkeling van gedrags sensitiwasie in amfetamien behandelde rotte. Neurochem. Int. 1997; 31: 131-137. [PubMed]
  54. Roberts DC, Bennett SA, Vickers GJ. Die estrous siklus beïnvloed kokaïen self-administrasie op 'n progressiewe verhouding skedule in rotte. Psigofarmakologie (Berl.) 1989; 98: 408-411. [PubMed]
  55. Robinson TE, Becker JB. Volgehoue ​​veranderinge in brein en gedrag wat deur chroniese amfetamienadministrasie geproduseer word: 'n oorsig en evaluering van diermodelle van amfetamienpsigose. Brein Res. 1986; 396: 157-198. [PubMed]
  56. Robinson TE, Kolb B. Volgehoue ​​strukturele veranderinge in kernklemme en prefrontale korteksneurone wat geproduseer word deur vorige ervaring met amfetamien. J. Neurosci. 1997; 17: 8491-8497. [PubMed]
  57. Robinson TE, Jurson PA, Bennett JA, Bentgen KM. Volgehoue ​​sensibilisering van dopamienneurotransmissie in ventrale striatum (nucleus accumbens) geproduseer deur vorige ervaring met (+) - amfetamien: 'n mikrodialise studie in vrybewegende rotte. Brein Res. 1988; 462: 211-222. [PubMed]
  58. Robinson TE, Gorny G, Mitton E, Kolb B. Kokaïen-selfadministrasie verander die morfologie van dendriete en dendritiese stekels in die nucleus accumbens en neocortex. Sinaps. 2001; 39: 257-266. [PubMed]
  59. Roth ME, Carroll ME. Seksverskille in die verkryging van IV-metamfetamien-selfadministrasie en daaropvolgende instandhouding onder 'n progressiewe verhoudingskedule in rotte. Psigofarmakologie (Berl.) 2004; 172: 443-449. [PubMed]
  60. Rouge-Pont F, Usiello A, Benoit-Marand M, Gonon F, Piazza PV, Borrelli E. Veranderinge in ekstrasellulêre dopamien wat deur morfien en kokaïen geïnduceerd word: belangrike beheer deur D2-reseptore. J. Neurosci. 2002; 22: 3293-3301. [PubMed]
  61. Sora I, Fujiwara Y, Tomita H, Ishizu H, Akiyama K, Otsuki S, Yamamura HI. Gebrek aan effek van haloperidol- of metamfetamienbehandeling op die mRNA-vlakke van twee dopamien D2-reseptor-isoforme in rotbrein. JPN. J. Psychiatry Neurol. 1992; 46: 967-973. [PubMed]
  62. Tiberi M, Jarvie KR, Silvia C, Falardeau P, Gingrich JA, Godinot N, Bertrand L, Yang-Feng TL, Fremeau RT, Jr, Caron MG. Kloning, molekulêre karakterisering en chromosomale toewysing van 'n geen wat 'n tweede D1-dopamien-reseptorsubtipe kodeer: differensiële uitdrukkingspatroon in rotbrein in vergelyking met die D1A-reseptor. Proc. Natl. ACAD. Sci. VSA 1991; 88: 7491-7495. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  63. Usiello A, Baik JH, Rouge-Pont F, Picetti R, Dierich A, LeMeur M, Piazza PV, Borrelli E. Kenmerke van die twee isoforme van dopamien D2-reseptore. Aard. 2000; 408: 199-203. [PubMed]
  64. Wang Z, Yu G, Cascio C, Liu Y, Gingrich B, Insel TR. Dopamien D2-reseptor-gemedieerde regulering van vennootvoorkeure in vroulike prairie voles (Microtus ochrogaster): 'n meganisme vir paar binding? Behav. Neurosci. 1999; 113: 602-611. [PubMed]
  65. Weiner DM, Levey AI, Sunahara RK, Niznik HB, O'Dowd BF, Seeman P, Brann MR. D1 en D2 dopamienreseptor mRNA in rotbrein. Prok. Natl. Acad. Sci. VSA 1991; 88: 1859–1863. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  66. Wit FJ, Kalivas PW. Neuro-aanpassings betrokke by amfetamien- en kokaïenverslawing. Dwelm Alkohol Afhanklik. 1998; 51: 141-153. [PubMed]
  67. Wit FJ, Wang RY. A10 dopamienneurone: rol van outoreceptors in die bepaling van vuursnelheid en sensitiwiteit vir dopamienagoniste. Life Sci. 1984a; 34: 1161-1170. [PubMed]
  68. Wit FJ, Wang RY. Farmakologiese karakterisering van dopamien-autoreceptors in die rat ventrale tegmentale area: mikroiontophoretiese studies. J. Pharmacol. Exp. En daar. 1984b; 231: 275-280. [PubMed]
  69. Williams JR, Catania KC, Carter CS. Ontwikkeling van vennootvoorkeure in vroulike prairie voles (Microtus ochrogaster): die rol van sosiale en seksuele ervaring. Horm. Behav. 1992; 26: 339-349. [PubMed]
  70. Winslow JT, Hastings N, Carter CS, Harbaugh CR, Insel TR. rol vir sentrale vasopressine in koppeling in monogame prairie voles. Aard. 1993; 365: 545-548. [PubMed]
  71. Young KA, Gobrogge KL, Liu Y, Wang Z. Die neurobiologie van paar binding: insigte van 'n sosiaal monogame knaagdier. Front. Neuroendocrinol. 2010 doi: 10.1016 / j.yfrne.2010.07.006. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  72. Young KA, Gobrogge KL, Wang ZX. Die rol van mesokortikolimbiese dopamien in die regulering van interaksies tussen dwelms van mishandeling en sosiale gedrag. Neurosci. Biobehav. Eerw. 2011; 35: 498-515. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  73. Zahm DS. 'N Integreerbare neuroanatomiese perspektief op sommige subkortiese substraten van adaptiewe reageer met klem op die kern accumbens. Neurosci. Biobehav. Eerw. 2000; 24: 85-105. [PubMed]
  74. Zhou JY, Mo ZX, Zhou SW. Effek van rhynchophylline op sentrale neurotransmitter vlakke in amfetamien-geïnduseerde gekondisioneerde plek voorkeure-breinbrein. Fitoterapia. 2010; 81 (7): 844-848. [PubMed]